JP2009539979A - ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用 - Google Patents
ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009539979A JP2009539979A JP2009515382A JP2009515382A JP2009539979A JP 2009539979 A JP2009539979 A JP 2009539979A JP 2009515382 A JP2009515382 A JP 2009515382A JP 2009515382 A JP2009515382 A JP 2009515382A JP 2009539979 A JP2009539979 A JP 2009539979A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aureus
- antigen
- composition
- antibody
- alpha toxin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
- C07K16/1271—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Micrococcaceae (F), e.g. Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/40—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum bacterial
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2006年12月18日に出願された米国仮出願第60/875,363号、および2006年6月12日に出願された米国仮出願第60/812,598号の優先権の恩典を主張し、これら出願の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、細菌感染の治療および予防に関する。特に、本発明は、α毒素を産生するものなどのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus (S. aureus))株に関連する感染を含めて、黄色ブドウ球菌および他の細菌感染を治療し、かつ予防するための組成物および方法を提供する。
本発明は、黄色ブドウ球菌感染症を治療するためのワクチン、黄色ブドウ球菌感染症を治療および予防する方法、静脈内免疫グロブリン(IVIG)組成物(を含む)抗体組成物、ならびに抗体組成物を作製する方法を提供する。
本発明は、黄色ブドウ球菌感染を治療するためのワクチン、黄色ブドウ球菌感染を治療し、かつ予防するための方法、抗体組成物(IVIG組成物を含む)、および抗体組成物を作製する方法を提供する。本発明のこれらの局面を論じる際に、「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」の使用は、別に明記しない限り、「一つまたは複数」を意味する。
本発明は、黄色ブドウ球菌α毒素抗原を含むワクチンを提供する。本明細書において用いた際、「黄色ブドウ球菌α毒素抗原」または「α毒素抗原」は、全長黄色ブドウ球菌α毒素およびその断片を含む、黄色ブドウ球菌α毒素の抗原性部分を含む、任意の分子を指す。本発明で使用するのに適した黄色ブドウ球菌α毒素の断片は、野生型黄色ブドウ球菌α毒素に類似の抗原特性を所持する。例えば、こうした抗原は、野生型黄色ブドウ球菌α毒素に特異的に結合する抗体を誘導する。黄色ブドウ球菌α毒素抗原は、長さ約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290または300アミノ酸であってもよい。黄色ブドウ球菌α毒素抗原は、野生型黄色ブドウ球菌α毒素の約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280または290の連続アミノ酸を含んでもよい。この長さに渡って、黄色ブドウ球菌α毒素抗原のアミノ酸配列は、野生型黄色ブドウ球菌α毒素(SEQ ID NO: 1)のアミノ酸配列または黄色ブドウ球菌α毒素の対応する部分に、約10、20、30、40、50、60、70、75、80、85、90、95または100パーセント同一であってもよい。
本発明はまた、任意の上述のワクチンをそれを必要とする被験体に投与することによって、感染症を治療または予防する方法も提供する。本明細書記載の治療法および予防法の標的被験体集団には、黄色ブドウ球菌などの細菌病原体に感染したか、またはこうした病原体に感染するリスクがある、ヒトなどの哺乳動物が含まれる。いくつかの態様において、治療または予防すべき感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に関連する。特定の態様において、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌は、α毒素を産生する。
本発明は、黄色ブドウ球菌α毒素抗原に特異的に結合する抗体(「α毒素抗体」)および別の細菌抗原に特異的に結合する抗体(「細菌抗原抗体」)を含む組成物をさらに提供する。黄色ブドウ球菌α毒素抗原および他の細菌抗原は、任意の天然に存在するα毒素もしくは他の細菌抗原であってもよく、または上述の任意の抗原であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片またはその任意の組み合わせであってもよい。抗体を薬学的に許容される担体と共に製剤化してもよい。
本発明には、抗体および薬学的に許容される担体を含む組成物などの、投与に適した抗体組成物が含まれる。当技術分野に公知の方法によって、静脈内、筋内、皮下および経皮を含む任意の投与経路のために、抗体組成物を製剤化してもよい。1つの態様において、抗体組成物は、治療的または予防的に有効な量、すなわち治療的にまたは予防的に有益な効果を達成するのに十分な量の抗体を提供する。さらなる態様において、抗体は、感染を中和および/または感染に対する防御を提供する、防御抗体組成物である。
本発明はまた、特異的IVIG組成物および過免疫IVIG組成物を含むIVIG組成物を作製する方法も提供する。任意の上述の抗原組成物を用いて、IVIG組成物を作製してもよい。1つの態様において、黄色ブドウ球菌α毒素抗原および別の細菌抗原を被験体に投与し、次いで、被験体から血漿を採取し、かつ血漿から免疫グロブリンを精製することによって、IVIG組成物を調製する。黄色ブドウ球菌α毒素抗原および他の細菌抗原は、野生型抗原、および中和抗体を誘導する防御抗原を含む、任意の上述のものであってもよく、ならびに任意の上述のワクチン中に製剤化されてもよい。したがって、他の細菌抗原は、多糖であってもよく、および糖タンパク質であってもよく、ならびに1つの態様において、黄色ブドウ球菌5型、黄色ブドウ球菌8型、黄色ブドウ球菌336、表皮ブドウ球菌PS1、表皮ブドウ球菌GP1、ロイコシジン、例えばLukS-PVおよびLukF-PVなどのPanton-Valentineロイコシジン(PVL)抗原、HlgA、HlgB、およびHlgCなどのγ溶血素サブユニット抗原などのロイコシジン成分、ならびに黄色ブドウ球菌由来のLukMおよびukF’-PV、黄色ブドウ球菌由来のLukEおよびLukD、S.インターメディウス由来のLukS-IおよびLukF-Iなどの他のロイコシジン、リポテイコ酸(LTA)、ならびに接着性マトリックス分子を認識する微生物表面成分(MSCRAMM)タンパク質から選択される。細菌抗原を黄色ブドウ球菌α毒素抗原に抱合してもよい。1つの態様において、黄色ブドウ球菌α毒素抗原は、上述のように、野生型黄色ブドウ球菌α毒素に比較してその毒性を減少させる少なくとも2つの改変を含有する。
本発明はまた、上述のIVIG組成物などの上述の抗体組成物をそれを必要とする被験体に投与することによって、感染を治療または予防する方法も提供する。感染の治療および予防のための標的患者集団には、細菌病原体に感染したかまたは感染するリスクがある、ヒトなどの哺乳動物が含まれる。1つの態様において、治療または予防すべき感染は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌もしくはα毒素を産生する黄色ブドウ球菌の感染を含む黄色ブドウ球菌感染、または表皮ブドウ球菌感染である。
本実施例は、大腸菌における組換えα毒素突然変異体ALD/H35K (rALD/H35K)のクローニングおよび発現を示す。rALD/H35Kは、アミノラッチ(ALD)の欠失、およびアミノ酸35位でのヒスチジンからリジンへの点突然変異(H35K)を含有する。
および
PCR後、アガロースゲル電気泳動を実行した。ゲルを分析し、かつ写真撮影した後、ゲルをUVトランスイルミネーター上に置き、かつベクターおよび挿入物(PCR産物)を切り出した。マトリックスゲル抽出系を用いて、ベクターおよび挿入物をアガロース片から抽出した。PCR産物の酢酸アンモニウム/エタノール沈殿を実行し、その後、Nco IおよびBamHIを用いて、ゲル抽出した挿入物を二重制限消化した。次いで、消化した挿入物のシリカ樹脂精製を実行した。
pTrcHis-順方向
順方向-1
順方向-2
および順方向-3
配列決定によって、挿入物の正しいDNA配列を検証した。
本実施例は、黄色ブドウ球菌由来の野生型α毒素の毒性または溶血活性を欠くα毒素突然変異体の構築を示す。七量体孔を破壊するため、突然変異体His35置換/欠失、アミノラッチ欠失(ALD)およびステム欠失(SDD)を構築した。これらの領域は、孔形成に必須の役割を果たすと考えられる。突然変異体を組換えタンパク質として作製し、かつPCRクローニング技術によって構築した。次いで、突然変異体をIPTG誘導してタンパク質を発現させ、その毒性/溶血活性に関して評価した。
本実施例は、hisタグを含まないrALD/H35Kα・トキソイドの精製および特徴付けを示す。
本実施例は、PS-タンパク質抱合体を作製するための担体タンパク質として使用するための、組換えα毒素の精製および特徴付けを示す。H35K/ALD (rALD/H35K)二重突然変異体を構築し、かつ大腸菌において過剰発現させた。まず、Ni-NTA(ニッケル装填)アフィニティーカラムを用いて突然変異体を精製し、次いで、セラミックヒドロキシアパタイトカラムを用いることによって、さらに精製した。免疫拡散法および溶血活性によって、精製α毒素の抗原性および毒性を評価した。ベンゾナーゼおよびPMSFと共にB-PERを用いて、大腸菌細胞を溶解した。遠心分離を実行し、かつ上清を収集した。Ni-NTAカラムを用いてクロマトグラフィーを実行し、かつ収集した分画をSDS-PAGEによって分析した。α毒素分画をプールし、かつBCAタンパク質アッセイによって総タンパク質に関して分析した。HTPカラムを用いたクロマトグラフィーによって、Ni-NTA精製α毒素をさらに精製し、かつ収集した分画を、再びSDS-PAGEによって分析した。次いで、α毒素を含有する分画をプールし、濃縮し、かつ分析した。精製プロセスを以下に概略する。
組換えα毒素H35K/ALD突然変異体タンパク質精製チャート
本実施例は、組換えALD/H35K αトキソイド突然変異体に対して得たα毒素特異的抗体と組み合わせて、AltaStaphを投与することによって、α毒素高産生性黄色ブドウ球菌単離体に対する相乗的受動防御を達成可能であることを示す。
American Type Culture Collection (ATCC)から得た、α毒素(α溶血素)を産生するプロトタイプ株である、黄色ブドウ球菌株ATCC #10832、Wood 46から、WizardゲノムDNA精製キットを用い、記載されるような修飾Promegaプロトコルにしたがって、ゲノムDNAを単離した。H35K点突然変異およびアミノラッチ欠失(ALD、ΔA1-N17)を生成するように、オリゴヌクレオチドプライマーを設計した。推定上のシグナルペプチドを除去し、かつNco I部位を取り込むように、順方向プライマーを設計した。Nco I部位のATGが翻訳の開始コドンとして働くように設計して、ベクターがコードするN末端アミノ酸の付加を除外した。停止コドンのすぐ下流にBamHI部位を取り込むように、逆プライマーを設計した。Wood 46ゲノムDNAのhla遺伝子をテンプレートとして用い、PCRを用いて単一突然変異体、H35KおよびALD、ならびに二重突然変異体、ALD/H35K (His6タグを含むまたは含まない)を生成した。
ALD:NcoI部位を含む順方向プライマー、開始コドンがALDの遺伝子配列に付随する:
AG0-2:BamHI部位および停止コドンをコードする逆方向プライマー:
H35K-F:H35K突然変異をコードする順方向プライマー:
H35K-R:H35K突然変異をコードする逆方向プライマー:
CTH-R: His6タグ停止コドンおよびBamHI部位をコードするC末端プライマー:
AG01:NcoI部位、開始コドン、その後、hla遺伝子をコードするN末端プライマー:
振盪フラスコ中で、中間対数期まで、rALD/H35Kプラスミドを含有する大腸菌株GC10またはBL21(DE3)pLysSを、選択培地中、37℃で培養し、かつ1 mM IPTGの最終濃度を用いて、2〜3時間誘導した。遠心分離によって細胞を採取した。振盪フラスコ培養物をSDS-PAGEおよびウェスタンブロットによって分析すると、誘導前には明らかでなかった、32 KDaの見かけの分子量を持つバンドが示された。観察されたこの分子量は、存在する突然変異に一致し、一方、野生型組換えα毒素は、34 KDaの見かけの分子量を有する。
rALD/H35K (50μg)を、1:1の比で、アジュバント(CFA、その後、IFA)と共に、2週間間隔で3回、New Zealand Whiteウサギに注射した。rALD/H35K抗血清は、抗原に対する免疫拡散アッセイにおいて、rALD/H35Kおよび天然黄色ブドウ球菌α毒素(List Biological Laboratories)を同一抗原として認識した。rALD/H35K抗血清は、ウェスタンブロットおよびEISAによって示されるように、野生型および突然変異体α毒素の両方を認識した。これらの結果は、rALD/H35Kワクチンが天然α毒素と反応性の抗体を生じたことを示す。
1%アガロースゲルにおいて二重免疫拡散法を実行して、rALD/H35K抗血清の特異性を決定すると共に、α毒素抗原の抗原性を決定した。簡潔には、10μl/ウェルの200μg/ml各α毒素抗原(外部ウェル)および10μl/ウェルのrALD/H35K抗血清(中央ウェル)を、湿潤環境中、ゲルを通じて一晩拡散させた。次いで、アガロースゲルをPBS中で洗浄し、かつプレスし、乾燥させ、かつCoomassie blueで染色した。抗原および抗体が共に結合して、抗体-抗原複合体を形成する際に形成される沈降素バンドに関してゲルを分析した。抗血清と反応するエピトープを共有した2つの抗原を、隣接するウェルに入れ、かつ同じ抗血清に対して拡散させると、これらの沈降素ラインは共に融合して、「同一性ライン」を形成するであろう。抗血清由来のAbと反応するすべてのエピトープが両方の抗原に存在するのではない場合、2つの抗原間で、部分的な同一性ライン(2つの沈降素ラインが出会う点でのスパー)が形成される。
BALB/cマウスをrALDで免疫した。この研究において、免疫した脾臓細胞をマウスから収集し、かつ50%ポリエチレングリコールを用いて、Sp2/O骨髄腫細胞に融合させた。選択培地中に融合細胞を再懸濁し、96ウェル組織培養プレート内に植え付け、かつ8% CO2を含む37℃インキュベーター中、加湿条件下でインキュベーションした。モノクローナル抗体(MAb)分泌細胞に関して、精製rALD抗原でコーティングしたELISAプレート上で、増殖中の培養物の上清をスクリーニングした。いくつかのハイブリドーマを生成し、かつ2回の連続クローニングプロセス後、11のMAb分泌細胞を確立した。これらのクローンから確立した大量培養物から植え付けストックを生成し、これをまた、マウス腹水を産生するのにも使用し、ここから精製MAbを調製し、かつさらに特徴付けた。
特徴付け分析によって、上述のように調製した11の確立α毒素(Alt) MAbのうち9つが、ウェスタンブロット評価において、天然黄色ブドウ球菌α毒素(List Biological Laboratories)に特異的に結合する一方、11のうち2つは天然α毒素を認識しないことが明らかになった。ウェスタンブロット陽性であったすべてのMAbは、赤血球(RBC)溶血実験において、野生型α毒素を中和した(実施例15を参照されたい)。アイソタイプ決定評価によって、すべての11の確立されたMAbが、IgG1カッパ・サブクラスであることが明らかになった。確立されたクローンの大量培養物から植え付けストックを生成し、これをまた、マウス腹水を産生するのにも使用し、ここから精製MAbを調製し、かつさらに特徴付けた。
0.85%塩化ナトリウム(NaCl)、pH 7.2を含有する10 mM Tris-HCl溶液(希釈/洗浄緩衝液)中で、精製α毒素の1.0μg/mL溶液を調製した。96ウェルプレート上で、α毒素抗原の連続2倍希釈を実行した。洗浄緩衝液のみを含有する(α毒素不含)細胞対照ウェルを、各アッセイプレート上に含めた。ウサギRBC (Colorado Serum Co.、カタログ番号CS 1081)を洗浄あたり10体積で2回連続して洗浄した後、洗浄緩衝液を用いて、最初の濃度に再調整した。α毒素および洗浄緩衝液を含有する各ウェルに、等体積のRBC懸濁物を添加した。プレートを37℃で30分間インキュベーションして、α毒素がRBCを溶解するのを可能にした。次いで、プレートを遠心分離して、すべてのRBCおよび細胞破片をペレットにした後、別のポリスチレンELISAプレートの対応するウェル中、洗浄緩衝液中で、各上清の希釈を実行した。データを報告する前に、バックグラウンドとして細胞対照(毒素不含)ODを減じて、ELISAプレート読み取り装置の補助で、上清の光学密度(OD)を450 nmで測定した。次いで、α毒素活性のため溶解したRBCの割合(パーセント)を計算した。
黄色ブドウ球菌α毒素溶血活性のポリクローナル抗体中和
ウサギ血清抗体(4匹の異なるウサギ由来の抗rALD/H35K)または正常ウサギ血清の連続二倍希釈を、96ウェルアッセイプレート上で実行した。洗浄緩衝液のみを含有する(α毒素不含および抗体不含)細胞対照ウェルおよびα毒素対照ウェル(抗体不含)を、各アッセイプレート上に含めた。抗体を含むすべてのウェル、および毒素陽性対照のため、洗浄緩衝液のみを含むウェルに、洗浄緩衝液中の等体積の4倍濃縮α毒素(2μg/mL)を添加する。洗浄緩衝液のみを含有するすべての細胞対照ウェルに、等体積の洗浄緩衝液を添加した。細胞対照のため、希釈抗体、α毒素および洗浄緩衝液を含む各ウェルに、各ウェル中のものと等体積の洗浄RBCを添加した。その結果、すべての抗体および毒素濃度は、出発濃度のものの4倍希釈される。加湿37℃インキュベーター中で30分間、プレートをインキュベーションした。次いで、プレートを遠心分離して、すべてのRBCおよび細胞破片をペレットにした後、別のポリスチレンELISAプレートの対応するウェル中、洗浄緩衝液中で、各上清の希釈を実行した。データを報告する前に、バックグラウンドとして細胞対照(毒素不含)ODを減じて、ELISAプレート読み取り装置の補助で、上清の光学密度(OD)を450 nmで測定した。α毒素陽性対照に比較して、各抗体の中和能を決定した。
α毒素抗原の免疫原性および抗rALD/H35Kの反応性および天然黄色ブドウ球菌α毒素での中和活性
群あたり10匹のマウスを免疫することによって、ポリクローナル過免疫マウス血清を調製した。マウスに、2週間間隔で、アジュバントとしてのミョウバンを伴いまたは伴わずに2.5μgの抗原(rALD/H35K、rH35K、rH35R、またはrALD)を3回注射した。最後の注射の1週間後、マウスを放血させ、それぞれの抗原に関してマウス血清をプールし、かつ標準的な定量的ELISAを実行して、野生型α毒素に対する、かつ相同抗原に対する、IgG力価を決定した。すべてのマウス血清プールは、相同抗原および黄色ブドウ球菌由来の天然α毒素を認識した。これらの結果は、二重突然変異体rALD/H35Kが、他の単一点突然変異抗原に比較した際、より高いレベルのα毒素IgGを、かつrALD抗原に対するより大きいかまたは類似の力価を産生可能であったことを示す。
抗α毒素MAb (実施例10に記載するように得られるもの)を含有する組織培養上清を、インビトロでα毒素を中和する能力に関して特徴付けた。陰性対照として、それぞれ、ニコチンに対して特異的なMAbおよび正常ウサギ血清を、中和活性に関して評価した。
ポリクローナルウサギ血清による、黄色ブドウ球菌細胞培養上清由来のα毒素溶血活性の中和
黄色ブドウ球菌が分泌するα毒素を抗rALD/H35K抗体が中和する能力を、インビトロ溶血アッセイにおいて示した。単離体Wood (ATCC #10832、α毒素プロトタイプ単離体)およびNabi臨床単離体MRSA 328由来の一晩黄色ブドウ球菌培養物を2.0 OD540nmに調整し、遠心分離し、かつ生じた上清をろ過した。次いで、連続希釈ウサギ抗rALD/H35Kウサギ血清に4倍希釈上清を添加して、かつ10分間インキュベーションした。インキュベーション後、新鮮に得たウサギ赤血球を添加し、かつプレートを37℃で30分間インキュベーションした。
モノクローナルおよびポリクローナル抗体による、黄色ブドウ球菌天然α毒素曝露のインビボ中和
実施例10に記載するように得たα毒素MAbの1つ(MAb 1Alt660)および抗rALD/H35Kポリクローナル抗体のインビボ中和有効性を以下のように評価した。BALB/cマウスに100μgのMAb 1Alt660を腹腔内(IP)投与した。対照として、別の群のマウスに、大腸菌細胞壁成分に対して生成したMAb(MAb 158)を投与した。同様に、マウスに、実施例8に記載するrALD/H35Kワクチン接種ウサギから得た500μgの総抗ALD/H35K IgGを投与し、対照として、別の群のマウスに、等量の正常ウサギIgGを投与した。24時間後、10μgの天然α毒素(List Biological Laboratories)によって、マウスを皮内(ID)曝露し、かつ皮膚病変および致死性に関して、7日間観察した。
黄色ブドウ球菌の致死曝露に対する抗rALD/H35K IgGおよびStaph VAX IgG (5型および8型IgG)の使用
高毒性の黄色ブドウ球菌単離体に対する療法において、中和およびオプソニン抗体を組み合わせる利点を示すため、腹腔内経路を介して、200μgのオプソニン抗体、黄色ブドウ球菌5型および8型莢膜多糖ヒト抗体(AltaStaph、Nabi Biopharmaceuticals)と組み合わせて、抗ALD/H35KウサギIgG (中和抗体)をBALB/cマウスに投与した。対照として、マウスに、抗rALD/H35K IgGまたはAltaStaph単独または非免疫IgG (標準的ヒトIGIV)を含む等用量の抗体を投与した。24時間後、5%ブタ・ムチン中の高レベルのα毒素を分泌する黄色ブドウ球菌Nabi MRSA 328の5×104 CFUによって、マウスをIPで曝露し、かつ罹患率および死亡率に関して、細菌曝露の24時間後、40時間後、および5〜7日後にモニターした。
担体タンパク質としてrALD/H35Kを用いて、抱合体ワクチンを調製するための方法
非毒性α毒素突然変異体、rALD/H35Kを、多糖-タンパク質抱合体ワクチンにおいて、タンパク質担体として用いた。rALD/H35Kに表皮ブドウ球菌多糖抗原PS1を抱合するための方法を記載する。
表皮ブドウ球菌PS1-rALD/H35K抱合体ワクチンの免疫原性
PS1-rALD/H35Kの免疫原性を評価するため、群あたり10匹のBALB/cマウスを、2週間間隔で、アジュバント(QS-21)を伴いまたは伴わずに、2.5および10μgのPS1-rALD/H35K抱合体で3回免疫した。第三の注射の7日後、マウスを放血させ、かつ血清を収集した。
GM=幾何平均
*10の群中、6より多い血清が測定可能な50%中和力価に到達しなかった場合、GM値を計算しなかった。最低の50%中和力価は「4」であり、中和アッセイにおいて、そのままのもの(未希釈血清)の使用に対応する。
オプソニン(抗5型、抗8型および抗336)および中和(抗LukS-PVおよび抗ALD/H35K)ポリクローナル抗体の産生
抗原を、2週間間隔で5〜6回、New Zealand Whiteウサギに注射した。ウサギには、(1)各50μgの5型-rEPA、8型-rEPAおよび336-rEPA抱合体、(2)1:1の比でアジュバント(5% Titermax)を伴う、各50μgのrALD/H35KおよびrLukS-PV、(3)各50μgの5型-rEPA、8型-rEPAおよび336-rEPA抱合体、ならびに1:1の比でアジュバント(5% Titermax)を伴う、各50μgのrALD/H35KおよびrLukS-PV、または(4)1:1の比でアジュバント(5% Titermax)を伴うPBSを投与した。
5型抱合体、8型抱合体、336抱合体、rALD/H35KおよびrLukS-PVでの能動免疫による、黄色ブドウ球菌曝露に対する防御
5型抱合体、8型抱合体、336抱合体、rALD/H35KおよびrLukS-PVを含むワクチンが、黄色ブドウ球菌が誘導する皮膚感染に対して防御する能力を評価した。5〜6ヶ月齢のNew Zealand雌ウサギを実施例21に記載するように免疫して、高レベルの抗体を生成した。5回目または6回目の注射の7日後にウサギを出血させ、かつELISAによって、5型、8型および336多糖、ならびにα毒素およびLukS-PV IgG抗体力価に関して評価した。すべての適切な血清において、これらの抗原に関する力価は、OD450nm=2.0に対し、1:105〜106希釈であった。
黄色ブドウ球菌曝露に対する5型/8型/336 IgG (オプソニンIgG)およびα毒素/PVL IgG (中和IgG)の相乗効果
高毒性の黄色ブドウ球菌単離体に対するオプソニンおよび中和ポリクローナル抗体(pAb)の組み合わせの利点を示すため、BALB/cマウスを(1)抗5型および抗8型莢膜多糖IgGおよび抗336 IgGオプソニンpAb;(2)抗α毒素ALD/H35Kおよび抗LukS-PVウサギIgG中和pAb;または(3)抗5型および抗8型莢膜多糖IgG、抗336 IgG、抗ALD/H35K IgGおよび抗LukS-PV IgG (例えばオプソニンおよび中和pAbの組み合わせ)で腹腔内受動免疫した。対照として、マウスに等用量の正常ウサギIgGの2 mg総IgGを投与した。24時間後、マウスを剪毛して、背中の毛皮を除去し、かつPVLおよびα毒素を分泌するCA-MRSA株である黄色ブドウ球菌USA 300-01114の1×108 CFUによって、皮内(ID)経路を介して曝露した。16および72時間後、皮膚壊死病変に関して、マウスを観察した。
黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニットのクローニング、発現および精製
黄色ブドウ球菌株ATCC 49775からゲノムDNAを抽出し、かつアンピシリン耐性を与えるpTrcHisAプラスミドベクター中にγ溶血素遺伝子、hlgA、hlgB、およびhlgCをクローニングするためにプライマーを設計した。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて、シグナルペプチドを3つすべての遺伝子から除去して、かつクローニングのため、BamHIおよびNcoI部位を設計した。PCR産物をBamHIおよびNcoIで消化し、かつ3つの遺伝子を各々別個に、同様に消化したベクターと連結した。次いで、アンピシリンを含有するLB寒天プレート上で増殖させたGC-10大腸菌化学的コンピテント細胞内に、連結したDNAを形質転換した。PCRを用いて、正しい遺伝子挿入物に関してコロニーをスクリーニングし、かつLBブロス中で陽性コロニーを増殖させ、その後、プラスミドDNAを抽出し、かつ確認のため、BamHIおよびNcoIで消化した。次いで、正しい遺伝子挿入物を持つ試料を配列決定し、かつ次いで、タンパク質発現のため、正しい挿入物を持つプラスミドを、大腸菌BL21(DE3)pLysS化学的コンピテント細胞内に形質転換した。同じアプローチを用いて、37℃で2LのCirclegrow培地中で、各サブユニットを発現する大腸菌を別個に増殖させ、その後、30℃で、IPTGで誘導することによって、HlgA、HlgB、およびHlgCを精製した。次いで、細菌細胞を遠心分離によって採取し、かつ20%スクロース溶液を用いた浸透圧ショックに細胞ペーストを曝露し、その後、低浸透圧緩衝液中に再懸濁した。遠心分離によって細胞破片を除去し、かつ上清をろ過し、かつ次いで、SP Sepharose陽イオン交換カラム上に装填した。溶出のため、塩化ナトリウム溶液の直線勾配を用い、かつSDS-PAGE上で、溶出された試料を分析した。正しいサイズのタンパク質を含有する試料をプールし、かつセラミックヒドロキシアパタイト(CHT)カラム上に装填し、かつ溶出のため、再び塩化ナトリウムの直線勾配を用いた。
ロイコシジン・ポリクローナル抗体の産生および特徴付け
rLukS-PV、rLukF-PV、rHlgA、rHlgB、またはrHlgC(各50μg)を、1:1の比でアジュバント(Sigma TitermaxまたはCFA、その後、IFA)を伴い、New Zealand Whiteウサギに、2週間間隔で3〜6回注射した。LukS-PV抗血清は、抗原に対する免疫拡散アッセイにおいて、同一抗原としてrLukS-PVを認識し、一方、rLukF-PV抗血清は、LukF-PVを認識した。rLukS-PVまたはrLukF-PVは、異種抗血清とは反応しなかった。
黄色ブドウ球菌ロイコシジン・サブユニット、HlgA、HlgB、HlgCとPVL抗体の交差反応性
1%アガロースゲル中で二重免疫拡散法を実行して、PVL抗血清の特異性を決定すると共に、Hlgサブユニット抗原の抗原性を決定した。簡潔には、10μl/ウェルの200μg/mlの各ロイコシジン抗原(外部ウェル)および10μl/ウェルのLukS-PV抗血清またはLukF-PV抗血清(中央ウェル)を、湿潤環境中、ゲルを通じて一晩拡散させた。次いで、アガロースゲルをPBS中で洗浄し、かつプレスし、乾燥させ、かつCoomassie blueで染色した。
ロイコシジン抗体の反応性
標準的ELISA技術を用いて、rLukS-PV、rLukF-PV、rHlgA、rHlgB、およびrHlgCを含む、多様なロイコシジン抗原との反応性に関して、ウサギ・ポリクローナル抗体(抗LukS-PV、抗LukF-PV、抗HlgA、抗HlgBおよび抗HlgC)を評価した。簡潔には、96ウェルプレートを、1μg/mLの特異的ロイコシジン抗原でコーティングし、かつ次いで、プレートを洗浄し、かつ次いでBSAでブロッキングした。プレートを再び洗浄し、かつ次いで、抗ロイコシジンウサギ血清または参照対照ウサギ血清をプレートの下方に連続希釈して、かつインキュベーションした。プレートを再び洗浄し、かつ西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)に抱合された二次抗体を添加した。プレートを洗浄し、かつ次いで、ペルオキシダーゼ基質系を用いて発色させ、OD 450 nmでの読み取りによって反応性を決定した。450 nmでのODが0.2より大きい場合、交差反応性を陽性と見なした。
ロイコシジン・ポリクローナル抗体による、黄色ブドウ球菌γ溶血素の中和
DMSOの存在下、10%ウシ胎児血清(FBS)を補ったDMEM培地中で、HL-60細胞を7日間増殖させて、分化を誘導した。次いで、低速遠心分離によって細胞を採取し、かつ次いで、FBS不含培地を用いて、5×105細胞/ウェルで、96ウェルプレート中に植え付けた。異なる濃度のγ溶血素(HlgA/HlgBまたはHlgC/HlgB)を、異なる希釈のウサギ・ポリクローナル抗LukS-PV抗体、抗LukF-PV抗体または正常ウサギ血清と、37℃で30分間インキュベーションした。次いで、抗体および毒素の混合物を細胞に添加し、かつ24時間のインキュベーションを可能にした。次いで、XTT (2,3-ビス(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド内塩)溶液を細胞に添加し、かつ450 nmでの吸光度を測定して、細胞生存度を決定した。対照として、いかなるウサギ血清も添加せずに、反応を実行した。
ロイコシジン・ポリクローナル抗体による、黄色ブドウ球菌PVL細胞傷害性の中和
DMSOの存在下、10%ウシ胎児血清(FBS)を補ったDMEM培地中で、HL-60細胞を7日間増殖させて、分化を誘導した。次いで、低速遠心分離によって細胞を採取し、かつ次いで、FBS不含培地を用いて、5×105細胞/ウェルで、96ウェルプレート中に植え付けた。PVL(32μg/mLのrLukS-PVおよびrLukF-PV)を、異なる希釈のウサギ・ポリクローナル抗HlgA、抗HlgB、および抗HlgC抗体または正常ウサギ血清と、37℃で30分間インキュベーションした。次いで、抗体および毒素の混合物を細胞に添加し、かつ24時間のインキュベーションを可能にした。次いで、XTT (2,3-ビス(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド内塩)溶液を細胞に添加し、かつ450 nmでの吸光度を測定して、細胞生存度を決定した。対照として、いかなるウサギ血清も添加せずに、反応を実行した。
ロイコシジン・ポリクローナル抗体による、黄色ブドウ球菌ロイコシジン細胞傷害性の中和
ロイコシジン細胞傷害性、およびロイコシジン抗体によるロイコシジン細胞傷害性の中和を示した。ロイコシジン(PVLまたはγ溶血素HlgC/HlgBのいずれか、各400 ng/ml)を異なる希釈のウサギ・ポリクローナル抗HlgA、抗HlgB、もしくは抗HlgC抗体または正常ウサギ血清と37℃で30分間インキュベーションした。次いで、FBS不含培地を用いて、抗体/毒素混合物を5×105細胞/ウェルのヒト多核白血球(PMN)に添加し、かつ2時間のインキュベーションを可能にした。次いで、XTT (2,3-ビス(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド内塩)溶液を細胞に添加し、かつ450 nmでの吸光度を測定して、細胞生存度を決定した。対照として、いかなるウサギ血清も添加せずに、反応を実行した。
黄色ブドウ球菌に対する5型/8型/336モノクローナル抗体(オプソニン抗体)およびα毒素/ロイコシジン・モノクローナル抗体(中和抗体)の相乗効果
高毒性の黄色ブドウ球菌単離体に対する療法において、中和およびオプソニン・モノクローナル抗体(mAb)を組み合わせた利点を示すため、BALB/cマウスを(1)抗5型および抗8型莢膜多糖mAbならびに抗336 mAb(オプソニンmAb)、(2)抗α毒素および抗LukS-PV mAb(毒素中和mAb)、または(3)抗5型および抗8型莢膜多糖mAbならびに抗336 mAb、ならびに抗α毒素および抗LukS-PV mAb(オプソニンおよび中和mAbの組み合わせ)で、腹腔内受動免疫した。対照として、マウスに非特異的モノクローナル抗体またはPBSを投与した。24時間後、マウスを剪毛して、背中の毛皮を除去し、かつPVLおよびα毒素を分泌するCA-MRSA株である黄色ブドウ球菌USA 300-01114の1×108 CFUによって、皮内(ID)経路を介して曝露した。72時間後、皮膚および軟組織感染に関して、マウスを観察した。
*高用量:オプソニン抗体に関しては各500μg、および中和抗体に関しては各100μg
**低用量=オプソニン抗体に関しては各100μg、および中和抗体に関しては各50μg
Claims (48)
- (i)黄色ブドウ球菌(S. aureus)5型抗原、(ii)黄色ブドウ球菌8型抗原、(iii)黄色ブドウ球菌336抗原、(iv)黄色ブドウ球菌α毒素抗原、および(v)ブドウ球菌(Staphylococcal)ロイコシジン抗原を含む、五価ブドウ球菌抗原組成物。
- ブドウ球菌抗原の少なくとも1つが防御抗原である、請求項1記載の組成物。
- 黄色ブドウ球菌α毒素抗原が、5型抗原、8型抗原、336抗原、およびロイコシジン抗原の少なくとも1つに抱合されている、請求項1記載の組成物。
- α毒素抗原が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素に比較してその毒性を減少させる少なくとも2つの改変を含有する、請求項1記載の組成物。
- ブドウ球菌ロイコシジン抗原が、Panton-Valentineロイコシジン(PVL)抗原サブユニット、およびγ溶血素サブユニット抗原からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- ブドウ球菌ロイコシジン抗原が、(i)黄色ブドウ球菌PVLのLukF-PVサブユニット、(ii)黄色ブドウ球菌PVLのLukS-PVサブユニット、(iii) HlgA黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット、(iv) HlgB黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット;(v) HlgC黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット、(vi)黄色ブドウ球菌由来のLukD、(vii)黄色ブドウ球菌由来のLukE、(viii)黄色ブドウ球菌由来のLukM、(ix)黄色ブドウ球菌PVLのLukF’-PVサブユニット、(x) S.インターメディウス(S. intermedius)由来のLukF-Iサブユニット;および(xi) S.インターメディウス由来のLukS-Iサブユニットからなる群より選択される、請求項5記載の組成物。
- 一つまたは複数のさらなる細菌抗原をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 一つまたは複数のさらなる細菌抗原の少なくとも1つが、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis) PS1、表皮ブドウ球菌GP1、リポテイコ酸(LTA)、および接着性マトリックス分子を認識する微生物表面成分(MSCRAMM)タンパク質、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択されるブドウ球菌抗原である、請求項7記載の組成物。
- 野生型黄色ブドウ球菌α毒素に比較してその毒性を減少させる少なくとも2つの改変を含有する、黄色ブドウ球菌α毒素抗原、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 改変の少なくとも1つが化学的改変である、請求項9記載の組成物。
- 改変の少なくとも1つが分子改変である、請求項9記載の組成物。
- 改変の少なくとも1つが化学的改変であり、かつ改変の少なくとも1つが分子改変である、請求項9記載の組成物。
- 分子改変が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素のアミノ酸配列における置換、挿入、または欠失である、請求項11記載の組成物。
- 分子改変が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素のアミノ酸配列における置換である、請求項13記載の組成物。
- 置換が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素のHis-35に対応する位置にある、請求項14記載の組成物。
- 置換が、Hisに対するArg、Lys、Ala、Leu、またはGluの置換である、請求項15記載の組成物。
- 分子改変が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素のアミノラッチ(latch)ドメインにおける置換、挿入、または欠失である、請求項14記載の組成物。
- 分子改変が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素のアミノラッチドメインにおける欠失である、請求項17記載の組成物。
- 分子改変が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素のステムドメインにおける欠失である、請求項13記載の組成物。
- (i)黄色ブドウ球菌α毒素抗原および(ii)該黄色ブドウ球菌α毒素抗原以外の一つまたは複数のさらなる細菌抗原を含む、組成物。
- 一つまたは複数のさらなる細菌抗原の少なくとも1つが、黄色ブドウ球菌5型、黄色ブドウ球菌8型、黄色ブドウ球菌336、ブドウ球菌ロイコシジン抗原、表皮ブドウ球菌PS1、表皮ブドウ球菌GP1、リポテイコ酸(LTA)、および接着性マトリックス分子を認識する微生物表面成分(MSCRAMM)タンパク質、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択されるさらなるブドウ球菌抗原である、請求項20記載の組成物。
- さらなるブドウ球菌抗原が防御抗原である、請求項21記載の組成物。
- 黄色ブドウ球菌α毒素抗原が、一つまたは複数のさらなる細菌抗原の少なくとも1つに抱合されている、請求項20記載の組成物。
- α毒素抗原が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素に比較してその毒性を減少させる少なくとも2つの改変を含有する、請求項20記載の組成物。
- (i)請求項1、9、または20のいずれか一項記載の組成物を被験体に投与する工程、(ii)該被験体から血漿を採取する工程、および(iii)該被験体から免疫グロブリンを精製する工程を含む、過免疫特異的静脈内免疫グロブリン(IVIG)調製物を作製する方法。
- (i)黄色ブドウ球菌5型抗原に特異的に結合する第一の抗体、(ii)黄色ブドウ球菌8型抗原に特異的に結合する第二の抗体、(iii)黄色ブドウ球菌336抗原に特異的に結合する第三の抗体、(iv)黄色ブドウ球菌α毒素抗原に特異的に結合する第四の抗体、および(v)ブドウ球菌ロイコシジン抗原に特異的に結合する第五の抗体を含む、五価ブドウ球菌抗体組成物。
- 第一から第五の抗体の少なくとも1つがモノクローナル抗体である、請求項26記載の組成物。
- 第一から第五の抗体の少なくとも1つが中和抗体である、請求項26記載の組成物。
- 第五の抗体が、Panton-Valentineロイコシジン(PVL)抗原サブユニットおよびγ溶血素サブユニット抗原からなる群より選択されるブドウ球菌ロイコシジン抗原に特異的に結合する、請求項26記載の組成物。
- 第五の抗体が、(i)黄色ブドウ球菌PVLのLukF-PVサブユニット、(ii)黄色ブドウ球菌PVLのLukS-PVサブユニット、(iii) HlgA黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット、(iv) HlgB黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット;(v) HlgC黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット、(vi)黄色ブドウ球菌由来のLukD、(vii)黄色ブドウ球菌由来のLukE、(viii)黄色ブドウ球菌由来のLukM、(ix)黄色ブドウ球菌PVLのLukF’-PVサブユニット、(x) S.インターメディウス由来のLukF-Iサブユニット;および(xi) S.インターメディウス由来のLukS-Iサブユニットからなる群より選択されるブドウ球菌ロイコシジン抗原に特異的に結合する、請求項29記載の組成物。
- (i)黄色ブドウ球菌α毒素抗原に特異的に結合する第一の抗体および(ii)該黄色ブドウ球菌α毒素抗原以外の細菌抗原に特異的に結合する少なくとも1つの第二の抗体を含む、防御抗体組成物。
- 第一および第二の抗体の少なくとも1つがモノクローナル抗体である、請求項31記載の組成物。
- 第一および第二の抗体の少なくとも1つが中和抗体である、請求項31記載の組成物。
- 少なくとも1つの第二の抗体の少なくとも1つが、黄色ブドウ球菌5型、黄色ブドウ球菌8型、黄色ブドウ球菌336、ブドウ球菌ロイコシジン抗原、表皮ブドウ球菌PS1、表皮ブドウ球菌GP1、リポテイコ酸(LTA)、および接着性マトリックス分子を認識する微生物表面成分(MSCRAMM)タンパク質からなる群より選択されるさらなるブドウ球菌抗原に特異的に結合する、請求項31記載の組成物。
- 少なくとも1つの第二の抗体の少なくとも1つが、Panton-Valentineロイコシジン(PVL)抗原サブユニットおよびγ溶血素サブユニット抗原からなる群より選択されるブドウ球菌ロイコシジン抗原に特異的に結合する、請求項34記載の組成物。
- 少なくとも1つの第二の抗体の少なくとも1つが、(i)黄色ブドウ球菌PVLのLukF-PVサブユニット、(ii)黄色ブドウ球菌PVLのLukS-PVサブユニット、(iii) HlgA黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット、(iv) HlgB黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット;(v) HlgC黄色ブドウ球菌γ溶血素サブユニット、(vi)黄色ブドウ球菌由来のLukD、(vii)黄色ブドウ球菌由来のLukE、(viii)黄色ブドウ球菌由来のLukM、(ix)黄色ブドウ球菌PVLのLukF’-PVサブユニット、(x) S.インターメディウス由来のLukF-Iサブユニット;および(xi) S.インターメディウス由来のLukS-Iサブユニットからなる群より選択されるブドウ球菌ロイコシジン抗原に特異的に結合する、請求項35記載の組成物。
- 最適以下の量の第一の抗体および最適以下の量の第二の抗体を含む、請求項31記載の組成物。
- (a)(i)黄色ブドウ球菌α毒素抗原および(ii)該黄色ブドウ球菌α毒素抗原以外の一つまたは複数のさらなる細菌抗原を、ヒト被験体に投与する工程、(b)該被験体から血漿を採取する工程、ならびに(c)該被験体から免疫グロブリンを精製する工程を含む方法によって調製される、請求項31記載の組成物。
- 黄色ブドウ球菌α毒素抗原が、一つまたは複数のさらなる細菌抗原の少なくとも1つに抱合されている、請求項38記載の組成物。
- 黄色ブドウ球菌α毒素抗原が、野生型黄色ブドウ球菌α毒素に比較してその毒性を減少させる少なくとも2つの改変を含有する、請求項38記載の組成物。
- (a)黄色ブドウ球菌α毒素抗原および該黄色ブドウ球菌α毒素抗原以外のさらなる細菌抗原を投与されたことがないヒト被験体をスクリーニングする工程、(b)該被験体から血漿を採取する工程、ならびに(c)該被験体から免疫グロブリンを精製する工程を含む方法によって調製される、請求項31記載の組成物。
- 請求項1、9、20、31、または36記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、黄色ブドウ球菌感染を治療または予防するための方法。
- 抗感染剤、抗生物質剤、および抗菌剤からなる群より選択される薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項42記載の方法。
- 薬剤が、バンコマイシン、リゾスタフィン、およびクリンダマイシンからなる群より選択される、請求項43記載の方法。
- 黄色ブドウ球菌感染が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌と関連する、請求項42記載の方法。
- 黄色ブドウ球菌がα毒素を産生する、請求項42記載の方法。
- (i)ブドウ球菌ロイコシジン抗原または(ii)ブドウ球菌ロイコシジン抗原に特異的に結合する抗体を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、黄色ブドウ球菌PVL感染を中和する方法。
- (i)黄色ブドウ球菌PVL抗原サブユニットまたは(ii)黄色ブドウ球菌PVL抗原サブユニットに特異的に結合する抗体を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ブドウ球菌ロイコシジン感染を中和する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81259806P | 2006-06-12 | 2006-06-12 | |
US87536306P | 2006-12-18 | 2006-12-18 | |
PCT/US2007/005084 WO2007145689A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-02-27 | Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013048658A Division JP2013151526A (ja) | 2006-06-12 | 2013-03-12 | ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009539979A true JP2009539979A (ja) | 2009-11-19 |
Family
ID=38278910
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009515382A Withdrawn JP2009539979A (ja) | 2006-06-12 | 2007-02-27 | ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用 |
JP2013048658A Pending JP2013151526A (ja) | 2006-06-12 | 2013-03-12 | ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013048658A Pending JP2013151526A (ja) | 2006-06-12 | 2013-03-12 | ブドウ球菌感染症を治療および予防するための、α毒素の使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080131457A1 (ja) |
EP (2) | EP2043690A1 (ja) |
JP (2) | JP2009539979A (ja) |
KR (1) | KR20090019007A (ja) |
CN (2) | CN101466406B (ja) |
AR (1) | AR059688A1 (ja) |
AU (1) | AU2007259415B2 (ja) |
CA (1) | CA2655133C (ja) |
MX (1) | MX2008015814A (ja) |
NZ (2) | NZ597046A (ja) |
TW (1) | TW200744632A (ja) |
WO (1) | WO2007145689A1 (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014520149A (ja) * | 2011-06-19 | 2014-08-21 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌感染および関連状態を治療および予防する方法 |
JP2015515479A (ja) * | 2012-04-17 | 2015-05-28 | アルサニス・バイオサイエンスズ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 交差反応性黄色ブドウ球菌(Staphylococcusaureus)抗体 |
KR20150094621A (ko) * | 2012-11-06 | 2015-08-19 | 메디뮨 엘엘씨 | 스타필로코커스 아우레우스 표면 결정인자에 대한 항체 |
JP2016524619A (ja) * | 2013-06-05 | 2016-08-18 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 治療において使用するための免疫原性組成物 |
JP2016528185A (ja) * | 2013-06-18 | 2016-09-15 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌ロイコシジンの細胞毒性に関与する細胞因子:新規治療標的 |
JP2016535985A (ja) * | 2013-10-17 | 2016-11-24 | アルサニス・バイオサイエンスズ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 交差反応性黄色ブドウ球菌抗体配列 |
JP2017128575A (ja) * | 2011-02-08 | 2017-07-27 | メディミューン,エルエルシー | 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)α毒素に特異的に結合する抗体及び使用方法 |
US11168133B2 (en) | 2018-10-09 | 2021-11-09 | Medimmune, Llc | Combinations of anti-Staphylococcus aureus antibodies |
US11970527B2 (en) | 2018-07-24 | 2024-04-30 | Medimmune, Llc | Antibody directed against S. aureus clumping factor A (ClfA) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020092987A1 (en) * | 1998-09-05 | 2002-07-18 | Taehee Cho | Photo detect device using quantum dots and materialization method thereof |
KR20070104590A (ko) * | 2005-01-10 | 2007-10-26 | 나비 바이오파마슈티컬즈 | 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법 |
TWI374892B (en) * | 2005-06-13 | 2012-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Use of panton-valentine leukocidin for treating and preventing staphylococcus infections |
EP2368569A3 (en) * | 2006-01-18 | 2012-05-02 | University Of Chicago | Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins |
CA2642984A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-09-07 | The Texas A & M University System | Antibodies recognizing a highly expressed putative antigen of ca-mrsa and methods of use |
CA2655133C (en) * | 2006-06-12 | 2018-03-20 | Nabi Biopharmaceuticals | Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections |
US20180221466A9 (en) * | 2006-06-12 | 2018-08-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections |
JP2008013447A (ja) | 2006-07-03 | 2008-01-24 | Juntendo | 毒素検出方法 |
KR101661946B1 (ko) * | 2007-08-31 | 2016-10-05 | 유니버시티 오브 시카고 | 스타필로코커스 폐 질환 및 상태에 대한 면역화와 관련된 방법 및 조성물 |
US9181329B2 (en) | 2007-08-31 | 2015-11-10 | The University Of Chicago | Methods and compositions related to immunizing against Staphylococcal lung diseases and conditions |
US20110044968A1 (en) * | 2008-03-10 | 2011-02-24 | Pharmal N Corporation | Compositions for treatment with metallopeptidases, methods of making and using the same |
WO2010014304A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | University Of Chicago | Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins |
EP2208787A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-21 | Université de Liège | A recombinant alpha-hemolysin polypeptide of Staphylococcus aureus, having a deletion in the stem domain and heterologous sequences inserted |
CN102612523B (zh) | 2009-04-03 | 2016-01-20 | 芝加哥大学 | 与蛋白a(spa)变体相关的组合物和方法 |
MX2011010735A (es) | 2009-04-14 | 2012-01-25 | Novartis Ag | Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus. |
GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
EP2284193A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-16 | Kenta Biotech AG | Human monoclonal antibody against S. aureus derived apha-toxin and its use in treating or preventing abscess formation |
PT2493498T (pt) | 2009-10-30 | 2017-05-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Purificação de sacáridos capsulares de staphylococcus aureus tipo 5 e tipo 8 |
PL3444268T3 (pl) * | 2010-05-05 | 2022-04-19 | New York University | Leukocydyny staphylococcus aureus, kompozycje terapeutyczne i ich zastosowania |
EP2588120B1 (en) | 2010-07-02 | 2017-11-15 | The University of Chicago | Compositions and methods related to protein a (spa) variants |
US9109036B2 (en) | 2011-02-08 | 2015-08-18 | Integrated Biotherapeutics, Inc. | Immunogenic composition comprising alpha-hemolysin oligopeptides |
EP2686010A2 (en) * | 2011-03-16 | 2014-01-22 | Regents of the University of Minnesota | Compositions and methods for inducing immune responses against bacteria in the genus staphylococcus |
US8945588B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-02-03 | The University Of Chicago | Methods and compositions involving protective staphylococcal antigens, such as EBH polypeptides |
CA2839558A1 (en) * | 2011-06-19 | 2012-12-27 | New York University | Leukotoxin e/d as a new anti-inflammatory agent and microbicide |
EP2763695A1 (en) | 2011-09-01 | 2014-08-13 | Novartis AG | Adjuvanted formulations of staphylococcus aureus antigens |
EP2793939A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Stable compositions for immunising against staphylococcus aureus |
KR20150092738A (ko) * | 2012-11-06 | 2015-08-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 에스.아우레우스 연관 질병의 치료 방법 |
AU2014270598B2 (en) * | 2013-05-21 | 2018-09-20 | Arsanis Biosciences Gmbh | Generation of highly potent antibodies neutralizing the LukGH (LukAB) toxin of Staphylococcus aureus |
MX2016012538A (es) | 2014-03-26 | 2016-12-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigenos estafilococicos mutantes. |
TWI719938B (zh) | 2014-06-19 | 2021-03-01 | 美商麥迪紐有限責任公司 | 多重細菌感染之治療 |
WO2016044588A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Staphylococcus aureus materials and methods |
EP3335726A4 (en) * | 2015-08-10 | 2019-01-16 | Kyoto Biken Laboratories Inc. | VACCINE OBTAINED BY MIXING INACTIVATED GOLD STAPHYLOCOCCUS AND LEUCOCIDINE |
CN108367062B (zh) | 2015-10-13 | 2022-05-06 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 抗金黄色葡萄球菌的免疫原性组合物 |
CN105646681B (zh) * | 2016-01-21 | 2021-07-16 | 浙江海隆生物科技有限公司 | 一种奶牛金黄色葡萄球菌α-溶血素亚单位疫苗的制备方法及应用 |
CN105641689B (zh) * | 2016-01-21 | 2024-09-10 | 浙江海隆生物科技股份有限公司 | 一种奶牛金黄色葡萄球菌β-溶血素亚单位疫苗的制备方法及应用 |
CN105695357A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-22 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种筛选高产α毒素的金黄色葡萄球菌菌株方法 |
TW202311284A (zh) * | 2017-01-03 | 2023-03-16 | 美商再生元醫藥公司 | 抗金黃色葡萄球菌溶血素a毒素之人類抗體 |
CN107224575B (zh) * | 2017-03-06 | 2018-11-09 | 浙江海隆生物科技有限公司 | 奶牛金黄色葡萄球菌乳房炎亚单位疫苗的组合物及其制备方法和应用 |
CN112538112B (zh) * | 2019-09-20 | 2023-10-27 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 抗α-溶血素的抗体及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4327082A (en) * | 1979-07-12 | 1982-04-27 | Adcock-Ingram Laboratories Limited | Mastitis vaccination |
WO1998010788A1 (en) * | 1996-09-11 | 1998-03-19 | Nabi | Staphylococcus aureus antigen |
WO2006032472A2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei |
JP2008523142A (ja) * | 2004-12-14 | 2008-07-03 | ナビ バイオファーマシューティカルズ | ペプチドグリカンを含有する複合糖質ワクチン |
JP2008526848A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | ナビ バイオファーマシューティカルズ | 黄色ブドウ球菌感染を治療する方法 |
JP2008546648A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-25 | ナビ バイオファーマシューティカルズ | ブドウ球菌感染を治療および予防するためのPanton−Valentineロイコシジンの使用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2198405T3 (es) | 1991-11-22 | 2004-02-01 | Nabi Biopharmaceuticals | Antigenos de superficie de tipo i asociados a staphylococcus epidermis. |
US6294177B1 (en) | 1996-09-11 | 2001-09-25 | Nabi | Staphylococcus aureus antigen-containing whole cell vaccine |
US6703025B1 (en) * | 1998-08-31 | 2004-03-09 | Inhibitex, Inc. | Multicomponent vaccines |
ES2321892T3 (es) | 1998-09-14 | 2009-06-12 | Nabi Biopharmaceuticals | Composiciones de beta-glucanos e inmunoglobulinas especificas. |
US6936258B1 (en) | 1999-03-19 | 2005-08-30 | Nabi Biopharmaceuticals | Staphylococcus antigen and vaccine |
US6849259B2 (en) | 2000-06-16 | 2005-02-01 | Symphogen A/S | Polyclonal antibody composition for treating allergy |
WO2006078213A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Isconova Ab | Vaccine composition comprisinga fibronectin binding protein or a fibronectin binding peptide |
CA2655133C (en) * | 2006-06-12 | 2018-03-20 | Nabi Biopharmaceuticals | Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections |
-
2007
- 2007-02-27 CA CA2655133A patent/CA2655133C/en active Active
- 2007-02-27 WO PCT/US2007/005084 patent/WO2007145689A1/en active Application Filing
- 2007-02-27 CN CN2007800211833A patent/CN101466406B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-27 AU AU2007259415A patent/AU2007259415B2/en not_active Ceased
- 2007-02-27 US US11/711,164 patent/US20080131457A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-27 EP EP20070751817 patent/EP2043690A1/en not_active Withdrawn
- 2007-02-27 CN CN2012101227598A patent/CN102743747A/zh active Pending
- 2007-02-27 US US11/711,165 patent/US20090053235A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-27 NZ NZ597046A patent/NZ597046A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-27 KR KR1020097000486A patent/KR20090019007A/ko active Search and Examination
- 2007-02-27 NZ NZ574057A patent/NZ574057A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-27 MX MX2008015814A patent/MX2008015814A/es active IP Right Grant
- 2007-02-27 EP EP20130168453 patent/EP2719397A1/en not_active Ceased
- 2007-02-27 TW TW096106897A patent/TW200744632A/zh unknown
- 2007-02-27 JP JP2009515382A patent/JP2009539979A/ja not_active Withdrawn
- 2007-02-28 AR ARP070100833A patent/AR059688A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-03-12 JP JP2013048658A patent/JP2013151526A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4327082A (en) * | 1979-07-12 | 1982-04-27 | Adcock-Ingram Laboratories Limited | Mastitis vaccination |
WO1998010788A1 (en) * | 1996-09-11 | 1998-03-19 | Nabi | Staphylococcus aureus antigen |
WO2006032472A2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei |
WO2006032500A2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
JP2008523142A (ja) * | 2004-12-14 | 2008-07-03 | ナビ バイオファーマシューティカルズ | ペプチドグリカンを含有する複合糖質ワクチン |
JP2008526848A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | ナビ バイオファーマシューティカルズ | 黄色ブドウ球菌感染を治療する方法 |
JP2008546648A (ja) * | 2005-06-13 | 2008-12-25 | ナビ バイオファーマシューティカルズ | ブドウ球菌感染を治療および予防するためのPanton−Valentineロイコシジンの使用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5009008115; TOLLERSRUD T: VETERINARY RESEARCH COMMUNICATIONS V26 N8, 2002, P587-600 * |
JPN5009008119; JAYASINGHE LAKMAL: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY V281 N4, 200601, P2195-2204 * |
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019011329A (ja) * | 2011-02-08 | 2019-01-24 | メディミューン,エルエルシー | 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)α毒素に特異的に結合する抗体及び使用方法 |
JP2017128575A (ja) * | 2011-02-08 | 2017-07-27 | メディミューン,エルエルシー | 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)α毒素に特異的に結合する抗体及び使用方法 |
JP7129451B2 (ja) | 2011-06-19 | 2022-09-01 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌感染および関連状態を治療および予防する方法 |
JP2020193225A (ja) * | 2011-06-19 | 2020-12-03 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌感染および関連状態を治療および予防する方法 |
JP2014520149A (ja) * | 2011-06-19 | 2014-08-21 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌感染および関連状態を治療および予防する方法 |
JP2019034976A (ja) * | 2011-06-19 | 2019-03-07 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌感染および関連状態を治療および予防する方法 |
JP2017214397A (ja) * | 2011-06-19 | 2017-12-07 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌感染および関連状態を治療および予防する方法 |
US9914767B2 (en) | 2012-04-17 | 2018-03-13 | Arsanis Biosciences Gmbh | Cross-reactive Staphylococcus aureus antibody |
JP2015515479A (ja) * | 2012-04-17 | 2015-05-28 | アルサニス・バイオサイエンスズ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 交差反応性黄色ブドウ球菌(Staphylococcusaureus)抗体 |
JP2019089801A (ja) * | 2012-11-06 | 2019-06-13 | メディミューン,エルエルシー | S.アウレウス(S.aureus)表面決定基に対する抗体 |
JP2016507470A (ja) * | 2012-11-06 | 2016-03-10 | メディミューン,エルエルシー | S.アウレウス(S.aureus)表面決定基に対する抗体 |
KR102288394B1 (ko) * | 2012-11-06 | 2021-08-09 | 메디뮨 엘엘씨 | 스타필로코커스 아우레우스 표면 결정인자에 대한 항체 |
KR20150094621A (ko) * | 2012-11-06 | 2015-08-19 | 메디뮨 엘엘씨 | 스타필로코커스 아우레우스 표면 결정인자에 대한 항체 |
JP2016524619A (ja) * | 2013-06-05 | 2016-08-18 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 治療において使用するための免疫原性組成物 |
JP2019123720A (ja) * | 2013-06-05 | 2019-07-25 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 治療において使用するための免疫原性組成物 |
JP2016528185A (ja) * | 2013-06-18 | 2016-09-15 | ニューヨーク・ユニバーシティ | 黄色ブドウ球菌ロイコシジンの細胞毒性に関与する細胞因子:新規治療標的 |
JP2016535985A (ja) * | 2013-10-17 | 2016-11-24 | アルサニス・バイオサイエンスズ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 交差反応性黄色ブドウ球菌抗体配列 |
US11970527B2 (en) | 2018-07-24 | 2024-04-30 | Medimmune, Llc | Antibody directed against S. aureus clumping factor A (ClfA) |
US11168133B2 (en) | 2018-10-09 | 2021-11-09 | Medimmune, Llc | Combinations of anti-Staphylococcus aureus antibodies |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ597046A (en) | 2014-01-31 |
EP2043690A1 (en) | 2009-04-08 |
NZ574057A (en) | 2012-01-12 |
AR059688A1 (es) | 2008-04-23 |
WO2007145689A1 (en) | 2007-12-21 |
US20080131457A1 (en) | 2008-06-05 |
CN101466406B (zh) | 2012-06-27 |
CN102743747A (zh) | 2012-10-24 |
CA2655133C (en) | 2018-03-20 |
AU2007259415A1 (en) | 2007-12-21 |
EP2719397A1 (en) | 2014-04-16 |
CN101466406A (zh) | 2009-06-24 |
US20090053235A1 (en) | 2009-02-26 |
TW200744632A (en) | 2007-12-16 |
AU2007259415B2 (en) | 2013-09-26 |
MX2008015814A (es) | 2009-01-12 |
KR20090019007A (ko) | 2009-02-24 |
JP2013151526A (ja) | 2013-08-08 |
CA2655133A1 (en) | 2007-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2007259415B2 (en) | Use of alpha-toxin for treating and preventing Staphylococcus infections | |
JP5096326B2 (ja) | ブドウ球菌感染を治療および予防するためのPanton−Valentineロイコシジンの使用 | |
RU2536981C2 (ru) | Иммуногенные композиции антигенов staphylococcus aureus | |
JP2014525933A (ja) | ブドウ球菌プロテインaに対する抗体に関連した組成物および方法 | |
EP1121149A1 (en) | Staphylococcal immunotherapeutics via donor selection and donor stimulation | |
CN104640878A (zh) | 交叉反应的金黄色葡萄球菌抗体 | |
JP2018513168A (ja) | 抗スタフィロコッカス・アウレウス抗体組み合わせ製剤 | |
CN105473613A (zh) | 产生中和金黄色葡萄球菌lukgh(lukab)毒素的高效抗体 | |
US20150165015A1 (en) | Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections | |
JP2022550884A (ja) | スタフィロコッカス(Staphylococcus)ペプチドおよび使用方法 | |
CN114340652A (zh) | 包含葡萄球菌蛋白A(SpA)变体的方法和组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100217 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20100827 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100827 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120425 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120725 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121114 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130312 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130411 |