CN1306958C - 用于免疫受损人群的糖结合物疫苗 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于在免疫受损个体中预防或治疗细菌感染的葡萄球菌和肠球菌糖结合物疫苗。这种疫苗含有一个免疫载体以及一种来自临床致病细菌株的多糖或糖肽表面抗原的结合物。该疫苗可以用于在具有发生即刻细菌感染风险的环境中，例如在插管或者手术过程中对免疫受损个体进行主动保护。
Description
发明背景
A.技术领域
本发明主要涉及使用葡萄球菌和肠球菌糖结合物疫苗来预防或者治疗免疫受损个体的细菌感染。
B.背景技术
在健康个体中，葡萄球菌和肠球菌很少导致全身感染，因此被视为机会性致病原。通过各种机制，具有完善免疫系统的正常成人和动物对这些细菌感染可以获得天然的抵抗力。除了可能的免疫学机制外，还包括粘膜和皮肤屏障。由于损伤，比如烧伤、外伤或留置医疗器械的手术等，会对这些天然屏障造成破坏，从而增加葡萄球菌和肠球菌感染的风险。此外，免疫反应受损的个体，比如接受化疗和放疗的癌症患者、糖尿病人、AIDS患者、酗酒者、滥用药物者、器官移植术后的患者以及婴儿发生葡萄球菌和肠球菌感染的风险也会增加。
葡萄球菌是人体前鼻孔、皮肤和胃肠道的共生菌。据估计，葡萄球菌感染占全部医院获得性感染的50％以上。仅金黄色葡萄球菌就占了医院获得性感染的15-25％，仅次于表皮葡萄球菌，其占此类感染的35％。葡萄球菌感染，尤其是金黄色葡萄球菌造成的感染具有高发病率和高死亡率。
葡萄球菌和肠球菌是医院和社区获得性感染，包括菌血症、转移性脓肿、脓毒性关节炎、心包炎、骨髓炎和伤口感染等的主要病因。例如，与菌血症相关的金黄色葡萄球菌总死亡率为25％。在1995年对于住院患者进行的一项研究发现，与金黄色葡萄球菌相关的住院死亡率、住院时间以及医疗费用是其他住院的二倍。在血液透析患者中，金黄色葡萄球菌菌血症是主要的致死、致病原因，其每年发生率为3～4％。对于甲氧苯青霉素的单独耐药百分率越来越高，以及早期报告的对万古霉素耐药会加重金黄色葡萄球菌感染的严重程度。因此，非常有必要对金黄色葡萄球菌进行免疫预防。
金黄色葡萄球菌的荚膜多糖(CPS)是这种机会性致病原造成全身感染的毒性因子。与其他的荚膜性细菌，例如肺炎链球菌类似，金黄色葡萄球菌的荚膜多糖通过抑制多形核嗜中性细胞(PMN)的噬菌细胞调理素杀灭作用来协助侵入。这使得细菌在血液中持续存在，它们在那里产生多种不同的病毒因子，包括毒素和细胞外酶。在已知的11种金黄色葡萄球菌中，5型和8型占全部临床分离菌的85％。剩余的分离菌中大多数携带一种最近鉴别出的抗原，称作336型。在体外，5型、8型和336型荚膜多糖的抗体会诱导人多形核嗜中性细胞的种类特异性噬菌细胞调理素杀灭作用，并在动物感染模型中起到保护作用。
在人体内，葡萄球菌已经发展出非常复杂的致病机制，包括细胞内和细胞外因子。例如，金黄色葡萄球菌具有其他表面抗原，通过帮助细菌逃避宿主白细胞的噬菌细胞杀灭作用以利于其在血流中的存活。这些表面抗原包括细胞壁成分，例如磷壁酸质、蛋白质A和荚膜多糖(CPS)。正是部分由于这些细菌的易变性及其产生细胞外产物以提高其感染性和致病性的能力，使得葡萄球菌菌血症及其并发症，例如心内膜炎、脓毒性关节炎、以及骨髓炎仍然严重，并在医院感染中频频见到。
抗生素，例如盘尼西林已经在人体中成功的用于对抗葡萄球菌和肠球菌，但是最近这些抗生素的效果都被细菌产生耐药性的能力所减弱了。例如，在引入甲氧苯青霉素，一种更新的合成性抗生素后不久，就分离出了耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌株。从医院感染中分离出的葡萄球菌的抗生素耐药性频率持续增加，并且尽管已经发展出预防程序并对细菌流行病学和抗生素开发进行了深入研究，耐药性金黄色葡萄球菌株仍然继续导致院内传染。目前肠球菌对于万古霉素出现了耐药，并且在某些中心中已经鉴定出对万古霉素中间耐药的耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌生物体。耐药性的交叉转移最终会导致产生广泛传播且更加难以清除的生物体。
抗生素治疗和治愈葡萄球菌感染的初始效果使得治疗这些感染的免疫学方法被忽略了。尽管已经出现了多重抗生素耐药的金黄色葡萄球菌菌株，却未能发展其他策略，例如疫苗。另外，已经对将被动免疫用于免疫受损个体，例如有较高细菌感染风险的新生儿进行了测试。在建议对这类人群使用被动免疫方面，资料未能支持一个有根据的结论，Baker等人，New Engl.J.Med.35：213-219(1992)；Fanaroff等人，New Engl.J.Med.330：1107-1113(1994)。使用主动接种疫苗作为保护免疫受损人群的一种有效方法目前尚未实现使用任何已批准的疫苗。在免疫受损患者中常常发现在健康被免疫者体内具有免疫原性的疫苗产生免疫性的能力减弱或者不具有免疫原性，因此所提供的保护程度不足。例如，血液透析患者对于乙型肝炎疫苗的免疫反应显示被降低至健康被免疫者中所观察到结果的50-80％。类似的，老年患者对于这种疫苗的免疫反应降至46％。Pirofski和Casadevall，Clin.Microbiol.Rev.11：1-26(1998)。
细菌荚膜多糖的免疫原性通常很差。已知它们在人体内的免疫原性与它们的分子大小和被免疫者的年龄相关。小于2岁的婴儿、老人以及其他免疫受损患者是典型的荚膜多糖疫苗低反应者。尽管对于在正常个体中导致急性疾病的某些主要细菌致病原，即肺炎链球菌、奈瑟氏脑膜炎球菌和嗜血性流感菌已经发展出多糖疫苗，但没有一种被描述能够特异的用于治疗机会性细菌。此外，当在免疫受损个体中对这些疫苗进行测试时，观察到免疫反应迅速衰减，导致缺乏有效的保护。对于肺炎链球菌，所测试的疫苗包括多种菌株，其在免疫健全成人中有效，但在免疫反应差的免疫受损个体，例如老年人和艾滋病患者中无效。对于金黄色葡萄球菌5型结合物疫苗而言，血液透析患者所产生的最大抗体水平低于健康被免疫者。并且，抗体水平在透析患者体内的衰减比在健康被免疫者体内快得多。6个月后，透析患者体内的抗体水平降低了39％，而健康个体中只降低了14％。Welch等人，J.Am.Soc.Neph.7：247-253(1996)。
活疫苗的免疫原性通常更高，但是在对免疫受损患者进行免疫时提出了一个问题。尽管用于此类疫苗的病毒和细菌菌株经过了减毒，某些菌株仍能回复并导致疾病。对于免疫受损患者，例如化疗患者、血液透析患者、婴儿、休克性外伤患者、手术病人以及其他抵抗力差或免疫系统部分受损患者尤其首选采用细菌成分进行免疫。
正常情况下，多糖抗原产生T细胞依赖性免疫反应，并且它们会导致体液抗体，再次注射时观察不到免疫反应的增强。为了产生完全的免疫反应，将多糖与蛋白载体结合可以改变细菌荚膜多糖抗原，使其成为T细胞依赖性免疫原，从而提高它们的免疫原性并促进它们在婴儿和免疫受损患者中的使用。
免疫受损个体发生细菌感染的风险常常较高，例如插管等操作。由于免疫反应差，暴露于感染性细菌株往往会导致严重的感染。许多细菌株已经对多种或者目前所有的抗生素都产生耐药的事实增加了免疫受损个体发生细菌感染时产生不良后果的可能性。因此，非常需要对免疫受损患者进行疫苗接种，以抵抗常见的临床致病细菌株。但是，已知细菌抗原，例如葡萄球菌和肠球菌多糖抗原的免疫原性很差。可以通过结合至蛋白载体来提高它们的免疫原性，但是目前所能获得的结合疫苗均未能显示在免疫受损患者体内有效，并且这些疫苗在免疫受损群体中不能产生有效免疫反应的观点已经广为接受。
发明内容
本发明者发现将某些葡萄球菌和肠球菌多糖与糖肽细菌表面抗原相结合，这里用“糖结合物”表示，可以有效的保护免疫受损个体抵抗细菌感染。例如，与重组体外蛋白A(rEPA)，一种与大肠杆菌中表达的铜绿假单胞菌外毒素A的无毒变体相结合的含有金黄色葡萄球菌5型或8型荚膜多糖的二价疫苗在健康成人和终末期肾病(ESRD)患者中具有免疫原性，且能够良好的耐受，并且更重要的，它能够在ESRD血液透析患者中预防菌血症。在传统理论看来，这种效果是完全出乎意料的，传统理论认为免疫受损个体无法对免疫原性差的抗原，例如多糖抗原产生有效的免疫反应，多糖的免疫原性通常较低。
免疫学上说来，在高风险成人群体中，进行血液透析的ESRD患者情况最严重。他们通常是老年患者，许多人患有糖尿病(-50％)，并且无一例外遭受尿毒症的折磨。尿毒症和高糖血症对于宿主的防御机制，尤其是调理素噬菌作用具有较大的削弱作用。这些情况会通过削弱补体或噬菌细胞功能导致主要的免疫功能受损。ESRD患者典型的具有嗜中性细胞功能低下和噬菌作用受损，继发于补体激活的白细胞减少症，自然杀伤细胞活性降低，T和B淋巴细胞功能减低，以及T淋巴细胞对标准抗原的反应低减。根据本发明的疫苗保护这种高度免疫受损目标人群的能力无法事先预计。
本发明包括保护免疫受损人员至少免受葡萄球菌和肠球菌之一造成的感染。疫苗包括一个多糖或糖肽细菌表面抗原的糖结合物和一个免疫载体。本发明的方法需要将疫苗用于免疫受损个体，其剂量在免疫受损个体中产生的血清型特异性抗体水平可以与正常健康对象体内对疫苗反应所获得的抗体水平相比。该疫苗包括：
(a)金黄色葡萄球菌5型和8型抗原的糖结合物。
(b)一种带负电的葡萄球菌多糖抗原的糖结合物，其含有β连接的氨基己糖作为主要的碳水化合物成分并且不含有O-乙酰基团。
(c)一种葡萄球菌糖肽抗原的糖结合物，其含有氨基酸和一个不含O-乙酰基团且不含己糖的α构像N-乙酰化氨基己糖。
(d)一种酸性葡萄球菌多糖抗原的糖结合物，其取自将抗血清凝集至ATCC55254的表皮葡萄球菌的分离物。
(e)一种粪肠球菌抗原的糖结合物，其含有摩尔比为1∶2的2-乙酰胺-2-脱氧葡萄糖和鼠李糖。
(f)-种粪肠球菌抗原的糖结合物，其含有一个包括6-脱氧糖的三糖重复。
(g)一种肠球菌抗原的糖结合物，其含有摩尔比为1∶2的2-乙酰胺-2-脱氧半乳糖和半乳糖。
(h)一种肠球菌抗原的糖结合物，其与ATCC202016的抗体发生反应，或者
(i)一种肠球菌抗原的糖结合物，其与ATCC202017的抗体发生反应。
疫苗在免疫受损个体中对疫苗中含有的抗原产生一定水平的血清型特异性抗体，在预计的实验偏差限度内，该水平与用含有糖结合物的疫苗免疫正常健康患者所获得的水平相同。
换言之，本发明涉及抵抗葡萄球菌感染的疫苗的剂量单位，其包括：
(i)5型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体，和
(ii)8型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体，其量为向免疫功能受累的人提供保护免受葡萄球菌感染的有效剂量。
具体实施方式
已经发现，通过使用含有一个免疫载体、一个来自临床致病性葡萄球菌或肠球菌株的多糖或糖肽表面抗原结合物的疫苗免疫受损的个体，能够对其产生有效的保护。在当前的上下文关系中，“临床有意义”的细菌株指的是在人类中具有免疫原性。该疫苗可以用于主动保护将要接受具有即刻发生细菌感染风险条件的免疫受损个体。这些条件将包括，例如，插管或手术过程。值得注意的是，本发明者发现对免疫受损个体在采用根据本发明的疫苗进行接种时能够引发有效的免疫反应。
免疫受损个体可能在免疫系统的细胞免疫和体液免疫中的一支或两者都发生缺陷。这些分支都对抗感染。尤其是细菌感染，主要通过两种机制被清除：杀菌活性，需要抗体和补体两者的作用，以及调理素噬菌作用，其在补体和抗体之外还需要噬菌细胞。这些过程中的每一步都可能发生缺陷，在不同程度上影响整个过程的功能性，任意一种此类缺陷都会造成“免疫受损”的宿主。
ESRD患者为预测一种疫苗保护免疫受损个体的能力提供了良好的模型，因为在这种患者体内，免疫反应的许多方面都受到了损害。例如，许多这种病人患有糖尿病或高血糖症，会干扰补体的固定。补体无法固定会限制这些患者体内抗体的作用。另外，作为糖尿病的后果之一，噬菌细胞的趋化性运动会减弱，而造成它们无法到达感染的部位。血液透析患者也遭受尿毒症的折磨，这会影响粒细胞的功能和补体固定，导致调理素噬菌作用效率低下。糖尿病和尿毒症还会影响B细胞的功能，造成对免疫接种的反应低于最佳免疫反应。
在本文中，多糖或糖肽表面抗原主要含有碳水化合物残基。只含有碳水化合物残基的抗原称作多糖抗原。某些细菌的表面抗原另外含有一小部分氨基酸残基，通常少于抗原重量的40％，在这种情况下它们被称作糖肽抗原。根据本发明的细菌表面抗原可以是包膜多糖，或者也可以含有磷壁酸。
按照本发明，许多葡萄球菌和肠球菌表面抗原都被鉴定为适合用于制备结合物疫苗。尤其是这些还包括在多种金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或人葡萄球菌、肠球菌和粪肠球菌菌株上发现的多糖和糖肽抗原。
按照本发明，用于制备结合物疫苗的抗原包括金黄色葡萄球菌的5型和8型抗原。调查显示大约85-90％的分离物是5型或8型荚膜多糖。用含有5型和8型荚膜多糖抗原的疫苗免疫接种过的正常个体可以免受85-90％金黄色葡萄球菌株的感染。Moreau等人，Carbohydr.Res.201：285(1990)；和Fournier等人，Infect.Imm.45：87(1984)已经阐明了5型和8型多糖抗原的结构。在它们的重复单位中都具有FucNAcp以及ManNAcA，可以用于导入巯基。该结构如下：
5型：
-＞4)-β-D-ManNAcAp(1-＞4)-a-L-FucNAcp(1-＞3)-β-D-FucNAcp(1-3)Oac
8型：
-＞3)-β-D-ManNAcAp(1-＞3)-α-L-FucNAcp(1-＞3)-β-D-FucNAcp(1-4)Oac
根据本发明的一种优选疫苗包括5型和8型抗原两者的结合物。尤其令人惊奇的是这种二价疫苗能够为免疫受损个体提供优良水平的保护。Welch等人(1996)，supra，揭示了一种单价5型疫苗，其在ESRD患者中产生的免疫反应有限。基于Welch等人所报告的糟糕结果，尤其是再加上本领域中的一条教训，即在疫苗中加入第二个抗原成分实际上会减弱每一种成分个体的效果时，无法对使用根据本发明的二价5型/8型金黄色葡萄球菌疫苗所能获得的保护进行预测。Fattom等人，17：126-133(1999)。
在U.S.patents No.5,770,208和No.6,194,161中描述了制备根据本发明的结合物过程中所用到的另一种葡萄球菌抗原。这种带负电的抗原含有β-连接的氨基己糖作为主要的碳水化合物成分，并且不含有能够用核磁共振分光镜检测到的O-乙酰基团。抗原能够与在ATCC55804下沉积的金黄色葡萄球菌336型抗体特异结合。携带这种抗原的金黄色葡萄球菌株几乎占据了全部非5、非8型临床致病性金黄色葡萄球菌株。因此，将这种抗原与金黄色葡萄球菌5型多糖抗原和金黄色葡萄球菌8型多糖抗原联合使用具有独特的优势，可以覆盖近乎100％的金黄色葡萄球菌感染。
还有许多临床致病性表皮葡萄球菌。为了保护或者治疗这些菌株所造成的感染，首选采用U.S.Patent Nos.5,961,975和5,886,140所公布的名为1型抗原所制备的结合物疫苗。该抗原是一种酸性多糖抗原，获得该抗原的程序包括：将粘附抗血清至ATCC55254的表皮葡萄球菌分离物(I型分离物)进行细胞培养；从细胞中提取多糖抗原，产生多糖抗原的粗提取物；将该粗提取物纯化，形成蛋白含量小于1％的纯化抗原；将纯化抗原加到分离柱上并用氯化钠梯度洗提；以及用I型分离物的特异抗体鉴定含有多糖抗原的片断。
在WO00/56357中还描述了根据本发明用于制备结合物疫苗的另一种葡萄球菌抗原。这种抗原含有氨基酸以及一个α构像的N-乙酰基氨基己糖，不含有能够被核磁共振分光镜检测到的O-乙酰基团。它能够与在ATCC202176下沉淀的葡萄球菌株抗体特异结合。抗原的氨基酸分析显示存在丝氨酸、丙氨酸、天冬氨酸/天冬酰胺、缬氨酸以及苏氨酸，摩尔比例为39∶25∶16∶10∶7。氨基酸占抗原分子重量的32％。
除了使用这些葡萄球菌抗原制备的结合物疫苗外，根据本发明首选采用WO99/18996中描述的肠球菌抗原制备的结合物疫苗。该申请公布了5种不同的抗原，其中两种分离自粪肠球菌株，3种分离自肠球菌株。按照布达佩斯条约，已经用美国式培养收集沉积了2种粪肠球菌株和3种肠球菌株中每一种的代表，并且分别赋予Accession Nos.202013(粪肠球菌EFS1)，202014(粪肠球菌EFS2)，202015(肠球菌EFM3)，202016(肠球菌EFM4)，以及202017(肠球菌EFM5)。用于本发明的抗原可以从沉积的菌株中分离，或者根据本发明，沉积菌株能够用于鉴定其他表达本发明抗原的菌株，从它们中可以提取并纯化抗原。粪肠球菌抗原之一，EFS1，含有2-乙酰胺-2-脱氧葡萄糖、鼠李糖、葡萄糖和2-乙酰胺-2-脱氧半乳糖，其摩尔比计算值大约为1∶2∶2∶2；另一种粪肠球菌抗原，EFS2，含有一个三糖重复，其中含有一个6-脱氧糖；还有一种肠球菌抗原，EFM3，含有2-乙酰胺-2-脱氧半乳糖和半乳糖。
按照引用文献中所描述的方案进行分离培养，已经从某些葡萄球菌和肠球菌中获得了充分纯化形式的、可重获数量的前述每一种抗原。特别的，纯化的抗原含核酸低于1％。这里所说的“可重获”数量指的是抗原的分离数量可以为敏感性低于放射标记的方法，例如免疫测定所检测到，并且可以用于进一步的操作，包括将抗原本身转移入溶液。
为了在根据本发明的免疫受损人群中用作疫苗，抗原被结合至一个免疫载体。免疫载体是一种物质，通常是一种多糖或蛋白质，它可以提高T细胞和B细胞之间的相互作用，用于诱导针对抗原免疫反应，并因此能够提高主动免疫和在志愿者中制备用于随后被动免疫的高滴度抗血清的免疫原性。根据本发明，合适的免疫载体包括破伤风类毒素和白喉类毒素，以及重组技术生产的上述类毒素的遗传去毒变体，葡萄球菌外毒素或类毒素，铜绿假单胞菌外毒素A或其衍生物，特别包括重组技术生产的无毒变异铜绿假单胞菌株外毒素A，例如Fattom等人，Inf.and Imm.61：1023-1032(1993)所描述的，以及常用作免疫载体的其他蛋白质。
为了将抗原结合至载体蛋白，首先将抗原进行衍生。有多种方法可以用于衍生抗原并将其共价连接至免疫载体。活化的抗原羧基可以用ADH、胱胺或PDPH进行衍生，然后可以通过碳化二亚胺介导的反应将部分酰胺化的抗原连接至载体蛋白的羧基，或通过硫醇化抗原与SPDP-衍生的载体蛋白之间的二硫化物互换将抗原连接至载体蛋白。
根据Kohn等人，FEBS Lett.154：209：210(1993)的方法，使用溴化氰或1-氰基-4-二甲胺-吡啶四氟硼酸盐可以活化抗原上的羟基，然后按照本领域中公知的技术，用六碳双工能隔离物脂肪酸二酰肼(ADH)对抗原进行衍生。然后通过1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)二亚胺碳(EDAC)将该物质连接至白喉类毒素(Dtd)，来自铜绿假单胞菌的重组外蛋白A(rEPA)，破伤风(TTd)或另一种合适的载体蛋白。产生的结合物可以通过大小排除色谱从未反应的抗原中分离出来。无论用何种方法将抗原结合至载体蛋白，抗原与载体蛋白的共价连接都会显著提高抗原的免疫原性，并导致在小鼠体内进行首次和二次激发后抗体相对于抗原的水平增加。
根据本发明的抗原-免疫载体结合物是化合物的活性成分，其进一步包括一个药学可接受的活性成分载体，并可以用作疫苗诱导细胞免疫反应和/或在体内产生抗体，该抗体能够在免疫受损患者体内对抗细菌感染，尤其是葡萄球菌和/或肠球菌感染。在这一点上，药学可接受载体是一种可以用作给药媒介的材料，因为该材料是惰性的或者医疗上可接受的，并且在疫苗给药的范围内能够与活性成分兼容。除了合适的赋形剂外，药学可接受载体还可以含有传统的疫苗添加剂，比如稀释剂、辅剂和其他免疫刺激剂、抗氧化剂、防腐剂和增溶剂。
根据本发明的疫苗可以与或不与辅剂一起使用。如果使用了辅剂，则对辅剂进行选择以避免辅剂诱导的毒性。另外根据本发明的疫苗还可含有一个β-葡聚糖或粒细胞集落刺激因子，尤其是如1999年9月14日递交的U.S.application serial No.09/395,360中所描述的β-葡聚糖。
根据本发明的抗原/免疫载体结合物成分可以“基本上由结合物组成”。在这一点上，短语“基本上由…组成”指的是当把化合物作为疫苗用于患者时，该成分不含有任何干扰对抗原(以及其他抗原，如果存在的话)引起免疫反应的材料。
有大量免疫受损的人群将从使用根据本发明的疫苗中获益。这些包括终末期肾病(ESRD)患者；进行免疫抑制治疗的肿瘤患者，艾滋病患者，糖尿病人，在扩展护理机构中的老年人，进行免疫抑制治疗的自身免疫病患者，移植病人，以及烧伤病人。免疫系统分为两支，即细胞和体液免疫。这两支都对抗感染性疾病。尤其是细菌感染，主要通过两种机制被清除：包括抗体和补体两者的杀菌作用，以及除补体和抗体外还需要噬菌细胞的调理素噬菌作用。这些过程中的每一步都可能发生缺陷，在不同程度上影响整个过程的功能性。任意一种此类缺陷都会造成“免疫受损”的宿主。这种无功能或受损的机制可以作为糖尿病的后果实例而发生。糖尿病或高血糖症会干扰补体的固定。所以即使一个人拥有充足的抗体，补体无法固定也会限制抗体的作用。另外，作为糖尿病的后果之一，噬菌细胞的趋化性运动会减弱，而造成它们无法到达感染的部位。血液透析患者遭受尿毒症的折磨，这会影响粒细胞的功能和补体固定，导致调理素噬菌作用效率低下。此外，糖尿病和尿毒症还会影响B细胞的功能，造成对免疫接种的反应低于最佳免疫反应。
参考下列说明实例对本发明做了进一步的描述。
实例1：在ESRD患者中进行的金黄色葡萄球菌5型/8型多糖疫苗剂量研究
20名靠慢性不卧床腹膜透析或血液透析维持的男性终末期肾病(ESRD)患者，每位患者都接受单次肌肉内注射合成疫苗，该疫苗含有目标剂量分别为25微克、形式为重组假单胞菌外蛋白(rEPA)结合物的5型和8型金黄色葡萄球菌CPS。这种25微克的剂量与健康对象中所用的相同。由于预计在这种慢性病人群中免疫反应较弱，在首次给药六(6)周后第二次给入剂量为0.5mL的二价疫苗。另外还有五(5)名健康成年男性接受等体积的生理盐水安慰剂。在注射前和注射2和6周后评定抗5型和8型CPS IgG的水平。
如表1中所示，在ESRD患者中观察到了真实的免疫反应，尽管在ESRD患者中的这种免疫反应比在正常成人患者中少。六(6)周后第二次给药实际上对每种血清型的特异抗体水平都没有影响。
表1.在成年男性ESRD患者中，标准剂量为25微克每种CPS的金黄色葡萄球菌T5/T8CPS疫苗的免疫原性
| 5型特异IgG的几何平均值，微克/毫升 | 8型特异IgG的几何平均值，微克/毫升 | ||||||||
| N | 第0天 | 第6周 | 第12周 | 在第6、12周的％resp. | 第0天 | 第6周 | 第12周 | 在第6、12周的％resp. | |
| 疫苗组 | 15 | 5.4 | 61.9 | 52.6 | 80，80 | 10.4 | 30.8 | 31.0 | 47，40 |
| 安慰剂组 | 5 | 6.0 | 5.4 | 5.9 | 0.0 | 18.6 | 17.2 | 18.1 | 0.0 |
在表1结果的基础上，接着进行了在血液透析维持的ESRD患者中的剂量研究。采用体积为1.0mL，含有75微克5型CPS和55微克8型CPS(分别与等重量的rEPA结合)的配方。33名，包括两种性别并靠血液透析维持的成年ESRD患者被单次肌肉内给药金黄色葡萄球菌5型/8型CPS结合物疫苗/IA。最初16名患者的小组接受的给药剂量为1.0mL(75微克5型和55微克8型)。观察该组的安全一周后，另外17名患者接受的给药剂量为1.5mL(118微克5型和83微克8型)。两个剂量都具有良好的耐受性。在注射后第2和第6周以及3，6，9和12个月监测血清型特异性IgG的水平。
与表1相比较，两种剂量水平都在注射后6周提高了血清型特异性抗体的峰水平，并且重要的是，它们恢复抗8型反应器的分数显著增大(表2)。两种CPS类型的血清型特异性抗体达到了正常健康患者接受1.5mL给药所能获得的水平，并且在一年后保持几何平均数比基线值高6.03倍(8型)至10.28倍(5型)(对于两种血清型P＜0.0001)。
表2.在血液透析维持的ESRD成人中，加大剂量的金黄色葡萄球菌T5/T8CPS疫苗的免疫原性
| 剂量(微克5型/微克8型) | N | 5型特异IgG的几何平均值(微克/毫升) | 5型％resp. | 8型特异IgG的几何平均值(微克/毫升) | 8型％resp. | ||
| 第0天 | 第6周 | 第0天 | 第6周 | ||||
| 25/25 | 15 | 5.6 | 61.9 | 80.0 | 10.2 | 30.8 | 47.0 |
| 75/55 | 16 | 4.0 | 81.8 | 75.0 | 3.3 | 50.1 | 75.0 |
| 118/83 | 17 | 3.8 | 176.4 | 88.2 | 6.1 | 142.9 | 88.2 |
实例2：用金黄色葡萄球菌5型/8型多糖疫苗保护ESRD患者
在加利福尼亚的73家透析中心中招募患者。包括标准为：年龄大于或等于18岁，在登记前使用天然脉管瘘或合成性/异种移植物通路进行血液透析至少8周的ESRD患者，加入时Karnofsky评分至少为50，并且预期能够完成所需的随访复诊。排除标准为：在免疫接种前2周内有符合感染的症状和体征，有HIV感染史，过敏或先前由多糖或多糖结合物疫苗造成过敏反应，过去一年中有药物滥用，使用免疫抑制或免疫调解药物，以及在疫苗接种前6个月内患有恶性肿瘤或治疗恶性肿瘤。
符合条件的患者被随机指定为接受疫苗注射或安慰剂。通过(1)血管通路(天然通路瘘或合成性/异种移植物)和(2)是否存在鼻带金黄色葡萄球菌进行分类随机化。
疫苗(Staph VAX，由Nabi，Rockville，MD提供)由在0.01％聚山梨醇酯80和磷酸钠-缓冲盐水，pH7.4中结合至等重量重组铜绿假单胞菌无毒外毒素A(rEPA)的金黄色葡萄球菌5型和8型CPS(100微克/型/毫升)组成。基于在ESRD患者中进行的研究选择了该剂量(Nabi，未发表的资料)。疫苗和安慰剂(磷酸钠-缓冲盐水)以1mL清澈液体的形式提供在同样的小瓶中，各自带有独特的编码。
在相隔大约1周的两次筛查就诊中，评价患者是否符合条件，并对前鼻孔进行金黄色葡萄球菌培养。两次培养阳性即定义为携带者。通过三角肌或股前肌肉内注射给药疫苗或安慰剂。
在注射后30分钟评价患者并建议在第一周每天记录局部(红斑，水肿，疼痛，烧灼，触痛，发热)和全身反应(发热，全身不适，肌肉痛，头痛，恶心，呕吐)。在注射后一周，患者返回透析中心并记录疫苗反应。评价患者的不良事件直至注射后6周。记录死亡和所有菌血症直至研究结束或患者退出。主要的结果度量为患者首次发作金黄色葡萄球菌血症。在进行抗生素治疗前先取得血培养。
在疫苗接种之前和接种后6，26，54和67周获取血清。如Fattom等人，Infect Immun1990：58；67-74和Fattom等人，Infect Immun1993：61：1023-32所述，通过ELISA测定金黄色葡萄球菌5型和8型CPS抗体。疫苗反应定义为抗体浓度至少为25微克/毫升，并且比疫苗接种前至少高2倍。
在美国和欧洲进行的调查提示金黄色葡萄球菌血症的发病率为0.03-0.04/血液透析患者-年。参见，例如Kessler等人，Nephron1992：64：95-100；Quarles等人，Am J Kidney Dis 1985：6：412-9；Roubicek等人，Nephrologie 1995：16：229-32；以及Bloembergen和Port，Adv RenReplace Ther1996：3：201-7。在调整的I型误差为0.042的条件下(Fleming-O’Brien法，Biometrics 1979：35：549-56)，确定了一个每组900名患者的样本规模，以便足够有80％的把握检测到疫苗接种后3-54周观察窗期间疫苗组金黄色葡萄球菌血症的发病率下降了60％。但是，由于与保护相关的抗体在本项研究前不可预知，并且由于ESRD患者体内的抗体水平迅速衰减，对其他时间窗进行了评价。
效率评价基于疫苗接种两周后的数据进行。使用StatXact软件，通过具体的、分类的个人-时间发病率计算来比较疫苗和对照组之间的金黄色葡萄球菌血症率。参见StatXact-4软件说明书，剑桥，马萨诸塞；Cytel，Inc；1998，以及Breslow和Day，癌症研究中的统计学方法，Vo1.II；队列研究的设计和分析，纽约；牛津大学出版社；1987。通过由基线鼻携带和血管通路形式定义的两类创造了4个单元。通过Kaplan-Meier方法描述并通过分类log-rank检验来比较至首次发作金黄色葡萄球菌血症的时间。采用重复方法逻辑衰减模型(SAS PROCGENMOD)描述感染机会的时间依赖性，由此估计效率的时间趋势。Zeger和Liang，离散和连续结果的纵向数据分析，Biometrics1986：42：121-30。模型包括随社会阶层、年龄和性别所作的调整。
使用基于双样本排列检验的另一项分析来确定随访3-54周期间任何邻近时期的最高疫苗效率。Edington ES.随机化检验.纽约；MarcelDekker；1980。从全部1798名患者中产生了总共10,000个模拟数据组来检查疫苗接种后54周内至少6个月的所有可能注射后时期。计算邻近间隔中个人-时间效率检验的P值，作为模拟效率大于研究所取得数值的比例。
通过Fisher’s exact检验来比较疫苗组和安慰剂组中经历了疫苗反应和死亡的患者数量。没有对安全性测定的多样性进行调整。
在73个血液透析中心招募的1991名筛查患者中总共有1804名被随机化并接受疫苗(n＝894)或安慰剂(n＝910)。在187名未进行免疫的筛查患者中，其原因为未能符合条件或不符合方案(n＝81)，收回同意(n＝71)，健康状况改变(n＝22)，以及其他原因(n＝13)。疫苗接种者和对照提供的研究中间时间分别为75周和74周，每一组中76％的患者进行至少54周的研究。通过效率分析排除了6名患者：3名对照在2周内死亡，并且在注射前2周内有两名疫苗接种者和一名对照患上感染。没有患者被排除在安全性评价外。两个小组的预处理人口统计学和临床特征都相似，并且能够代表加利福尼亚的多样性。患者中33％是高加索人，31％是西班牙人，23％是黑人，以及13％的亚洲人。在894名接种疫苗者和910例对照中，女性患者分别占46％和44％，并且糖尿病比例分别为52％和51％。在接种疫苗时，两组中69％的患者有移植物通路，两组中都有22％的鼻携带者。两组的平均年龄为58.3岁。
死亡人数在疫苗组和对照组之间并没有统计学显著的差异，并且没有一例死亡被认为与疫苗有关。而接种疫苗者的局部反应、不适和肌痛比对照组有统计学显著的增加(表1)。
表3.疫苗反应一览表*
| 反应 | 疫苗组(N＝893) | 安慰剂组(N＝907) | P值 |
| 局部反应硬化红斑注射部位疼痛局部发热任何局部反应全身反应头痛肌痛不适恶心呕吐发热任何全身反应 | 121(13.5)93(10.4)290(32.5)85(9.5)338(37.8)243(27.2)253(28.3)226(25.3)168(18.8)64(7.2)41(4.6)431(48.3) | 40(4.4)44(4.9)128(14.1)33(3.6)179(19.7)227(25.0)199(21.9)188(20.7)141(15.5)73(8.0)42(4.6)393(43.3) | ＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.0010.310.0020.020.070.531.000.04 |
*疫苗组中有一名患者，安慰剂组中有3名患者未记录资料。圆括号中的数值是该组的百分比。注射部位疼痛包括疼痛、烧灼感和触痛。P值来自将疫苗组和安慰剂组进行比较的Fisher’s exact检验。
局部反应通常为轻至中度，并且在2天内消退。疫苗组的152例死亡中有9例(5.9％)，对照组的146例死亡中有11例(7.5％)被确定为由葡萄球菌血症造成或与葡萄球菌血症暂时相关(Fisher’s exact检验P＝0.65)。
在接种疫苗后1-2周内、开始随访疫苗效果前，疫苗组内有1例菌血症患者，安慰剂组无菌血症患者。在3至40周的时期内，接种疫苗者中发生11例，618.9人-年，对照组中发生26例，627.0人-年。疫苗使菌血症减少了57％(95％置信区间为10.2至80.9，P＝0.02)。40周后，效果有所降低，在54周时降至26％(95％置信区间为24.1至56.9，P＝0.23；表2)。
表4.注射后数周发生金黄色葡萄球菌血症的累积数量和疫苗的效果*
| 注射后的周数 | 疫苗组 | 安慰剂组 | 效果百分比(95％置信区间) | P值 | ||
| 感染人数 | 人-年 | 感染人数 | 人-年 | |||
| 102030405054 | 468112527 | 135.2300.6461.9618.9766.5818.4 | 51322263437 | 138.0306.6469.7627.0775.3827.4 | 18％(-279.，83.8)53％(-32.8，85.3)63％(13.8，85.8)57％(10.2，80.9)26％(-28.4，57.5)26％(-24.5，56.8) | 1.00.170.020.020.300.23 |
| 91 | 37 | 1165.0 | 49 | 1161.6 | 25％(-17.8，52.2) | 0.24 |
*数据记录了有效人群的1798名患者中首次发生的菌血症。排除了来自注射后1和2周的结果。疫苗效果的计算公式为100×(1-[疫苗组中发生葡萄球菌血症的个人-时间率/安慰剂组中发生葡萄球菌血症的个人-时间率])。P值是在疫苗组和安慰剂组之间进行比较的发生率比＝1的exact检验。
从注射后第54天开始，在187天的时期内间断观察到75％的有效率(疫苗组中5例感染，437.4人-年，相较于对照组中20例感染，444.2人-年，P＝0.01)。
在第3周至第91周间进行的个人-时间效果一致性检验显示效果在通过两类划分的四单元之间没有显著差异(一致性exact检验P＝0.15)。但是，评价这种相互作用的效力有限。在两个小组中，研究起始时通过移植物而不是瘘作为血管通路的患者发生菌血症的风险有增加趋势(表3)。鼻携带金黄色葡萄球菌也倾向于和对照组中菌血症的风险增加相关(个人-时间率7.6相对于3.1/100人-年，P＝0.06，个人-时间率的exact比较)，但在接种疫苗者中无此现象。
表5.在3-54周发生金黄色葡萄球菌血症患者的数量和百分比，按照血管通路类型、鼻携带状态和治疗组划分*
| 血管通路类型和鼻携带状况 | 疫苗组 | 安慰剂组 | ||
| 总数 | 感染数 | 总数 | 感染数 | |
| 移植物，鼻携带阴性移植物，鼻携带阳性瘘，鼻携带阴性瘘，鼻携带阳性 | 49312320967 | 18(3.7)6(4.9)3(1.4)0(0) | 49612921467 | 20(4.0)10(7.8)2(0.9)5(7.5) |
*圆括号中的数值是分类的百分比。
金黄色葡萄球菌的类型分布在疫苗组和对照组之间是相似的。疫苗组37例分离物中有13例，安慰剂组49例分离物中有12例无法重获分型。在疫苗组中，8例(33％)为5型，11例(46％)为8型，5例(21％)为336型。在安慰剂组中，10例(27％)为5型，20例(54％)为8型，7例(19％)为336型。在本研究中从菌血症患者体内分离的金黄色葡萄球菌的类型分布与其他人报告的结果一致。发现疫苗组37例金黄色葡萄球菌分离物中有7例，安慰剂48例金黄色葡萄球菌分离物中有12例(对照中有1例分离物未检测)对甲基青霉素耐药。疫苗组和安慰剂组分离物对甲基青霉素耐药的分布相似，符合抗生素耐药和抗生素敏感的金黄色葡萄球菌都被抗体介导的调理素噬菌作用所杀灭的体外结果。
在第3和第40周之间，有37例金黄色葡萄球菌血症发生(疫苗组中11例，安慰剂组中26例)。疫苗组11例分离物中有2例，安慰剂组26例分离物中有6例无法重获分型。在疫苗组中，5例为5型，3例为8型，1例为336型。在安慰剂组中，6例为5型，11例为8型，3例为336型(P＝0.50，exact chi-square)。在第3和54周之间，有2例疫苗接种者和6例安慰剂患者发生一次以上的菌血症(P＝0.11，exactCochran-Mantel-Haenszel检验)。
疫苗组和安慰剂组的免疫前抗体浓度没有统计学显著的差异。在安慰剂组中，抗体浓度保持在免疫前的水平。在疫苗组中，6周(第一个评价时间点)时抗体浓度的几何平均值为230微克/毫升5型CPS，206微克/毫升8型CPS，并在此之后降低(表4)。抗体峰浓度至少为80微克/毫升(估计的保护水平)的患者百分比为5型80％，8型75％。无反应者中包括27名患者(3％)，他们的资料无法获得。
表6.5型CPS和8型CPS特异抗体浓度的几何平均值*
| 评价时间 | 疫苗组 | 安慰剂组 | ||||
| N | 5型(微克/毫升) | 8型(微克/毫升) | N | 5型(微克/毫升) | 8型(微克/毫升) | |
| 治疗前第6周第26周第54周第67周 | 892884838763507 | 5.923012074.278.1 | 8.620610064.565.8 | 910900859776512 | 5.75.65.85.76.2 | 8.68.68.98.99.4 |
*疫苗组中有2例患者的治疗前数值丢失。由于消耗，两组中的患者数量都随看时间而减少。
当抗体浓度的几何平均值低于大约80微克/毫升时，疫苗的效果不具有统计学显著意义。这种保护水平的估计值来自于免疫前和免疫后6、26、54周所产生数据的内推。对于疫苗组和安慰剂组而言，5型和8型抗体浓度的几何平均峰值在那些有或无菌血症的个体中没有显著差异。
结果显示，单次注射金黄色葡萄球菌5型和8型结合物是安全而有免疫原性的，并且能够保护由ESRD患者组成的免疫受损人群抵抗金黄色葡萄球菌血症大约40周。该人群发生金黄色葡萄球菌血症的风险特别高。近乎90％的血液透析患者对疫苗有反应，并且超过75％的患者获得了至少80微克/毫升(保护水平估计值)的抗体浓度。在40周后疫苗效果的降低与患者人群体内特异抗体浓度的减少相平行。血液透析患者体内抗体浓度的下降快于健康患者。ESRD患者体内抗体水平的迅速下降可以通过使用激发剂量的疫苗进行中和。
ESRD患者体内的最低保护抗体水平计算值为大约80微克/毫升，比嗜血流感菌b型CPS抗体和肺炎链球菌CPS抗体的保护水平(分别为0.15和1微克/毫升)高2-3log。保护抗体水平的差异可能会造成噬菌细胞功能受损以及ESRD患者的潜在疾病。因此，确定这类患者人群的保护抗体水平为测定疫苗在其他风险患者中的临床效果提供了替代品。
鼻携带与血液透析患者中金黄色葡萄球菌血症风险的增加相关。金黄色葡萄球菌是最常见的血管通路部位感染致病原，并且是通路相关菌血症的最高发原因。尽管数量少，但鼻携带仍然使对照，而不是疫苗接种者，发生菌血症的风险更高。这提示疫苗接种能够保护并对抗与鼻携带相关的金黄色葡萄球菌感染风险的增加。
在免疫接种后40周内，二价疫苗能够诱导统计学显著的保护，对抗所有金黄色葡萄球菌血症。在加入其他抗原，尤其是336型抗原后效率有所增加。
在需要血液透析维持的终末期肾病(ESRD)患者中进行的双盲、随机化、安慰剂对照研究评价了金黄色葡萄球菌5型和8型CPS重组铜绿假单胞菌无毒外毒素A(rEPA)结合疫苗(StaphVAX)的安全性、免疫原性和效果。在73个血液透析中心中的成年患者接受单次肌肉内注射疫苗(n＝894)或生理盐水(n＝910)。间断测定5型和8型CPS的IgG抗体水平两年，并记录金黄色葡萄球菌血症的发病情况。通过比较金黄色葡萄球菌血症在疫苗组和对照组中的发病率测定效果。
疫苗反应通常为轻至中度，并且大多数在2天内消退。每种CPS在86％的患者中引起显著的抗体反应。在免疫接种后第40周，疫苗组中的金黄色葡萄球菌发病率为11/892，在对照组中为26/906(效果的个人-时间估计值为57％，P＝0.02，95％置信区间为10至81)。更长间隔的疫苗效果与0没有显著差异。估计的CPS特异抗体保护水平为大约80微克/毫升。结合疫苗赋予血液透析患者大约40周抵抗金黄色葡萄球菌血症的免疫能力，在此之后它的效果将随着抗体水平的下降而衰退。
在此将提到的所有涉及内容以全文形式引入作为参考。
这里所描述和阐明的技术和结构可以进行多种修改和变化，而不会偏离本发明的精神和范围。
Claims (64)
1.抵抗葡萄球菌感染的疫苗的剂量单位，其包括：
(i)5型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体，和
(ii)8型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体，其量为向免疫功能受累的人提供保护免受葡萄球菌感染的有效剂量。
2.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该免疫功能受累的人选自晚期肾病(ESRD)患者、接受抑制免疫力治疗的癌症患者、艾滋病患者、糖尿病患者、新生儿、在长期医疗机构的老年人、接受抑制免疫力治疗的自身免疫疾病患者、移植患者、进行创伤性外科手术的患者、烧伤患者和带有紧急医疗装置的其他病人。
3.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该免疫功能受累的人患有晚期肾病。
4.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该免疫载体为白喉毒素、破伤风毒素、其重组生产的、遗传上去除毒性的变异体或重组生产的、无毒性的铜绿假单胞菌外毒素A的突变体或葡萄球菌外毒素或毒素。
5.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗附加地包括一种佐剂或免疫刺激剂。
6.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗附加地包括一种β-葡聚糖或粒细胞集落刺激因子。
7.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗以足以至少减少57％菌血症的量给药。
8.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗包括至少75μg的5型抗原。
9.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗包括至少55μg的8型抗原。
10.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗包括至少100μg的5型抗原。
11.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗包括至少100μg的8型抗原。
12.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗包括至少75μg的5型抗原和55μg的8型抗原。
13.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该疫苗包括至少100μg的5型抗原和100μg的8型抗原。
14.一种细菌表面抗原多糖的复合糖及免疫载体在制备疫苗中的应用，以可提供保护免疫功能受累的人免受感染的有效剂量接种该疫苗可用于保护免疫功能受累个体免受葡萄球菌感染，其中该疫苗包括：
5型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体，和8型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体。
15.根据权利要求14所述的应用，其可用于减少该免疫功能受累个体的菌血症。
16.根据权利要求14所述的应用，其中该疫苗包括至少75μg的5型抗原。
17.根据权利要求14所述的应用，其中该疫苗包括至少55μg的8型抗原。
18.根据权利要求14所述的应用，其中该疫苗包括至少100μg的5型抗原。
19.根据权利要求14所述的应用，其中该疫苗包括至少100μg的8型抗原。
20.根据权利要求14所述的应用，其中该疫苗包括至少75μg的5型抗原和55μg的8型抗原。
21.根据权利要求14所述的应用，其中该疫苗包括至少100μg的5型抗原和至少100μg的8型抗原。
22.根据权利要求14所述的应用，其中该免疫功能受累个体患有晚期肾病、艾滋病、或糖尿病。
23.根据权利要求14所述的应用，其中该免疫功能受累个体为一接受抑制免疫力治疗的患者。
24.根据权利要求14所述的应用，其中该免疫功能受累个体为一在长期医疗机构的老年人。
25.根据权利要求14所述的应用，其中该免疫功能受累个体为一移植患者或烧伤患者。
26.一种试剂盒，其包括：
i.一种疫苗，其量为向免疫功能受累的人提供保护免受感染的有效剂量，该疫苗包括：
5型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体，和8型S.aureus多糖抗原的复合糖和免疫载体，及
ii.接种疫苗给免疫功能受累个体的说明。
27.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该说明规定了按特定的时间表第一次和第二次接种疫苗。
28.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该疫苗包括至少75μg的5型抗原。
29.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该疫苗包括至少55μg的8型抗原。
30.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该疫苗包括至少100μg的5型抗原。
31.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该疫苗包括至少100μg的8型抗原。
32.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该疫苗包括至少75μg的5型抗原和55μg的8型抗原。
33.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该疫苗包括至少100μg的5型抗原和至少100μg的8型抗原。
34.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该说明书规定接种疫苗给患有晚期肾病、艾滋病、或糖尿病的个体。
35.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该说明书规定接种疫苗给接受抑制免疫力治疗的患者。
36.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该说明书规定接种疫苗给在长期医疗机构的患者。
37.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该说明书规定接种疫苗给移植患者或烧伤患者。
38.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该免疫功能受累个体有菌鼻携带。
39.根据权利要求1所述的剂量单位，其中该免疫功能受累个体有异种移植物。
40.根据权利要求14所述的应用，其中该免疫功能受累个体有菌鼻携带。
41.根据权利要求14所述的应用，其中该免疫功能受累个体有异种移植物。
42.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该说明书规定接种疫苗给有菌鼻携带的个体。
43.根据权利要求26所述的试剂盒，其中该说明书规定接种疫苗给有异种移植物的个体。
44.根据权利要求14所述的应用，其中所述的量足以在接种后6周在免疫功能受累的人中产生至少206μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少230μg/ml的5型IgG抗体浓度。
45.根据权利要求14所述的应用，其中所述的量足以在接种后26周在免疫功能受累的人中产生至少100μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少120μg/ml的5型IgG抗体浓度。
46.根据权利要求14所述的应用，其中所述的量足以在接种后40周在免疫功能受累的人中产生至少80μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少80μg/ml的5型IgG抗体浓度。
47.根据权利要求14所述的应用，其中所述量足以在接种后40周提供保护。
48.根据权利要求14所述的应用，其中所述免疫功能受累个体是进行创伤性外科手术的患者。
49.根据权利要求14所述的应用，其中所述免疫功能受累个体是带有紧急医疗装置的病人。
50.根据权利要求14所述的应用，其中所述疫苗不包括佐剂。
51.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述的量足以在接种后6周在免疫功能受累的人中产生至少206μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少230μg/ml的5型IgG抗体浓度。
52.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述的量足以在接种后26周在免疫功能受累的人中产生至少100μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少120μg/ml的5型IgG抗体浓度。
53.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述的量足以在接种后40周在免疫功能受累的人中产生至少80μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少80μg/ml的5型IgG抗体浓度。
54.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述量足以在接种后40周提供保护。
55.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述说明针对向进行创伤性外科手术的患者给药。
56.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述说明针对向带有紧急医疗装置的病人给药。
57.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述说明针对没有佐剂的疫苗给药。
58.根据权利要求1所述的剂量单位，其中所述的量足以在接种后6周在免疫功能受累的人中产生至少206μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少230μg/ml的5型IgG抗体浓度。
59.根据权利要求1所述的剂量单位，其中所述的量足以在接种后26周在免疫功能受累的人中产生至少100μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少120μg/ml的5型IgG抗体浓度。
60.根据权利要求1所述的剂量单位，其中所述的量足以在接种后40周在免疫功能受累的人中产生至少80μg/ml的8型IgG抗体浓度以及至少80μg/ml的5型IgG抗体浓度。
61.根据权利要求1所述的剂量单位，其中所述量足以在接种后40周提供保护。
62.根据权利要求1所述的剂量单位，其中所述免疫功能受累个体是进行创伤性外科手术的患者。
63.根据权利要求1所述的剂量单位，其中所述免疫功能受累个体是带有紧急医疗装置的病人。
64.根据权利要求1所述的剂量单位，其中所述疫苗不包括佐剂。
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