CN101123980A - 治疗金黄色葡萄球菌感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种预防或治疗由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起的菌血症的方法，所述方法包括投与包含对一种或多种金黄色葡萄球菌(S.aureus)抗原具有特异性的抗体的单克隆或多克隆抗体组合物。在一特定实施例中，组合物为超免疫特异性IGIV组合物。在另一特定实施例中，组合物包含针对诸如5型和/或8型抗原等荚膜多糖金黄色葡萄球菌抗原的抗体。在另一实施例中，组合物包含针对荚膜多糖金黄色葡萄球菌抗原的单克隆抗体。所述方法提供一种预防或治疗金黄色葡萄球菌菌血症的有效手段，且其可单独使用或与其它疗法组合使用。

Description

治疗金黄色葡萄球菌感染的方法
本申请案主张2005年1月10日申请的美国专利申请案第60/642,093号的权利，所述专利申请案整体以引用的方式并入本文中。
技术领域
无
背景技术
金黄色葡萄球菌感染是疾病和死亡的重要原因，其占所有菌血症病例的约20％。金黄色葡萄球菌是医院获得性感染的最常见病因且变得对抗生素越来越具有耐药性。仅在美国，每年估计有1千2百万患者处于获得金黄色葡萄球菌感染的危险中。在美国7,000所急性护理医院中，金黄色葡萄球菌是医院获得性血流感染的主要病因且变得对抗生素越来越具有耐药性，从而使所述感染成为疾病和死亡的强有力原因，其中粗略死亡率为约25％。Ruben等人，Emerg.Infect.Dis.5：9-17(1999)进行的研究显示患有金黄色葡萄球菌感染的受检者的平均住院时间为20天，几乎是任何其它类型的住院治疗的平均住院时间的三倍，且每病例的平均费用为$32,000。因此，金黄色葡萄球菌感染为主要的公共卫生问题。
通常称为“葡萄球菌(Staph)”、“金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)”或“金黄色葡萄球菌(S.aureus)”的金黄色葡萄球菌通常携带于健康个体的皮肤上或鼻子里。在任何给定的时间，有约20-30％的人群感染金黄色葡萄球菌。所述细菌通常引起较小的感染，诸如丘疹和疖子。然而，金黄色葡萄球菌也引起严重且潜在地致命的菌血症，其为特征在于血流中存在有活力细菌的医学病状。
最通常处于菌血症危险中的个体包括新生儿；看护母亲；手术患者；具有外来体(即，侵袭性装置，诸如导管、假体、人工髋部、膝或肢体、透析通路移植物、起搏器和可植入除纤颤器)的个体；免疫受损患者，诸如化学疗法患者和服用免疫抑制药物的患者(例如移植患者、癌症患者和HIV阳性个体)；患有慢性病的患者；和在医院、疗养院、透析中心或类似机构中护理的患者。已就严重葡萄球菌感染而治疗且出院的患者在相对短的时期内也可能处于极高的复发另一次严重葡萄球菌感染的危险中。参见CLINICALINFECTIOUS DISEASES 2003；36：281-285。在处于危险中的受检者和有时甚至相反为健康的个体中，金黄色葡萄球菌引起的菌血症可引起全身性表现症状和发炎。
菌血症的常见症状包括呼吸急促、寒冷、高温、腹痛、恶心、呕吐和腹泻。通常，患有菌血症的患者最初表现为皮肤温热和精神警觉性减弱。也可出表现为血压降低(即，低血压)，表明败血症的开始。败血症通常指引起全身性发炎表现症状的全身性感染，诸如金黄色葡萄球菌引起的菌血症的病例。全身性发炎反应由THE MERCK MANUAL OFDIAGNOSIS AND THERAPY第13部分第156章，第100版(Beers及Berkow编2004)定义为出现以下客观量度中的至少两个：(1)温度高于38℃或低于36℃；(2)心率大于90下/分钟；(3)呼吸率大于20次呼吸/分钟或PaCCO2小于32mm Hg；和(4)WBC计数大于12,000或小于4000个细胞/微升或不成熟形式超过10％。在一些情况下，菌血症可导致败血性休克且最终死亡。
由金黄色葡萄球菌引起的菌血症有时可使用抗生素成功治疗。然而，即使现在有大量抗生素可用，但是金黄色葡萄球菌感染仍与相当高的患者死亡率有关。菌血症的估计死亡率在16％到43％范围内。未使用注射药物的人的左侧心内膜炎与20％到40％的估计患者死亡率有关。脊椎骨髓炎与16％的报导死亡率有关。
菌血症可迅速发展，几乎不留下时间给常规抗生素发挥作用。患者可能最初表现为相对良性的症状，诸如寒热。然而，所述症状可迅速恶化为包括低血压(败血病的一种标志)。到进行诊断的时候，所述病状可能已发展太久以致不能用已知方法有效治疗。
在一些患者中，常规抗生素治疗并发患者对抗生素过敏。举例来说，患者可能对一种或多种用于治疗金黄色葡萄球菌感染的优选抗生素过敏。过敏反应可从较小的胃肠问题变化到过敏症。在金黄色葡萄球菌对一种或多种抗生素具有耐药性的情况下，所述情形可进一步复杂化。因此，护理提供者可能不得不在冒潜在严重过敏反应的危险与依赖次等治疗剂(诸如，非优选的抗生素)之间作出选择来缓解潜在致命性全身感染。
另一问题在于金黄色葡萄球菌变得对可用抗生素越来越具有耐药性。举例来说，耐甲氧苯青霉素(methicillin)金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为金黄色葡萄球菌引起的菌血症的常见病因。据估计全世界超过95％的患有金黄色葡萄球菌感染的患者不再对诸如青霉素(penicillin)或氨苄青霉素(ampicillin)的一线抗生素产生反应。虽然甲氧苯青霉素为替代治疗，但现在在美国，超过57％的金黄色葡萄球菌菌株为耐甲氧苯青霉素性金黄色葡萄球菌(MRSA)。举例来说，在1999年，美国医院获得性感染监测系统(NationalNoscomial Infections Surveillance System)(NNISS)报导的所有金黄色葡萄球菌分离物中的54.5％对甲氧苯青霉素具有耐药性。疾病控制中心估计：2002年，在美国，存在约100,000个医院获得性MRSA感染病例且所述感染的问题仍在恶化。在某些亚洲和欧洲国家中，耐甲氧苯青霉素的比率甚至更高(例如，日本，72％MRSA比率；香港，74％)。虽然使用万古霉素(vancomycin)视为治疗金黄色葡萄球菌感染的防御底线，但万古霉素中度耐药性菌株(VISA)和耐万古霉素菌株(VRSA)正变得越来越常见。所述耐抗生素菌株目前在治疗由金黄色葡萄球菌引起的菌血症时产生问题，且除非开发出新颖治疗手段，否则所述问题将仍会更加恶化。
因此，金黄色葡萄球菌菌血症的抗生素疗法有时不适宜。这一情况对具有受损的免疫系统的患者来说可能尤其如此。举例来说，仅抗生素疗法可能不能有效治疗从手术恢复和/或服用免疫抑制药物的患者体内的菌血症。新生儿由于其免疫系统不成熟也难以治疗。即使使用侵袭性抗生素疗法，但所述患者有时仍缺乏克服全身性感染的能力。
已研究包含对金黄色葡萄球菌具有特异性的抗体的超免疫特异性静脉内免疫球蛋白(IGIV)组合物且其已用于预防金黄色葡萄球菌感染。举例来说，已使用AltastaphTM(包含针对金黄色葡萄球菌5型和8型抗原的抗体)在低出生体重的婴儿体内提供抵抗金黄色葡萄球菌感染的即刻保护且正研究向等不及疫苗效应发生或免疫系统受损太严重以致不能对疫苗产生适当反应的患者提供短期的即刻保护。然而，迄今尚未证实所述IGIV组合物能有效治疗已存在的金黄色葡萄球菌感染。
因此，对预防和治疗由金黄色葡萄球菌引起的菌血症的新颖方法，包括预防和治疗由金黄色葡萄球菌的耐抗生素菌株引起的菌血症的方法存在需要。
发明内容
本发明涉及使用包含对金黄色葡萄球菌具有特异性的单克隆或多克隆抗体的抗体组合物预防和治疗由金黄色葡萄球菌引起的菌血症的方法。
在一实施例中，本发明提供一种预防或治疗金黄色葡萄球菌菌血症的方法，所述方法包含向处于金黄色葡萄球菌菌血症危险或患有金黄色葡萄球菌菌血症的患者投与有效量的包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体的单克隆或多克隆抗体组合物。
在一特定实施例中，抗体组合物为多克隆抗体组合物且为IGIV组合物。在另一特定实施例中，多克隆抗体组合物为超免疫特异性IGIV组合物。在另一特定实施例中，多克隆抗体组合物包含重组多克隆抗体。
在另一特定实施例中，抗体组合物为包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的单克隆抗体的单克隆抗体组合物。
根据本发明的一个方面，单克隆或多克隆抗体组合物包含对一种或多种金黄色葡萄球菌荚膜多糖抗原具有特异性的抗体，诸如对一种或多种选自由5型抗原、8型抗原和336抗原组成的群组的抗原具有特异性的抗体。尤其涵盖包含对两种或两种以上所述抗原具有特异性的抗体的组合物。
根据本发明的另一个方面，菌血症的特征在于持续性发烧。另外或其它，菌血症由诸如耐甲氧苯青霉素和/或万古霉素的金黄色葡萄球菌的耐抗生素性金黄色葡萄球菌引起。
根据本发明的另一个方面，患者为免疫受损患者。另外或其它，患者对至少一种用于治疗金黄色葡萄球菌的抗生素过敏。
根据本发明的另一个方面，所述方法进一步包含抵抗金黄色葡萄球菌感染的其它疗法，诸如包含投与一种或多种抗生素或抗微生物剂(诸如溶葡萄菌素(lysostaphin))的疗法。
附图说明
无
具体实施方式
本发明提供一种预防或治疗由金黄色葡萄球菌引起的菌血症的方法，所述方法包含投与包含对金黄色葡萄球菌具有特异性的单克隆或多克隆抗体的抗体组合物。在一特定实施例中，抗体组合物为诸如包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体的静脉内免疫球蛋白(IGIV)组合物的多克隆抗体组合物。举例来说，多克隆抗体组合物可为对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的超免疫特异性IGIV组合物。或者，多克隆抗体组合物可包含抵抗金黄色葡萄球菌的经重组产生的多克隆抗体。在另一特定实施例中，多克隆抗体组合物包含调理性抗体。
在另一特定实施例中，抗体组合物包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的单克隆抗体。组合物可包含经重组产生的单克隆抗体。在另一特定实施例中，单克隆抗体组合物包含调理性抗体。
本发明方法提供预防或治疗金黄色葡萄球菌菌血症的有效手段且可单独使用或与诸如抗生素疗法或使用其它药剂(诸如抗微生物剂、杀菌剂和抑菌剂)的疗法的其它疗法组合使用。所述方法有效抵抗金黄色葡萄球菌的耐抗生素菌株，且因为所述方法不需要使用抗生素，所以适用于对一种或多种用于治疗金黄色葡萄球菌感染的抗生素过敏的患者。
本发明的以下详细描述说明某些例示性实施例且使得更透彻地理解本发明。
除非另有说明，否则如本文所使用的“一”和“所述”意谓“一种或多种”。
如本文所使用，术语“抗体”包括展示与所关注的特定抗原特异性结合的单克隆和多克隆抗体、完整抗体、抗体片段和抗体亚片段。因此，“抗体”可为任何种类的完整免疫球蛋白，例如IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、具有双重或多重抗原或抗原决定基特异性的嵌合抗体或杂交抗体；或片段，例如F(ab′)2、Fab′、Fab等(包括杂交片段)；且其另外包括通过与特定抗原结合形成复合体从而像抗体一样作用的任何免疫球蛋白或任何天然、合成或遗传工程化的蛋白质。举例来说，Fab分子可在如大肠杆菌(E.coli)的遗传转化宿主中表达和组装。因此，可利用λ载体系统表达大量具有等于或超过产生前驱抗体的受检者的多样性的潜在多样性的Fab′。参见Huse，W.D.，等人，Science 246：1275-81(1989)。所述Fab′包括在“抗体”的定义内。包括抗体片段或亚片段的给定分子像抗体一样作用且与特定抗原特异性结合的能力可由所属领域中已知的结合检定(例如)使用所关注的抗原作为结合搭配物测定。
如本文所使用，“菌血症”意谓个体(人类或其它动物)的血液中存在有活力的细菌。“由金黄色葡萄球菌引起的菌血症”或“金黄色葡萄球菌菌血症”是指至少一些血液中的细菌为金黄色葡萄球菌的菌血症。也可存在其它细菌物种。
如本文所使用，“静脉内免疫球蛋白(IGIV)”意谓适于静脉内投药的免疫球蛋白组合物。IGIV组合物可通过包括静脉内、肌肉内和皮下的多种途径投与。“特异性IGIV”是指对一种或多种特定抗原具有特异性的IGIV。所述一种或多种抗原可为任何所关注的抗原，诸如特征在于诸如金黄色葡萄球菌的病原生物的抗原。
“超免疫特异性IGIV”是指通过纯化来自已经一种或多种指定抗原激发的个体，诸如已投与包含一种或多种所关注的抗原的疫苗的个体的免疫球蛋白获得的IGIV制剂。经纯化的免疫球蛋白包含对所关注的特定抗原具有特异性的抗体。从其体内获得免疫球蛋白的个体可为人类或其它动物。
如本文所使用，“重组产生的多克隆抗体”意谓通过重组方法，诸如类似于美国专利申请案2002/0009453(Haurum等人)中所述的方法的方法产生的多克隆抗体。
如本文所使用，“重组产生的单克隆抗体”意谓通过重组方法，诸如所属领域中熟知的方法产生的单克隆抗体。
如本文所使用，“调理性抗体”意谓附着于侵入微生物(即，金黄色葡萄球菌)和其它抗原以使其更易受吞噬细胞作用的抗体。
根据本发明，菌血症通过包含向受感染患者(人类或其它动物)投与包含对金黄色葡萄球菌具有特异性的抗体的单克隆或多克隆抗体组合物的方法预防或治疗。
在一特定实施例中，组合物为多克隆抗体组合物，其为包含对一种或多种诸如5型抗原、8型抗原和/或336抗原的金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体的静脉内免疫球蛋白制剂(IGIV)。多克隆抗体组合物可为超免疫特异性IGIV组合物。或者，多克隆抗体组合物可包含由其它方式获得的抗体，诸如重组产生的多克隆抗体。在另一特定实施例中，多克隆抗体组合物包含调理性抗体。
在另一特定实施例中，抗体组合物为包含对金黄色葡萄球菌具有特异性的单克隆抗体的单克隆抗体组合物。抗体组合物可包含对一种或多种诸如5型抗原、8型抗原和/或336抗原的金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的单克隆抗体。单克隆抗体可由常规杂交瘤技术获得或其可由诸如所属领域中已知的重组方法的其它方式获得。在一特定实施例中，单克隆抗体组合物包含调理性抗体。
虽然菌血症可发生在任何人身上，但其最常见于某些危险种类。如以上所讨论，所述危险种类包括新生儿；看护母亲；手术患者；具有外来体(即，侵袭性装置，诸如导管、假体、人工髋部、膝或肢体、透析通路移植物、起搏器和可植入除纤颤器)的个体；免疫受损患者，诸如化学疗法患者和服用免疫抑制药物的患者(例如移植患者、癌症患者和HIV阳性个体)；具有慢性病的患者；和在医院、疗养院、透析中心或类似机构中护理的患者。已就严重葡萄球菌感染而治疗且出院的患者在相对短的时期内也可能处于极高的复发另一次严重葡萄球菌感染的危险中。本发明预防或治疗具有弱免疫系统的患者，诸如处于一个或一个以上所述危险种类中的患者的菌血症的用途可尤其有利。举例来说，在免疫受损患者和新生儿中，对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的单克隆或多克隆抗体组合物(诸如超免疫特异性IGIV)可增强患者自身免疫系统的效力，从而提高成功治疗的几率。
任何类型的由金黄色葡萄球菌引起的菌血症均可使用本发明预防或治疗。如以上所定义，短语“由金黄色葡萄球菌引起的菌血症”和“金黄色葡萄球菌菌血症”是指即使存在其它细菌物种，但至少一些血液中的细菌为金黄色葡萄球菌的菌血症。根据本发明预防或治疗的菌血症可由包括金黄色葡萄球菌耐抗生素菌株的任何金黄色葡萄球菌菌株引起。常见耐抗生素菌株包括耐甲氧苯青霉素菌株(MRSA)和耐万古霉素菌株(VISA和VRSA)。由本发明预防或治疗的金黄色葡萄球菌也可为对多种抗生素具有耐药性的菌株。另外，由本发明预防或治疗的菌血症可由多种金黄色葡萄球菌菌株，包括一种、两种、三种或三种以上金黄色葡萄球菌菌株引起。同时，所述菌血症可为持续性菌血症。
根据本发明预防或治疗的菌血症也可涉及不为金黄色葡萄球菌的细菌。换句话说，患者的血液中可存在不为金黄色葡萄球菌的细菌。举例来说，可存在诸如革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌的其它细菌。与菌血症相关的其它细菌的实例包括(但不限于)葡萄球菌(Staphylococcus sp.)、链球菌(Streptococcus sp.)、假单胞菌(Pseudomonas sp.)、嗜血杆菌(Haemophilus sp.)、肠球菌(Enterococcus sp.)和大肠杆菌(Esherichia coli)。无论是否存在其它细菌，本发明有效预防或治疗金黄色葡萄球菌感染。
在一实施例中，本发明中所用的单克隆或多克隆抗体组合物包含对至少一种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的单克隆或多克隆抗体。举例来说，组合物可包含针对荚膜多糖抗原的抗体，所述抗原诸如Fattom等人，INF.AND IMM.58：2367-2374(1990)和Fattom等人，INF.AND IMM.64：1659-1665(1996)中所述的5型和8型抗原。另外或其它，组合物可包含对Fattom等人的美国专利第6,537,559号中所述的336抗原具有特异性的抗体。所属领域中已知其它金黄色葡萄球菌抗原，参见Adams等人，J.CLIN.MICROBIOL.26(6)：1175-80(1988)，Rieneck等人，BIOCHIM.BIOPHYS.ACTA.1350(2)：128-32(1997)，和O′Riordan等人，CLIN.MICROBIOL.REV.17(1)：218-34(2004)，且包含对那些抗原具有特异性的多克隆抗体的组合物适用于本发明。
另外或其它，抗体组合物也可包含对其它病原体具有特异性的抗体，包括对其它葡萄球菌抗原具有特异性的抗体，诸如对诸如PS1和GP1抗原的表皮葡萄球菌(S.epidermis)抗原具有特异性的抗体。PS1为II型表皮葡萄球菌抗原且描述于(例如)美国专利第5,961,975号和第5,866,140号中。PS1为可通过包含使将抗血清凝集在ATCC55254(II型分离物)上的表皮葡萄球菌分离物的细胞生长的方法获得的酸性多糖抗原。GP1抗原描述于公开的美国专利申请案2005/0118190，现在的美国专利第6,936,258.号中。GP1为许多包括表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)和人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)的葡萄球菌凝固酶阴性菌株所共有。抗原可从寄存为ATCC 202176的表皮葡萄球菌菌株中获得。
所关注的另一葡萄球菌抗原描述于WO 00/56357中且其中包含氨基酸和α构型的N-乙酰化己糖胺，其不包含O-乙酰基且不包含己醣。其特异性地与以ATCC 202176寄存的葡萄球菌菌株的抗体结合。对抗原进行的氨基酸分析展示丝氨酸、丙氨酸、天冬氨酸/天冬酰胺酸、缬氨酸和苏氨酸以约39∶25∶16∶10∶7的摩尔比存在。氨基酸构成抗原分子的约32重量％。对所述抗原具有特异性的抗体可包括在本发明的抗体组合物中。
抗体组合物也可能包含对诸如其它革兰氏阴性或革兰氏阳性菌的其它细菌具有特异性的抗体。举例来说，抗体组合物可包含对链球菌、假单胞菌、嗜血杆菌、肠球菌和大肠杆菌具有特异性的抗体。抵抗由所述细菌所致感染的基于抗原的疫苗已为所属领域所知晓且可用于产生用于本发明的抗体。举例来说，任何已知链球菌疫苗可用于产生对链球菌具有特异性的抗体。同样地，大肠杆菌脂多糖抗原(LPS)可用于产生对大肠杆菌具有特异性的抗体，且假单胞菌和嗜血杆菌的荚膜多糖抗原可用于产生对所述细菌具有特异性的抗体。肠球菌的抗原描述于(例如)美国专利第6,756,361号中且可用于产生对所述细菌具有特异性的抗体。
抗体可对抗原的原生形式具有特异性，可对抗原的经修饰形式具有特异性，或可特异性识别抗原的原生与经修饰形式。举例来说，5型与8型抗原的原生形式包含具有O-乙酰基的多糖主链。对所述抗原的O-乙酰化形式具有特异性的抗体适用于本发明。O-乙酰基可(例如)通过用碱处理所述抗原或使所述抗原经受碱性pH值而除去。对所述抗原的去-O-乙酰化形式具有特异性的抗体也适用于本发明。此外，特异性识别所述抗原的O-乙酰化形式与去-O-乙酰化形式的抗体适用于本发明。
在一实施例中，单克隆或多克隆抗体组合物包含对5型与8型抗原具有特异性的抗体。在另一实施例中，组合物包含对336抗原具有特异性的抗体。在又一实施例中，组合物包含对5型、8型和336抗原具有特异性的抗体。几乎每个金黄色葡萄球菌引起的菌血症病例中均存在5型抗原、8型抗原或336抗原中的至少一个。因此，根据本发明，包含对一种或多种所述抗原具有特异性的抗体的单克隆或多克隆抗体组合物可用于预防或治疗金黄色葡萄球菌菌血症。
适用于本发明的其它单克隆或多克隆抗体组合物对所属领域的技术人员来说将显而易见且可由类似于以下更详细地描述的方法的方法制备。
本发明涵盖使用包含抵抗一种或多种诸如5型、8型和336抗原的金黄色葡萄球菌抗原的抗体的单个多克隆抗体组合物；且也涵盖使用各包含抵抗一种或多种金黄色葡萄球菌抗原的抗体或抵抗至少一种金黄色葡萄球菌抗原的抗体和抵抗至少一种其它病原体的抗体(诸如抵抗至少一种表皮葡萄球菌抗原的抗体)的多个多克隆抗体组合物。如果使用多个组合物，那么其可在投与之前组合，或其可单独、同时或在不同时间投与。
本发明也涵盖使用包含抵抗一种或多种诸如5型、8型和336抗原的金黄色葡萄球菌抗原的抗体的单个单克隆抗体组合物。所述组合物可称为“工程化寡克隆”组合物且可包含(例如)针对金黄色葡萄球菌5型、8型和336抗原中的一种或多种的单克隆抗体的混合物。本发明也涵盖使用各包含抵抗一种或多种金黄色葡萄球菌抗原的抗体的多个单克隆抗体组合物。如果使用多个组合物，那么其可在投与之前组合，或其可单独、同时或在不同时间投与。
本发明也涵盖使用两种或两种以上抗体组合物，其中至少一种为单克隆抗体组合物且其中至少一种为多克隆抗体组合物。在这一实施例中，抗体组合物可在投与之前组合，或其可单独、同时或在不同时间投与。
当使用抗体的混合物时，抗体可化学连接到一起以形成能够与两种或两种以上所关注的抗原结合的单个多特异性分子。一种实现所述键联的方式为通过混合如下产生的两种不同F(ab′)2片段制造二价F(ab′)2杂交片段：例如通过胃蛋白酶消化两种不同抗体，还原裂解形成Fab′片段的混合物，接着氧化重整二硫键从而产生包括含有对各原始抗原具有特异性的Fab′部分的杂交片段的F(ab′)2片段的混合物。制备所述杂交抗体片段的方法揭露于Feteanu，LABELED ANTIBODIES IN BIOLOGY AND MEDICINE 321-23，McGraw-Hill Int′l Book Co.(1978)；Nisonoff，等人，Arch Biochem.Biophys.93：470(1961)；和Hammerling，等人，J.Exp.Med.128：1461(1968)；和美国专利第4,331,647号中。
所属领域中已知(例如)使用双官能连接子接合裂解片段来制造完全杂特异性的二价片段的其它方法。已知(例如)根据Boss等人的方法(美国专利第4,816,397号)使抗体的轻链与重链合并的重组分子。产生具有抗体特征的重组或合成结合分子的类似方法包括在本发明中。两种以上不同单特异性抗体或抗体片段可使用多种所属领域中已知的连接子连接。
根据本发明，单克隆或多克隆抗体组合物的抗体概况可根据所治疗的感染的特定抗原概况而加以选择。或者，可投与诸如含有对两种或两种以上金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体的组合物或含有对至少一种金黄色葡萄球菌抗原和至少一种其它病原体(诸如至少一种表皮葡萄球菌抗原)具有特异性的抗体的组合物的广谱组合物而无需确定所靶向的感染的抗原概况。可证明组合疗法方法，即使用包含对两种或两种以上抗原具有特异性的抗体的单克隆或多克隆抗体组合物的方法，尤其适用于罹患危及生命的感染的患者，诸如患有持续性和/或耐抗生素性菌血症的患者。
如以上所述，在一实施例中，组合物为超免疫特异性IGIV组合物。超免疫特异性IGIV组合物可使用所属领域中熟知的方法制备。通常，超免疫特异性IGIV通过向受检者投与诸如疫苗的包含特定抗原或所关注的抗原的组合物获得。从受检者采集血浆且通过常规血浆分馏方法从所述血浆获得特异性免疫球蛋白。受检者可为人类或动物。
合适的IVIG组合物也可通过筛检获自尚未投与金黄色葡萄球菌抗原的受检者(即，未受刺激的受检者)的血浆来获得。在这一实施例中，就针对诸如5型、8型或336抗原的金黄色葡萄球菌抗原的抗体的高效价筛检来自未受刺激的受检者的血浆。根据一实施例，筛检血浆中比标准IVIG制剂中通常可见的水平高2倍或更高的抗体效价。适用于本发明的超免疫特异性IGIV可含有对任何金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体。举例来说，超免疫特异性IGIV可包含针对以上所讨论的5型、8型和/或336抗原的抗体。可按照以上概述的一般程序使用所述抗原制备超免疫特异性IGIV。另外或其它，超免疫特异性IGIV组合物可包含针对其它金黄色葡萄球菌抗原的抗体且也可包括针对其它病原体的抗体，包括针对诸如以上所提及的抗原的其它葡萄球菌抗原的抗体。可按照以上概述的一般程序使用所述抗体制备用于本发明的超免疫特异性IGIV。
StaphVAX(NabiBiopharmaceuticals，Rockville，Maryland)为可用于制备用于本发明的金黄色葡萄球菌超免疫特异性IGIV的疫苗的实例。StaphVAX(开发用于在处于危险中的患者体内提供保护以免金黄色葡萄球菌感染)包含荚膜多糖金黄色葡萄球菌5型和8型抗原且激发对5型且8型抗原具有特异性的抗体的产生。对5型和8型金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的超免疫特异性IGIV可获自已投与所述疫苗的受检者且可根据本发明用于治疗由金黄色葡萄球菌引起的菌血症。
适用于本发明的超免疫特异性IGIV也可使用已知或可易于由所属领域的技术人员开发的包含金黄色葡萄球菌抗原的其它组合物和疫苗制备。举例来说，Fattom等人的美国专利第6,537,559号描述包含336抗原的金黄色葡萄球菌疫苗。包含对金黄色葡萄球菌336抗原具有特异性的抗体的超免疫特异性IGIV可获自己投与所述疫苗的受检者。
AltaStaphTM(NabiBiopharmaceuticals，Rockville Maryland)为适用于本发明的金黄色葡萄球菌超免疫特异性IGIV组合物的实例。AltaStaphTM含有高水平的针对来自金黄色葡萄球菌的荚膜多糖5型和8型抗原的抗体。AltaStaphTM通过用Staph VAX使健康人类志愿者免疫来产生。如目前所生产，AltaStaphTM为人类血浆蛋白质于0.075氯化钠、0.15M甘氨酸和0.01％聚山梨酸酯80中的无菌可注射5％溶液(pH 6.2)。每1mL溶液含有50 mg其中96％以上为IgG免疫球蛋白的蛋白质。IgA和IgM类以≤1.0g/L的浓度存在。所有金黄色葡萄球菌感染中的约85％由与5型或8型抗原相关联的金黄色葡萄球菌引起。因此，诸如AltaStaphTM的包含对5型和8型抗原具有特异性的抗体的超免疫特异性IGIV可用于有效治疗85％以上的金黄色葡萄球菌感染。
诸如AltaStaphTM的包含对5型和8型抗原具有特异性的抗体的超免疫特异性IGIV组合物可单独用于本发明或与包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体的其它组合物组合用于本发明中。举例来说，可向患者投与包含对336抗原具有特异性的抗体的另一组合物以及5型/8型特异性组合物。所述投药可通过在投药之前组合所述组合物或通过单独、同时或在不同时间投与所述组合物实现。多克隆抗体组合物可包含重组产生的多克隆抗体。举例来说，对金黄色葡萄球菌具有特异性的重组多克隆抗体可由类似于美国专利申请案2002/0009453(Haurum等人)中所述的方法的方法使用一种或多种金黄色葡萄球菌抗原作为免疫原来产生。
根据另一实施例，抗体组合物包含单克隆抗体。合适的单克隆抗体可使用如以下所概述的常规杂交瘤技术或由诸如美国专利第4,816,397号中所述的方法的所属领域中已知的重组方法制备。
为通过杂交瘤技术形成单克隆抗体，将骨髓瘤或其它自身永生化细胞株与获自经所关注的金黄色葡萄球菌抗原超免疫的哺乳动物的周围血液、淋巴结或脾的淋巴细胞融合。骨髓瘤细胞株通常与淋巴细胞来自同一物种。通常使用聚乙二醇1500使脾细胞与骨髓瘤细胞融合。融合杂交体通过其对HAT的敏感性加以选择。对所关注的抗原具有特异性的杂交瘤分泌的抗体可使用ELISA鉴别。
Balb/C小鼠脾、人类周围血液、淋巴结或脾细胞通常用于制备鼠类或人类杂交瘤。用于本发明的合适的小鼠骨髓瘤包括次黄嘌呤-氨蝶呤-胸苷(HAT)敏感性细胞株，诸如P3X63-Ag8.653。用于人类单克隆抗体制备的典型的融合搭配物为SHM-D33，一种可以CRL 1668名称从ATCC获得的杂骨髓瘤。
单克隆抗体可通过启始包含含有分泌具有适当特异性的抗体分子的杂交瘤的培养基的单克隆杂交瘤培养物产生。将培养物维持在足以使杂交瘤分泌抗体分子到培养基中的条件下且历时足够的时间。随后收集含有抗体的培养基。随后，可通过熟知技术将抗体分子进一步分离。
适用于制备单克隆抗体的培养基可为所属领域中所熟知的或可市面上购得，且包括合成培养基、近交小鼠等。例示性合成培养基为补充有20％胎牛血清的Dulbecco氏最低必需培养基。例示性近交小鼠品系为Balb/c。
也涵盖制备单克隆抗体的其它方法，诸如种间融合。可将获自感染个体的人类淋巴细胞与人类骨髓瘤细胞株融合以产生杂交瘤，可就识别诸如金黄色葡萄球菌抗原的所关注的抗原的抗体的产生筛检所产生的杂交瘤。或者，经包含所关注的抗原的疫苗免疫的受检者可充当适合用于本发明的抗体组合物中的抗体的来源。
所属领域中已知针对金黄色葡萄球菌5型和8型抗原的单克隆抗体，参见，例如Nelles等人，Infect.&Immun.49：14-18(1985)；Karakawa等人，Infect.&Immun.56：1090-95(1988)，作为表皮葡萄球菌的抗体，参见，例如Timmerman等人，J.Med.Microbiol.35：65-71(1991)；Sun等人，Clin.Diag.Lab.Immunol.，12：93-100(2005)。针对其它金黄色葡萄球菌抗原和以上所提及的其它细菌抗原的单克隆抗体可由类似方法获得。经纯化的单克隆抗体可使用临床分离物的库通过细菌凝集检定表征。
本发明的组合物视情况可包含医药学上可接受的载剂。医药学上可接受的载剂为可用作组合物的媒剂的物质，因为所述物质为惰性的或以其他方式在医学上为可接受的，以及在投药的情况下与活性剂相容。医药学上可接受的载剂可含有常规被动抗体添加剂，如稀释剂、佐剂和其它免疫刺激剂、抗氧化剂、防腐剂和增溶剂。
组合物可以任何所要的剂型提供，所述剂型包括可通过静脉内、肌肉内或皮下投与人类的剂型。如以上所述，本发明的IGIV组合物可通过静脉内、肌肉内或皮下投与。单克隆抗体也可通过静脉内、肌肉内或皮下投与。组合物可以单次给药投与或根据多次给药方案投与。
用于本发明的治疗组合物的适当剂量可由所属领域的技术人员通过常规方法确定。剂量可能取决于大量因素，诸如感染的严重性、所使用的特定治疗组合物、投药频率和患者详情(例如，年龄、体重、免疫状况)。在一些实施例中，使用超免疫特异性IGIV，剂量将为至少约50毫克超免疫特异性IGIV/公斤体重(mg/kg)，包括至少约100mg/kg、至少约150mg/kg、至少约200mg/kg、至少约250mg/kg、至少约300mg/kg、至少约350mg/kg、至少约400mg/kg、至少约450mg/kg、至少约500mg/kg或更高。
对单克隆抗体组合物来说，剂量通常可能较低，诸如IVIG组合物剂量的1/10，诸如至少约5mg/kg、至少约10mg/kg、至少约15mg/kg、至少约20mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg或更高。另外，更低或更高的剂量可能为适当和有效的。
剂量频率和剂量次数也取决于大量因素，诸如感染的严重性和患者免疫状态。同样，熟练的从业者可通过常规方法确定适当的给药方案。在一些实施例中，剂量可每隔一天投与至少约一次，包括每日至少约一次和每日至少约两次。有效治疗菌血症所需的剂量次数也可根据特定境况而变化。举例来说，可能需要投与约一次、两次、三次、四次或四次以上单克隆抗体组合物或超免疫特异性IGIV剂量以有效治疗感染。具有弱免疫系统或尤其严重感染的患者可能需要更多剂量和/或更频繁的剂量。
在一实施例中，以约200毫克/公斤体重的剂量通过静脉内投与AltaStaphTM。在其它实施例中，剂量将为至少约50mg/kg、至少约100mg/kg、至少约150mg/kg、至少约200mg/kg、至少约250mg/kg、至少约300mg/kg、至少约350mg/kg、至少约400mg/kg、至少约450mg/kg、至少约500mg/kg或更高剂量。在一些实施例中，仅投与约一次或两次每日剂量。然而，需要时，可投与额外剂量。在一特定实施例中，投与两次约200mg/kg的每日剂量。另外，更低或更高的剂量可能为适当和有效的。
本发明也涵盖包含诸如β-葡聚糖或GM-CSF等免疫刺激性化合物的抗体组合物。包含β-葡聚糖的抗体组合物描述于(例如)美国专利第6,355,625号中。包含GM-CSF作为佐剂的疫苗描述于(例如)美国专利第5,679,356号中。包含GM-CSF的抗体组合物可类似地制备和使用。参见，例如Campell等人，J.Perinatol.20：225-30(2000)。
本发明也涵盖结合诸如抗生素疗法或使用诸如抗微生物剂、杀菌剂和抑菌剂(诸如溶葡萄菌素或其它肽或类似药剂)等其它药剂的疗法的另一疗法使用单克隆或多克隆抗体组合物。根据可由所属领域的技术人员确定的任何适当方案，其他疗法可在单克隆或多克隆抗体组合物之前、期间或之后投与。
举例来说，有效抵抗诸如金黄色葡萄球菌的葡萄球菌病原体抗生素可与包含对金黄色葡萄球菌具有特异性的单克隆或多克隆抗体的组合物一起(同时或在不同时间)投与。根据本发明可使用的抗生素类别包括用于治疗葡萄球菌感染的所有类别，其中包括用于治疗金黄色葡萄球菌感染的所有类别。特定实例包括(但不限于)耐青霉素酶的青霉素、头孢菌素(cephalosporin)和碳青霉烯(carbapenem)。可使用的抗生素的特定实例包括青霉素G(penicillin G)、氨苄青霉素、甲氧苯青霉素、苯甲异恶唑青霉素(oxacillin)、乙氧萘青霉素(nafcillin)、邻氯青霉素(cloxacillin)、双氯青霉素(dicloxacillin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢唑林(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢拉丁(cephradine)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、庆大霉素(gentamicin)、万古霉素、替考拉宁(teicoplanin)、林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)。甲氧苯青霉素和万古霉素为用于治疗金黄色葡萄球菌菌血症的常用抗生素，其可与超免疫特异性IGIV组合使用。所属领域中熟知所述抗生素的剂量。THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY第13部分，第157章，第100版(Beers及Berkow编2004)描述使用常规抗生素对菌血症的治疗。
根据本发明，与单克隆或多克隆抗体组合物组合使用以治疗金黄色葡萄球菌菌血症的抗生素可在任何时间投与历时任何持续时间。举例来说，抗生素可在多克隆抗体组合物之前、之后和/或与其同时投与。在一些实施例中，投与次数相对较少剂量的单克隆或多克隆抗体组合物，诸如一次或两次剂量，且使用在数天或数周的时间内通常包括多次剂量的常规抗生素疗法。因此，每日可服用抗生素一次、两次或三次或三次以上历时一段时间，诸如至少5天、10天或甚至14天或更多天，而仅投与一次或两次单克隆或多克隆抗体组合物。在任何情况下，可由所属领域的一般技术人员选择和调整单克隆或多克隆抗体组合物和抗生素的不同剂量、剂量次数和相对量。
根据本发明，可使用类似剂量和给药方案来预防菌血症。举例来说，在使用超免疫特异性IGIV的一些实施例中，剂量将为至少约50毫克超免疫特异性IGIV/公斤体重(mg/kg)，包括至少约100mg/kg、至少约150mg/kg、至少约200mg/kg、至少约250mg/kg、至少约300mg/kg、至少约350mg/kg、至少约400mg/kg、至少约450mg/kg、至少约500mg/kg或更高。对单克隆抗体组合物来说，剂量通常可能较低，诸如IVIG组合物剂量的1/10，诸如至少约5mg/kg、至少约10mg/kg、至少约15mg/kg、至少约20mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg或更高。另外，更低或更高的剂量可能为适当和有效的。预防所需的剂量频率和剂量次数可能取决于包括患者免疫状态的大量因素。虽然明确涵盖包含随后投药的实施例，但单次剂量可有效预防。
虽然不受任何特定理论限制，但据信用于本发明的单克隆或多克隆抗体组合物增强患者自身免疫系统对抗感染的能力。具体来说，存在于组合物中的针对金黄色葡萄球菌的抗体当在血液中循环时附着于细菌的外荚膜上，引发免疫反应且使得患者的白血球细胞能够识别细菌且在所述细菌造成更严重的感染之前将其消灭。另一方面，常规抗生素和其它抗微生物剂通过杀死细菌和/或阻碍细菌复制更直接地攻击侵入细菌。因此，本发明的单克隆或多克隆抗体组合物(诸如超免疫特异性IGIV组合物)与另一疗法(诸如抗生素)一起使用通过两种独立的途径对抗金黄色葡萄球菌感染从而使治疗更有效。
实例
以下实例仅意欲说明本发明且不应视为详尽或排外性地描述本发明。
实例1：
特异性IGIV预防小鼠中的MRSA金黄色葡萄球菌感染
使用鼠类模型研究超免疫特异性IGIV(AltaStaphTM)保护免受金黄色葡萄球菌感染的能力。将15只小鼠用AltaStaphTM免疫。AltaStaphTM剂量含有400μg特异性抗体(9.6毫克总IgG/小鼠)。作为对照，使另一组15只小鼠接受9.6mg含有约15μg5型特异性IgG的胞外粘多糖(muco-exopolysaccharide)(MEP)IGIV。5型特异性IgG的低水平量与来自商业来源的标准“非特异性”IGIV中所见大致相同。使第3组小鼠接受0.5ml缓冲生理盐水。另外，在激发之前24小时，使所有小鼠通过腹膜内接受0.5ml生理盐水。展示这一细菌激发前处理降低通过细菌接触激发后的死亡率。
用三种不同的于5％粘蛋白中的2×105个菌落形成单位(CFU)的金黄色葡萄球菌腹膜内激发小鼠。所述金黄色葡萄球菌分离物中的两种为欧洲来源(8型和5型金黄色葡萄球菌)，而第三种来自美国(5型金黄色葡萄球菌)。结果展示于下表1中。
  表1-使用IGIV预防小鼠中的MRSA金黄色葡萄球菌感染
  用于被动保护的物质   MRSA激发分离物   存活小鼠数/总数
  第1天   第2天   第5天
  AltaStaphTM   8型分离物K17654(德国2003)   15/15   15/15   15/15
  MEP-IGIV   1/1.5   1/15   0/15
  安慰剂   3/15   0/15   0/15
  AltaStaphTM   5型分离物12(德国1993)   15/15   15/15   15/15
  MEP-IGIV   6/15   6/15   6/15
  安慰剂   1/15   1/15   1/15
  AltaStaphTM   5型分离物ST021(美国1993)   37/40   37/40   36/40
  MEP-IGIV   25/40   18/40   12/40
  安慰剂   15/40   9/40   6/40
激发后第5天的保护数据展示AltaStaphTM能够以90％-100％的功效保护免于多种金黄色葡萄球菌分离物。相反，其它组的小鼠具有至少40％的死亡率。因此，AltaStaphTM赋予显著的抵抗金黄色葡萄球菌的保护。
实例2：
使用特异性IGIV治疗人类中的金黄色葡萄球菌菌血症
在经设计以评估AltaStaphTM的安全性且测量金黄色葡萄球菌特异性抗体水平的患有持续性金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)的40位患者中的双盲安慰剂对照随机试验中研究使用超免疫特异性IGIV治疗金黄色葡萄球菌感染。随机分配患者使其接受两次AltaStaphTM或生理盐水安慰剂与包括用抗生素治疗的标准护理治疗的组合静脉内给药。研究结果证实AltaStaphTM良好耐受且无药物相关的严重不利结果的报导。经AltaStaphTM治疗的患者能够将抗体效价维持在Shinefield等人N.ENG.J.Med.14：491-96(2002)先前估计的在具有末期肾病(ESRD)的患者中保护以免受金黄色葡萄球菌感染的水平上和所述水平以上。另外，如以下所概述，AltaStaphTM治疗与出院时间的大幅度降低相关联。
试验中的人类受检者已证明为金黄色葡萄球菌菌血症伴随发烧。伴随发烧的金黄色葡萄球菌菌血症定义为阳性金黄色葡萄球菌血液培养且阳性血液培养后至少24小时出现至少38℃的体温。
向符合要求的受检者投与两次200毫克/公斤体重(mg/kg)的AltaStaphTM剂量，间隔约24小时。投药之前，将AltaStaphTM置入500mL或1L无菌IV袋或玻璃瓶中无需任何稀释。(20ml AltaStaphTM含有1000mg IVIG。)安慰剂组接受4mL/kg 0.45％正常生理盐水而不是AltaStaphTM。以150mL/hr的最大速率通过静脉内投与AltaStaphTM或安慰剂。在约4小时的时间内，进行每次剂量的投药。就监测患者的不利效应，且另外，监测血液培养、抗体水平和体温。AltaStaphTM与安慰剂组均接受诸如抗生素疗法的常规疗法以符合护理要求的标准。
展示于表4-7中的结果表明超免疫特异性IGIV可用于有效治疗金黄色葡萄球菌感染。结果也展示当超免疫特异性IGIV与常规抗生素疗法组合使用时，接受超免疫特异性IGIV的患者比仅接受抗生素的患者享受治疗医学益处，诸如阴性血液培养时间较短且住院时间减少(康复的量度)。
如表4所示，AltaStaphTM治疗的患者在第一次AltaStaphTM剂量后平均3天血液培养对于金黄色葡萄球菌为阴性，而安慰剂组直到平均4.5天后才具有阴性血液培养。
  表4-第一次阴性金黄色葡萄球菌血液培养而无复发的时间(天)
 安慰剂(N＝11) AltaStaphTM(N＝14)
  平均时间(天)  4.45 3.00
  中值时间(天)  3.00 2.00
  范围(最小-最大天数)  9-12 0-7
表5展示退烧之前的平均天数(第一次体温低于38℃，随后未发烧)两组类似。
  表5-退烧而无复发的时间(天)
安慰剂(N＝9) AltaStaphTM(N＝15)
  平均时间(天) 2.33 2.47
  中值时间(天) 1.00 1.00
  范围(最小-最大天数) 0-7 0-6
如表6所示，与安慰剂治疗的患者相比，在AltaStaphTM治疗的患者中，从投与研究药物(AltaStaphTM或安慰剂)到出院的中值时间减少36％(AltastaphTM组中为9天对安慰剂组中为14天)。住院时间减少不仅表明治疗改良，而且住院时间减少显著降低治疗金黄色葡萄球菌感染的成本。
  表6-从第一次AltaStaphTM剂量起计算住院的天数
  AltaStaphTM(N＝21)  安慰剂(N＝18)  组之间的P值
  到出院的平均天数(SD)   13.8(11.6)  16.2(12.1)
  中值   9  14  0.0328
  最小值-最大值   2-41  3-53
如表7所示，AltaStaphTM受检者具有与安慰剂组类似的存活率。
  表7-死亡率
 AltaStaphTM(N＝21)   安慰剂(N＝18)   总计(N-39)
  存活  16(76.2％)   16(88.9％)   32(82.1％)
  死亡  5(23.8％)   2(11.1％)   7(17.9％)
  总计  21   18   39
结果概述
上述结果来自使用AltastaphTM(静脉内金黄色葡萄球菌免疫球蛋白(人类))治疗患有持续性金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)的成人住院患者的临床试验。在研究中，与安慰剂治疗的患者相比，在AltaStaphTM治疗的患者中，从投与研究药物到出院的中值时间减少36％(AltastaphTM组中为9天对安慰剂组中为14天)。AltastaphTM治疗组中这一住院时间的大幅度减少表明在治疗持续性金黄色葡萄球菌感染中由AltastaphTM提供的金黄色葡萄球菌抗体与相当大的医学益处相关。在治疗患有葡萄球菌感染的患者和尤其在治疗患有已存在的严重感染的患者中，研究展示有意义的结果。
试验为精心设计的临床研究且证实抗体疗法在患有严重感染的患者中的治疗益处。所述结果表明本发明将提供将显著降低与归因于金黄色葡萄球菌细菌传染的长时间住院相关联的高成本和严重并发症的方法，这是因为根据本发明有效治疗的患者很快就能回家，从而大大降低保健系统负担的增加。
进行来自相同临床研究的患者数据的更全面分析。对于这一分析来说，“清除金黄色葡萄球菌菌血症的中值时间”和“持久退烧的中值时间”确定为由Kaplan-Meier曲线描述的时间对事件变量且由对数秩检验或Gehan-Wilcoxon测试加以比较。使用卡方测试(Chi-squared test)检查金黄色葡萄球菌菌血症的复发，且使用上述Cox模型检查复发时间。结果陈述如下：
  安慰剂   AltastaphTM   P
  清除金黄色葡萄球菌菌血症的中值时间   2天(范围：0-7天)   1天(范围：0-6天)   0.58
  持久退烧的中值时间   7天   2天   0.09
  出院的中值时间   14天(范围：3-53天)   9天(范围：2-41天)   0.03
同时测定如下信息：
  安慰剂   AltastaphTM
  患者人数   18   21
  男性人数   10(57％)   9(43％)
  种族：白人黑人美籍西班牙人其它 9(50％)5(28％)3(17％)1(6％) 10(48％)7(33％)2(10％)2(10％)
  平均体重(kg)+/-SD   76+/-17   79+/-7.9
  平均APACHEII计分+/-SD   9.2+/-5.2   11.7+/-7.9)
  金黄色葡萄球菌菌血症的怀疑来源：骨/关节感染导管相关IVDU心内膜炎血液透析通路其它未知 4(22％)5(28％)2(11％)1(6％)2(11％)4(22％)0 5(24％)2(10％)0(0％)2(10％)5(24％)2(10％)5(24％)
  金黄色葡萄球菌血清型：5型8型336型不确定 885 8591
  安慰剂   AltastaphTM
  平均抗体水平第2天(μg/ml)(95％CI)5型8型 6.8(4.8-9.7)11.9(9.6-20.6) 550(418-724)419(341-515)
  平均抗体水平第42天(μg/ml)(95％CI)5型8型 18.6(7.7-44.8)20.5(9.3-45) 111(62-197)75(47-120)
所述数据展示本发明的方法向患者提供有效治疗菌血症的高水平调理性抗体。所述方法的功效由多个不同参数反映，所述参数包括较短的清除菌血症的时间、较短的持久退烧的时间和较短的住院时间。
实例3：
产生针对金黄色葡萄球菌336的单克隆抗体
A.免疫型脾细胞的产生
用与重组胞外蛋白A(金黄色葡萄球菌336-rEPA)接合的金黄色葡萄球菌336多糖抗原(原生的O-乙酰化形式或经修饰的去-O-乙酰化形式)组合弗氏佐剂(Freund′sadjuvants)免疫3只BALB/c雌性小鼠的组。从已以2周的间隔投与3次免疫的小鼠采集脾细胞作为池，隔周就血清抗体效价进行测试抽血。将脾细胞制备为3个等分试样，所述等分试样即刻用于融合实验或存储在液氮中以备将来的融合使用。
B.杂交瘤的产生
根据Stewart和Fuller，J.Immunol.Methods 123：45-53(1989)的程序进行融合实验。通过酶联免疫吸附检定(ELISA)在涂有金黄色葡萄球菌336多糖的96孔ELISA板上就单克隆抗体(MAb)分泌者筛检来自具有生长的杂交体的孔中的上清液。通过限制稀释法克隆ELISA阳性培养物，从而在2次连续克隆实验后产生由单个菌落形成的杂交瘤。
C.336单克隆抗体的表征各抗金黄色葡萄球菌336MAb与金黄色葡萄球菌336多糖在ELISA和免疫双扩散检定(double immunodifusion assay)中均剧烈反应。MAb与金黄色葡萄球菌5型和8型荚膜多糖不具有反应性。
实例4：
用针对金黄色葡萄球菌336的单克隆抗体被动免疫的功效
在功能性检定中，336MAb高度有效地(在存在补体的情况下)促进来自人类周围血液的多形核细胞和HL-60细胞对金黄色葡萄球菌336细菌的活体外调理性噬菌作用，所述HL-60细胞经DMSO诱导主要分化为具有晚幼粒细胞带和嗜中性细胞带的细胞。各MAb在金黄色葡萄球菌分离物的评估中也高度有效地消除5型和8型血清型且确认336特异性血清型。同时，也展示336MAb高度有效地提高被动免疫后经致死剂量的金黄色葡萄球菌336细菌激发的小鼠的存活率。
用200μL包含抵抗金黄色葡萄球菌336或大肠杆菌(E.coli)(作为对照)的单克隆抗体的单克隆抗体制剂(总IgG＝500μg)通过皮下使小鼠免疫。将小鼠通过腹膜内投与致死剂量的金黄色葡萄球菌制剂(500μL 2.5×105CFU/500μL于5％猪粘蛋白中)激发，且监测存活率。获得以下存活结果：
  16小时   24小时   41小时   168小时   存活率
  1×PBS(对照)   0/10   --   --   --   0％
  金黄色葡萄球菌mAB 336-119   10/10   10/10   10/10   10/10   100％
  金黄色葡萄球菌mAB336-560   10/10   10/10   10/10   10/10   100％
  大肠杆菌mAb400   2/10   2/10   2/10   2/10   20％
所述结果展示金黄色葡萄球菌336单克隆抗体达成100％的抵抗致死性激发的保护。
实例5：
用针对5型金黄色葡萄球菌的单克隆抗体被动免疫的功效
用包含5种抵抗金黄色葡萄球菌5型抗原的单克隆抗体中的一种、所有5种5型单克隆抗体的组合或金黄色葡萄球菌5型IGIV的单克隆抗体制剂通过腹膜内使小鼠免疫。使各小鼠接受200μg抗体或IGIV。将小鼠通过腹膜内投与致死剂量的金黄色葡萄球菌制剂(2.5×105CFU于5％猪粘蛋白中)激发，且监测存活率。
使用以下金黄色葡萄球菌5型单克隆抗体：
  特异性
 mAb 28D12   O-乙酰化形式
 mAb 053   O-乙酰化+去-O-乙酰化形式
 mAb 529   去-O-乙酰化形式
 mAb 294   O-乙酰化形式
 mAb 072   O-乙酰化形式
结果证实各单克隆抗体实现显著的保护，且组合制剂实现与所述研究中由IGIV实现的保护相当的保护水平，如以下存活数据所反映：
  16小时   18小时   22小时   25小时   39小时   42小时   46小时   6天   7天
 mAb28D12   13/15   13/15   10/15   10/15   10/15   10/15   10/15   10/15   10/15
 mAb 053   13/15   12/15   11/15   11/15   11/15   11/15   11/15   11/15   11/15
 mAb 529   14/15   12/15   12/15   12/15   12/15   12/15   12/15   12/15   12/15
 mAb 294   14/15   14/15   13/15   13/15   13/15   13/15   13/15   13/15   13/15
 mAb 072   15/15   15/15   15/15   15/15   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15
 mAb组合   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15   13/15   13/15
 T5 IGIV   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15   14/15
 PBS(对照)   14/15   9/15   8/15   5/15   5/15   5/15   5/15   4/15   4/15
实例6：
金黄色葡萄球菌5型IGIV和单克隆抗体的剂量反应研究
用不同剂量的金黄色葡萄球菌5型IVIG、不同剂量的一或两种5型单克隆抗体制剂(O-乙酰化和去-O-乙酰化)或8型单克隆抗体制剂通过腹膜内使小鼠免疫。将小鼠通过腹膜内投与致死剂量的金黄色葡萄球菌制剂(2.5×105CFU于5％猪粘蛋白中)激发，且监测存活率。
  16小时   18小时   22小时   25小时   39小时   42小时   46小时  5天
  400μg T5IVIG   100％   100％   100％   100％   100％   100％   100％  100％
  200μg T5IVIG   93％   93％   93％   93％   93％   93％   93％  93％
  100μg T5IVIG   100％   100％   100％   100％   100％   93％   93％  93％
  50μg T5IVIG   93％   93％   93％   93％   93％   93％   93％  93％
  200μg mAb072   86.6％   80％   80％   80％   80％   80％   80％  80％
  100μg mAb072   100％   93％   93％   93％   93％   93％   93％  93％
  50μg mAb072   86.6％   86.6％   80％   80％   73％   73％   73％  66％
  200μg mAb053   100％   86.6％   80％   80％   73％   73％   73％  66％
  100μg mAb053   93％   93％   93％   93％   86％   86％   86％  86％
  50μg mAb0053   73％   66％   66％   66％   53％   53％   53％  40％
  200μg T8mAb   86.6％   86.6％   73％   53％   47％   47％   40％  40％
  PBS(对照)   60％   53％   40％   27％   27％   27％   27％  27％
所述结果展示各单克隆抗体实现显著的保护。
虽然已说明且描述优选实施例，但应了解可根据所属领域的一般技术进行改变和修改而在其广泛方面不悖离如本文所定义的本发明。
本文所引用的各文献的内容明确地以引用的方式整体并入本文中。

Claims (26)

1.一种治疗金黄色葡萄球菌菌血症的方法，其包含：
向患有金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌血症的患者投与有效量的包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体的抗体组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体组合物为IGIV组合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体组合物为超免疫特异性IGIV组合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体组合物包含重组抗体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体组合物包含单克隆抗体。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体组合物包含对一种或多种金黄色葡萄球菌荚膜多糖抗原具有特异性的抗体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗体组合物包含对一种或多种选自由5型抗原、8型抗原和336抗原组成的群组的抗原具有特异性的抗体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗体组合物包含对5型抗原和8型抗原具有特异性的抗体。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗体组合物包含对336抗原具有特异性的抗体。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗体组合物包含对5型抗原、8型抗原和336抗原具有特异性的抗体。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述菌血症的特征在于持续性发烧。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述菌血症是由耐抗生素的葡萄球菌(Staphylococcus)引起。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述葡萄球菌对甲氧苯青霉素(methicillin)具有耐药性。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述葡萄球菌对万古霉素(vancomycin)具有耐药性。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者为免疫受损患者。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者对至少一种用于治疗葡萄球菌的抗生素过敏。
17.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含抵抗葡萄球菌感染的其他疗法。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述其他疗法包含投与一种或多种抗生素。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述其他疗法包含投与一种或多种抗微生物剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述其他疗法包含投与溶葡萄菌素(lysostaphin)。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体组合物包含免疫刺激性化合物。
22.根据权利要求22所述的方法，其中所述免疫刺激性化合物是选自由B-葡聚糖和GM-CSF组成的群组。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原的原生形式具有特异性的抗体。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原的经修饰形式具有特异性的抗体。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗体包含对金黄色葡萄球菌5型抗原的去-O-乙酰化形式或金黄色葡萄球菌8型抗原的去-O-乙酰化形式具有特异性的抗体。
26.一种预防金黄色葡萄球菌菌血症的方法，其包含：
向处于发展成金黄色葡萄球菌菌血症危险中的患者投与有效量的包含对一种或多种金黄色葡萄球菌抗原具有特异性的抗体的抗体组合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102666583A (zh) * 2009-07-15 2012-09-12 Aimm医疗股份公司 革兰氏阳性细菌特异性结合化合物
CN102695724A (zh) * 2009-05-18 2012-09-26 维尔茨堡尤利乌斯·马克西米利安大学 指向金黄葡萄球菌表位isaa或isab的抗体或其片段
CN103728262A (zh) * 2013-12-31 2014-04-16 陈一强 杀死金黄色葡萄球菌的组合物及方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006257774B2 (en) * 2005-06-13 2012-03-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Use of Panton-Valentine Leukocidin for treating and preventing Staphylococcus infections
US20090053235A1 (en) * 2006-06-12 2009-02-26 Nabi Biopharmaceuticals Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections
US7754225B2 (en) * 2006-07-20 2010-07-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method of protecting against staphylococcal infection
US20110044968A1 (en) * 2008-03-10 2011-02-24 Pharmal N Corporation Compositions for treatment with metallopeptidases, methods of making and using the same
US20100150942A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-17 Cantor Thomas L Affinity purified human polyclonal antibodies and methods of making and using them
WO2012031260A2 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Excelimmune, Inc. Staphylococcus aureus specific human recombinant polyclonal antibodies and uses thereof
US9988439B2 (en) 2011-12-23 2018-06-05 Nicholas B. Lydon Immunoglobulins and variants directed against pathogenic microbes
WO2013096948A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Lydon Nicholas B Immunoglobulins and variants directed against pathogenic microbes
FR2989589A1 (fr) * 2012-04-20 2013-10-25 Univ Paris Curie Prevention et traitement des infections non virales chez des individus traites par des immunosuppresseurs

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2198405T3 (es) * 1991-11-22 2004-02-01 Nabi Biopharmaceuticals Antigenos de superficie de tipo i asociados a staphylococcus epidermis.
US5770208A (en) * 1996-09-11 1998-06-23 Nabi Staphylococcus aureus B-linked hexosamine antigen
US6294177B1 (en) * 1996-09-11 2001-09-25 Nabi Staphylococcus aureus antigen-containing whole cell vaccine
NZ502359A (en) * 1997-07-23 2005-02-25 Ambi Inc Pharmaceutical compositions containing lysostaphin alone or in combination with an antibiotic for the treatment of staphylococcal infections
US6756361B1 (en) * 1997-10-14 2004-06-29 Nabi Enterococcus antigens and vaccines
DE69940371D1 (de) * 1998-09-14 2009-03-19 Nabi Biopharmaceuticals Rockvi Beta-glucan enthaltende zusammenstellungen und spezifische immunoglobuline
US7030101B2 (en) * 1998-09-14 2006-04-18 Nabi Biopharmaceuticals Compositions of β-glucans and specific antibodies
US6936258B1 (en) * 1999-03-19 2005-08-30 Nabi Biopharmaceuticals Staphylococcus antigen and vaccine
US20030113350A1 (en) * 2001-09-19 2003-06-19 Fattom Ali I. Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations
US20060134141A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Nabi Biopharmaceuticals Glycoconjugate vaccines containing peptidoglycan
AU2006257774B2 (en) * 2005-06-13 2012-03-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Use of Panton-Valentine Leukocidin for treating and preventing Staphylococcus infections
US20090053235A1 (en) * 2006-06-12 2009-02-26 Nabi Biopharmaceuticals Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102695724A (zh) * 2009-05-18 2012-09-26 维尔茨堡尤利乌斯·马克西米利安大学 指向金黄葡萄球菌表位isaa或isab的抗体或其片段
CN102695724B (zh) * 2009-05-18 2016-08-24 维尔茨堡尤利乌斯·马克西米利安大学 指向金黄葡萄球菌表位isaa或isab的抗体或其片段
CN102666583A (zh) * 2009-07-15 2012-09-12 Aimm医疗股份公司 革兰氏阳性细菌特异性结合化合物
CN102666583B (zh) * 2009-07-15 2015-11-25 Aimm医疗股份公司 革兰氏阳性细菌特异性结合化合物
CN103728262A (zh) * 2013-12-31 2014-04-16 陈一强 杀死金黄色葡萄球菌的组合物及方法
CN103728262B (zh) * 2013-12-31 2017-01-04 陈一强 杀死金黄色葡萄球菌的组合物及方法

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