JP2022105155A - 多糖類-タンパク質コンジュゲートを含む多価肺炎球菌ワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願はIndian Provisional Application No. 201641033563, 2016年9月30日出願に基づく優先権を主張し、それの全体を本明細書に援用する。
surface protein A)(PspA)などのタンパク質が、肺炎球菌ワクチンにおけるキャ
リヤータンパク質候補としてのそれらの適性について評価がなされた。両方ともマウスにおいて部分的に保護性がある(Paton et al. “Effect of immunization with pneumolysin on survival time of mice challenged with Streptococcus pneumoniae.” Infect Immun. 1983 May; 40(2): 548-552 およびMcDaniel et al. “PspA, a surface protein of Streptococcus pneumoniae, is capable of eliciting protection against pneumococci of more than one capsular type” Infect Immun. 1991 Jan; 59(1): 222-228)が、ワクチンにおいて免疫原としてそれらを使用するのには欠点がある。ニューモリシンは肺炎球菌間で良好に保存されているが、それの自然状態では毒性がある(AlonsoDeVelasco et al. “Streptococcus pneumoniae: Virulence factors, pathogenesis, and vaccines.” Microbiol Rev. 1995 Dec; 59(4): 591-603.)。他方で、PspAは血清学的および構造的に不均質である(Crain et al. “Pneumococcal surface protein A) is serologically highly variable and is expressed by all clinically important capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae.” Infect Immun. 1990 Oct; 58(10): 3293-3299)。それをワクチン配合物中に使用するには多数のPspAタイプが必要であり、よってワクチン製造の複雑さが増す。
多官能性リポタンパク質であり、宿主細胞接着およびコロニー形成に関与する。それは高度に保存された表面タンパク質であり、肺炎連鎖球菌の既知の血清型にわたって97%相同である。PsaAは免疫原であり、肺炎球菌の自然の鼻咽頭コロニー形成に際して抗-PsaA抗体が増加することが知られている。
は、90種類を超える肺炎球菌血清型を生じる多糖類で被包されている。この莢膜が肺炎球菌の主要な病原性決定因子である-それは細胞の内面を補体仲介による細胞溶解から保護するだけでなく、それは免疫原性にも乏しい。
著しく低減した。世界の特定地域でPrevnar(登録商標)-7による血清型網羅範囲に限界があるため、CRM197にコンジュゲートした13種類の血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fを含有する13価コンジュゲートワクチンPrevenar-13(登録商標)が開発され、承認された。
、6B、7、9、14、23F、破傷風トキソイド(tetanus toxoid)(TT)にコンジュゲートした血清型18C、およびジフテリアトキソイド(diphtheria toxoid)(DT)に
コンジュゲートした血清型19F。それぞれの血清型の多糖類は、1-シアノ-4-ジメチルアミノ-ピリジニウム テトラフルオロボレート(CDAP)を用いてpH制御下でカップリングされる。
般法を提供し、その際、ウイルス、真菌または細菌の多糖類を活性化するために1-シアノ-4-(ジメチルアミノ)-ピリジニウム テトラフルオロボレート、N-シアノトリエチル-アンモニウム テトラフルオロボレート、およびp-ニトロフェニルシアネートの群から選択される有機シアニル化剤を用いて活性化された炭水化物を形成し、その後、タンパク質またはキャリヤータンパク質にカップリングさせている。
られる肺炎連鎖球菌由来の37-kDaのタンパク質のアミノ酸およびDNAの配列が開示され、U.S. Patent No. 7,862,823には、肺炎球菌莢膜多糖類を少なくとも2種類の異
なるキャリヤータンパク質、たとえばDTおよびTTと共に含む多価コンジュゲートワクチン組成物が開示されている。
トを作製する方法が記載され、その際、活性化された血清型19A多糖類およびキャリヤータンパク質をジメチルスルホキシド(DMSO)に共懸濁してコンジュゲートを形成している。
1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、および33Fに由来する莢膜多糖類を含む15価の肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲートワクチン組成物が開示されている。
せ、タンパク質をヒドラジンまたはアジピン酸ジヒドラジドと反応させることにより、コンジュゲートワクチンを製造するための方法を提供する。
は、多糖類-タンパク質コンジュゲートから構成される13価の免疫原組成物が記載され、その際、血清型は1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fからなり、キャリヤータンパク質はCRM197である。
9Fを、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、百日咳トキソイド、細菌サイトリシン(cytolysin)および/またはニューモリシンを含めた種々の細菌トキソイドにコンジュ
ゲートさせた免疫原組成物が開示されている。
を含有する免疫原組成物が開示され、その際、19F莢膜多糖類はDTにコンジュゲートし、血清型18C莢膜多糖類は破傷風トキソイドにコンジュゲートし、血清型1、4、5、6B、7F、9V、14および23F莢膜多糖類はインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)から分離したプロテインDにコンジュゲートしている。
傷風トキソイドからなる群から選択される少なくとも2種類またはそれより多いキャリヤータンパク質にコンジュゲートした、異なる血清型に由来する(a)7種類以上、(b)10種類以上のいずれかの多糖類を含む肺炎連鎖球菌ワクチンを提供する。
た莢膜多糖類1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9N、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fに由来する肺炎連鎖球菌の異なる血清型を含むコンジュゲート15価組成物が開示されている。
、12種類の血清型は1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fから選択され、最後の血清型はCRM197にコンジュゲートした12または9Nのいずれかである。
示され、その際、12の血清型はは1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fから選択され、残りの1種類はCRM197にコンジュゲートした22Fまたは33Fから選択される。
97にコンジュゲートした血清型1、2、4、5、6A、6B、7F、9N、9V、14、18C、19A、19Fおよび23Fを含有する14価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲートワクチンが記載されている。
肺炎球菌莢膜多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物が開示され、その際、それら14種類の異なる血清型はCRM197にコンジュゲートした1、3、4、5、6A、6B、9V、14,18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fである。
A、ならびにCRM197にコンジュゲートした1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群から選択される少なくとも1種類の他の血清型を含有する多価肺炎球菌莢膜多糖類組成物が開示されている。
菌莢膜多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物およびその製造方法を提供する。そのコンジュゲート組成物は、24種類の異なる血清型の肺炎球菌の莢膜多糖類およびキャリヤータンパク質から共有結合様式で製造され、その際、24種類の異なる血清型はCRM197にコンジュゲートした1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fである。
の異なる血清型の多価肺炎球菌莢膜多糖類およびキャリヤータンパク質が開示され、その際、14種類の血清型にはCRM197にコンジュゲートした1、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fが含まれる。
載されている。CBA/CaHNJ Xidマウスを、完全フロイントまたはTiterMax(商標)のいずれかのアジュバントを用いてPsaAで免疫化すると、マウスはLD50の45倍に及ぶ用量の3型肺炎球菌株WU2によるヘテロロガス静脈内攻撃に対して有意に保護された。
が最も重要なヒト病原体のひとつとして開示されている。全長PsaAまたはトランケート型PspAのいずれかの遺伝子を収容したDNAワクチンベクターが構築された。両方の構築体が脊椎動物細胞において抗原の一過性発現を示し、BALB/cマウスにおいて筋肉内注射した肺炎球菌抗原に対する有意の抗体応答を誘導した。
球菌-プロテインDコンジュゲートワクチンの免疫原性および安全性の試験が開示され、その際、そのワクチンの投与を3回受けた後に同じワクチンまたは肺炎球菌多糖類ワクチンのいずれかのブースター投与を受けた乳児において血清型3についてはプライミング効果は観察されなかった。
価肺炎球菌ワクチン、およびその簡単かつ効率的な製造に対するニーズがある。
[0049] 他の態様において、本開示は少なくとも17種類の肺炎球菌多糖類コンジュゲートを含む肺炎球菌ワクチン組成物を提供する。
[0051] 他の態様において、本開示は少なくとも20種類の肺炎球菌多糖類コンジュゲートを含む肺炎球菌ワクチン組成物を提供する。
[0053] 他の態様において、本開示は少なくとも24種類の肺炎球菌多糖類コンジュゲートを含む肺炎球菌ワクチン組成物を提供する。
び35Bを含む17価肺炎球菌ワクチンを提供し、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはCRM197にコンジュゲートしている。
[0076] 他の態様において、本開示は投与単位に配合された肺炎球菌ワクチン組成物を提供し、その際、投与単位は約0.1μg~約50μgのそれぞれの多糖類、約0.1μg~約10μg、または約1μg~約5μgのそれぞれの多糖類を含み、その際、それぞ
れの多糖類はそれぞれ個別にキャリヤータンパク質、すなわち約1.5μgから約5μgまでのキャリヤータンパク質にコンジュゲートしている。
[0095] 他の態様において、本開示は、肺炎球菌多糖類を含む肺炎球菌ワクチン組成物を提供し、その際、1種類以上の肺炎球菌多糖類がフラグメント化され、それぞれのフラグメント化された肺炎球菌多糖類は天然の肺炎球菌多糖類のものより小さい平均分子量をもつ。
スをベースとする培地で増殖させたジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)株C7
(β197)の培養物から単離することができる。CRM197は、U.S. Pat. No. 5,614,382に記載された方法に従って組換え製造できる。あるいは、CRM197は文献中に知られている方法に従って、またはPCT publication WO 2016/079755に開示された方法に従って、組換え製造できる。CRM197は、限外濾過、硫酸アンモニウム沈殿、およびイオン交換クロマトグラフィー、または当技術分野で周知である他の方法によって精製できる。
V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35Bから選択される肺炎球菌多糖類(たとえば、肺炎球菌莢膜多糖類)を含む17価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を提供する。選択された血清型のうち、少なくとも血清型3、6A、および6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはそれぞれCRM197にコンジュゲートしている。
類を個別のキャリヤータンパク質にコンジュゲートさせることができ、および/または活性化された肺炎球菌多糖類を個別のキャリヤータンパク質にコンジュゲートさせることができる。コンジュゲートは既知の手法により製造できる。
テトラフルオロボレート)によって活性化し、その後、1種類以上のキャリヤータンパク質、たとえばPsaA、CRM197、PspA、またはその組み合わせにコンジュゲートさせることもできる。他の態様において、CDAPで活性化してシアネートエステルを形成した肺炎球菌多糖類を1種類以上のキャリヤータンパク質に直接コンジュゲートさせるか、あるいはスペーサー(たとえば、リンカー)を用いてコンジュゲートさせることができる。スペーサーをキャリヤータンパク質上のアミノ基にカップリングさせることができる。ある態様において、スペーサーはシスタミンまたはシステアミンであってもよく、それはチオール化された多糖類を生成し、それをマレイミド活性化キャリヤータンパク質(たとえば、GMBSを使用)またはハロアセチル化キャリヤータンパク質(たとえば、ヨードアセトイミド(iodoacetimide)、エチルヨードアセトイミドHCl、SIAB、SIA、SBAP、および/またはN-スクシンイミジルブロモアセテートを使用)へのチオエーテル結合により、キャリヤータンパク質にカップリングさせることができる。他の態様において、ヘキサンジアミンまたはアジピン酸ジヒドラジド(ADH)を用いてシアネートエステルをカップリングさせ、カルボジイミド(たとえば、EDACまたはEDC)化学を用いてタンパク質キャリヤー上のカルボキシル基を介してアミノ誘導体化した糖をキャリヤータンパク質にカップリングさせる。そのようなコンジュゲートは、International Patent Application Publication No. WO 93/15760、International Patent Application Publication No. WO 95/08348、International Patent Application Publication No. WO 96/29094、およびChu et al., 1983, Infect. Immunity 40:245-256に記載されている。
ズ調整した多糖類;約10mg/mLの濃度のもの)およびCDAP(たとえば、アセトニトリル中、約100mg/mL(w/v))をガラスバイアル内において約1:約1の比で混合することができる(たとえば、約1分間の攪拌による)。必要に応じて多糖類溶液のpHを調整することができる(たとえば、約0.2Mのトリエチルアミンで約9.25にし、室温で3分間攪拌する)。さらに、PsaA(たとえば、約15mg/mLの濃度をもつ約4mLの溶液)を活性化した肺炎球菌多糖類(たとえば、約1:約1の比(Ps:キャリヤータンパク質))に徐々に添加することができる。反応のpHを調整し(たとえば、0.2Mのトリメチルアミンを用いて約9.05にする)、反応を継続することができる(たとえば、室温で5時間攪拌することによる)。反応混合物を反応停止することができる(たとえば、過剰濃度のグリシンの添加による)。
後、多糖類-タンパク質コンジュゲートを多様な手法によって精製することができる(たとえば、多糖類-タンパク質コンジュゲートの量に関して富化する)。これらの手法には濃縮/透析濾過操作、沈殿/溶離、カラムクロマトグラフィー、および深層濾過(depth filtration)が含まれるが、これらに限定されない。たとえば、コンジュゲートを精製した後、コンジュゲートを調合して本開示の肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を配合し、それをワクチンとして使用することができる。
[0146] 一態様において、対象はヒト、たとえば乳児(約1歳未満)、幼児(約12か月齢~約24か月齢)、小児(約2歳~約5歳)、より年上の子供(約5歳~約13歳)、青少年(adolescent)(約13歳~約18歳)、成人(約18歳~約65歳)、または高齢者(約65歳を超える)である。
Da、約200kDa~約500kDa、約250kDa~約550kDa、または約300kDa~約600kDaの範囲の分子量をもつ肺炎球菌多糖類を含む肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲートワクチン組成物を提供する。
(a)14種類の肺炎球菌多糖類のうち1種類以上(たとえば、CDAPを用いて活性化したもの)を個別に、免疫原性キャリヤータンパク質、たとえばPsaAおよび/またはCRM197にコンジュゲートさせる;
(b)コンジュゲートを透析濾過し、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製する;
(c)精製した画分をSEC-MALLSを用いて分析し、14種類のコンジュゲートそれぞれを含有する画分をプールし、それらの一価コンジュゲート画分を濾過滅菌する;そして
(d)14種類のコンジュゲート(たとえば、それぞれの血清型について約2.2~4.4μg、約5μg~約10μgのPsaA、および約15μg~約36μgのCRM197)、アジュバント(たとえば、リン酸アルミニウム)、賦形剤、および緩衝剤を配合して、14価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物にする。
ある態様において、14価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を濾過(たとえば、無菌的に)することができる。
(a)14種類の肺炎球菌多糖類のうち1種類以上(たとえば、CDAPを用いて活性化したもの)を個別に、免疫原性キャリヤータンパク質、たとえばPsaAおよび/またはCRM197にコンジュゲートさせる;
(b)コンジュゲートを透析濾過し、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製する;
(c)精製した画分をSEC-MALLSを用いて分析し、14種類のコンジュゲートそれぞれを含有する画分をプールし、それらの一価コンジュゲート画分を濾過滅菌する;そして
(d)14種類のコンジュゲート(たとえば、それぞれの血清型について約2.2~4.4μg、約5μg~約10μgのPsaA、および約15μg~約36μgのCRM197)、アジュバント(たとえば、リン酸アルミニウム)、賦形剤、および緩衝剤を配合して、14価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物にする。
ある態様において、14価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を濾過(たとえば、無菌的に)することができる。
(a)15種類の肺炎球菌多糖類のうち1種類以上(たとえば、CDAPを用いて活性化したもの)を個別に、免疫原性キャリヤータンパク質、たとえばPsaAおよび/またはCRM197にコンジュゲートさせる;
(b)コンジュゲートを透析濾過し、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製する;
(c)精製した画分をSEC-MALLSを用いて分析し、15種類のコンジュゲートそれぞれを含有する画分をプールし、それらの一価コンジュゲート画分を濾過滅菌する;そして
(d)15種類のコンジュゲート(たとえば、それぞれの血清型について約2.2~4.4μg、約5μg~約20μgのPsaA、および約20μg~約40μgのCRM197)、アジュバント(たとえば、リン酸アルミニウム)、賦形剤、および緩衝剤を配合して、15価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物にする。
ある態様において、15価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を濾過(たとえば、無菌的に)することができる。
V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35Bから選択される肺炎球菌多糖類を含む17価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を製造するための方法を提供し、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはCRM197にコンジュゲートしている。その17価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を製造するための方法は下記の工程を含む;
(a)17種類の肺炎球菌多糖類のうち1種類以上(たとえば、CDAPを用いて活性化したもの)を個別に、免疫原性キャリヤータンパク質、たとえばPsaAおよび/またはCRM197にコンジュゲートさせる;
(b)コンジュゲートを透析濾過し、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製する;
(c)精製した画分をSEC-MALLSを用いて分析し、17種類のコンジュゲートそれぞれを含有する画分をプールし、それらの一価コンジュゲート画分を濾過滅菌する;そして
(d)17種類のコンジュゲート(たとえば、それぞれの血清型について約2.2~4.4μg、約5μg~約20μgのPsaA、および約20μg~約40μgのCRM197)、アジュバント(たとえば、リン酸アルミニウム)、賦形剤、および緩衝剤を配合して、17価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物にする。
ある態様において、17価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を濾過(たとえば、無菌的に)することができる。
(a)20種類の肺炎球菌多糖類のうち1種類以上(たとえば、CDAPを用いて活性化したもの)を個別に、免疫原性キャリヤータンパク質、たとえばPsaAおよび/またはCRM197にコンジュゲートさせる;
(b)コンジュゲートを透析濾過し、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製する;
(c)精製した画分をSEC-MALLSを用いて分析し、20種類のコンジュゲートそれぞれを含有する画分をプールし、それらの一価コンジュゲート画分を濾過滅菌する;そして
(d)20種類のコンジュゲート(たとえば、それぞれの血清型について約2.2~4.4μg、約5μg~約20μgのPsaA、および約20μg~約50μgのCRM197)、アジュバント(たとえば、リン酸アルミニウム)、賦形剤、および緩衝剤を配合して、20価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物にする。
ある態様において、20価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を濾過(たとえば、無菌的に)することができる。
(a)22種類の肺炎球菌多糖類のうち1種類以上(たとえば、CDAPを用いて活性化したもの)を個別に、免疫原性キャリヤータンパク質、たとえばPsaAおよび/またはCRM197にコンジュゲートさせる;
(b)コンジュゲートを透析濾過し、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製する;
(c)精製した画分をSEC-MALLSを用いて分析し、22種類のコンジュゲートそれぞれを含有する画分をプールし、それらの一価コンジュゲート画分を濾過滅菌する;そして
(d)22種類のコンジュゲート(たとえば、それぞれの血清型について約2.2~4.4μg、約5μg~約20μgのPsaA、および約20μg~約50μgのCRM197)、アジュバント(たとえば、リン酸アルミニウム)、賦形剤、および緩衝剤を配合して、22価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物にする。
ある態様において、22価肺炎球菌多糖類-タンパク質コンジュゲート組成物を濾過(たとえば、無菌的に)することができる。
μg~約20μgのPsaA、約20μg~50μgのCRM197、約0.125mgのアジュバント(たとえば、アルミニウム元素、たとえば約0.5mgのリン酸アルミニウム)、塩化ナトリウム、およびL-ヒスチジン緩衝剤を含む。
18歳~約65歳)、または高齢者(約65歳を超える)である。
実施例1:多糖類-PsaAコンジュゲートを形成するためのキャリヤータンパク質への個別の肺炎球菌多糖類のコンジュゲーション
A)PsaA調製:
[0182] PsaA遺伝子を、それの疎水性リーダーペプチド配列を含まない状態で肺炎連鎖球菌血清型4からPCR増幅した。遺伝子配列を確認し、より高い発現を得るために自社構築したベクター(pBE66)を用いて大腸菌(E. coli)内へクローニングした。
0.2g、CuSO4・5H2O 0.1g、ホウ酸0.05g、CaCl2・2H2O 0.1g、濃HCL 10mL)。最初の発酵をOD600nm 0.2 ODで開始した。発酵全体を通して20%オルトリン酸および12.5%水酸化アンモニウムでpHを7±0.2に維持した。
カラム体積の20mM Tris、1mM EDTA、pH8.0(平衡化緩衝液)で洗浄した。30mLの上清を平衡化緩衝液で100mLに希釈し、カラムに装填し、フロースルーを採集した。カラムを5体積の平衡化緩衝液で洗浄した。PsaAを12体積の直線勾配(0-100%B)で溶離した(緩衝液Aは20mM Tris、1mM EDTAを含有,pH8.0;緩衝液B-20mM Tris、1mM EDTA、250mM
NaCl,pH8.0)。これに続いてカラムを20mM Tris、1mM EDTA、1M NaCl,pH8.0で洗浄した。
タイプII(Ceramic Hydroxyapatite Type II)(CHT-II)をカラムに充填した。樹脂を 体積の滅菌蒸留水、続いて10体積の20mM Tris,pH6.8で洗浄した。SDS PAGEでおおよそ37KDの良好な濃度のPsaAの明瞭な主要可視バンドを示したDEAE樹脂からの溶出画分をプールし、CHT-II樹脂に装填した。フロースルーを採集し、カラムを5カラム体積の平衡化緩衝液で洗浄した。タンパク質を5カラム体積のステップ勾配(15%B、20%B、50%Bおよび100%B)で溶離した。緩衝液Aは20mM Tris,pH6.8を含有し、一方、緩衝液Bは250mMリン酸緩衝液pH6.8を含有する。
[0191] サイズ縮小した血清型3の多糖類(濃度5mg/mL)および1.5mLのCDAP(アセトニトリル中、100mg/mL(w/v))をガラスボトル内において1:0.5(PS:CDAP)の比で混合し、1分間攪拌した。多糖類溶液のpHを3.5mLの0.2Mトリエチルアミンで9.0に調整し、室温(RT)で1分間攪拌した。210mgのPsaA(15.0mg/mL濃度のもの14.0mL)を、活性化した多糖類に1:0.7(Ps:キャリヤータンパク質)の比で徐々に添加した。
[0194] サイズ縮小した6A型の多糖類(濃度14.6mg/mL)および400μLのCDAP(アセトニトリル中、100mg/mL(w/v))をガラスボトル内において1:1(PS:CDAP)の比で混合し、1分間攪拌した。多糖類溶液のpHを800μLの0.2Mトリエチルアミンで9.5に調整し、室温(RT)で1分間攪拌した。40mgのPsaA(11.0mg/mL濃度のもの3.78mL)を、活性化した多糖類に1:1(Ps:キャリヤータンパク質)の比で徐々に添加した。
により反応を停止した。SEC-HPLCを用いて反応1時間毎に反応のコンジュゲーション動態をモニターした。
[0197] サイズ縮小した6B型の多糖類(濃度14.97mg/mL)および4.0mLのCDAP(アセトニトリル中、100mg/mL(w/v))をガラスボトル内において1:2(PS:CDAP)の比で混合し、1分間攪拌した。多糖類溶液のpHを8.0mLの0.2Mトリエチルアミンで9.1に調整し、室温(RT)で1分間攪拌した。340mgのPsaA(15.0mg/mL濃度のもの22.66mL)を、活性化した多糖類に1:1.7(Ps:キャリヤータンパク質)の比で徐々に添加した。
、18Cおよび45に由来する肺炎球菌多糖類とPsaAのコンジュゲートを調製した。血清型5(A)、9V(B)および18C(C)のコンジュゲーション反応動態についてのSEC-HPLCクロマトグラムを作成した。図2に示すように、3つすべてのクロマトグラムが多糖類(実線)、PsaA(破線)、3または5時間の反応(点線)である。すべてのクロマトグラムにおいて、PsaAに属する約19分の保持時間におけるピークの低減または消失に基づいてPsaAの消費が示される。コンジュゲーションは約13.5分~約14分における新たなピークの形成に基づいて確認される。
A)多糖類の活性化およびキャリヤータンパク質とのコンジュゲーション:
[0202] サイズ調整した多糖類(6.0mLのPs,10mg/mLの濃度)およびCDAP(アセトニトリル中、100mg/mL(w/v))をガラスバイアル内において1:1の比で混合し、1分間攪拌した。多糖類溶液のpHを0.2Mトリエチルアミンで9.25に調整し、室温(RT)で3分間攪拌した。CRM197(濃度15.0mg/mLのもの4.0mL)を、活性化した多糖類に1:1(Ps:キャリヤータンパク質)
の比で徐々に添加した。
[0207] 15価コンジュゲートワクチンを、約28μgのCRM197タンパク質にコンジュゲートした血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33F由来のそれぞれの肺炎球菌多糖類2.2μg、ならびに約7μgのPsaAタンパク質にコンジュゲートした血清型3、6Aおよび6B由来のそれぞれの肺炎球菌多糖類2.2μgを含有する0.5mL量として配合した。すべてのコンジュゲートを、0.5mL量当たり0.5mgのAl3+に相当するリン酸アルミニウムゲルに吸着させた。0.9% W/Vの生理食塩水を配合用の希釈剤およびビヒクルとして用い、1N塩酸を用いて最終配合物pHをpH6に調整した。pH調整後の効率的な吸着のために、配合物を定常攪拌下で2時間混合した。2時間のブレンディングの後、配合したブレンドを無菌的にバイアル当たり0.58mLの充填体積で3mLの滅菌した非シリコン処理バイアルに充填し、滅菌した13mmゴム栓で閉じ、13mmの滅菌したピンク色フリップオフ(flip off)アルミニウムシールでシールし、続いて充填バイアルの光学検査およびラベリングを行なった。このロットからランダムにピックアップした幾つかのバイアルを、外観、pH、モル浸透圧濃度、ポリおよびタンパク質の総含量(μg/SHD)、吸着率%、アルミニウム含量(mg/SHD)の分析へ送った。
[0208] 15価コンジュゲートワクチンを、約28μgのCRM197タンパク質にコンジュゲートした血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33F由来のそれぞれの肺炎球菌多糖類2.2μg、ならびに約14μgのPsaAタンパク質にコンジュゲートした血清型3、6Aおよび6B由来のそれぞれの肺炎球菌多糖類4.4μgを含有する0.5mL量として配合した。すべてのコンジュゲートを、0.5mL量当たり0.5mgのAl3+に相当するリン酸アルミニウムゲルに吸着させた。0.9% W/Vの生理食塩水を配合用の希釈剤およびビヒクルとして用
い、1N塩酸を用いて最終配合物pHをpH6に調整した。pH調整後の効率的な吸着のために、配合物を定常攪拌下で2時間混合した。2時間のブレンディングの後、配合したブレンドを無菌的にバイアル当たり0.58mLの充填体積で3mLの滅菌した非シリコン処理バイアルに充填し、滅菌した13mmゴム栓で閉じ、13mmの滅菌したピンク色フリップオフアルミニウムシールでシールし、続いて充填バイアルの光学検査およびラベリングを行なった。このロットからランダムにピックアップした幾つかのバイアルを、外観、pH、モル浸透圧濃度、ポリおよびタンパク質の総含量(μg/SHD)、吸着率%、アルミニウム含量(mg/SHD)の分析へ送った。
[0209] それぞれ1.5~2kgの健康なウサギを特定の病原体を含まない収容施設で繁殖および飼育した。ウサギを前記の配合物で下記の計画により免疫化した。
[0215] 50μLの希釈剤(10% SuperBlock(商標),PBST中)をA1~A12以外のすべてのウェルに添加した。これに続いて、100μL/ウェルの予備吸着済み被験血清試料をA1~A10に添加し、対照血清試料をA11およびA12に添加した。50μLを第1から第2へ移すなど、すなわちA1~A10からH1~H10へ移すことにより、被験試料の2倍系列希釈を実施した。同様に、A11および12からE11およびE12へ対照試料(007SP)の系列希釈を実施した。F11およびF12からH11およびH12へ、希釈せずにブランクとして設定した。
[0217] 50μL/ウェルの組換えタンパク質A/Gペルオキシダーゼ(PBST中の10% SuperBlock(商標)を用いて1:20000希釈)をすべてのウェルに添加し、プレートを室温(25℃±5℃)で1時間、振とうせずにインキュベートした。これに続いて、プレートをPBST(250μL/ウェル)で3回、手動またはプレート洗浄器で洗浄した。
[0218] 50μL/ウェルのTMB基質を添加し、室温(25℃±5℃)で15分間、振とうせずにインキュベートすることにより、発色反応を顕色させた。50μL/ウェルの1.25M硫酸の添加により反応を停止した。450nmにおけるODを測定した。
[0219] 免疫化した動物の抗体価を希釈係数の逆関数として査定した。免疫前力価(おおよそ0.2)の2倍のOD450nmを示す最高希釈度を力価としてレポートした。それぞれの血清型に対する血清抗体の力価をプロットし、種々の処理グループと比較した。
態様1
2種類以上の肺炎球菌莢膜多糖類血清型を含み、それぞれが個別に、キャリヤータンパク質である肺炎球菌表面接着タンパク質A(PsaA)またはキャリヤータンパク質としてのPsaAとCRM 197 の組合わせにコンジュゲートしている、肺炎球菌ワクチン組成物。
態様2
肺炎球菌ワクチン組成物が10価、13価、14価、15価、17価、18価、19価、20価、22価、23価、24価または25価の肺炎球菌ワクチン組成物である、請求項1に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様3
それぞれの肺炎球菌多糖類が、1、2、3、4、5、6A、6B、6C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19F、19A、20A、20B、22F、23A、23B、23F、24B、24F、31、33F、34、35B、35F、38、39および45から選択される1種類以上の血清型を含む、態様1または2に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様4
約0.5~約2.0のキャリヤータンパク質-対-肺炎球菌多糖類パーセント比(タンパク質/PS)を有する、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様5
肺炎球菌ワクチン組成物がさらに、医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様6
肺炎球菌多糖類が少なくとも10種類の肺炎球菌多糖類を含み、それぞれの肺炎球菌多糖類が血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19F、19A、20A、20B、22F、23A、23B、23F、24B、24F、31、33F、34、35B、35F、38、39および45から選択され、キャリヤータンパク質がPsaA、またはPsaAとCRM 197 の組合わせを含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様7
肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも14種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様8
肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも17種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様9
肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも19種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様10
肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも20種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様11
肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも22種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様12
肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも24種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様13
それぞれの肺炎球菌多糖類が血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19F、19A、20A、20B、22F、23A、23B、23F、24B、24F、31、33F、34、35B、35F、38、39および45から選択され、キャリヤータンパク質がPsAである、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様14
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3および6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様15
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3および6AはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様16
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V,14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む15価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様17
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35Bから選択される肺炎球菌多糖類を含む17価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様18
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45から選択される肺炎球菌多糖類を含む20価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45はCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様19
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む22価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38はCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様20
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む22価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、血清型1、3、6A、10A、12F、15A、15B、22F、34、35B、38はPsaAにコンジュゲートしており、血清型4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23Fおよび33FはCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様21
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A,12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む24価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38はCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様22
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む24価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、血清型1、3、6A、8、10A、12F、15A、15B、16F、22F、34、35B、38はPsaAにコンジュゲートしており、血清型4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23Fおよび33FはCRM 197 にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様23
2種類以上の血清型の肺炎球菌多糖類およびキャリヤータンパク質を含み、その際、血清型が1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19F、19Aおよび22Fから選択され、キャリヤータンパク質がPsaAである、肺炎球菌ワクチン組成物。
態様24
2種類以上の血清型の肺炎球菌多糖類およびキャリヤータンパク質を含み、その際、血清型が1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19F、19A、22F、23F、33F、34、35、38および45から選択され、キャリヤータンパク質がPsaAである、肺炎球菌ワクチン組成物。
態様25
肺炎球菌ワクチン組成物が投与単位に配合されている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様26
投与単位が約0.1μg~約50μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類、約0.1μg~約10μgまたは約1μg~約5μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類を含み、その際、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にキャリヤータンパク質に、約1.5μgから約5μgまでのキャリヤータンパク質にコンジュゲートしている、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様27
さらに、医薬的に許容できる希釈剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、アジュバント、および/または凍結乾燥用賦形剤を含む、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様28
投与単位が単回量バイアル、多数回量バイアル、またはプレフィルドシリンジとして供給される、前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様29
肺炎球菌ワクチン組成物が、下記のものを含む0.5mLの単回量である:
約2.2~4.4μgの1種類以上の肺炎球菌多糖類;
1種類以上の肺炎球菌多糖類のそれぞれにコンジュゲートした約1μg~約10μgのPsaA;
1種類以上の肺炎球菌多糖類のそれぞれにコンジュゲートした約1μg~約10μgのCRM 197 ;
約0.2mg~約1mgのリン酸アルミニウムアジュバント;および
賦形剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様30
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む13価肺炎球菌ワクチン組成物であり、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にPsaA、またはPsaAとCRM 197 の組合わせにコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約25μg~約30μgのPsaAおよびCRM 197 ;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム:および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様31
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にPsaA、またはPsaAとCRM 197 の組合わせにコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約20μg~約35μgのPsaAおよびCRM 197 ;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様32
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にPsaA、またはPsaAとCRM 197 の組合わせにコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2~4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約20μg~約35μgのPsaAおよびCRM 197 ;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様33
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V,14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む15価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM 197 にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約40μgのCRM 197 ;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様34
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35Bから選択される肺炎球菌多糖類を含む17価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはCRM 197 にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約40μgのCRM 197 、
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様35
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45から選択される肺炎球菌多糖類を含む20価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45はCRM 197 にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約50μgのCRM 197 ;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様36
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む22価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38はCRM 197 にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約50μgのCRM 197 ;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様37
肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む24価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38はCRM 197 にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約50μgのCRM 197 ;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
態様38
前記態様のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物をその必要がある対象に投与することを含む、その必要がある対象を処置する方法。
態様39
対象が肺炎連鎖球菌(streptococcus pneumoniae)により媒介される疾患を伴なう、態様38に記載の方法。
態様40
肺炎連鎖球菌(streptococcus pneumoniae)により媒介される疾患が侵襲性肺炎球菌感染症(IPD)である、態様39に記載の方法。
態様41
対象がヒトである、態様38~40のいずれかに記載の方法。
態様42
ヒトが乳児(約1歳未満)、幼児(約12か月齢~約24か月齢)、小児(約2歳~約5歳)、より年上の子供(約5歳~約13歳)、青少年(約13歳~約18歳)、成人(約18歳~約65歳)、または高齢者(約65歳を超える)である、態様41に記載の方法。
態様43
免疫学的有効量の態様1~37のいずれかに記載の肺炎球菌ワクチン組成物を、その必要がある対象に投与することを含む、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘導する方法。
態様44
さらに、多糖類-タンパク質コンジュゲートを配合して、アジュバント、賦形剤および緩衝剤を含有する肺炎球菌ワクチン組成物にすることを含む、態様43に記載の方法。
態様45
アジュバントがリン酸アルミニウムである、態様44に記載の方法。
[0223] 本開示は、網羅的であること、あるいは本技術を本明細書に開示する厳密な形態に限定することを意図したものではない。説明の目的で具体的態様を本明細書に開示するが、当業者が認識するように、本技術から逸脱することなく種々の均等な改変が可能である。ある場合には、本技術の態様の記載を不必要に不明瞭にするのを避けるために、周知の構造および機能を詳細には提示および/または記載しなかった。方法の工程を本明細書中で特定の順序で提示している場合があるが、別の態様においてそれらの工程は他の適切な順序をもつことができる。同様に、特定の態様に関して開示した本技術の特定の態様を他の態様において結合または除外することができる。さらに、特定の態様に関連する利点がそれらの態様に関して開示されている場合があるけれども、他の態様もそのような利点を示す可能性があり、本技術の範囲に含まれるために必ずしもすべての態様がそのような利点または本明細書に開示する他の利点を示す必要があるわけではない。したがって、この開示および関連技術は、本明細書に明瞭に提示および/または記載していない他の態様を含む可能性がある。
Claims (45)
- 2種類以上の肺炎球菌莢膜多糖類血清型を含み、それぞれが個別に、キャリヤータンパク質である肺炎球菌表面接着タンパク質A(PsaA)またはキャリヤータンパク質としてのPsaAとCRM197の組合わせにコンジュゲートしている、肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が10価、13価、14価、15価、17価、18価、19価、20価、22価、23価、24価または25価の肺炎球菌ワクチン組成物である、請求項1に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- それぞれの肺炎球菌多糖類が、1、2、3、4、5、6A、6B、6C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19F、19A、20A、20B、22F、23A、23B、23F、24B、24F、31、33F、34、35B、35F、38、39および45から選択される1種類以上の血清型を含む、請求項1または2に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 約0.5~約2.0のキャリヤータンパク質-対-肺炎球菌多糖類パーセント比(タンパク質/PS)を有する、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物がさらに、医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌多糖類が少なくとも10種類の肺炎球菌多糖類を含み、それぞれの肺炎球菌多糖類が血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19F、19A、20A、20B、22F、23A、23B、23F、24B、24F、31、33F、34、35B、35F、38、39および45から選択され、キャリヤータンパク質がPsaA、またはPsaAとCRM197の組合わせを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも14種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも17種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも19種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも20種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも22種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が少なくとも24種類の肺炎球菌多糖類を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- それぞれの肺炎球菌多糖類が血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、7F、8
、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19F、19A、20A、20B、22F、23A、23B、23F、24B、24F、31、33F、34、35B、35F、38、39および45から選択され、キャリヤータンパク質がPsAである、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3および6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3および6AはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V,14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む15価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35Bから選択される肺炎球菌多糖類を含む17価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45から選択される肺炎球菌多糖類を含む20価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45はCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む22価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38はCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワ
クチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む22価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、血清型1、3、6A、10A、12F、15A、15B、22F、34、35B、38はPsaAにコンジュゲートしており、血清型14、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23Fおよび33FはCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A,12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む24価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38はCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む24価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、血清型1、3、6A、8、10A、12F、15A、15B、16F、22F、34、35B、38はPsaAにコンジュゲートしており、血清型14、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23Fおよび33FはCRM197にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 2種類以上の血清型の肺炎球菌多糖類およびキャリヤータンパク質を含み、その際、血清型が1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19F、19Aおよび22Fから選択され、キャリヤータンパク質がPsaAである、肺炎球菌ワクチン組成物。
- 2種類以上の血清型の肺炎球菌多糖類およびキャリヤータンパク質を含み、その際、血清型が1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19F、19A、22F、23F、33F、34、35、38および45から選択され、キャリヤータンパク質がPsaAである、肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が投与単位に配合されている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 投与単位が約0.1μg~約50μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類、約0.1μg~約10μgまたは約1μg~約5μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類を含み、その際、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にキャリヤータンパク質に、約1.5μgから約5μgまでのキャリヤータンパク質にコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- さらに、医薬的に許容できる希釈剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、アジュバント、および/または凍結乾燥用賦形剤を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 投与単位が単回量バイアル、多数回量バイアル、またはプレフィルドシリンジとして供給される、前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。
- 肺炎球菌ワクチン組成物が、下記のものを含む0.5mLの単回量である:
約2.2~4.4μgの1種類以上の肺炎球菌多糖類;
1種類以上の肺炎球菌多糖類のそれぞれにコンジュゲートした約1μg~約10μgのPsaA;
1種類以上の肺炎球菌多糖類のそれぞれにコンジュゲートした約1μg~約10μgのCRM197;
約0.2mg~約1mgのリン酸アルミニウムアジュバント;および
賦形剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む13価肺炎球菌ワクチン組成物であり、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にPsaA、またはPsaAとCRM197の組合わせにコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約25μg~約30μgのPsaAおよびCRM197;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム:および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にPsaA、またはPsaAとCRM197の組合わせにコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約20μg~約35μgのPsaAおよびCRM197;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む14価肺炎球菌ワクチン組成物であり、それぞれの肺炎球菌多糖類がそれぞれ個別にPsaA、またはPsaAとCRM197の組合わせにコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2~4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約20μg~約35μgのPsaAおよびCRM197;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V,14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fから選択される肺炎球菌多糖類を含む15価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33FはCRM197にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約40μgのCRM197;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F,14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35Bから選択される肺炎球菌多糖類を含む17価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはCRM197にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約40μgのCRM197、
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45から選択される肺炎球菌多糖類を含む20価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、11A、12F、14、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、35Bおよび45はCRM197にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約50μgのCRM197;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素、
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む22価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、9V、10A、12F、14、15A、15B、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38はCRM197にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約50μgのCRM197;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 肺炎球菌ワクチン組成物が血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33F、34、35Bおよび38から選択される肺炎球菌多糖類を含む24価肺炎球菌ワクチン組成物であり、その際、少なくとも血清型3、6Aおよび6BはPsaAにコンジュゲートしており、1種類以上の血清型1、4、5、7F、8、9V、10A、12F、14、15A、15B、16F、18C、19A、19F、22F、23F、33Fおよび35BはCRM197にコンジュゲートしており、
その際、肺炎球菌ワクチン組成物が下記のものを含む無菌液剤として配合された約0.5mL量である:
約2.2μg~約4.4μgのそれぞれの肺炎球菌多糖類;
約5μg~約20μgのPsaA;
約20μg~約50μgのCRM197;
約0.5mgのリン酸アルミニウムとしての約0.125mgのアルミニウム元素;
塩化ナトリウム;および
L-ヒスチジン緩衝剤;
前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物。 - 前記請求項のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物をその必要がある対象に投与することを含む、その必要がある対象を処置する方法。
- 対象が肺炎連鎖球菌(streptococcus pneumoniae)により媒介される疾患を伴なう、請求項38に記載の方法。
- 肺炎連鎖球菌(streptococcus pneumoniae)により媒介される疾患が侵襲性肺炎球菌感染症(IPD)である、請求項39に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項38~40のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトが乳児(約1歳未満)、幼児(約12か月齢~約24か月齢)、小児(約2歳~約5歳)、より年上の子供(約5歳~約13歳)、青少年(約13歳~約18歳)、成人(約18歳~約65歳)、または高齢者(約65歳を超える)である、請求項41に記載の
方法。 - 免疫学的有効量の請求項1~37のいずれか1項に記載の肺炎球菌ワクチン組成物を、その必要がある対象に投与することを含む、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)莢膜多糖類コンジュゲートに対する免疫応答を誘導する方法。
- さらに、多糖類-タンパク質コンジュゲートを配合して、アジュバント、賦形剤および緩衝剤を含有する肺炎球菌ワクチン組成物にすることを含む、請求項43に記載の方法。
- アジュバントがリン酸アルミニウムである、請求項44に記載の方法。
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