KR20070104590A - 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법 - Google Patents

스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070104590A
KR20070104590A KR1020077018281A KR20077018281A KR20070104590A KR 20070104590 A KR20070104590 A KR 20070104590A KR 1020077018281 A KR1020077018281 A KR 1020077018281A KR 20077018281 A KR20077018281 A KR 20077018281A KR 20070104590 A KR20070104590 A KR 20070104590A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aureus
antibody
antigens
specific
antigen
Prior art date
Application number
KR1020077018281A
Other languages
English (en)
Inventor
게리 호위드
알리 이브라힘 패톰
Original Assignee
나비 바이오파마슈티컬즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나비 바이오파마슈티컬즈 filed Critical 나비 바이오파마슈티컬즈
Publication of KR20070104590A publication Critical patent/KR20070104590A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
    • C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
    • C07K16/1271—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Micrococcaceae (F), e.g. Staphylococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/085—Staphylococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 단클론 또는 다클론 항체 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 유발된 균혈증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 특정 실시태양에서, 조성물은 과다면역 특이 IGIV 조성물이다. 또다른 특정 실시태양에서, 조성물은 협막 다당류 항원에 특이적인 항체, 예로서, 5형 항원, 8형 항원, 및 336 항원에 특이적인 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 조성물은 협막 다당류 S. 아우레우스 항원에 대한 단클론 항체를 포함한다. 본 발명은 S. 아우레우스 균혈증을 예방 또는 치료하기 위한 유효한 수단을 제공하고, 이는 단독으로 사용되거나 다른 요법들과 병용하여 사용될 수 있다.
스타필로코쿠스 아우레우스 균혈증

Description

스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법{METHOD OF TREATING STAPHYLOCOCCUS AUREUS INFECTION}
관련 특허 출원과의 상호-참조
본 출원은 2005년 1월 10일 출원된 미국 특허 출원 번호 제60/642,093호 (그의 전문이 본원에서 참고로 인용된다)의 잇점을 주장한다.
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염이 질병과 사망의 중요한 원인을 나타내며, 이는 모든 균혈증 사례의 약 20％를 차지한다. 스타필로코쿠스 아우레우스 세균이 원내 감염의 가장 일반적이 원인이 되며, 그의 항생제에 대한 내성은 점점 더 증가하고 있다. 매년 미국에서만 예측컨대 1,200만명의 환자들은 S. 아우레우스(S. aureus) 감염이 발병될 위험에 놓여있다. 미국의 7,000개의 단기 치료 병원(acute care hospitals)내에서 S. 아우레우스가 원내 혈류 감염의 주요 원인이 되며, 항생제에 대한 내성은 점점 더 증가하고 있고, 이로써 감염은 초기 사망률이 약 25％인, 질병과 사망의 잠재된 원인이 된다. 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 앓는 대상의 평균 병원 재원 기간은 20일이며, 이는 임의의 다른 유형의 입원에 대한 평균 재원 기간의 거의 3배가 되는 기간이며, 사례당 평균 비용은 $32,000이다. 따라서, 스타필로코쿠스 아우레우스 감염이 주요 공중 보건 의 관심사이다.
흔히 "스타프.(staph)," "스타프. 아우레우스(Staph , aureus)" 또는 "S. 아우레우스"로서도 언급되는 스타필로코쿠스 아우레우스 세균은 보통 건강한 개체의 피부상에 또는 코에 보균된다. 임의의 지정 시점에서 군집중 대략 20-30％는 S. 아우레우스로 집락화된다. 이들 세균은 흔히 여드름 및 종기와 같은 작은 감염을 유발한다. 그러나, S. 아우레우스는 또한 중증의, 그리고 잠재적으로 치명적인 균혈증을 유발하는데, 이는 혈류내 생육가능한 세균의 존재를 특징으로 하는 의학적 상태이다.
균혈증에 대하여 가장 위험 상태에 놓여 있는 개체는 신생아, 유모, 수술 환자, 이물질 (즉, 예를 들면, 카테터, 보형물, 인공 엉덩이, 무릎 또는 사지, 투석 통로 이식편, 박동조율기(pacemaker) 및 삽입형 제세동기와 같은 침습성 장치)을 갖고 있는 개체, 면역 기능 저하 환자, 예로서 화학요법 환자 및 면역억제 약물을 복용하는 환자 (예로서, 이식 환자, 암 환자 및 HIV 양성 개체), 만성 질병을 앓는 환자, 및 병원, 요양원, 투석 센터 또는 유사 시설에서 보살핌을 받는 환자를 포함한다. 중증 스타프 감염에 대해 치료받고 병원에서 퇴원한 환자에서도 상대적으로 짧은 기간내에 또다른 중증 스타프 감염이 재발할 위험성이 매우 높다. [CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 2003; 36: 281-285] 참조한다. 위험 상태에 놓여 있는 대상, 및 때때로 다르게는, 건강한 개체에서도 S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증이 전신 소견 및 염증을 유발할 수 있다.
균혈증의 일반 증상은 빠른 호흡, 오한, 체온 증가, 복통, 구역, 구토, 및 설사를 포함한다. 흔히, 균혈증을 앓는 환자에서는 초기에 피부 가온 및 정신력 감퇴가 나타난다. 혈압 저하, 즉, 저혈압 또한 나타날 수 있고, 이는 패혈증의 개시를 표시하는 것이다. 패혈증이란 일반적으로, 예를 들면, 전신 소견 및 염증을 유발하는, S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증 사례와 같은, 전신 감염을 언급한다. [THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY § 13, Ch. 156, 100th Ed. (Beers & Berkow eds. 2004)]에 의해 전신 염증 반응은 하기 목표 측정치중 적어도 2개가 존재할 때로 정의된다: (1) 온도 38℃ 초과 또는 36℃ 미만; (2) 심장 박동수 분당 90회 초과; (3) 호흡수 분당 20회 초과 또는 PaCO2 32mmHg 미만; 및 (4) WBC 수 12,000개 초과 또는 4,000개 미만 세포/㎕, 또는 미숙한 형태 10％ 초과. 몇몇 사례에서, 균혈증으로 인해 패혈 쇼크가 유발될 수 있고, 최종적으로는 사망에 이를 수 있다.
S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증은 때때로 항생제를 사용함으로써 성공적으로 치료될 수 있다. 그러나, 현재 다수의 항생제를 이용할 수 있음에도 불구하고, S. 아우레우스 감염은 여전히 환자 사망률이 상당하다. 균혈증의 사망률은 16％ 내지 43％ 범위로 예측된다. 주사 약물을 사용하지 않는 개체에서의 좌심내막염은 예측되는 환자 사망률이 20％ 내지 40％이다. 척추 골수염은 보고된 사망률이 16％이다.
균혈증은, 종래의 항생제가 작용할 시간적 여유도 두지 않고, 급속도로 진행될 수 있다. 초기에는 환자에서 상대적으로 양성인 증상, 예로서, 발열 및 오한이 나타날 수 있다. 그러나, 이러한 증상들은 급속도로 악화됨으로써 패혈증의 특징인 저혈압을 포함할 수 있다. 진단받을 때까지 증상은 과도하게 진행되어 공지 방법으로는 효과적으로 치료하지 못할 수 있다.
몇몇 환자에서, 환자가 항생제에 대한 알레르기가 있는 경우, 종래의 항생제 치료는 곤란해진다. 예를 들면, S. 아우레우스 감염을 치료하기 위해서 사용되는 하나 이상의 바람직한 항생제에 대하여 환자는 알레르기성일 수 있다. 알레르기 반응은, 작게는 위장관 문제부터 과민증까지 다양할 수 있다. 이러한 상황하에 S. 아우레우스가 하나 이상의 항생제에 대하여 내성을 가질 경우에는 더욱 곤란해질 수 있다. 따라서, 치료자는 잠재된 중증 알레르기 반응을 각오하고 실행하는 것과, 잠재된 치명적 전심 감염을 감소시키기 위해서 열등한 치료제 (예로서, 바람직하지 않은 항생제)에 의존하는 것중 선택을 해야 할 수 있다.
또다른 문제는, 이용가능한 항생제에 대한 S. 아우레우스 세균의 내성이 점점 더 증가하고 있다는 점이다. 예를 들면, 메티실린 내성 S. 아우레우스 (MRSA)는 아우레우스에 의해 유발된 균혈증의 공통된 원인을 갖는다. 전세계적으로 S. 아우레우스 감염을 앓는 환자중 95％는 제1 선의 항생제, 예로서, 페니실린 또는 앰피실린에 더 이상 반응을 하지 않을 것으로 예측된다. 메티실린이 대체 치료법이지만, S. 아우레우스 균주중 57％ 초과는 현재 미국에서 메티실린-내성 (MRSA)이다. 예를 들면, 1999년 국립 병원 감염 역학 관리 시스템(National Noscomial infection Surveillance System)(NNISS)에 보고된 모든 S. 아우레우스 단리물중 54.5％가 메티실린 내성이었다. 2002년 미국에서 원내 MRSA 감염에 대하여 대략 100,000여건의 사례가 있었고, 이러한 감염에 대한 문제는 오히려 악화되고 있다고 질병 대책 센터(Centers for Disease Control)는 추정하고 있다. 특정 아시아 및 유럽 국가에서의 메티실린-내성률은 더욱더 크다 (예로서, 일본에서는 72％의 MRSA; 홍콩에서는 74％). S. 아우레우스 감염을 치료하기 위한 최후선의 방어로서 반코마이신의 사용을 고려해 볼 때, 반코마이신 중등도 내성 균주 (VISA) 및 반코마이신 내성 균주 (VRSA)는 점점 더 일반화되고 있다. 이러한 항생제 내성 균주들이 현재 아우레우스에 의해 유발된 균혈증을 치료할 때 문제를 일으키고 있고, 새로운 치료 방법이 개발되지 않는다면 이러한 문제들은 오히려 악화될 것이다.
따라서, S. 아우레우스 균혈증의 항생제 요법은 때때로 부적절하다. 면역계의 기능이 저하된 환자에게는 특히 그러할 수 있다. 예를 들면, 수술로부터 회복하였고/거나 면역억제 약물을 복용하고 있는 환자에서는 항생제 요법만으로 균혈증을 효과적으로 치료할 수 없다. 신생아의 경우에도 그들의 면역계는 미성숙하기 때문에 치료하는 것이 어렵다. 때때로 공격적인 항생제 요법임에도 불구하고 이러한 환자에게는 전신 감염을 이겨낼 만한 기력이 부족하다.
S. 아우레우스에 특이적인 항체를 포함하는, 과다면역 특이 정맥내 면역글로불린(hyperimmune specific intravenous immunoglobulin) (IGIV) 조성물이 연구되었고, S. 아우레우스 감염 예방에 사용되어 왔다. 예를 들면, 알타스타프(Altastaph)™ (S. 아우레우스 5형 및 8형 항원에 대한 항체 포함)는 저체중 출생아에서 S. 아우레우스 감염으로부터의 중등도의 보호를 제공하기 위하여 사용되어 왔고, 이는 백신의 효능이 발휘될 때까지 기다릴 수 없는 환자, 또는 백신에 대 하여 적절한 반응을 개시할 수 없을 만큼 그의 면연계의 기능이 과도하게 저하되어 있는 환자에게 단기간 동안 중등도의 보호를 제공하기 위하여 연구중에 있다. 그러나, 현재까지 그러한 IGIV 조성물이 현 S. 아우레우스 감염을 치료하는데 효과가 있다고 입증된 바는 없다.
따라서, S. 아우레우스의 항생제 내성 균주에 의해 유발된 균혈증을 예방 및 치료하는 방법을 비롯한, S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증을 예방 및 치료하는 신규한 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 S. 아우레우스에 특이적인 단클론 또는 다클론 항체를 포함하는 항체 조성물을 사용하여 S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 S. 아우레우스 균혈증이 발병될 위험에 놓여 있거나, 그로 고생하는 환자에게 스타필로코쿠스 아우레우스의 하나 이상의 항원에 특이적인 항체를 포함하는 단클론 또는 다클론 항체 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, S. 아우레우스 균혈증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 특정 실시태양에서, 항체 조성물은 다클론 항체 조성물이고, IGIV 조성물이다. 또다른 특정 실시태양에서, 다클론 항체 조성물은 과다면역 특이 IGIV 조성물이다. 또다른 특정 실시태양에서, 다클론 항체 조성물은 재조합 다클론 항체를 포함한다.
또다른 특정 실시태양에서, 항체 조성물은 스타필로코쿠스 아우레우스의 하나 이상의 항원에 특이적인 단클론 항체를 포함하는 단클론 항체 조성물이다.
본 발명의 한 측면에 따라, 단클론 또는 다클론 항체 조성물은 스타필로코쿠스 아우레우스의 하나 이상의 협막 다당류 항원에 특이적인 항체, 예로서, 5형 항원, 8형 항원, 및 336 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항원에 특이적인 항체를 포함한다. 2개 이상의 상기 항원에 특이적인 항체를 포함하는 조성물이 특히 주시된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 균혈증은 지속성 발열을 특징으로 한다. 추가로 또는 다르게, 균혈증은 항생제 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 예로서, 메티실린 및/또는 반코마이신에 내성인 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 유발된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 환자는 면역 기능 저하 환자이다. 추가로 또는 다르게, 환자는 스타필로코쿠스 아우레우스를 치료하기 위하여 사용되는 적어도 하나의 항생제에 대하여 알레르기성이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명은 스타필로코쿠스 아우레우스 감염에 대한 추가의 요법, 예로서, 하나 이상의 항생제 또는 항균제, 예로서, 리소스타핀을 투여하는 것을 포함하는 요법을 추가로 포함한다.
상세한 설명
본 발명은 S. 아우레우스에 특이적인 단클론 또는 다클론 항체를 포함하는 항체 조성물을 투여하는 것을 포함하는, S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체 조성물은 다클론 항체 조성물, 예로서, 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 정맥내 면역글로불린 (IGIV) 조성물이다. 예를 들면, 다클론 항체 조성물은 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 과다면역 특이 IGIV 조성물일 수 있다. 다르게는, 다클론 항체 조성물은 재조합적으로 생산된 S. 아우레우스에 대한 다클론 항체를 포함할 수 있다. 또다른 실시태양에서, 다클론 항체 조성물은 옵소닌화(opsonizing) 항체를 포함한다.
또다른 특정 실시태양에서, 항체 조성물은 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 단클론 항체를 포함한다. 조성물은 재조합적으로 생산된 단클론 항체를 포함할 수 있다. 또다른 특정 실시태양에서, 단클론 항체 조성물은 옵소닌화 항체를 포함한다.
본 발명의 방법은 S. 아우레우스 균혈증을 예방 또는 치료하는 효과적인 수단을 제공하고, 단독으로 사용될 수 있거나, 예로서 항생제 요법, 또는 항균제, 살균제 및 정균제와 같은 다른 약제를 사용하는 요법과 같은 다른 요법과 함께 병용하여 사용될 수 있다. 본 방법은 S. 아우레우스의 항생제-내성 균주에 대하여 효과적이고, 본 방법은 항생제 사용을 필요로 하지 않기 때문에 S. 아우레우스 감염을 치료하기 위하여 사용되는 하나 이상의 항생제에 대하여 알레르기성인 환자에게도 유용하다.
하기의 본 발명의 상세한 설명은 특정의 예시적인 실시태양을 설명하고, 청구하는 본 발명이 보다 잘 이해될 수 있도록 한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "하나의(a)," "하나의(an)," 및 "그(the)"는 "하나 이상의"라는 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "항체"는 관심의 대상이 되는 특이 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 보이는 단클론 및 다클론 항체, 전체 항체, 항체 단편, 및 항체 서브단편을 포함한다. 이로써, "항체"는 임의 부류, 예로서, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE의 전체 면역글로불린, 이중 또는 다중 항원 또는 에피토프 특이성을 갖는 키메라 항체 또는 하이브리드 항체, 또는 하이브리드 단편을 비롯한 단편, 예로서, F(ab')2, Fab', Fab 등일 수 있고, 추가로는 임의의 면역글로불린, 또는 항체처럼 작용하여 특이 항원에 결합함으로써 복합체를 형성하는, 임의의 천연, 합성 또는 유전적으로 조작된 단백질을 포함한다. 예를 들면, Fab 분자는 E. 콜라이(E. coli)와 같이 유전적으로 형질전환된 숙주에서 발현되고 조립될 수 있다. 람다 벡터 시스템을 사용하여 전구자(predecessor) 항체를 생성하는 대상의 것과 동일하거나 그를 초과하는 잠재적 다양성을 갖는 Fab's 군집을 발현시킬 수 있다. [Huse, W. D., et al., Science 246: 1275-81 (1989)] 참조한다. 그러한 Fab'도 "항체"의 정의에 포함된다. 항체와 같이 작용하고 특이 항원에 특이적으로 결합하는, 항체 단편 또는 서브단편을 비롯한, 주어진 분자의 능력은 당 분야에 공지된 결합 분석법에 의해, 예를 들면, 관심의 대상이 되는 항원을 결합 파트너로서 사용함으로써 측정할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "균혈증"은 개체 (인간 또는 다른 동물)의 혈액내 생육가능한 세균이 존재하는 것을 의미한다. "S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증" 또는 "S. 아우레우스 균혈증"은 혈액내 적어도 일부의 세균이 S. 아우레우스인 균혈증을 언급한다. 다른 종의 세균도 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "정맥내 면역글로불린 (IGIV)"은 정맥내 투여에 적합한 면역글로불린 조성물을 의미한다. IGIV 조성물은 정맥내, 근육내 및 피하를 비롯한 다수의 경로에 의해 투여될 수 있다. "특이 IGIV"는 하나 이상의 특이화된 항원에 특이적인 IGIV를 언급한다. 하나 이상의 항원은 관심의 대상이 되는 임의의 항원, 예로서, 병원성 유기체, 예로서, S. 아우레우스의 특징적인 항원일 수 있다.
"과다면역 특이 IGIV"는 하나 이상의 특이화된 항원을 접종받은 개체, 예로서, 관심의 대상이 되는 하나 이상의 항원을 포함하는 백신을 투여받은 개체로부터 면역글로불린을 정제함으로써 수득된 IGIV 제제를 언급한다. 정제된 면역글로불린은 관심의 대상이 되는 특이 항원(들)에 특이적인 항체를 포함한다. 면역글로불린이 수득되는 개체는 인간 또는 다른 동물일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "재조합적으로 생산된 다클론 항체"는 재조합 방법, 예로서, 미국 특허출원 2002/0009453 (하우람(Hauram) 등)에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 생산된 다클론 항체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "재조합적으로 생산된 단클론 항체"는 재조합 방법, 예로서, 당 분야에 잘 공지된 것에 의해 생산된 단클론 항체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "옵소닌화 항체"는 침습 미생물 (즉, S. 아우레우스) 및 다른 항원에 결합하여 포식세포의 작용에 더욱더 영향을 받기 쉽도록 만드는 항체를 의미한다.
본 발명에 따라, 감염된 환자 (인간 또는 다른 동물)에 S. 아우레우스에 특이적인 항체를 포함하는 단클론 또는 다클론 항체 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 균혈증을 예방하거나 치료한다.
특정 실시태양에서, 조성물은 하나 이상의 S. 아우레우스 항원, 예로서, 5형 항원, 8형 항원 및/또는 336 항원에 특이적인 항체를 포함하는 정맥내 면역글로불린 제제 (IGIV)인 다클론 항체 조성물이다. 다클론 항체 조성물은 과다면역 특이 IGIV 조성물일 수 있다. 다르게는, 다클론 항체 조성물은 다른 수단에 의해 수득된 항체, 예로서, 재조합적으로 생산된 다클론 항체를 포함할 수 있다. 또다른 특정 실시태양에서, 다클론 항체 조성물은 옵소닌화 항체를 포함한다.
또다른 특정 실시태양에서, 항체 조성물은 S. 아우레우스에 특이적인 단클론 항체를 포함하는 단클론 항체 조성물이다. 항체 조성물은 하나 이상의 S. 아우레우스 항원, 예로서, 5형 항원, 8형 항원 및/또는 336 항원에 특이적인 단클론 항체를 포함할 수 있다. 단클론 항체는 종래의 하이브리도마 기술에 의해 수득될 수 있거나, 다른 수단, 예로서, 당 분야에 공지된 재조합 방법에 의해 수득될 수 있다. 하나의 특정 실시태양에서, 단클론 항체 조성물은 옵소닌화 항체를 포함한다.
균혈증은 어느 누구에서나 발생할 수 있지만, 특정의 위험 부류에서 가장 흔하다. 상기 논의된 바와 같이, 이러한 위험 부류는 신생아, 유모, 수술 환자, 이물질 (즉, 예를 들면, 카테터, 보형물, 인공 엉덩이, 무릎 또는 사지, 투석 통로 이식편, 박동조율기 및 삽입형 제세동기와 같은 침습성 장치)을 갖고 있는 개체, 면역 기능 저하 환자, 예로서, 화학요법 환자 및 면역억제 약물을 복용하는 환자 (예로서, 이식 환자, 암 환자 및 HIV 양성 개체), 만성 질병을 앓는 환자, 및 병원, 요양원, 투석 센터 또는 유사 시설에서 보살핌을 받는 환자를 포함한다. 중증 스타프 감염에 대해 치료받고 병원에서 퇴원한 환자에서도 상대적으로 짧은 기간내에 또다른 중증 스타프 감염이 재발할 위험성이 매우 높다. 면역계가 약한 환자, 예로서, 하나 이상의 이들 위험 부류에 있는 환자에서 균혈증을 예방하거나 치료하는 본 발명의 용도는 특히 이로울 수 있다. 예를 들면, 면역 기능 저하 환자 및 신생아에서, 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 단클론 또는 다클론 항체 조성물 (예로서, 과다면역 특이 IGIV)은 환자 본인의 면역계의 효능을 증대시킬 수 있고, 성공적인 치료법으로서의 가능성을 개선시킨다.
임의 유형의 S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증이 본 발명을 사용함으로써 예방되거나 치료될 수 있다. 상기 정의된 바와 같이, 어구 "S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증" 및 "S. 아우레우스 균혈증"은, 다른 종의 세균이 존재할지라도 혈액내의 적어도 일부의 세균은 S. 아우레우스인 균혈증을 언급한다. 본 발명에 따라 예방되거나 치료되는 균혈증은 S. 아우레우스의 항생제 내성 균주를 비롯한, 임의의 S. 아우레우스 균주에 의해 유발될 수 있다. 통상 항생제 내성 균주는 메티실린 내성 균주 (MRSA) 및 반코마이신 내성 균주 (VISA 및 VRSA)를 포함한다. 본 발명에 따라 예방되거나 치료되는 S. 아우레우스는 또한 하나 이상의 항생제에 내성인 균주일 수 있다. 추가로, 본 발명에 따라 예방되거나 치료되는 균혈증은 1개, 2개, 3개 이상의 S. 아우레우스 균주를 비롯한 하나 이상의 S. 아우레우스 균주에 의해 유발될 수 있다. 또한, 균혈증은 지속성 균혈증일 수 있다.
본 발명에 따라 예방되거나 치료되는 균혈증은 또한 S. 아우레우스 이외의 세균을 포함할 수 있다. 다시 말해, S. 아우레우스 이외의 세균이 환자의 혈액내 존재할 수 있다. 예를 들면, 다른 세균, 예로서, 그람 음성 또는 그람 양성 세균이 존재할 수 있다. 균혈증과 관련된 다른 세균의 예로서, 제한하는 것은 아니지만, 스타필로코쿠스 종(Staphylococcus sp .), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus sp.), 슈도모나스 종(Pseudomonas sp .), 헤모필루스 종(Haemophilus sp .), 엔테로코쿠스 종(Enterococcus sp .), 및 에스케리키아 콜라이(Esherichia coli)을 포함한다. 본 발명은 다른 세균의 존재와는 상관없이 S. 아우레우스 감염을 예방하거나 치료하는데 유효하다.
하나의 실시태양에서, 본 발명에 사용되는 단클론 또는 다클론 항체 조성물은 적어도 하나의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 단클론 또는 다클론 항체를 포함한다. 예를 들면, 조성물은 협막 다당류 항원, 예로서, [Fattom et ah, INF. AND IMM. 58:2367-2374 (1990)], 및 [Fattom et ah, INF. AND IMM. 64:1659-1665 (1996)]에 기재된 것과 같은 5형 및 8형 항원에 대한 항체를 포함할 수 있다. 추가로 또는 다르게, 조성물은 패텀(Fattom) 등의 미국 특허번호 제6,537,559호에 기재된 336 항원에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 다른 S. 아우레우스 항원이 당 분야에 공지되어 있고 ([Adams et ah, J. CLIN. MICROBIOL. 26(6):1175-80 (1988)], [Rieneck et ah, BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA. 1350(2):128-32 (1997)], 및 [O'Riordan et ah, CLIN. MICROBIOL. REV. 17(1):218-34 (2004)] 참조), 그러한 항원에 특이적인 다클론 항체를 포함하는 조성물이 본 발명에 유용하다.
추가로 또는 다르게, 항체 조성물은 또한 다른 스타필로코쿠스(Staphylococcal) 항원에 특이적인 항체, 예로서, S. 에피더미스(S. epidermis) 항원, 예로서, PS1 및 GP1 항원에 특이적인 항체를 비롯한, 다른 병원체에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. PS1은 S. 에피더미스 II형 항원이고, 예를 들면, 미국 특허번호 제5,961,975호 및 제5,866,140호에 기재되어 있다. PS1은 ATCC 55254에 대한 항혈청을 유착시키는 S. 에피더미스 단리물 (II형 단리물)의 세포를 배양하는 것을 포함하는 공정에 의해 수득될 수 있는 산성 다당류 항원이다. GP1 항원은 공개된 미국 특허출원 2005/0118190이자, 현 미국 특허번호 제6,936,258호에 기재되어 있다. GP1은 스타필로코쿠스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 및 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis)를 비롯한, 다수의 코아귤라제-음성(coagulase- negtive) 스타필로코쿠스 균주에 공통된 것이다. 항원은 ATCC 202176로서 기탁된 스타필로코쿠스 에피더미스 균주로부터 수득할 수 있다.
관심의 대상이 되는 또다른 스타필로코쿠스 항원은 WO 00/56357에 기재되어 있고, α 구조로 아미노산 및 N-아세틸화된 헥소사민을 포함하며, 어떤 O-아세틸기도 함유하지 않고, 헥소스도 포함하지 않는다. ATCC 202176하에 기탁된 스타필로코쿠스 균주에 대한 항체와 특이적으로 결합한다. 항원의 아미노산 분석을 통해, 세린, 알라닌, 아스파르트산/아스파라긴, 발린, 및 트레오닌이 대략 39:25:16:10:7의 몰비로 존재한다는 것이 입증되었다. 아미노산이 약 32중량％의 항원 분자를 구성한다. 상기 항원에 특이적인 항체가 본 발명의 항체 조성물에 포함될 수 있다.
항체 조성물은 또한 다른 세균, 예로서, 다른 그람 음성 또는 그람 양성 세균에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 항체 조성물은 스타필로코쿠스 종, 슈도모나스 종, 헤모필루스 종, 엔테로코쿠스 종, 및 에스케리키아 종에 대하여 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 이들 세균에 의한 감염에 대한 항원-기재 백신은 당 분야에 공지되어 있고, 이는 본 발명에서 사용하기 위한 항체를 증가시키기 위해서 사용될 수 있다. 예를 들면, 임의의 공지된 스타필로코쿠스 백신은 스타필로코쿠스 종에 특이적인 항체를 증가시키기 위해서 사용될 수 있다. 유사하게, E. 콜라이의 지질다당류 항원 (LPS)은 E. 콜라이에 특이적인 항체를 증가시키기 위해서 사용될 수 있고, 슈도모나스 종 및 헤모필루스 종의 협막 다당류 항원은 상기 세균에 특이적인 항체를 증가시키기 위해서 사용될 수 있다. 엔테로코쿠스 종의 항원은 예를 들면, 미국 특허번호 제6,756,361호에 기재되어 있으며, 상기 세균에 특이적인 항체를 증가시키기 위해서 사용될 수 있다.
항체는 본래(native) 형태의 항원에 특이적일 수 있거나, 변형된 형태의 항원에 특이적일 수 있거나, 본래 형태 및 변형된 형태의 항원 양자 모두를 특이적으로 인식할 수 있다. 예를 들면, 본래 형태의 5형 및 8형 항원 양자 모두는 O-아세틸기를 함유하는 다당류 주쇄를 포함한다. O-아세틸화된 형태의 이들 항원에 특이적인 항체는 본 발명에 유용하다. 예를 들면, 항원을 염기로 처리하거나 항원을 염기성 pH에 가함으로써 O-아세틸기를 제거할 수 있다. 탈-O-아세틸화된 형태의 이들 항원에 특이적인 항체 또한 본 발명에 유용하다. 게다가, O-아세틸화된 형태 및 탈-O-아세틸화된 형태의 이들 항원 양자 모두를 특이적으로 인식하는 항체가 본 발명에 유용하다.
하나의 실시태양에서, 단클론 또는 다클론 항체 조성물은 5형 및 8형 항원 양자 모두에 특이적인 항체를 포함한다. 또다른 실시태양에서, 조성물은 336 항원에 특이적인 항체를 포함한다. 추가의 또다른 실시태양에서, 조성물은 5형, 8형 및 336 항원에 특이적인 항체를 포함한다. 5형 항원, 8형 항원, 또는 336 항원중 적어도 하나는 S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증 사례 거의 모두에 존재한다. 따라서, 상기 항원들중 하나 이상에 특이적인 항체를 포함하는 단클론 또는 다클론 항체 조성물이 본 발명에 따라 S. 아우레우스 균혈증을 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 다른 단클론 또는 다클론 항체 조성물은 당 분야의 당업자에게 용이하게 이해될 수 있고, 하기에 더욱 상세하게 기술되는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 S. 아우레우스 항원, 예로서, 5형, 8형 및 336 항원에 대한 항체를 포함하는 1개의 다클론 항체 조성물의 용도에 주시하고 있고, 각각은 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 대한 항체, 또는 적어도 하나의 S. 아우레우스 항원에 대한 항체 및 적어도 하나의 다른 병원체에 대한 항체, 예로서, 적어도 하나의 S. 에피더미스 항원에 대한 항체를 포함하는, 다수의 다클론 항체 조성물의 용도에도 주시하고 있다. 다수의 조성물이 사용될 경우, 이는 투여 이전에 배합될 수 있거나, 동시에, 또는 다른 시점에 별개로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 S. 아우레우스 항원, 예로서, 5형, 8형 및 336 항원에 대한 항체를 포함하는 1개의 단클론 항체 조성물의 용도에 주시하고 있다. 그러한 조성물을 "조작된 올리고클론(engineered oligoclonal)" 조성물로서 언급할 수 있고, 이는 예를 들면, 하나 이상의 S. 아우레우스 5형, 8형 및 336 항원에 대한 단클론 항체의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 각각이 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 대한 항체를 포함하는 다수의 단클론 항체 조성물의 용도에 주시하고 있다. 다수의 조성물이 사용될 경우, 이는 투여 이전에 배합될 수 있거나, 동시에, 또는 다른 시점에 별개로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 2개 이상의 항체 조성물중 적어도 하나는 단클론 항체 조성물이고, 그중 적어도 하나는 다클론 항체 조성물인, 2개 이상의 항체 조성물의 용도에 주시하고 있다. 본 실시태양에서, 항체 조성물은 투여 이전에 배합될 수 있거나, 동시에, 또는 다른 시점에 별개로 투여될 수 있다.
항체 혼합물을 사용할 경우, 항체를 화학적으로 함께 결합시킴으로써 관심의 대상이 되는 2개 이상 항원에 결합할 수 있는 단일 다특이성 분자를 형성할 수 있다. 그러한 결합을 수행하는 한가지 방법은 생산된 2개의 상이한 F(ab')2 단편을 혼합함으로써 2가 F(ab')2 하이브리드 단편을 제조하는 것이며, 예로서, 2개의 상이한 항체의 펩신 분해 및 환원 절단에 의해 Fab' 단편 혼합물을 형성한 후, 이황화 결합의 산화 개질에 의해 원래의(original) 항원 각각에 특이적인 Fab' 일부분을 포함하는 하이브리드 단편을 포함하는 F(ab')2 단편 혼합물을 생산하는 것이다. 그러한 하이브리드 항체 단편 제조 방법은 [Feteanu, LABELED ANTIBODY IN BIOLOGY AND MEDICINE 321-23, McGraw-Hill Int'l Book Co. (1978)]; [Nisonoff, et al, Arch Biochem. Biophys. 93: 470 (1961)]; 및 [Hammerling, et al., J. Exp. Med. 128: 1461 (1968)]; 및 미국 특허번호 제4,331,647호에 개시되어 있다.
예로서, 절단된 단편을 연결시키기 위해 2관능성 링커를 사용하는, 완전히 이종특이성인 2가 단편을 제조하는 다른 방법이 당 분야에 공지되어 있다. 항체, 예로서, 보스(Boss) 등의 미국 특허번호 제4,816,397호의 방법에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄를 혼입시키는 재조합 분자가 공지되어 있다. 항체의 특징을 갖는 재조합 또는 합성 결합 분자를 생산하는 유사 방법이 본 발명에 포함된다. 2개 이상의 상이한 단일특이 항체 또는 항체 단편은 당 분야에 공지된 다양한 링커를 사용함으로써 연결될 수 있다.
본 발명에 따라, 단클론 또는 다클론 항체 조성물의 항체 프로파일은 치료되는 감염의 특정 항원 프로파일에 의존하여 선택될 수 있다. 대체의 광범위한 조성물에서, 예로서, 2개 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 것, 또는 적어도 하나의 S. 아우레우스 항원 및 적어도 하나의 다른 병원체, 예로서, 적어도 하나의 S. 에피더미스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 것은 표적되는 감염의 항원 프로파일을 측정할 필요없이 투여될 수 있다. 병용 요법 접근법, 즉, 2개 이상의 항원에 특이적인 항체를 포함하는 단클론 또는 다클론 항체 조성물을 사용하는 방법은 생명을 위협하는 감염으로 고통받는 환자, 예로서, 지속성 및/또는 항생제 내성 균혈증으로 고생하는 환자에게 특히 유용하다고 입증될 수 있다.
상기에 특별히 언급한 바와 같이, 하나의 실시태양에서, 조성물은 과다면역 특이 IGIV 조성물이다. 과다면역 특이 IGIV 조성물은 당 분야에 잘 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 과다면역 특이 IGIV는 특이 항원 또는 관심의 대상이 되는 항원을 포함하는 조성물, 예로서, 백신을 대상에게 투여함으로써 수득된다. 혈장은 대상으로부터 수거되고, 특이 면역글로불린은 종래의 혈장-분별 방법을 통해 혈장으로부터 수득된다. 대상은 인간이거나 동물일 수 있다.
또한 S. 아우레우스 항원를 투여받지 않는 대상 (즉, 자극화되지 않은 대상)으로부터 수득된 혈장을 스크리닝함으로써 적합한 IGIV 조성물을 수득할 수 있다. 본 실시태양에서, S. 아우레우스 항원, 예로서, 5형, 8형, 또는 336 항원에 대한 고역가의 항체에 대하여 자극화되지 않은 대상으로부터의 혈장을 스크리닝한다. 하나의 실시태양에서, 전형적으로 표준 IGIV 제제에서 발견되는 수준보다 2배 이상 높은 항체 역가에 대하여 혈장을 스크리닝한다. 본 발명에 유용한 과다면역 특이 IGIV는 임의의 S. 아우레우스 항원(들)에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 과다면역 특이 IGIV는 상기 개시된 5형, 8형 및/또는 336 항원에 대한 항체를 포함할 수 있다. 그러한 항원을 사용하여 상기 개략적으로 설명된 일반 방법에 따라 과다면역 특이 IGIV를 제조할 수 있다. 추가로 또는 다르게, 과다면역 특이 IGIV 조성물은 다른 S. 아우레우스 항원에 대한 항체를 포함할 수 있고, 다른 스타필로코쿠스 항원, 예로서, 상기 언급한 것들에 대한 항체를 비롯한 다른 병원체에 대한 항체도 포함할 수 있다. 그러한 항체를 사용하여 상기 개략적으로 설명된 일반 방법에 따라 본 발명에서 사용하기 위한 과다면역 특이 IGIV를 제조할 수 있다.
스타벡스(StaphVAX)® (매릴랜드주 로크빌에 소재하는 나비® 바이오파마슈티칼즈(Nabi® Biopharmaceuticals))가 본 발명에서 사용하기 위한 과다면역 특이 IGIV를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 백신의 일례이다. 스타벡스® (S. 아우레우스 감염 위험에 놓여 있는 환자의 보호를 위해 개발중에 있다)는 협막 다당류 S. 아우레우스 5형 및 8형 항원을 포함하고, 5형 및 8형 항원에 특이적인 항체의 생산을 자극한다. S. 아우레우스 5형 및 8형 항원에 특이적인 과다면역 특이 IGIV는 상기 백신을 투여받은 대상으로부터 수득할 수 있고, 본 발명에 따라 S. 아우레우스에 의해 유발된 균혈증을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
공지되어 있거나 당 분야의 당업자가 용이하게 개발할 수 있는 S. 아우레우스 항원을 포함하는 다른 조성물 및 백신을 사용함으로써 본 발명에 유용한 과다면역 특이 IGIV도 제조할 수 있다. 예를 들면, 패톰 등의 미국 특허번호 제6,537,559호에는 336 항원을 포함하는 S. 아우레우스 백신이 기재되어 있다. S. 아우레우스 336 항원에 특이적인 항체를 포함하는 과다면역 특이 IGIV는 상기 백신을 투여받은 대상으로부터 수득할 수 있다.
알타스타프™ (매릴랜드주 로크빌에 소재하는 나비® 바이오파마슈티칼즈)는 본 발명에 유용한 S. 아우레우스 과다면역 특이 IGIV 조성물의 일례이다. 알타스타프™는 S. 아우레우스로부터의 협막 다당류 5형 및 8형 항원에 대한 고수준의 항체를 포함한다. 알타스타프™는 스타벡스®로 면역화된 건강한 인간 지원자에 의해 생산된다. 현재 생산되는 바, 알타스타프™는 0.075 염화나트륨, 0.15M 글리신 및 0.01％ 폴리소르베이트 80중의 5％ 인간 혈장 단백질 용액 (pH 6.2)으로서 무균 주사액이다. 1mL의 용액당 50mg의 단백질을 함유하고, 그중 96％ 초과는 IgG 면역 글로불린이다. IgA 및 IgM 부류는 ≤1.0g/L의 농도로 존재한다. 모든 S. 아우레우스 감염중 대략 85％가 5형 또는 8형 항원과 관련된 S. 아우레우스에 의해 유발된다. 따라서, 5형 및 8형 항원에 특이적인 항체를 포함하는 과다면역 특이 IGIV, 예로서, 알타스타프™를 사용하여 S. 아우레우스 감염중 85％ 이상을 효과적으로 치료할 수 있다.
5형 또는 8형 항원에 특이적인 항체를 포함하는 과다면역 특이 IGIV, 예로서, 알타스타프™는 본 발명에서 단독으로 사용될 수 있거나, 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 다른 조성물과 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 336 항원에 특이적인 항체를 포함하는 또다른 조성물을 5형/8형-특이 조성물과 함께 환자에 투여할 수 있다. 그러한 투여는 투여 이전에 조성물을 배합하거나, 조성물을 동시에, 또는 다른 시점에 별개로 투여함으로써 수행될 수 있다. 다클론 항체 조성물은 재조합적으로 생산된 다클론 항체를 포함할 수 있다. 예를 들면, S. 아우레우스에 특이적인 재조합 다클론 항체는 미국 특허출원 2002/0009453 (하우럼(Haurum) 등)에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 면역원으로서 하나 이상의 S. 아우레우스 항원을 사용함으로써 생산될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에 따라, 항체 조성물은 단클론 항체를 포함한다. 하기 개략적으로 설명되는 바와 같은 종래의 하이브리도마 기술에 의해, 또는 예로서, 미국 특허번호 제4,816,397호에 기재된 것과 같은, 당 분야에 공지된 재조합 방법을 사용함으로써 적합한 단클론 항체를 제조할 수 있다.
하이브리도마 기술에 의해 단클론 항체를 형성하기 위해, 골수종 또는 다른 자기-영속(self-perpetuating) 세포주를, 관심의 대상이 되는 S. 아우레우스 항원으로 과다면역된 포유동물의 말초혈액, 림프절 또는 지라로부터 수득한 림프구와 융합시킨다. 일반적으로, 골수종 세포주는 림프구와 동일 종으로부터의 것이다. 지라 세포는 전형적으로 폴리에틸렌 글리콜 1500을 사용함으로써 골수종 세포에 융합된다. 융합된 하이브리드는 HAT에 대한 그들의 감수성에 의해 선택한다. 관심의 대상이 되는 항원에 특이적인 항체를 분비하는 하이브리도마는 ELISA를 사용함으로써 확인할 수 있다.
Balb/C 마우스 지라, 인간 말초 혈액, 림프절 또는 지라 세포는 보통 뮤린 또는 인간 하이브리도마 제조시 사용된다. 본 발명에서 사용하기 적합한 마우스 골수종은 하이포크산틴-아미노프테린-티미딘-감수성 (HAT) 세포주, 예로서, P3X63-Ag8.653을 포함한다. 인간 단클론 항체 생산에 대한 전형적인 융합 파트너는 명칭 CRL 1668하에 ATCC로부터 입수가능한 이종골수종인 SHM-D33이다.
적절한 특이성을 갖는 항체 분자를 분비하는 하이브리도마를 함유하는 영양 배지를 포함하는 단클론 하이브리도마 배양을 개시하여 단클론 항체를 생산할 수 있다. 하이브리도마가 항체 분자를 배지내로 분비시키기에 충분한 조건 및 그 기간동안 배양물을 유지시킨다. 이어서, 항체-함유 배지를 수거한다. 이어서 항체 분자를 추가로 잘 공지된 기술에 의해 단리할 수 있다.
단클론 항체 제조에 유용한 배지는 당 분야에 잘 공지되어 있고, 상업적으로도 이용가능하며, 이는 합성 배양 배지, 근교배 마우스 등을 포함한다. 예시적인 합성 배지는 20％ 우태아 혈청으로 보충된 둘베코 최소 기본 배지이다. 예시적인 근교배 마우스 종은 Balb/c이다.
종간 융합과 같은, 단클론 항체를 제조하는 다른 방법도 주시된다. 감염된 개체로부터 수득한 인간 림프구를 인간 골수종 세포주와 융합시켜 관심의 대상이 되는 항원, 예로서, S. 아우레우스 항원(들)을 인식하는 항체 생산을 위해 스크리닝할 수 있다. 다르게는, 관심의 대상이 되는 항원을 포함하는 백신으로 면역화된 대상은 본 발명내의 항체 조성물에서 적합하게 사용되는 항체의 공급원으로서의 역할을 할 수 있다.
S. 에피더미스에 대한 항체와 같이 (예로서, [Timmerman et al., J. Med . Microbiol. 35: 65-71 (1991)]; [Sun et al., Clin . Diag . Lab . Immunol., 12: 93-100 (2005)] 참조), S. 아우레우스 5형 및 8형 항원에 대한 단클론 항체도 당 분야에 공지되어 있다 (예로서, ([Nelles et al., Infect . & Immun. 49: 14-18 (1985)]; [Karakawa et al. Infect . & Immun. 56: 1090-95 (1988)] 참조). 다른 S. 아우레우스 항원, 및 상기 언급된 다른 세균성 항원에 대한 단클론 항체는 유사 방법에 의해 수득될 수 있다. 정제된 단클론 항체는 임상 단리물 수집을 사용하는 세균 응집 분석법에 의해 특징화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 조성물용의 비히클로서 사용될 수 있는 물질로서, 이는 물질이 투여와 관련하여 불활성이고, 다르게는 의학적으로 허용가능할 뿐만 아니라 활성제와 상화성(compatible)이기 때문이다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 종래의 수동 항체 첨가제, 예를 들면, 희석제, 애주번트 및 다른 면역자극제, 항산화제, 방부제 및 안정화제를 함유할 수 있다.
조성물은 인간에게 정맥내, 근육내, 또는 피하로 투여될 수 있는 제형을 비롯한, 임의의 원하는 제형으로 제공될 수 있다. 상기 특별히 언급한 바와 같이, 본 발명의 IGIV 조성물은 정맥내, 근육내, 또는 피하로 투여될 수 있다. 단클론 항체 또한 정맥내, 근육내, 또는 피하로 투여될 수 있다. 조성물은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 다중-투여 프로토콜에 따라 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 치료용 조성물의 적절한 투여량은 통상의 방법으로 당 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 다수의 인자, 예로서, 감염의 중증도, 사용되는 특정 치료용 조성물, 투여 빈도, 및 환자에 대한 상세한 사항 (예로서, 연령, 체중, 면역 상태)에 따라 달라질 수 있다. 과다면역 특이 IGIV를 사용하는 몇몇 실시태양에서, 투여량은 적어도 약 100mg/kg, 적어도 약 150mg/kg, 적어도 약 200mg/kg, 적어도 약 250mg/kg, 적어도 약 300mg/kg, 적어도 약 350mg/kg, 적어도 약 400mg/kg, 적어도 약 450mg/kg, 적어도 약 500mg/kg 이상을 비롯한, 체중 1kg당 적어도 약 50mg의 과다면역 특이 IGIV (mg/kg)가 될 것이다.
단클론 항체 조성물에 대한 투여량은 전형적으로 더 낮을 수 있고, 예로서, IGIV 조성물 투여량의 1/10, 예로서, 적어도 약 5mg/kg, 적어도 약 10mg/kg, 적어도 약 15mg/kg, 적어도 약 20mg/kg, 적어도 약 25mg/kg, 적어도 약 30mg/kg, 적어도 약 35mg/kg, 적어도 약 40mg/kg, 적어도 약 45mg/kg, 적어도 약 50mg/kg 이상일 수 있다. 추가로, 더 적거나 더 많은 투여량이 적절할 수 있고 유효할 수 있다.
투여 빈도 및 투여 횟수 또한 다수의 인자, 예로서, 감염의 중증도 및 환자 면역 상태에 따라 달라질 수 있다. 다시, 전문 진료의는 통상의 방법에 의해 적절한 투여 요법을 결정할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 1일 적어도 약 1회 및 1일 적어도 약 2회를 비롯한, 매 2일마다 적어도 약 1회로 투여분을 투여할 수 있다. 균혈증을 효과적으로 치료하기 위해 필요시 되는 투여 횟수 또한 특정 환경에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 감염을 효과적으로 치료하기 위해서는 약 1회, 2회, 3회, 4회 이상의 투여분의 단클론 항체 조성물 또는 과다면역 특이 IGIV를 투여할 필요가 있을 수 있다. 면역계가 약하된 환자 또는 특히 중증의 감염을 앓는 환자는 더 많은 투여량 및 더욱 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 알타스타프™는 체중 1kg당 약 200mg의 투여량으로 정맥내 투여된다. 다른 실시태양에서, 투여량은 적어도 약 50mg/kg, 적어도 약 100mg/kg, 적어도 약 150mg/kg, 적어도 약 200mg/kg, 적어도 약 250mg/kg, 적어도 약 300mg/kg, 적어도 약 350mg/kg, 적어도 약 400mg/kg, 적어도 약 450mg/kg, 적어도 약 500mg/kg 이상이 될 것이다. 몇몇 실시태양에서, 1일 오직 약 1회 또는 2회의 투여분이 투여된다. 그러나, 필요에 따라 추가의 투여분이 투여될 수 있다. 하나의 특정 실시태양에서, 약 200mg/kg의 1일 2회 투여분이 투여된다. 추가로, 더 적거나 더 많은 투여량이 적절할 수 있고 유효할 수 있다.
본 발명은 또한 예로서, β-글루칸 또는 GM-CSF와 같은 면역자극 화합물을 포함하는 항체 조성물에 주시한다. β-글루칸을 포함하는 항체 조성물은 예를 들면, 미국 특허번호 제6,355,625호에 기재되어 있다. 애주번트로서 GM-CSF를 포함하는 백신은 예를 들면, 미국 특허번호 제5,679,356호에 기재되어 있다. GM-CSF를 포함하는 항체 조성물은 유사하게 제조되고 사용될 수 있다 (예로서, [Campell et al., J. Perinatol. 20:225-30 (2000)] 참조).
본 발명은 또한 또다른 요법, 예로서 항생제 요법, 또는 항균제, 살균제 및 정균제, 예로서, 리소스타핀 또는 다른 펩티드 또는 유사한 약제와 같은 다른 약제를 사용하는 요법과 함께 단클론 또는 다클론 항체 조성물을 사용하는 것에 주시하고 있다. 다른 요법은 당 분야의 기술자에 의해 결정될 수 있는 임의의 적절한 요법에 따라 단클론 또는 다클론 항체 조성물 이전에, 그 중에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다.
예를 들면, 스타필로코쿠스 병원체, 예로서, S. 아우레우스에 대하여 유효한 항생제는 S. 아우레우스에 특이적인 단클론 또는 다클론 항체를 포함하는 조성물과 함께 투여 (동시 또는 다른 시점에)될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항생제 부류는 S. 아우레우스 감염을 치료하기 위하여 사용되는 모든 부류의 것을 비롯하여, 스타필로코쿠스 감염을 치료하기 위하여 사용되는 모든 부류의 것을 포함한다. 특정 일례로, 제한하는 것은 아니지만, 페니실리나제-내성 페니실린, 세팔로스포린, 및 카바페넴을 포함한다. 사용될 수 있는 항생제의 특정 일례로 페니실린 G, 암피실린, 메티실린, 옥사실린, 나프실린, 클록사실린, 디크록사실린, 세파로신, 세파졸린, 세팔레키신, 세프라딘, 세파만돌, 세폭시틴, 이미페넴, 메로페넴, 젠타마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 린코마이신, 및 클린다마이신을 포함한다. 메티실린 및 반코마이신은 과다면역 특이 IGIV와 병용하여 사용될 수 있는 S. 아우레우스 균혈증 치료용의 일반 항생제이다. 이들 항생제의 투여량은 당 분야에 잘 공지되어 있다. [THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY §13 , Ch. 157, 100th Ed. (Beers & Berkow eds. 2004)]에는 종래의 항생제를 사용하는 균혈증 치료법이 기재되어 있다.
본 발명에 따라, S. 아우레우스 균혈증을 치료하기 위해 단클론 또는 다클론 항체 조성물과 병용하여 사용되는 항생제는 임의 시점에, 임의 기간동안 투여될 수 있다. 예를 들면, 항생제는 다클론 항체 조성물 이전에, 그 후에, 및/또는 그와 동시에 투여될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 비교적 적은 투여분, 예로서, 1 또는 2회 투여분의 단클론 또는 다클론 항체 조성물이 투여되고, 일반적으로 몇일 또는 몇주에 걸친 다중 투여를 포함하는 종래의 항생제 요법이 사용된다. 따라서, 예를 들면, 항생제는 적어도 5일, 10일, 또는 심지어 14일 이상의 기간동안 1일 1, 2, 3회 이상 복용될 수 있는 반면, 단클론 또는 다클론 항체 조성물은 단지 1회 또는 2회 투여된다. 어느 경우든지, 단클론 또는 다클론 항체 조성물과 항생제의 상이한 투여량, 투여 시간, 및 상대적인 양은 당 분야의 당업자에 의해 선택되고 조절될 수 있다.
본 발명에 따라 균혈증을 치료하기 위하여 유사한 투여량 및 투여 프로토콜을 사용할 수 있다. 예를 들면, 과다면역 특이 IGIV를 사용하는 몇몇 실시태양에서, 투여량은 적어도 약 100mg/kg, 적어도 약 150mg/kg, 적어도 약 200mg/kg, 적어도 약 250mg/kg, 적어도 약 300mg/kg, 적어도 약 350mg/kg, 적어도 약 400mg/kg, 적어도 약 450mg/kg, 적어도 약 500mg/kg 이상을 비롯한, 체중 1kg당 적어도 약 50mg의 과다면역 특이 IGIV(mg/kg)일 것이다. 단클론 항체 조성물에 대한 투여량은 전형적으로 그보다 적고, 예로서, IGIV 조성물 투여량의 1/10, 예로서, 적어도 약 5mg/kg, 적어도 약 10mg/kg, 적어도 약 15mg/kg, 적어도 약 20mg/kg, 적어도 약 25mg/kg, 적어도 약 30mg/kg, 적어도 약 35mg/kg, 적어도 약 40mg/kg, 적어도 약 45mg/kg, 적어도 약 50mg/kg 이상일 수 있다. 추가로, 더 적거나 더 많은 투여량이 적절할 수 있고 유효할 수 있다. 예방을 위해 요구되는 투여 빈도 및 투여 횟수는 다수의 인자, 예로서, 환자 면역 상태에 따라 달라질 수 있다. 순차적 투여를 포함하는 실시태양이 특히 주시되고 있지만, 단일 투여도 예방에 유효할 수 있다.
임의의 특정 이론에 국한되지 않고, 본 발명에 사용되는 단클론 또는 다클론 항체 조성물은 감염을 퇴치하는 환자 본인의 면역계의 능력을 증대시키는 것으로 여겨진다. 특히, 조성물내 존재하는 S. 아우레우스에 대한 항체는 혈액내에서 순환할 때 세균의 외협막에 부착되어, 더욱 중증의 감염이 되기 이전에 면역 반응을 일으키고, 환자의 백혈구 세포가 세균을 인식하고, 그를 파괴할 수 있도록 한다. 한편, 종래의 항생제 및 다른 항균제는 세균을 살해하고/거나 세균이 복제되지 못하게 함으로써 더욱 직접적으로 침습 세균을 공격한다. 따라서, 또다른 요법 (예로서, 항생제)과 함께 본 발명의 단클론 또는 다클론 항체 조성물 (예로서, 과다면역 특이 IGIV 조성물)을 사용하는 것은 2개의 독립적인 경로를 통해 S. 아우레우스 감염을 막음으로써 치료법을 더욱 효과적으로 만든다.
하기 실시예는 단지 설명적 의미를 지니며, 본 발명의 철저한 또는 배타적인 설명으로서 이해되어서는 안된다.
실시예 1:
특이 IGIV 는 마우스에서 MRSA 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 예방한다.
과다면역 특이 IGIV (알타스타프™)가 S. 아우레우스 감염으로부터 보호하는 능력은 뮤린 모델을 사용하여 조사하였다. 15마리의 마우스를 알타스타프™로 면역화시켰다. 알타스타프™ 제형은 400㎍의 특이 항체 (마우스 1마리당 9.6mg의 전체 IgG)를 포함하였다. 대조군으로서, 마우스 15마리의 또다른 군에는 약 15㎍의 5형 특이 IgG을 포함하는 9.6mg의 점액-세포외다당류(muco-exopolysaccharide) (MEP) IGIV를 투여하였다. 5형 특이 IgG의 상기와 같이 낮은 수준의 양은 상업적 공급처로부터 입수한 표준 "비-특이" IGIV에서 발견되는 것과 거의 동일하였다. 세번째 군의 마우스에는 0.5ml의 완충 식염수를 투여하였다. 추가로, 모든 마우스에는 접종 24시간 전에 0.5ml의 염수를 복강내로 투여하였다. 이러한 사전-세균 접종 치료법이 세균 접촉에 의한 접종 후에 따르는 사망 속도를 저속화시키는 것으로 나타났다.
5％ 뮤신중 3개의 상이한, 2 x 105 집락 형성 단위 (CFU)의 S. 아우레우스를 복강내 투여하여 마우스에 접종하였다. 2개의 S. 아우레우스 단리물 (8형 및 5형 S. 아우레우스)은 유럽 공급처로부터의 것이고, 세번째 것 (5형 S. 아우레우스)은 미국으로부터의 것이었다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
표 1 - 마우스에서 MRSA S. 아우레우스 감염을 예방하는 IGIV 의 용도
수동 보호를 위한 물질 MRSA 접종 단리물 생존한 마우스의 마릿수/전체 마릿수
1일 2일 3일
알타스타프™ 8형 단리물 K17654 (독일 2003년) 15/15 15/15 15/15
MEP-IGIV 1/15 1/15 0/15
위약 3/15 0/15 0/15
알타스타프™ 5형 단리물 12 (독일 1993년) 15/15 15/15 15/15
MEP-IGIV 6/15 6/15 6/15
위약 1/15 1/15 1/15
알타스타프™ 5형 단리물 ST021 (미국 1993년) 37/40 37/40 36/40
MEP-IGIV 25/40 18/40 12/40
위약 15/40 9/40 6/40
접종 후 5일째의 보호 데이타를 통해 알타스타프™가 다양한 S. 아우레우스 단리물로부터 보호할 수 있고, 그의 효능은 90％ - 100％라는 것이 나타났다. 대조적으로, 다른 군에 있는 마우스는 적어도 40％의 사망률을 가졌다. 따라서, 알타스타프™가 S. 아우레우스로부터의 상당한 보호를 제공한다.
실시예 2:
인간에서 스타필로코쿠스 아우레우스 균혈증을 치료하는 특이 IGIV의 용도
지속성 S. 아우레우스 혈류 감염 (균혈증)을 앓는 40명의 환자에서 알타스타프™의 안정성을 평가하고 S. 아우레우스 특이 항체 수준을 측정하기 위하여 고안된 이중맹검(double-blinded), 위약조절(placebo-controlled) 무작위 실험으로 S. 아우레우스 감염을 치료하는 과다면역 특이 IGIV의 용도를 조사하였다. 항생제를 사용하는 치료법을 포함하는 표준 요법 치료법과 병용하여 2개의 정맥내 투여분의 알타스타프™ 또는 염수 위약을 투여하기 위하여 환자를 무작위적으로 배분하였다. 연구 결과, 알타스타프™는 내약성이 우수하고, 어떤 약물-관련의 중증 부작용도 기록되지 않았음이 입증되었다. 샤인필드 등 [N. ENG. J. MED. 14: 491-96 (2002)]에 따르면, 알타스타프™로 치료받은 환자는 앞서 예측된, 말기 신질환 (ESRD)을 앓는 환자에서 S. 아우레우스 감염으로부터 보호받기 위한 수준의 또는 그를 초과하는 수준으로 항체 역가를 유지시킬 수 있다. 추가로, 하기 개략적으로 설명되는 바와 같이, 알타스타프™ 치료법은 퇴원까지의 시간을 상당히 단축시켰다.
본 실험에서 인간 대상은 발열성 S. 아우레우스 균혈증으로 기록되었다. 발열성 S. 아우레우스 균혈증은 S. 아우레우스 혈액 배양물이 양성인 것과, 혈액 배양물이 양성을 띤 후 적어도 24시간내 적어도 38℃의 온도가 발생하는 것으로서 정의되었다.
요건을 충족시키는 대상에 2회 투여분의, 체중 1kg당 200mg (mg/kg)의 알타스타프™를 24시간의 시간 간격을 두고 투여하였다. 투여하기 전, 알타스타프™를 희석하지 않고 (20ml의 알타스타프™는 1000mg IGIV를 포함하였다) 500mL 또는 1L 무균 IV 백 또는 유리병에 넣었다. 위약 군에는 알타스타프™ 대신 4mL/kg의 0.45％ 정상 식염수을 투여하였다. 알타스타프™ 또는 위약을 150mL/hr의 최대 속도로 정맥내로 투여하였다. 각 투여분의 투여는 약 4시간의 기간동안 이루어졌다. 환자에서 부작용에 대하여 모니터하고, 추가로, 혈액 배양물, 항체 수준, 및 온도를 모니터하였다. 알타스타프™ 및 위약 군은 표준 요법 요건에 상응하는 종래의 요법, 예로서, 항생제 요법을 받았다.
하기 표 4-7에 나타낸 결과는 과다면역 특이 IGIV를 사용하여 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 나타낸다. 상기 결과에서는 또한, 과다면역 특이 IGIV를 종래의 항생제 요법과 병용하여 사용하였을 때, 과다면역 특이 IGIV를 투여받은 환자가 항생제만을 투여받은 환자보다 치료학상의 의학적 잇점을 누렸고, 예로서, 혈액 배양물이 음성이 될 때까지의 시간이 단축되었고, 재원 기간 (회복의 평가 기준)이 단축되었다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 알타스타프™로 치료받은 환자는 알타스타프™의 최초 투여 후 평균 3일째 S. 아우레우스에 대하여 음성인 혈액 배양물을 가진 반면, 위약 군은 평균 4.45일까지도 음성 혈액 배양물을 갖지 못했다.
표 4 - 재발없이 S. 아우레우스 혈액 배양물이 최초로 음성을 나타내는데 까지 걸린 소요 일수
위약 (N=11) 알타스타프™ (N=14)
평균 일수 4.45 3.00
일수의 중앙값 3.00 2.00
범위 (최소 일수-최대 일수) 9-12 0-7
표 5는 해열 (초기 온도가 38℃ 미만이고, 추후에도 발열하지 않음)까지의 평균 소요 일수는 양 그룹이 서로 유사하였음을 나타낸다.
표 5 - 재발없이 해열까지 걸린 소요 일수
위약 (N=9) 알타스타프™ (N=15)
평균 일수 2.33 2.47
일수의 중앙값 1.00 1.00
범위 (최소 일수-최대 일수) 0-7 0-6
표 6에 나타낸 바와 같이, 위약으로 치료받은 환자와 비교할 때 알타스타프™로 치료받은 환자에서는 연구 약물 (알타스타프™ 또는 위약)의 투여시부터 퇴원시까지의 중앙 시간은 36％ 단축되었다 (알타스타프 군에서 9일 vs. 위약 군에서 14일). 재원 기간의 단축은 치료 개선을 나타낼 뿐만 아니라, 단축된 재원 기간이 S. 아우레우스 감염의 치료 비용도 현저하게 절감시킨다는 것을 나타낸다.
표 6 - 알타스타프 ™의 최초 투여시부터 측정된 재원 일수
알타스타프™ (N=21) 위약 (N=18) 군사이의 P값
퇴원시까지의 평균 소요 일수 (SD) 13.8 (11.6) 16.2 (12.1)
중앙값 9 14 0.0328
최소-최대 2-41 3-53
표 7에 나타낸 바와 같이, 알타스타프™ 대상은 위약 군과 유사한 생존율을 가졌다.
표 7 - 사망률
알타스타프™ (N=21) 위약 (N=18) 전체 (N=39)
생존 16 (76.2％) 16 (88.9％) 32 (82.1％)
사망 5 (23.8％) 2 (11.1％) 7 (17.9％)
전체 21 18 39
결과 요약:
상기-기술한 결과는 지속성 스타필로코쿠스 아우레우스 (S. 아우레우스) 혈류 감염 (균혈증)을 앓는 병원내 성인 환자를 치료하기 위하여 알타스타프™ (스타필로코쿠스 아우레우스 면역 글로불린 정맥내(인간))를 사용한 임상 실험으로부터 얻은 것이다. 본 연구에서, 위약으로 치료받은 환자와 비교할 때 알타스타프™로 치료받은 환자에서는 연구 약물의 투여시부터 퇴원시까지의 중앙 시간은 36％ 단축되었다 (알타스타프 군에서 9일 vs. 위약 군에서 14일). 알타스타프™로 치료받은 군에서의 경우 재원 기간이 현저히 단축되었다는 것은 알타스타프™에 의해 제공된 S. 아우레우스 항체가 지속성 S. 아우레우스 감염 치료에서의 상당 수준의 의학적 잇점과 관련성을 갖는다는 것을 나타낸다. 본 연구는 스타프 감염을 앓는 환자의 치료에서, 특히 중증 감염을 앓고 있는 환자의 치료에서 의미있는 결과를 제시하였다.
본 실험은 잘 고안된 임상 연구였고, 이는 중증 감염을 앓고 있는 환자에서 항체 요법으로부터의 치료학상의 잇점을 입증하였다. 이러한 결과는, 본 발명에 따라 효과적으로 치료받은 환자가 가능한 빨리 집으로 돌아갈 수 있고, 이로써, 환자가 갖게 되는 건강 관리 시스템에 대한 부담감의 증가가 현저히 감소되기 때문에, S. 아우레우스 세균 감염에 기인한 장기간의 재원과 관련된 고가의 비용 및 중증 합병증을 현저하게 감소시키는 방법이 본 발명을 통해 제공될 것이라는 것을 나타낸다.
동일한 임상 연구로부터 보다 완벽한 환자 데이타 분석을 수행하였다. 이러한 분석을 위해, "S. 아우레우스 균혈증을 제거하는데 까지 걸린 중앙 시간" 및 "지속적 해열까지의 중앙 시간"은 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선에 의해 기술된 시간-대-이벤트 변수로서 측정하고, 로그 순위(log-rank) 또는 게한-윌콕슨(Gehan-Wilcoxon) 검정에 의해 비교하였다. S. 아우레우스 균혈증의 재발은 카이-제곱(Chi-squared) 검정을 사용하여 조사하고, 재발 시간은 상기와 같은 콕스(Cox) 모델을 사용하여 조사하였다. 결과를 하기에 기재한다:
위약 알타스타프™ P
S. 아우레우스 균혈증을 제거하는데 까지 걸린 중앙 시간 2일 (범위: 0-7일) 1일 (범위: 0-6일) 0.58
지속적 해열까지의 중앙 시간 7일 2일 0.09
퇴원시까지의 중앙 시간 14일 (범위: 3-53일) 9일 (범위: 2-41일) 0.03
하기 정보 또한 측정하였다:
위약 알타스타프™
환자수 18 21
남성수 10 (57％) 9 (43％)
인종: 백인 흑인 히스패닉 기타 9 (50％) 5 (28％) 3 (17％) 1 (6％) 10 (48％) 7 (33％) 2 (10％) 2 (10％)
평균 체중(kg) +/- SD 76 +/- 17 79 +/- 7.9
평균 APACHE II 점수 +/- SD 9.2 +/- 5.2 11.7 +/- 7.9
의심되는 S. 아우레우스 균혈증의 원인 골/관절 감염 카테터-관련 IVDU 심내막염 혈액투석 통로 기타 미상 4 (22％) 5 (28％) 2 (11％) 1 (6％) 2 (11％) 4 (22％) 0 5 (24％) 2 (10％) 0 (0％) 2 (10％) 5 (24％) 2 (10％) 5 (24％)
S. 아우레우스 혈청형: 5형 8형 336형 미측정 8 8 5 8 5 9 1
2일째 평균 항체 수준 (㎍/ml)(95％ CI) 5형 8형 6.8 (4.8-9.7) 11.9 (9.6-20.6) 550 (418-724) 419 (341-515)
42일째 평균 항체 수준 (㎍/ml)(95％ CI) 5형 8형 18.6 (7.7-44.8) 20.5 (9.3-45) 111(62-197) 75 (47-120)
이들 데이타는, 본 발명의 방법이 환자에게 균혈증 치료에 효과적인, 고수준의 옵소닌화 항체를 제공하였음을 제시한다. 본 방법의 효능은 균혈증 제거까지의 시간 단축, 지속적 해열까지의 시간 단축, 및 재원 기간 단축을 비롯한, 다수의 상이한 파라미터에 반영된다.
실시예 3:
스타필로코쿠스 아우레우스 336에 대한 단클론 항체의 생산
A. 면역화된 지라 특이세포 생산
3마리의 BALB/c 암컷 마우스 군을 프로인트 애주번트와 배합된, 재조합 외부단백질(Exoprotein) A (S. 아우레우스 336-rEPA)와 접합된 스타필로코쿠스 아우레우스 336 다당류 항원 (본래의 형태, O-아세틸화된 형태, 또는 변형된 탈-O-아세틸화된 형태)으로 면역화시켰다. 2주간의 간격을 두고 3회에 걸쳐 면역화된 마우스로부터 지라 특이세포를 풀로서 수거하고, 격주로 혈청 항체 역가를 위해 시험 출혈을 실시하였다. 융합 실험시에 즉시 사용하거나 추가의 융합시 사용하기 위해 액체 질소로 저장되는, 3개의 분취량으로 지라 특이세포를 제조하였다.
B. 하이브리도마 생산
융합 실험은 [Stewart & Fuller, J. Immunol . Methods 123: 45-53 (1989)]의 프로토콜에 따라 실시하였다. 성장 하이브리드를 갖는 웰로부터의 상등액을 S. 아우레우스 336 다당류로 코팅된 96-웰 ELISA 플레이트상에서 단클론 항체 (MAb) 분비자(secretor)에 대하여 효소 면역 측정법 (ELISA)에 의해 스크리닝하였다. ELISA 양성 배양물을 제한 희석에 의해 클로닝함으로써 2개의 일련의 클로닝 실험 후에는 단일 콜로니로부터 확립된 하이브리도마를 수득하였다.
C . 336 단클론 항체 특징분석
각각의 항-S. 아우레우스 336 MAb는 ELISA 및 이중 면역확산 분석법에서 S. 아우레우스 336 다당류와 강하게 반응하였다. MAb는 S. 아우레우스 5형 및 8형 협막 다당류에 대해서는 비반응성이었다.
실시예 4:
스타필로코쿠스 아우레우스 336에 대한 단클론 항체를 사용하는 수동 면역화의 효능
관능성 분석법에서, 336 MAb는, 주로 후골수세포- 및 호중성-밴드를 갖는 세포로 분화하는 인간 말초 혈액으로부터의 다형핵 세포 및 DMSO로 유도된 HL-60 세포를 사용하여 S. 아우레우스 336 세균의 시험관내 옵소닌 식세포 작용(opsonophagocytosis)을 촉진시키는데 고도로 효능이 있었다(보체의 존재하에). 각각의 MAb는 또한 5형 및 8형 혈청형을 제거하고, 336-특이 혈청형을 확인하기 위한 S. 아우레우스 단리물의 평가에서도 고도로 효능이 있었다. 336 MAb는 또한 수동 면역화 후, 치사량의 S. 아우레우스 336 세균을 접종받은 마우스에서의 생존을 촉진시키는데 고도로 효능이 있는 것으로 나타났다.
S. 아우레우스 336 또는 E. 콜라이 (대조군으로서)에 대한 단클론 항체 (전체 IgG = 500㎍)를 포함하는 단클론 항체 제제 200mL를 피하로 투여하여 마우스를 면역화시켰다. 치사량의 S. 아우레우스 제제 (5％ 돼지 뮤신중 2.5 X 105 CFU/500㎕의 500㎕)를 복강내로 투여되여 마우스에 접종하고, 생존에 대하여 마우스를 모니터하였다. 하기의 생존 결과를 얻었다:
16hrs 24hrs 41hrs 168hrs 생존율
1 x PBS (대조군) 0/10 0％
S. 아우레우스 mAB 336-119 10/10 10/10 10/10 10/10 100％
S. 아우레우스 mAB 336-560 10/10 10/10 10/10 10/10 100％
E. 콜라이 mAb 400 2/10 2/10 2/10 2/10 20％
이 결과는 S. 아우레우스 336 단클론 항체가 치사 접종으로부터 100％ 보호한다는 것을 나타낸다.
실시예 5:
스타필로코쿠스 아우레우스 5형에 대한 단클론 항체를 사용하는 수동 면역화의 효능
S. 아우레우스 5형 항원에 대한 5개의 단클론 항체중 하나, 5개의 단클론 항체 모두의 배합물, 또는 S. 아우레우스 5형 IGIV를 포함하는 단클론 항체 제제를 복강내로 투여하여 마우스를 면역화시켰다. 각각의 마우스는 200㎍ 항체 또는 IGIV를 받았다. 치사량의 S. 아우레우스 제제 (5％ 돼지 뮤신중 5 X 105 CFU)를 복강내로 투여되여 마우스에 접종하고, 생존에 대하여 모니터하였다. 하기의 S. 아우레우스 5형 단클론 항체를 사용하였다:
특이성
mAb 28D12 O-아세틸화된 형태
mAb 053 O-아세틸화된 + 탈-O-아세틸화된 형태
mAb 529 탈-O-아세틸화된 형태
mAb 294 O-아세틸화된 형태
mAb 072 O-아세틸화된 형태
하기 생존 데이타에 반영된 바와 같이, 본 결과를 통해 각각의 단클론 항체가 상당한 보호를 구현시켰고, 배합 제제는 본 연구에서 IGIV에 의해 구현된 것과 동등한 보호 수준을 구현시켰다는 것이 입증되었다:
Figure 112007057770636-PCT00001
실시예 6:
S. 아우레우스 5형 IGIV & 단클론 항체의 투여량 반응 연구
다양한 투여량의 S. 아우레우스 5형 IGIV, 다양한 투여량의, 2개의 5형 단클론 항체 제제 (O-아세틸화된 및 탈-O-아세틸화된)중 하나, 또는 8형 단클론 항체 제제를 복강내로 투여하여 마우스를 면역화시켰다. 치사량의 S. 아우레우스 제제 (5％ 돼지 뮤신중 5 X 105 CFU)를 복강내로 투여되여 마우스에 접종하고, 생존에 대하여 모니터하였다.
Figure 112007057770636-PCT00002
이들 결과는 각각의 단클론 항체가 상당한 보호를 구현시켰음을 나타낸다.
바람직한 실시태양을 설명하고 기술하면서, 당 분야의 보통 기술에 따라 본원에서 정의된 바와 같이 광범위한 측면으로 변화되고 변형될 수 있되, 단, 본 발명으로부터 벗어남이 없어야 한다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 인용되는 각 문서들의 내용 전문이 특히 본원에서 참고로 인용된다.

Claims (26)

  1. 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus; S. 아우레우스) 균혈증으로 고생하는 환자에게 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 항체 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, S. 아우레우스 균혈증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항체 조성물이 정맥내 면역글로불린 (IGIV) 조성물인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 항체 조성물이 과다면역 특이 IGIV 조성물인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 항체 조성물이 재조합 항체를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 항체 조성물이 단클론 항체를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 항체 조성물이 스타필로코쿠스 아우레우스의 하나 이상의 협막 다당류 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 항체 조성물이 5형 항원, 8형 항원, 및 336 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 항체 조성물이 5형 항원 및 8형 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 항체 조성물이 336 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 항체 조성물이 5형 항원, 8형 항원, 및 336 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 균혈증이 지속성 발열을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 균혈증이 항생제 내성 스타필로코쿠스(Staphylococcus)에 의해 유발되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 스타필로코쿠스가 메티실린에 내성인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 스타필로코쿠스가 반코마이신에 내성인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 환자가 면역 기능 저하 환자인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 환자가 스타필로코쿠스를 치료하기 위하여 사용되는 하나 이상의 항생제에 대하여 알레르기성인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 스타필로코쿠스 감염에 대한 추가의 요법을 더 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 추가의 요법이 하나 이상의 항생제 투여를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 추가의 요법이 하나 이상의 항균제 투여를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 요법이 리소스타핀 투여를 포함하는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 항체 조성물이 면역자극성 화합물을 포함하는 방법.
  22. 제22항에 있어서, 면역자극성 화합물이 β-글루칸 및 GM-CSF로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 항체가 본래(native) 형태의 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 항체가 변형된 형태의 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 항체가 탈-O-아세틸화된 형태의 S. 아우레우스 5형 항원 또는 탈-O-아세틸화된 형태의 S. 아우레우스 8형 항원에 특이적인 항체를 포함하는 방법.
  26. S. 아우레우스 균혈증이 발병될 위험에 놓여 있는 환자에게 하나 이상의 S. 아우레우스 항원에 특이적인 항체를 포함하는 항체 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, S. 아우레우스 균혈증을 예방하는 방법.
KR1020077018281A 2005-01-10 2005-10-07 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법 KR20070104590A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64209305P 2005-01-10 2005-01-10
US60/642,093 2005-01-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070104590A true KR20070104590A (ko) 2007-10-26

Family

ID=36001834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077018281A KR20070104590A (ko) 2005-01-10 2005-10-07 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060153857A1 (ko)
EP (1) EP1850867A1 (ko)
JP (1) JP2008526848A (ko)
KR (1) KR20070104590A (ko)
CN (1) CN101123980A (ko)
AU (1) AU2005324448A1 (ko)
CA (1) CA2594533A1 (ko)
MX (1) MX2007008358A (ko)
WO (1) WO2006076058A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006135912A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Nabi Biopharmaceuticals Use of panton-valentine leukocidin for treating and preventing staphylococcus infections
EP2043690A1 (en) * 2006-06-12 2009-04-08 Nabi Biopharmaceuticals Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections
US7754225B2 (en) * 2006-07-20 2010-07-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method of protecting against staphylococcal infection
US20110044968A1 (en) * 2008-03-10 2011-02-24 Pharmal N Corporation Compositions for treatment with metallopeptidases, methods of making and using the same
US20100150942A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-17 Cantor Thomas L Affinity purified human polyclonal antibodies and methods of making and using them
CA2761886A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-25 Julius-Maximilians-Universitaet Wuerzburg Antibodies or fragments thereof directed against a staphylococcus aureus epitope of isaa or isab
EA031447B1 (ru) * 2009-07-15 2019-01-31 Аимм Терапьютикс Б.В. Антитела, которые связываются с sdr белками, и способы их использования
CA2810030A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Excelimmune, Inc. Staphylococcus aureus specific human recombinant polyclonal antibodies and uses thereof
US9988439B2 (en) 2011-12-23 2018-06-05 Nicholas B. Lydon Immunoglobulins and variants directed against pathogenic microbes
WO2013096948A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Lydon Nicholas B Immunoglobulins and variants directed against pathogenic microbes
FR2989589A1 (fr) * 2012-04-20 2013-10-25 Univ Paris Curie Prevention et traitement des infections non virales chez des individus traites par des immunosuppresseurs
CN103728262B (zh) * 2013-12-31 2017-01-04 陈一强 杀死金黄色葡萄球菌的组合物及方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993009811A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Univax Biologics, Inc. TYPE I AND TYPE II SURFACE ANTIGENS ASSOCIATED WITH $i(STAPHYLOCOCCUS EPIDERMIDIS)
US6294177B1 (en) * 1996-09-11 2001-09-25 Nabi Staphylococcus aureus antigen-containing whole cell vaccine
US5770208A (en) * 1996-09-11 1998-06-23 Nabi Staphylococcus aureus B-linked hexosamine antigen
DE69833377T2 (de) * 1997-07-23 2006-11-16 Ambi Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend lysostaphin allein oder in kombination mit einem antibiotikum zur behandlung von staphylokokkeninfektionen
US6756361B1 (en) * 1997-10-14 2004-06-29 Nabi Enterococcus antigens and vaccines
US7030101B2 (en) * 1998-09-14 2006-04-18 Nabi Biopharmaceuticals Compositions of β-glucans and specific antibodies
WO2000015238A1 (en) * 1998-09-14 2000-03-23 Nabi COMPOSITIONS OF β-GLUCANS AND SPECIFIC IGIV
US6936258B1 (en) * 1999-03-19 2005-08-30 Nabi Biopharmaceuticals Staphylococcus antigen and vaccine
US20030113350A1 (en) * 2001-09-19 2003-06-19 Fattom Ali I. Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations
US20060134141A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Nabi Biopharmaceuticals Glycoconjugate vaccines containing peptidoglycan
WO2006135912A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Nabi Biopharmaceuticals Use of panton-valentine leukocidin for treating and preventing staphylococcus infections
EP2043690A1 (en) * 2006-06-12 2009-04-08 Nabi Biopharmaceuticals Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007008358A (es) 2007-09-06
EP1850867A1 (en) 2007-11-07
CN101123980A (zh) 2008-02-13
AU2005324448A1 (en) 2006-07-20
WO2006076058A1 (en) 2006-07-20
JP2008526848A (ja) 2008-07-24
CA2594533A1 (en) 2006-07-20
US20060153857A1 (en) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070104590A (ko) 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법
Lin et al. The use of ceftaroline fosamil in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis and deep-seated MRSA infections: a retrospective case series of 10 patients
JP5740714B2 (ja) クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素に対する抗体
ES2321892T3 (es) Composiciones de beta-glucanos e inmunoglobulinas especificas.
MX2008015814A (es) Uso de alfa-toxina para tratar y prevenir infecciones por staphylococcus.
US9913904B2 (en) Use of an agent consisting of antibodies and/or insulin-like growth factor antagonists
AU2003298770A1 (en) Wall teichoic acid as a target for anti-staphylococcal therapies and vaccines
EP3383884A1 (en) Method for preventing or treating nosocomial pneumonia
ES2322756T3 (es) Tratamiento de infeccion por microorganismos.
AU2019202858A1 (en) Methods for treating clostridium difficile infection and associated disease
de Freitas et al. Promising targets for immunotherapeutic approaches against Acinetobacter baumannii
Lee et al. Monoclonal antibodies against Vibrio vulnificus RtxA1 elicit protective immunity through distinct mechanisms
US7572449B2 (en) Vaccine against Yersinia comprising one or two antibodies, one specific for Yersinia pestis F1-antigen and the other one for Yersinia pestis V-antigen
CN111569079B (zh) 一种抗葡萄球菌感染的抗体抗生素联合制剂
D’Haens et al. P097 Favorable safety profile for amiselimod, a selective S1P receptor modulator, in Crohn’s disease
US20130017201A1 (en) Bispecific monoclonal antibody capable of cross reacting with lethal factor (lf) and edema factor (ef), and neutralizing edema toxin (et) as well as lethal toxin (lt) of bacillus anthracis
WO2024020236A2 (en) Monoclonal antibodies that interfere with iron uptake
Berlot et al. Immunoglobulins in Sepsis 20
Kress What is certain in the treatment with immunoglobulins?
Boyce Is there a place for hyperimmune globulins in the treatment of refractory infections?
Sava et al. Detection of opsonic antibodies against Enterococcus faecalis cell wall carbohydrates in immune globulin preparations
Leandro et al. B cell depletion in systemic lupus erythematosus
CN104955840A (zh) 抗多聚n-乙酰葡糖胺(pnag)单克隆抗体及其用于预防或治疗表达pnag的细菌感染的用途
Berlot et al. Immunoglobulins in Sepsis
Kobayashi Seven-year survey of infective endocarditis at Keio University Hospital

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid