EA006602B1 - Применение стафилококковых и энтерококковых вакцин для защиты иммунокомпромиссного субъекта от бактериальных инфекций - Google Patents
Применение стафилококковых и энтерококковых вакцин для защиты иммунокомпромиссного субъекта от бактериальных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- EA006602B1 EA006602B1 EA200400448A EA200400448A EA006602B1 EA 006602 B1 EA006602 B1 EA 006602B1 EA 200400448 A EA200400448 A EA 200400448A EA 200400448 A EA200400448 A EA 200400448A EA 006602 B1 EA006602 B1 EA 006602B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antigen
- vaccine
- type
- glycoconjugate
- polysaccharide
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 149
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 154
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 154
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 154
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 52
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108010022457 polysaccharide peptide Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 claims description 38
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 36
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 31
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 101001094887 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001123576 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001123572 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 3 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000573177 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 5 Proteins 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 claims description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 claims description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N aldehydo-N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 6
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 claims description 6
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 4
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010049076 End stage AIDS Diseases 0.000 claims 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012977 invasive surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 27
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 27
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 21
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 21
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 18
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 11
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 6
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 6
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 6
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 206010014889 Enterococcal infections Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 3
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 3
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000004002 Vascular Fistula Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 2
- 230000000625 opsonophagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 2
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- -1 1-cyano-4-dimethylaminopyridinium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 description 1
- 240000008338 Nigella arvensis Species 0.000 description 1
- 235000007413 Nigella arvensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016698 Nigella sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051017 Staphylococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 210000000852 deltoid muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940047091 other immunostimulants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Представлены стафилококковые и энтерококковые гликоконъюгированные вакцины для применения с целью профилактики или лечения бактериальной инфекции у иммунокомпромиссного субъекта. Данные вакцины содержат иммуноноситель и конъюгат полисахаридного или гликопептидного поверхностного антигена из клинически значимого бактериального штамма. Вакцины могут быть использованы для активной защиты иммунокомпромиссных субъектов, которые могут оказаться в условиях, где они подвергаются непосредственному риску развития бактериальной инфекции, как произошло бы в случае катетеризации или хирургической процедуры.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к использованию стафилококковых и энтерококковых гликоконъюгированных вакцин для профилактики или лечения бактериальной инфекции у иммунокомпромиссного субъекта.
Предшествующий уровень техники
Стафилококки и энтерококки редко вызывают системные инфекции у здоровых в других отношениях субъектов, вследствие чего их рассматривают как оппортунистические патогены. Нормальные взрослые люди и животные с компетентной иммунной системой посредством различных механизмов получают врожденную естественную устойчивость к данным бактериальным инфекциям. Кроме возможных иммунологических механизмов они включают барьеры слизистой оболочки и эпидермиса. Нарушение данных естественных барьеров в результате повреждений, таких как ожоги и травмы, или хирургических процедур с использованием постоянных медицинских устройств повышает риск стафилококковых и энтерококковых инфекций. Кроме того, субъекты с компромиссным иммунным ответом, такие как онкологические больные, проходящие химиотерапию или радиотерапию, пациенты с диабетом и СПИДом, алкоголики, наркоманы, пациенты после трансплантации органов и дети, находятся в группе повышенного риска стафилококковых и энтерококковых инфекций.
Стафилококки представляют собой бактерии-комменсалы, населяющие ноздри, кожу и желудочнокишечный тракт человека. Приблизительно подсчитано, что стафилококковые инфекции обусловливают >50% всех госпитальных инфекций. Один 8. аитеик вызывает 15-25% данных инфекций, и его опережает только 8. ер1Йегш1Й15. который является причиной 35% из этих инфекций. Стафилококковые инфекции, в особенности вызываемые 8. аигеик, связаны с высокой заболеваемостью и смертностью.
81арйу1ососси8 и Еп1етососси8 являются основной причиной нозокомиальных и приобретенных обществом инфекций, включая бактериемию, метастатические абсцессы, септический артрит, эндокардит, остеомиелит и раневые инфекции. Например, общая смертность от 8. аигеик, связанная с бактериемией, составляет приблизительно 25%. Исследование госпитализированных больных в 1995г. показало, что уровень смертности, длительность пребывания и стоимость лечения при госпитализациях, связанных с инфекцией
8. аитеик, были в 2 раза выше, чем при госпитализациях по другим причинам. Бактериемия, вызываемая
8. ашеик, является ведущей причиной заболеваемости и смертности пациентов, находящихся на гемодиализе, ежегодно составляя 3-4% случаев. Дополнительным аргументом, свидетельствующим о серьезности инфекций 8. аигеик, является повышение процента изолятов, устойчивых к метициллину, и первые сообщения об устойчивости к ванкомицину. Следовательно, иммунопрофилактика против 8. аитеик крайне желательна.
Капсулярные полисахариды (СР8) 8. аитеик представляют собой факторы вирулентности при системных инфекциях, вызываемых данным оппортунистическим патогеном. СР8 8. аитеик обусловливают инвазионность посредством ингибирования опсонофагоцитарного уничтожения полиморфно-ядерными нейтрофилами (ΡΜΝ) аналогично другим инкапсулированным бактериям, таким как 81тер1ососси5 рпеитошае. Это позволяет бактериям существовать в крови, где они вырабатывают ряд различных факторов вирулентности, включая токсины и экстрацеллюларные ферменты. Из 11 известных типов 8. аитеик типы 5 и 8 составляют приблизительно 85% всех клинических изолятов. Большинство остальных изолятов несет относительно недавно идентифицированный антиген, известный как тип 336. Антитела к типам СР8 5, 8 и 336 индуцируют типоспецифическое опсонофагоцитарное уничтожение человеческими ΡΜΝ ίη νίΙΐΌ и обеспечивают защиту в моделях инфекции на животных.
У стафилококков появились очень сложные механизмы, вызывающие заболевания у человека, включающие как интрацеллюларные, так и экстрацеллюларные факторы. Например, 8. аитеик имеет другие поверхностные антигены, которые облегчают его выживание в кровотоке, помогая бактерии избежать фагоцитарного уничтожения лейкоцитами хозяина. Данные поверхностные антигены содержат компоненты клеточной стенки, такие как тейхоевая кислота, белок А и капсулярные полисахариды (СР8). Отчасти вследствие изменчивости данных бактерий и их способности продуцировать экстрацеллюларные продукты, которые усиливают инфекционность и патогенез, стафилококковая бактериемия и ее осложнения, такие как эндокардит, септический артрит и остеомиелит, продолжают оставаться серьезными и часто встречающимися нозокомиальными инфекциями.
Антибиотики, такие как пенициллин, успешно применяли против обеих, стафилококковых и энтерококковых, инфекций у человека, но уже давно эффективность данных антибиотиков понизилась вследствие способности бактерий к развитию устойчивости. Например, вскоре после внедрения метициллина, более нового синтетического антибиотика, были выделены штаммы метициллинустойчивого 8. аитеик. Частота возникновения антибиотикоустойчивости среди изолятов стафилоккока, выделенных из нозокомиальных инфекций, продолжает возрастать, и устойчивые штаммы 8. аитеик продолжают вызывать эпидемии в больницах, несмотря на разработанные профилактические процедуры и широкие исследования в области бактериальной эпидемиологии и создание антибиотиков. В настоящее время появляются энтерококки, устойчивые к ванкомицину, и в ряде центров идентифицированы метициллинустойчивые организмы 8. аитеик с промежуточной устойчивостью к ванкомицину. Перекрестный перенос устойчивости в конечном счете приведет к широкому распространению организмов, трудно поддающихся уничтожению.
Изначальная эффективность антибиотиков в плане лечения и излечения стафилококковых инфекций уводит внимание от иммунологических подходов к решению проблемы данных инфекций. Несмотря
- 1 006602 на возникновение множества антибиотикоустойчивых штаммов 8. аигеик, не были разработаны другие стратегические решения, такие как вакцины. Кроме того, пассивная иммунизация была апробирована для применения у иммунокомпромиссных субъектов, таких как новорожденные, которые находятся в группе повышенного риска заражения данными бактериальными инфекциями. Данных в поддержку основательного заключения в пользу применения пассивной иммунизации данной популяции недостаточно. См. статьи Вакег и соавт., Ыете Епд1. 1. Меб., 35:213-219 (1992); Еапаго££ и соавт., Ыете Епд1. 1. Меб., 330:11071113 (1994). Применение активной вакцинации как эффективного средства защиты иммунокомпромиссных популяций до сих пор не было реализовано ни с одной из разрешенных к применению вакцин. Обнаружено, что вакцины, иммуногенные для здоровых вакцинируемых субъектов, являются менее иммуногенными или неиммуногенными для иммунокомпромиссных пациентов и при этом обеспечивают недостаточный уровень защиты. Например, показано, что иммунный ответ у пациентов, проходящих гемодиализ, на вакцину против гепатита В понижен на 50-80% от наблюдаемого у здоровых вакцинируемых субъектов. Аналогично иммунный ответ на данную вакцину у пожилых пациентов понижен до 46%. См. статью ΡίΓοΕΙίί и Са§абеуа11, С1ш. М1сгоЫо1. Вех., 11:1-26, (1998).
Бактериальные капсулярные полисахариды, как правило, являются слабыми иммуногенами. Их иммуногенность для человека, как известно, связана с их молекулярной массой и возрастом вакцинируемого субъекта. Дети в возрасте до 2 лет, пожилые люди и другие иммунокомпромиссные пациенты, как правило, слабо реагируют на СР8-вакцины. Хотя полисахаридные вакцины были разработаны для ряда важных бактериальных патогенов, которые вызывают острые заболевания у нормальных субъектов, а именно 81гер1осоееи5 рпеитошае, Нелепа тешпдббщ и НеторЫ1ц§ шПиеп/ае, ни одна из них специально не описана в качестве средства лечения оппортунистических бактерий. Более того, при испытаниях данных вакцин на иммунокомпромиссных субъектах отмечают быстрое снижение иммунного ответа, которое приводит в результате к отсутствию эффективной защиты. В случае 8. рпеитошае испытываемая вакцина содержала множество штаммов и действовала у иммунокомпетентных взрослых субъектов, но не действовала у иммунокомпромиссных субъектов со слабым иммунным ответом, таких как пожилые люди и больные СПИДом. В случае конъюгированной вакцины на основе 8. аигеик типа 5 у пациентов, находящихся на гемодиализе, образовывался более низкий максимальный уровень количества антител по сравнению с данным уровнем у здоровых вакцинируемых субъектов, 180 мкг/мл и 318 мкг/мл, соответственно. Более того, снижение уровня антител у пациентов, находящихся на диализе, происходило быстрее, чем снижение уровней антител у здоровых вакцинированных субъектов. Через 6 месяцев уровень антител у пациентов, находящихся на диализе, снижался на 39% относительно снижения на 14% у здоровых субъектов. См. статью \Уе1с11 и соавт., 1. Ат. 8ос. №рй., 7:247-253, (1996).
Живые вакцины, как правило, более иммуногенны, но при вакцинации иммунокомпромиссных пациентов существует одна проблема. Хотя вирусные и бактериальные штаммы, используемые в таких вакцинах, аттенюированы, некоторые из данных штаммов могут ревертировать и вызывать заболевание. Иммунизация вакциной на основе бактериального компонента является особенно предпочтительной для иммунокомпромиссных пациентов, таких как пациенты, проходящие химиотерапию, пациенты, находящиеся на гемодиализе, дети, пациенты с травматическим шоком, пациенты после хирургических вмешательств и другие субъекты с пониженной резистентностью или частично компромиссными иммунными системами.
Полисахаридные антигены в норме генерируют независимый от Т-клеток иммунный ответ, и они индуцируют образование гуморальных антител в отсутствие бустерной иммунной реакции, наблюдаемой при повторной инъекции. При получении полного иммунного ответа конъюгирование полисахарида с белковыми носителями может изменить бактериальные СР8-антигены, делая их иммуногенами, зависимыми от Т-клеток, что повышает таким образом их иммуногенность и потенцирует их действие у детей и иммунокомпромиссных пациентов.
Иммунокомпромиссные субъекты часто находятся в группе высокого риска заражения бактериальными инфекциями, например, во время таких процедур, как катетеризация. Вследствие их слабого иммунного ответа, воздействие инфекционного штамма бактерии, по всей вероятности, приведет к высокому уровню инфекции. Тот факт, что у многих бактериальных штаммов развилась устойчивость ко многим или всем имеющимся в настоящее время антибиотикам, повышает вероятность отрицательных последствий развития бактериальной инфекции у иммунокомпромиссного субъекта. Вследствие этого было бы крайне желательным вакцинировать иммунокомпромиссных субъектов против распространенных клинически важных бактериальных штаммов. Однако известно, что бактериальные антигены, такие как стафилококковые и энтерококковые полисахаридные антигены, являются слабыми иммуногенами. Их иммуногенность может быть повышена путем конъюгирования с белками-носителями, но ни для одной из имеющихся в настоящее время конъюгированных вакцин еще не была показана эффективность для иммунокомпромиссных пациентов. При этом широко распространено мнение, что данные вакцины не смогли бы вызвать эффективный иммунный ответ в иммунокомпромиссной популяции.
Сущность изобретения
Авторами данного изобретении обнаружено, что конъюгаты некоторых стафилококковых и энтерококковых полисахаридных и гликопептидных бактериальных поверхностных антигенов, обозначаемых в данном контексте как гликоконъюгаты, эффективны в плане защиты против бактериальной инфекции у им
- 2 006602 мунокомпромиссных субъектов. Например, бивалентные вакцины, содержащие СР8 8. аигеик типов 5 или 8, связанный с рекомбинантным экзобелком А (гЕРА) - нетоксичным вариантом экзотоксина А Ркеиботопак аегадтока, экспрессированным в ЕксйепсЫа сой, обладают иммуногенностью и хорошо переносятся здоровыми взрослыми субъектами и пациентами с конечной стадией почечного заболевания (Ε8ΚΌ) и, что более важно, способны предупреждать бактериемию у пациентов с Е8КЭ, находящихся на гемодиализе. Данный эффект был совершенно неожиданным в свете принятой теории, предполагающей, что у иммунокомпромиссных субъектов нельзя ожидать появления эффективного иммунного ответа против слабоиммуногенных антигенов, таких как полисахаридные антигены, которые, как известно, обычно обладают низкой иммуногенностью.
С иммунологической точки зрения, пациенты с Е8КЭ, находящиеся на гемодиализе, являются пациентами с наиболее тяжелыми состояниями среди популяций взрослых субъектов, находящихся в зоне риска. В большинстве они являются людьми пожилого возраста, многие их них больны диабетом (~50%), и они обычно страдают уремией. Уремия и гипергликемия составляют основное ослабляющее воздействие на защитные механизмы хозяина, в особенности на опсонофагоцитоз. Данные условия вызывают основное нарушение иммунной функции посредством нарушения функциональности комплемента или фагоцитов. У пациентов с Е8КП, как правило, угнетена функция нейтрофилов и нарушен фагоцитоз, имеется лейкопения, вторичная относительно активации комплемента, понижена активность натуральных киллерных клеток, понижена функция Т- и В-лимфоцитов и понижен ответ Т-лимфоцитов на стандартные антигены. Невозможно было предвидеть способность вакцин, соответствующих изобретению, защищать иммунокомпромиссную в высокой степени целевую популяцию.
Данное изобретение охватывает защиту иммунокомпромиссного человека от по меньшей мере одной из стафилококковых и энтерококковых инфекций. Вакцина содержит гликоконъюгат полисахаридного или гликопептидного бактериального поверхностного антигена и иммуноносителя. Предложенный в изобретении подход предусматривает введение вакцины иммунокомпромиссным субъектам в дозе, которая приводит к образованию у иммунокомпромиссного субъекта серотип-специфических антител на уровне, сравнимом с уровнем, достигаемым у нормальных здоровых субъектов в ответ на вакцину. Вакцина содержит (a) гликоконъюгаты полисахаридных антигенов 8. аигеик как типа 5, так и типа 8, (b) гликоконъюгат отрицательно заряженного стафилококкового полисахаридного антигена, который содержит β-связанный гексозамин в качестве основного углеводного компонента и не содержит Оацетильные группы, (c) гликоконъюгат стафилококкового гликопептидного антигена, который содержит аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащий О-ацетильные группы и не содержащий гексозу, (б) гликоконъюгат кислого стафилококкового полисахаридного антигена, который получен из изолята 8. ер1бетт1б18, агглютинирующего антисыворотку к АТСС 55254, (е) гликоконъюгат антигена Е. ГаесаГО. который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксиглюкозу и рамнозу в молярном соотношении 1:2, (Г) гликококонъюгат антигена Е. Гаесайк, который содержит трисахаридный повтор, содержащий 6дезоксисахар, (д) гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксигалактозу и галактозу в молярном соотношении 2:1, (й) гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202016, или (ί) гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202017.
Вакцина приводит к достижению у иммунокомпромиссных субъектов такого же уровня серотипспецифического антитела к антигенам, содержащимся в вакцинах (в рамках ожидаемой экспериментальной вариации), как уровень, который достигается у нормальных здоровых субъектов при их иммунизации вакциной, содержащей гликоконъюгаты.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Обнаружено, что иммунокомпромиссных субъектов можно эффективно защитить от бактериальной инфекции путем введения вакцины, которая содержит вместе с иммуноносителем конъюгат полисахаридного или гликопептидного поверхностного антигена из клинически значимого стафилококкового или энтерококкового бактериального штамма. В данном контексте термин клинически значимый бактериальный штамм представляет собой штамм, патогенный для человека. Вакцина может быть использована для активной защиты иммунокомпромиссных субъектов, которые могут оказаться в условиях, подвергающих их прямому риску возникновения бактериальной инфекции. Данные условия могли бы, например, включать катетеризацию или хирургическую процедуру. Примечательно, что в данном изобретении обнаружено, что у иммунокомпромиссных субъектов появляется эффективный иммунный ответ при вакцинации вакциной, соответствующей данному изобретению.
Иммунокомпромиссные субъекты могут страдать от недостаточности одного из двух или обеих, клеточной и гуморальной, ветвей ответа иммунной системы. Обе этих ветви ответа вносят вклад в борь
- 3 006602 бу с инфекционными болезнями. В частности, от бактериальных инфекций освобождаются, в основном, с помощью двух механизмов: посредством бактерицидной активности, для которой требуются как антитела, так и комплемент, и посредством опсонофагоцитоза, для которого необходимы фагоциты в дополнение к комплементу и антителам. Каждая из стадий данного процесса может пострадать от дефекта, который будет до определенной степени воздействовать на функциональность всего процесса. При этом любой из таких дефектов в результате приводит к тому, что хозяин становится иммунокомпромиссным.
Пациенты с Ε8ΚΌ представляют собой хорошую модель для предсказания способности вакцины защищать иммунокомпромиссных субъектов, поскольку у данных пациентов очень многие аспекты иммунной системы являются компромиссными. Например, многие из данных пациентов больны диабетом или гипергликемией, которые нарушают связывание комплемента. Неспособность связывать комплемент ограничивает эффективность антител у данных пациентов. Более того, в результате диабета у фагоцитов ослаблено хемотактическое движение, которое, в свою очередь, может привести к их неспособности достигать места инфекции. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, страдают также от уремии, которая воздействует на функциональность гранулоцитов и связывание комплемента, вызывая недостаточность опсонофагоцитоза. Диабет и уремия нарушают также функциональность В-клеток, что в результате приводит к более низкому, чем оптимальный, иммунному ответу на вакцинацию.
В данном контексте полисахаридный или гликопептидный поверхностный антиген является антигеном, который содержит основную часть углеводных остатков. Антигены, которые содержат только углеводные остатки, называют полисахаридными антигенами. Некоторые бактериальные поверхностные антигены дополнительно содержат уменьшенное количество аминокислот, как правило, меньше, чем 40% от массы антигена. В данном случае их называют гликопептидными антигенами. Бактериальные поверхностные антигены согласно данному изобретению могут быть капсулярными полисахаридами или могут содержать тейхоевую кислоту.
Многие из стафилококковых и энтерококковых бактериальных поверхностных антигенов идентифицированы как пригодные для приготовления конъюгированной вакцины, соответствующей данному изобретению. В частности, они включают полисахаридные и гликопептидные антигены, обнаруженные на различных штаммах 8. аигеих, 8. ер1бетш1б15, 8. йаетоКбсих или 8. йотйих. Ε. Гаесшт и Ε. Гаесайх.
Антигены для приготовления конъюгированных вакцин, соответствующих данном изобретению, включают антигены 8. аигеих типа 5 и типа 8. Исследования показали, что приблизительно 85-90% изолятов характеризуются капсулярным полисахаридом типа 5 или типа 8. Нормальные субъекты, вакцинированные вакциной, содержащей капсулярные полисахаридные антигены типа 5 и типа 8, защищены от инфекции 85-90% штаммов 8. аигеих. Структуры полисахаридных антигенов типов 5 и 8 представлены в статьях Могеаи и соавт., СатЬойубт. Кех., 201:285, (1990), и Еоигшет и соавт., 1пГес1. 1тт., 45:87, (1984). Они обе содержат ЕисИЛср в своей повторяющейся единице, а также группу МапЫЛсЛ, которая может быть использована для введения сульфгидрильной группы. Структуры представляют собой
Тип 5:
->4)-в-О-МЛпМЛсЛр(1-->4)-а-Е-РисМЛср(1-->3)-в-О-РисМЛср(1-3)Оас
Тип 8:
->3)-в-О-МапКАсЛр(1-->3)-а-Е-РисМЛср(1-->3)-в-О-РисМАср(1-4)Оас
Предпочтительная вакцина, соответствующая данному изобретению, включает конъюгаты обоих антигенов, типа 5 и типа 8. Особенно удивительно, что данная бивалентная вакцина обеспечивает хороший уровень защиты иммунокомпромиссных субъектов. В статье \Уе1сй и соавт. (1996), см. выше, описано, что моновалентная вакцина на основе типа 5 вызывает очень ограниченный иммунный ответ у пациентов с Ε8ΚΌ. Невозможно было предвидеть защиту, достигаемую при использовании бивалентной вакцины на основе 8. аигеих типа 5/типа 8, соответствующей данному изобретению, по слабому результату, описанному в работе \Уе1сй и соавт., в особенности в сочетании с имеющимися в области техники материалами о том, что введение в вакцину второго антигенного компонента фактически снижает эффективность каждого отдельного компонента. См. статью Еайот и соавт., 17:126-133, (1999).
Другой антиген 81арйу1ососсих, который может быть использован для приготовления конъюгатов, соответствующих данному изобретению, описан в патентах США № 5770208 и № 6194161. Данный отрицательно заряженный антиген содержит β-связанный гексозамин в качестве основного углеводного компонента и не содержит О-ацетильные группы, определяемые с помощью ЯМР-спектроскопии. Антиген специфически связывается с антителами к 8. аигеих типа 336, депонированного под номером АТСС 55804. Штаммы 8. аигеих, которые несут данный антиген, составляют практически все клинически значимые штаммы 8. аигеих, которые не принадлежат к штаммам типа 5 или типа 8. Таким образом, особенно перспективным является использование данного антигена в комбинации с полисахаридным антигеном
8. аигеих типа 5 и полисахаридными антигенами 8. аигеих типа 8 для того, чтобы покрыть почти 100% инфекций 8. аигеих.
Имеется также много клинически значимых штаммов 8. ер|бепшб1х. Для защиты от инфекции или лечения инфекции данных штаммов предпочтительной является конъюгированная вакцина, приготовленная с использованием так называемого антигена типа 1, как описано в патентах США № 5961975 и
- 4 006602 № 5866140. Данный антиген представляет собой кислый полисахаридный антиген, который получают способом, предусматривающим выращивание клеток изолята 8. ер16егт1618, который агглютинирует антисыворотку к АТСС 55254 (изолят типа I); экстракцию полисахаридного антигена из клеток для получения неочищенного экстракта полисахаридного антигена; очистку данного неочищенного экстракта с получением антигена, который содержит менее 1% белка, нанесение очищенного антигена на разделительную колонку, элюирование его градиентом №1С1 и идентификацию фракций, содержащих полисахаридный антиген с использованием антител, специфических в отношении изолята типа I.
Еще один антиген 81арйу1ососсик для приготовления конъюгированных вакцин, соответствующих данному изобретению, описан в заявке \¥О 00/56357. Данный антиген содержит аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащей О-ацетильные группы, определяемые ЯМР-спектроскопией, и не содержащей гексозу. Он специфически связывается с антителами к штамму 81арйу1ососсик, депонированному под номером АТСС 202176. Анализ аминокислот антигена показывает присутствие серина, аланина, аспарагиновой кислоты/аспарагина, валина и треонина в молярных соотношениях приблизительно 39:25:16:10:7. Аминокислоты составляют около 32% массы молекулы антигена.
Кроме конъюгированных вакцин с данными антигенами 81арйу1ососсик предпочтительными в соответствии с данным изобретением являются конъюгированные вакцины с антигенами Еп1егососсик, как описано в заявке XVО 99/18996. В данной заявке раскрыты пять различных антигенов, два из которых выделены из штаммов Е. ГаесаНь и три из которых выделены из штаммов Е. Гаесшт. Образцы каждого из двух штаммов Е. Гаеса1й и трех штаммов Е. Гаесшт депонированы согласно Будапештскому договору в Американской коллекции типовых культур (Лшепсап Туре СиЙиге Со11ес1юп (АТСС)) под регистрационными номерами 202013 (Е. Гаесайк ЕЕ81), 202014 (Е. Гаесайк ЕЕ82), 202015 (Е. Гаесшт ЕЕМ3), 202016 (Е. Гаесшт ЕЕМ4) и 202017 (Е. Гаесшт ЕЕМ5), соответственно. Антиген для использования в данном изобретении может быть выделен из депонированных штаммов, или депонированные штаммы могут быть использованы для идентификации других штаммов, которые экспрессируют антиген, соответствующий изобретению, из которых антиген может быть экстрагирован и очищен. Один из антигенов Е. Гаеса1й, ЕЕ81, содержит 2-ацетамидо-2-дезоксиглюкозу, рамнозу, глюкозу и 2-ацетамидо-2-дезоксигалактозу в приблизительно подсчитанном молярном соотношении 1:2:2:2. Другой антиген Е. Гаеса1й, ЕЕ82, имеет трисахаридный повтор, который содержит 6-дезоксисахар, и антиген Е. Гаесшт, ЕЕМ3, содержит 2-ацетамидо-2-дезоксигалактозу и галактозу.
Каждый из вышеуказанных антигенов может быть получен в выделяемом количестве из некоторых изолятов 81арйу 1ососси8 и Еп1егососсик, культивируемых согласно протоколам, описанным в приведенных документах, в практически очищенной форме. В частности, очищенные антигены содержат меньше 1% нуклеиновых кислот. Выделяемое количество в данном отношении означает, что выделенное количество антигена определяется менее чувствительными способами, чем способ с использованием радиоактивной метки, например иммуноанализом, и может быть подвергнуто дальнейшим манипуляциям, включающим перенос самого антигена в раствор.
Для использования в качестве вакцины в иммунокомпромиссных популяциях в соответствии с данным изобретением антиген конъюгируют с иммуноносителем. Иммуноноситель представляет собой субстанцию, обычно полипептид или белок, который улучшает взаимодействие между Т- и В-клетками для индукции иммунного ответа против антигена и, таким образом, повышает иммуногенность как при активной иммунизации, так и при получении антисыворотки с высоким титром у добровольцев для применения в последующей пассивной иммунизации. Подходящие иммуноносители, соответствующие данному изобретению, включают столбнячный токсоид и дифтерийный токсоид, а также их полученные рекомбинантным образом генетически детоксифицированные варианты, стафилококковый экзотоксин или токсоид, экзотоксин А Ркеиботопак аегидшока или его производные, включая в особенности полученные рекомбинантным образом нетоксичные мутантные штаммы Ркеиботопак аегидшока, образующие экзотоксин А, как описано, например, в статье Еайот и соавт. (см. 1пГ. апб 1тт., 61:1023-1032, (1993)), а также другие белки, обычно используемые как иммуноносители.
Для конъюгирования антигена с белком-носителем антиген сначала дериватизируют. Для дериватизации антигена и ковалентного связывания с иммуноносителем могут быть использованы различные способы. Активированные карбоксилатные группы антигена могут быть дериватизированы ΑΌΗ, цистамином или ΡΌΡΗ, а затем антиген может быть связан с белком-носителем либо путем опосредованной карбодиимидом реакции частично амидированного антигена с карбоксилатной группой на белке-носителе, либо путем взаимообмена дисульфидом тиолированного антигена с дериватизированным 8ΡΌΡ белком-носителем.
Гидроксильные группы на антигене могут быть активированы с использованием цианогенбромида или 1-циано-4-диметиламинопиридиний тетрафторбората, а затем антиген может быть дериватизирован бифункциональным спейсером из шести атомов углерода - дигидразидом адипиновой кислоты (ΑΌΗ) в соответствии с методиками, известными в области техники согласно способу, описанному в статье Койп и соавт. (см. ЕЕВ8 Ьей., 154:209-210, (1993)). После этого данный материал связывают с дифтерийным токсоидом (Ό16), рекомбинантным экзопротеином А из Ркеиботопак аегидшока (гЕРА), столбнячным токсоидом (ТТ6) или другим подходящим белком-носителем с помощью 1-этил-3-(3-диметиламино
- 5 006602 пропил)карбодиимида (ЕИАС). Полученные в результате конъюгаты могут быть отделены от непрореагировавшего антигена с помощью гель-хроматографии. Независимо от способа, используемого для конъюгирования антигена с белком-носителем, ковалентное связывание антигена с белком-носителем значительно повышает иммуногенность антигена и приводит в результате к повышению уровней антител к антигену после как первого, так и второго бустерного введения у мышей.
Конъюгат антигена и иммуноносителя, соответствующий данному изобретению, представляет собой активный ингредиент композиции, которая, кроме того, содержит фармацевтически активный носитель активного ингредиента. Композицию используют в качестве вакцины для индукции клеточного иммунного ответа и/или продукции ίη νινο антител, которые борются с бактериальными инфекциями в иммунокомпромиссных популяциях, в частности с инфекциями 81арйу1ососси5 и/или Еп1егососсн5. Что касается фармацевтически приемлемого носителя, то он представляет собой материал, который может быть использован в качестве наполнителя для введения лекарственного препарата, поскольку материал является инертным или в других отношениях приемлемым с медицинской точки зрения, а также совместимым с активным агентом в контексте применения вакцины. Кроме подходящего наполнителя фармацевтически приемлемый носитель может содержать принятые вакцинные дополнительные компоненты, например разбавители, адъюванты и другие иммуностимуляторы, антиоксиданты, консерванты и солюбилизирующие агенты.
Вакцина, соответствующая изобретению, может быть введена с адъювантом или без него. Если используют адъювант, его выбирают таким образом, чтобы избежать токсичности, вызываемой адъювантом. Вакцина, соответствующая изобретению, может дополнительно содержать β-глюкан или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, в частности β-глюкан, как описано в патентной заявке США № 09/395360, поданной 14 сентября 1999г.
Предпочтительно, когда композиция конъюгата антигена/иммуноносителя, соответствующего данному изобретению, в основном, состоит из конъюгата. В данном контексте выражение в основном, состоит из означает, что композиция не содержит никакой другой материал, который нарушает возникновение иммунного ответа на антиген (и на другие антигены при их присутствии), когда композицию вводят субъекту в качестве вакцины.
Существует большое число иммунокомпромиссных популяций, которые получат преимущество от введения вакцины, соответствующей данному изобретению. Они включают пациентов с конечной стадией почечного заболевания (Ε8ΚΌ), онкологических больных, проходящих терапию иммунодепрессантами, больных СПИДом, пациентов с диабетом, пожилых людей в лечебных учреждениях для больных, нуждающихся в постоянном уходе, пациентов с аутоиммунным заболеванием, проходящих терапию иммунодепрессантами, больных после трансплантации и ожоговых больных. Иммунная система состоит из двух ветвей - клеточной и гуморальной ветви. Обе данные ветви участвуют в борьбе с инфекционными заболеваниями. В частности, от бактериальных инфекций освобождаются, в основном, посредством двух механизмов: бактерицидная активность, которая включает антитела и комплемент, и опсонофагоцитоз, в котором кроме комплемента и антител важны фагоциты. Каждая из данных стадий в указанных процессах может пострадать от дефекта, который будет в различной степени воздействовать на функциональность всего процесса. Любой из таких дефектов делает хозяина иммунокомпромиссным субъектом. Примеры таких нефункциональных или компромиссных механизмов могут возникать в результате диабета. Диабет и гипергликемия нарушают связывание комплемента. Вследствие этого, даже если в организме субъекта имеется достаточно антител, их неспособность связывать комплемент ограничивает функцию данных антител. Более того, в результате диабета у фагоцитов может быть ослаблена хемотактическая подвижность, которая, в свою очередь, может в результате сделать их неспособными достигать области инфекции. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, страдают от уремии, которая воздействует на функциональность гранулоцитов и связывание комплемента, приводя к недостаточному опсонофагоцитозу. Более того, диабет и уремия действуют на функциональность В-клеток, что в результате дает более низкий, чем оптимальный, ответ на вакцинацию.
Данное изобретение далее описано со ссылкой на следующие иллюстративные примеры.
Пример 1. Исследования дозирования вакцины на основе полисахаридов 8. ашсик типа 5/типа 8 у пациентов с Ε8ΚΌ.
Среди 20 пациентов мужского пола с конечной стадией почечного заболевания (Ε8ΚΌ), находящихся либо на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, либо на гемодиализе, каждому пациенту одной внутримышечной инъекцией вводят вакцину, приготовленную так, что она содержит целевую дозу 25 мкг СР8 8. аитеик каждого из типов 5 и 8, которые получены в виде конъюгата с рекомбинантным белком экзопротеина Ркеиботопак (гЕРА). Данная доза 25 мкг является такой же, как используют для здоровых субъектов. Вторую дозу, 0,5 мл бивалентной вакцины, вводят через шесть (6) недель после первой дозы в связи с ожидаемым более слабым иммунным ответом у данной популяции субъектов с хроническими заболеваниями. Пять (5) дополнительных здоровых взрослых субъектов мужского пола получают равный объем плацебо в виде физиологического раствора. Уровни 1дС против СР8 типов 5 и 8 определяют перед инъекцией и через 2 и 6 недель после инъекции.
- 6 006602
Как показано в табл. 1, у пациентов с Е8КЭ отмечают существенный иммунный ответ, хотя у пациентов с Е8КЭ он меньше, чем у нормальных здоровых субъектов. Вторая доза, которую вводят через шесть (6) недель, фактически не действует на уровень антител, специфических в отношении любого из серотипов.
Таблица 1
Иммуногенность вакцины на основе СР8 8. аигеиз Т5/Т8 в номинальной дозе 25 мкг каждого из СР8 у взрослых субъектов мужского пола с Е8КИ
| Геометрическое среднее 1д(л, специфического в отношении типа 5, мкг/мл | Геометрическое среднее 1дС, специфического в отношении типа 8, мкг/мл | ||||||||
| N | День 0 | Неделя 6 | Неделя 12 | %, соотв. в недели 6, 12 | День 0 | Неделя 6 | Неделя 12 | %, соотв. в недели 6, 12 | |
| Группа, получающая вакцину | 15 | 5.4 | 61.9 | 52.6 | 80.80 | 10.4 | 30.8 | 31.0 | 47.40 |
| Г руппа, получающая плацебо | 5 | 6.0 | 5.4 | 5.9 | 0.0 | 18.6 | 17.2 | 18.1 | 0.0 |
Затем исследования дозирования на пациентах с Е8КЭ, находящихся на гемодиализе, предпринимают на основе результатов, представленных в табл. 1. Используют препарат, содержащий 75 мкг СР8 типа 5 и 55 мкг СР8 типа 8 (каждый конъюгирован с равным количеством гЕРА) в объеме 1,0 мл. 33 взрослых пациента с Е8КИ, включая пациентов обоих полов и находящихся на гемодиализе, иммунизируют однократным внутримышечным введением доз конъюгированной вакцины/ΙΑ на основе СР8 8. аигеиз типа 5/типа 8. Исходная группа из 16 субъектов получает дозу 1,0 мл (75 мкг типа 5 и 55 мкг типа 8). После наблюдения за данной группой в течение 1 недели в плане безопасности дозу 1,5 мл (118 мкг типа 5 и 83 мкг типа 8) получают дополнительные 17 субъектов. Обе дозы хорошо переносятся. Серотипспецифические уровни 1§О мониторируют в течение 2 и 6 недель и 3, 6, 9 и 12 месяцев после инъекции.
По сравнению с табл. 1 оба уровня дозировки дают улучшенный пик уровней серотип-специфических антител через 6 недель после инъекции и, что важно отметить, рекрутируют значительно более крупную фракцию элементов ответа против типа 8 (см. табл. 2). Уровень серотип-специфического антитела к обоим типам СР8 приближается к уровням, достигаемым у нормальных здоровых субъектов среди получающих дозу 1,5 мл и дает геометрическое среднее значение повышения в 6,03 раза для типа 8 и в 10,28 раза для типа 5 относительно базовых значений за период 1 год (р<0,0001 для обоих серотипов).
Таблица 2
Иммуногенность вакцины на основе СР8 8. аигеиз Т5/Т8 в повышенных дозах у взрослых субъектов с Е8Р.Э, находящихся на гемодиализе
| Доза (мкг типа 5/мкг типа 8) | N | Геометрическое среднее 1д6, специфического в отношении типа 5, мкг/мл | % типа 5, соответственно | Геометрическое среднее 1д6, специфического в отношении типа 8, мкг/мл | % типа 8, соответственно | ||
| День 0 | Неделя 6 | День 0 | Неделя 6 | ||||
| 25/25 | 15 | 5,6 | 61,9 | 80,0 | 10,2 | 30,8 | 47,0 |
| 75/55 | 16 | 4,0 | 81,8 | 75,0 | 3,3 | 50,1 | 75,0 |
| 118/83 | 17 | 3,8 | 176,4 | 88,2 | 6,1 | 142,9 | 88,2 |
- 7 006602
Пример 2. Защита пациентов с ЕЖЭ с помощью вакцины на основе полисахаридов 8. ашеик типа 5/типа 8.
Субъектов набирают в 73 центрах гемодиализа Калифорнии. Критериями включения являются возраст 18 лет или старше, Ε8ΚΌ на гемодиализе с использованием нативной фистулы сосудов или синтетического/гетерологичного имплантированного доступа в течение по меньшей мере 8 недель до введения в группу, величина по шкале КагпоГкку по меньшей мере 50 при поступлении и ожидаемое выполнение необходимых последующих посещений. Критериями исключения являются симптомы или признаки, связанные с инфекцией в течение 2 недель до вакцинации, наличие в анамнезе ВИЧ-инфекции, аллергическая реакция или предшествующая анафилаксия, вызванные полисахаридными или полисахаридными конъюгированными вакцинами, наркомания в предшествующие годы, применение иммунодепрессантов или иммуномодулирующих лекарственных препаратов и злокачественное новообразование или лечение злокачественного новообразования в течение 6 месяцев до вакцинации.
Подходящих субъектов распределяют случайным образом по группам, получающим однократную инъекцию или плацебо. Рандомизацию проводят по группам (1) с сосудистым доступом (нативная фистула сосудов или синтетический/гетерологичный имплантат) и (2) с присутствием или отсутствием назального носительства персистентного 8. аитеик.
Вакцину (81арЬУАХ®, представляемую ИаЫ, РоскуШе, ΜΌ), состоящую из СР8 8. аигеик типа 5 и типа 8 (100 мкг/тип/мл), конъюгируют с равной массой рекомбинантного нетоксичного экзотоксина А Ркеиботопак аетидшока (гЕРА) в 0,01% полисорбате 80 и забуференном фосфатом натрия физиологическом растворе, рН 7,4. Данную дозу выбирают на основе исследований пациентов с Е8РЭ (ЫаЫ, неопубликованные данные). Вакцину и плацебо (забуференный фосфатом натрия физиологический раствор) представляют в виде идентичных флаконов, содержащих 1 мл прозрачной жидкости, каждый из которых имеет уникальный код.
Во время двух отборочных визитов с интервалом приблизительно в 1 неделю субъектов анализируют на пригодность и культивируют материал из ноздрей на присутствие 8. аитеик. Носительство определяют по двум положительным культурам. Вакцину или плацебо вводят внутримышечной инъекцией в дельтовидную мышцу или наружную поверхность бедра.
Состояние субъектов анализируют через 30 мин после инъекции и инструктируют их относительно регистрации местных (краснота, припухлость, боль, ощущение жжения, болезненность, жар) и системных (лихорадка, общее недомогание, мышечная боль, головная боль, тошнота, рвота) реакций каждый день в течение недели. Через 1 неделю после инъекции субъекты возвращаются в центр диализа и регистрируют реакции на вакцину. У субъектов проводят оценку вредных событий в период до 6 недель после инъекции. Смерти и все бактериемии регистрируют до окончания исследования или выведения субъекта из исследования. Измерение основного результата проводят по первому случаю бактериемии у субъектов, вызванной 8. аитеик. Культуры из крови получают до начала антибиотикотерапии.
Сыворотку получают до и через 6, 26, 54 и 67 недель после вакцинации. Антитела к СР8 8. аигеик типа 5 и типа 8 измеряют с помощью ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ), как описано в статьях Райот и соавт., 1пГес1. 1ттип., 58:67-74, (1990) и Райош и соавт., 1иГес1. 1ттип., 61:1023-32, (1993). Ответ на вакцину определяют как концентрацию антитела по меньшей мере 25 мг/мл и по меньшей мере в 2 раза превышающий уровень перед вакцинацией.
Обследования в США и Европе позволяют предположить уровень случаев бактериемии, вызываемой 8. аигеик, как 0,03-0,04/пациента, находящегося на гемодиализе в год. См., например, статьи Кекк1ег и соавт., ИерЬтоп, 64:95-100, (1992),Риат1ек и соавт., Ат. 1. Ктбпеу Όίκ. 6:412-9, (1985), РонЫсек и соавт., №рйто1од1е, 16:229-32, (1995) и В1оетЬегдеп и Рой, Абу. Реп. Кер1асе ТЬег., 3:201-7, (1996). При скорректированной ошибке типа I 0,042 (способ Р1етшд-ОВйеп, Вютейтск, 35:549-56, (1979)) объем выборки из 900 субъектов/ группу определяют как достаточный для определения с точностью 80% снижение на 60% случаев бактериемии, вызываемой 8. аигеик в группе, получающей вакцину при интервале наблюдения 3-54 недели после вакцинации. Однако поскольку связь антитела с защитой до проведения данного исследования неизвестна и поскольку уровни антител быстрее снижаются у пациентов с Е8РЭ, оценивают другие интервалы времени.
Оценка эффективности основана на данных, полученных через 2 недели после вакцинации. Уровень бактериемии, вызываемой 8. аитеик, сравнивают между группой, получающей вакцину, и контрольной группой путем точного стратифицированного вычисления случаев в единицах человеко-времени с использованием программы 81а1Хас1. См. руководство по программе 81а1Хас1-4, СатЬпбде, МаккасЬикейк, Су1е1, 1пс., (1998) и работу Вгек1о\у и Иау. Статистические методы в исследовании рака (81аНкНса1 тебюбк ш сапсег гекеагсЬ), т. II: Разработка и анализ исследований с использованием когорт (ТЬе бекщп апб апа1ук1к оГ сойой к1иб1ек), Иеу Уогк: ОхГогб Ишуеткйу Ргекк, (1987). Создают четыре ячейки с использованием двух групп, определенных базовым назальным носительством и модальностью сосудистого доступа. Время до первого эпизода бактериемии, вызываемой 8. аитеик, описывают по методу Кар1ап-Ме1ег и сравнивают с помощью логарифмического рангового критерия. Для описания зависимости от времени случаев инфекции используют повторные измерения на модели логистической регрессии (8А8 РРОС СЕИМОЭ), на основании которых оценивают эффективность по тенденциям во времени. См. статью Уедет и Ыапд. Анализ данных в продольном временном срезе для дискретных и непрерывных результатов (копдйибйтб ба1а апа1ук1к Гог б1ксте1е апб сопйпиоик ои1сотек), Вютейтск, 42:121-30, (1986). Модель включает корректировку по группе, возрасту и полу.
- 8 006602
Дополнительный анализ с использованием критерия перестановок с двумя образцами используют для определения наибольшей эффективности вакцины для любых соседних периодов в течение недель 3-54 последующего исследования. См. монографию ЕбтЩоп Е.8. Рандомизационные тесты (1!апс1о1П1/аИоп Тез1з), \'е\х Уогк, Магсе1 Оеккег (1980). В общем, на всех 1798 субъектов получено 10000 модельных наборов данных для исследования всех возможных послеинъекционных периодов на протяжении по меньшей мере 6 месяцев по время 54 недель после вакцинации. Значения Р для анализа эффективности в зависимости от субъекта и времени в соседних интервалах вычисляют как долю смоделированных эффективностей, превышающих значение, полученное в исследовании.
Количества субъектов, у которых отмечены реакции на вакцину, и смертей в группе получающих вакцину и группе плацебо сравнивают с помощью точного критерия Фишера. Для получения повторностей теста на безопасность корректировку не проводят.
В целом, проводят рандомизацию 1804 из 1991 отобранных субъектов, включенных в эксперимент в 73 центрах гемодиализа, и они получают вакцину (п=894) или плацебо (п=910). У 187 отобранных субъектов, которых не иммунизируют, причинами являются несоответствие критериям включения в исследование или невыполнение протокола (п=81), отказ от согласия (п=71), изменение состояния здоровья (п=22) и иные причины (п=13). Вакцинированные и контрольные субъекты в среднем участвуют в исследовании в течение 75 недель и 74 недель, соответственно, при этом 76% субъектов из каждой группы участвуют в исследовании в течение по меньшей мере 54 недель. 6 субъектов исключают из анализа эффективности: 3 субъекта в группе контроля умирают в течение первых 2 недель, и 2 вакцинированных субъекта и 1 субъект из группы контроля получают инфекции в течение 2 недель перед инъекцией. Ни одного из субъектов не исключают при оценке безопасности. Две группы аналогичны по демографическим и клиническим характеристикам до лечения и отражают разнообразие населения Калифорнии. 33% субъектов представлено людьми белой расы, 31% - латиноамериканцами, 23% - представителями черной расы и 13% - представителями желтой расы. Среди 894 вакцинированных субъектов и 910 субъектов из группы контроля, соответственно, 46 и 44% составляют субъекты женского пола и 52 и 51% - больные диабетом. При вакцинации 69% субъектов в обеих группах имеют имплантированный доступ и 22% в обеих группах являются назальными носителями. Средний возраст в обеих группах составляет 58,3 года.
Статистически значимая разница числа смертей в группе получающих вакцину и контрольной группе отсутствует, и не предполагают связь ни одного из смертельных исходов с вакциной. Имеется статистически значимая разница в местных реакциях, недомоганиях и возникновении миалгии в группе вакцинированных по сравнению с контрольной группой (см. табл. 1).
Таблица 3 Сводные данные по реакциям на вакцину*
| Реакция | Группа получающих вакцину (N=893) | Группа получающих плацебо (N=907) | Значение Р |
| Местная | |||
| Уплотнение | 121 (13,5) | 40(4,4) | <0,001 |
| Эритема | 93 (10,4) | 44 (4,9) | <0,001 |
| Боль в области инъекции | 290 (32,5) | 128(14,1) | <0,001 |
| Жар | 85 (9,5) | 33 (3,6) | <0,001 |
| Любая местная реакция | 338(37,8) | 179(19,7) | <0,001 |
| Системная | |||
| Головная боль | 243 (27,2) | 227 (25,0) | 0,31 |
| Миалгия | 253 (28,3) | 199 (21,9) | 0,002 |
| Недомогание | 226 (2,3) | 188 (20,7) | 0,02 |
| Тошнота | 168(18,8) | 141 (15,5) | 0,07 |
| Рвота | 64 (7,2) | 73 (8,0) | 0,53 |
| Лихорадка | 41 (4,6) | 42 (4,6) | 1,00 |
| Любая системная реакция | 431 (48.3) | 393 (43.3) | 0.04 |
* Данные не зарегистрированы для 1 пациента в группе, получающей вакцину, и для 3 в группе, получающей плацебо. Величины в скобках означают проценты по группе. Боль в области инъекции означает комплекс боли, жжения и болезненности. Величины Р получают с помощью точного критерия Фишера при сравнении группы, получающей вакцину, и группы, получающей плацебо.
- 9 006602
Местные реакции, в основном, являются слабыми или средними и проходят в течение 2 дней. Причинная или временная связь между бактериемией, вызываемой 8. аигеиз, и смертью выявлена для 9 из 152 смертей (5,9%) в группе получающих вакцину и 11 из 146 смертей (7,5%) в контрольной группе (точный критерий Фишера, Р=0,65).
В недели 1-2 после вакцинации, но до начала снижения эффективности вакцины, отмечают 1 пациента с бактериемией в группе, получающей вакцину, и ни одного в группе, получающей плацебо. В период от 3 до 40 недель происходит 11 событий среди 618,9 человеко-лет в группе вакцинированных и 26 событий среди 627,0 человеко-лет в контрольной группе. Вакцина снижает возникновение бактериемии на 57% (95%-ный доверительный интервал, 10,2 относительно 80,9, Р=0,02). Через 40 недель эффективность снижается до 26% (95%-ный доверительный интервал, 24,1 относительно 56,9, Р=0,23; см. табл. 2) в 54 недели.
Таблица 4 Общее число пациентов, у которых развивается бактериемия, вызываемая 8. аигеиз, и эффективность вакцины, выражаемая в неделях после инъекции*
| Недели после инъекции | Группа, получающая вакцину | Группа, получающая плацебо | Процент эффективности (96% С1) | Величина Р | ||
| Число инфекций | Человеко-лет | |||||
| Число инфекций | Человеко-лет | |||||
| 10 | 4 | 135.2 | 5 | 138.0 | 18% (-279., 83.8) | 1.0 |
| 20 | 6 | 300,6 | 13 | 306,6 | 53 % (-32,8, 85,3) | 0,17 |
| 30 | 8 | 461,9 | 22 | 469,7 | 63% (13,8, 85,8) | 0,02 |
| 40 | 11 | 618,9 | 26 | 627,0 | 57% (10,2, 80,9) | 0,02 |
| 50 | 25 | 766,5 | 34 | 775,3 | 26% (-28,4, 57,5) | 0,30 |
| 54 | 27 | 818,4 | 37 | 827,4 | 26% (-24,5, 56,8) | 0,23 |
| 91 | 37 | 1165,0 | 49 | 1161,6 | 25% (-17,8, 52,2) | 0,24 |
* Данные по первым эпизодам бактериемии среди 1798 в эффективной популяции. Исключены результаты по неделям 1 и 2 после инъекции. Эффективность вакцины рассчитывают как 100х(1-[скорость развития бактериемии, вызываемой 8. аигеиз, в группе, получающей вакцину, в человеко-времени/скорость развития бактериемии, вызываемой 8. аигеиз, в группе, получающей плацебо, в человеко-времени]). Значения Р для точного критерия соотношения уровня случаев=1 при сравнении группы, получающей вакцину, и группы, получающей плацебо.
Используя критерий перестановок с двумя образцами, определяют эффективность в смежных интервалах, причем 75%-ную эффективность наблюдают в период 187 дней (27 недель), начиная с дня 54 после инъекции (5 инфекций в течение 437,4 человеко-лет в группе, получающей вакцину, по сравнению с 20 инфекциями за 444,2 человеко-лет в контрольной группе, Р=0,01).
Тесты на однородность эффективности человеко-времени в период недель 3-91 показывают, что в эффективности нет значимых различий по четырем ячейкам, созданным двумя группами (Р=0,15 для точного критерия однородности). Однако имеется ограниченная возможность оценки данного взаимо
- 10 006602 действия. В обеих группах у субъектов с сосудистым доступом через имплантат, а не фистулу, в начале исследования складывается тенденция к повышенному риску бактериемии (см. табл. 3). Назальное носительство 8. аигеи8 также имеет тенденцию к ассоциации с повышенным риском бактериемии в контрольных группах (уровни человеко-времени 7,6 относительно 3,1/100 человеко-лет, Р=0,06, точный критерий сравнения уровней человеко-времени), что не распространяется на вакцинированных субъектов.
Таблица 5 Число и процент пациентов, у которых развивается бактериемия, вызываемая 8. аигеи8, в течение недель 3-54, в зависимости от типа сосудистого доступа, статуса назального носительства и группы лечения*
| Тип сосудистого доступа и статус назального носительства | Группа, получающая вакцину | Группа, получающая плацебо | ||
| Общее число | Инфекции | Общее число | Инфекции | |
| Трансплантат, назальное носительство отрицательное | 493 | 18(3,7) | 496 | 20 (4,0) |
| Трансплантат, назальное носительство положительное | 123 | 6 (4,9) | 129 | Ю (7,8) |
| Фистула, назальное носительство отрицательное | 209 | 3(1,4) | 214 | 2 (0,9) |
| Фистула, назальное носительство положительное | 67 | 0(0) | 67 | 5 (7,5) |
* Величины в скобках означают процент от группы.
Группа, получающая вакцину, и контрольная группа имеют одинаковое распределение типов 8. аигец® среди пациентов с бектериемией. Невозможно восстановить для типирования 13 из 37 изолятов в группе, получающей вакцину, и 12 из 49 в группе, получающей плацебо. В группе, получающей вакцину, 8 (33%) представлены типом 5 и 11 (46%) - типом 8. 5 (21%) представлены типом 336. В группе, получающей плацебо, 10 (27%) представлены типом 5, 20 (54%) - типом 8 и 7 (19%) - типом 336. Тип распределения изолятов 8. аигеи8, выделенных у пациентов с бактериемией в данном исследовании, согласуется с результатами, опубликованными другими исследователями. Метициллинустойчивость обнаруживают у 7 из 37 изолятов 8. аигеи8 в группе, получающей вакцину, и 12 из 48 в группе, получающей плацебо (один изолят из контроля не тестирован) Подобное распределение метициллинустойчивости среди изолятов из обеих групп, как группы, получающей вакцину, так и группы, получающей плацебо, согласуется с данными ίη νίΐτο, показывающими, что как антибиотикоустойчивый, так и -чувствительный 8. аигеи8 уничтожаются путем опосредованного антителом опсонофагоцитоза.
Между неделями 3 и 40 регистрируют 37 бактериемий, вызванных 8. аигеи8 (11 в группе, получающей вакцину, и 26 в группе, получающей плацебо). Невозможно восстановить для типирования 2 из 11 изолятов в группе, получающей вакцину, и 6 из 26 в группе, получающей плацебо. В группе, получающей вакцину, 8 изолятов представлены типом 5, 3 - типом 8 и 1 - типом 336. В группе, получающей плацебо, 6 изолятов представлены типом 5, 11 - типом 8 и 3 - типом 336. (Р=0,50, критерий точности хиквадрат). Между неделями 3 и 54 регистрируют 2 вакцинированных пациентов и 6 пациентов, получающих плацебо с более чем одним случаем бактериемии (Р=0,11, критерий точности по Сос11гап-Мап1с1Наеп87е1).
Статистически значимая разница в концентрациях антител перед иммунизацией в группе, получающей вакцину, и группе, получающей плацебо, отсутствует. В группе, получающей плацебо, концентрации антител остаются на предиммунизационных уровнях. В группе, получающей вакцину, геометрическое среднее концентрации антител составляют 230 мкг/мл для СР8 типа 5 и 206 мкг/мл для типа 8 на неделе 6 (первая определяемая точка времени) и затем снижаются (см. табл. 4). Доля субъектов с пиковой концентрацией антител по меньшей мере 80 мкг/мл (установленный защитный уровень составляет 80% для типа 5 и 75% для типа 8). В число нереагирующих включены 27 субъектов (3%), по которым отсутствуют данные.
- 11 006602
Таблица 6
Средние геометрические значения концентраций антител, специфических в отношении СР8 типа 5 и СР8 типа 8*
Группа, получающая вакцину Группа, получающая плацебо
| Время оценки | N | Тип 5 (мкг/мл) | Тип 8 (мкг/мл) | N | Тип 5 (мкг/мл) | Тип 8 (мкг/мл) |
| До лечения | 892 | 5,9 | 8,6 | 910 | 5,7 | 8,6 |
| Неделя 6 | 884 | 230 | 206 | 900 | 5,6 | 8,6 |
| Неделя 26 | 838 | 120 | 100 | 859 | 5,8 | 8,9 |
| Неделя 54 | 763 | 74,2 | 64,5 | 776 | 5,7 | 8,9 |
| Неделя 67 | 507 | 78,1 | 65,8 | 512 | 6,2 | 9,4 |
* Значения для периода до лечения отсутствуют для 2 пациентов в группе, получающей вакцину. Число пациентов уменьшается с течением времени в обеих группах вследствие сокращения групп.
Эффективность вакцины перестает быть статистически значимой, когда средние геометрические значения концентраций антител падают ниже приблизительно 80 мкг/мл. Данная оценка уровня защиты сформирована на основе интерполяции данных, полученных до и через 6, 26 и 54 недели после иммунизации. Для групп, получающих вакцину и получающих плацебо, пик средних геометрических значений концентраций антител для СР8 типа 5 и типа 8 не имеет значимых различий среди субъектов с бактериемией и без бактериемии.
Результаты демонстрируют, что однократное инъекционное введение конъюгата 8. аигеиз типа 5 и типа 8 является безопасным, иммуногенным и защищающим в течение приблизительно 40 недель против бактериемии, вызываемой 8. аигеиз в иммунокомпромиссной популяции пациентов с Ε8ΚΌ. Данная популяция находится в группе особенно высокого риска в плане возникновения бактериемии, вызываемой
8. аигеиз. Почти 90% пациентов, находящихся на гемодиализе, отвечают на вакцину, и у более 75% достигаются концентрации антител по меньшей мере 80 мкг/мл (установленный защитный уровень). Снижение эффективности вакцины после недели 40 идет параллельно с уменьшением концентраций специфических антител в данной популяции. Концентрации антител быстрее снижаются у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем у здоровых субъектов. Быстрому снижению уровней антител у пациентов с Ε8ΚΌ может быть противопоставлено применение бустерных доз вакцины.
Рассчитано, что минимальный уровень защитных антител у пациентов с Ε8ΚΌ составляет приблизительно 80 мкг/мл, что на 2-3 порядка выше, чем уровни защитных антител против СР8 Иаеторййиз шНиеп/ае типа Ь и 81тер1ососсиз рпеитошае (0,15 и 1 мкг/мл, соответственно). Разница в уровне защитных антител может быть связана у пациентов с Ε8ΚΒ с нарушенной функцией фагоцитов и основным заболеванием. Таким образом, определение уровня защитных антител для данной популяции пациентов заменяет данные по клинической эффективности данной вакцины у других пациентов из группы риска.
Назальное носительство связано с повышенным риском бактериемии, вызываемой 8. аигеиз, у пациентов, находящихся на гемодиализе. 8. аигеиз является наиболее распространенным патогеном, инфицирующим область сосудистого доступа, и наиболее частой причиной бактериемии, связанных с доступом. Несмотря на небольшое число, назальное носительство, по-видимому, приводит к повышенному риску появления бактериемии в контрольных группах, но не у вакцинированных субъектов. Это дает возможность предположить, что вакцинация защищает от повышенного риска инфекции 8. аигеиз, ассоциированной с назальным носительством.
На протяжении 40 недель после вакцинации бивалентная вакцина индуцирует статистически значимую защиту от всех форм бактериемии, вызываемых 8. аигеиз. Эффективность возрастает после дополнительного введения других антигенов, в частности антигена типа 336.
Вакцину на основе конъюгата СР8 8. аигеиз типа 5 и типа 8 и рекомбинантного нетоксичного экзотоксина А Рзеиботопаз аегидтоза (гГРА) (81арЪУАХ™&) оценивают на безопасность, иммуногенность и эффективность в исследовании двойным слепым рандомизированным способом с контролем в виде плацебо на пациентах с конечной стадией почечного заболевания (Ε8ΚΒ), которых ведут на гемодиализе. Взрослым пациентам в 73 центрах гемодиализа делают однократную внутримышечную инъекцию либо вакцины (п=894), либо физиологического раствора (п=910). Антитела 1дС к СР8 типов 5 и 8 измеряют с интервалами в период до 2 лет и регистрируют эпизоды бактериемии, вызываемой 8. аигеиз. Эффектив- 12 006602 ность определяют путем сравнения уровня случаев бактериемии, вызываемой 8. аигеик, в группе, получающей вакцину, и в контрольных группах.
Реакции на вакцину, как правило, слабые до средних, и большинство из них проходит в течение 2 дней. Каждый из типов СР8 вызывает значительный ответ антител у 86% пациентов. К 40 неделям после вакцинации частота бактериемии, вызываемой 8. аигеик, составляет 11/892 в группе, получающей вакцину, и 26/906 в контрольных группах (по критерию человеко-времени эффективность оценивают как 57%, Р=0,02, доверительный интервал 95% составляет 10-81). Эффективность вакцины в более длительные периоды существенно не отличается от нуля. Установленный защитный уровень СР8-специфических 1дС составляет приблизительно 80 мкг/мл. Конъюгированная вакцина дает иммунитет против бактериемии, вызываемой 8. аигеик, у пациентов, находящихся на гемодиализе в течение приблизительно 40 недель, после чего эффективность падает при параллельном снижении уровней антител.
Содержание всех ссылок, упомянутых в данном контексте, включено в виде ссылки во всей их полноте.
Возможно осуществление множества модификаций и вариаций способов и структур, описанных и проиллюстрированных в данном контексте, которые не выходят за рамки сущности и объема изобретения.
Claims (66)
1. Способ защиты иммунокомпромиссного человека по меньшей мере от одной из стафилококковых и энтерококковых бактериальных инфекций, отличающийся тем, что иммунокомпромиссному человеку вводят вакцину, содержащую иммуноноситель и по меньшей мере один гликоконъюгат полисахаридного или гликопептидного бактериального поверхностного антигена, выбранный из группы, включающей гликоконъюгат полисахаридного антигена 8. аигеик типа 5 и/или типа 8, гликоконъюгат отрицательно заряженного стафилококкового полисахаридного антигена, который содержит β-связанный гексозамин в качестве основного углеводного компонента и не содержит Оацетильные группы, гликоконъюгат стафилококкового гликопептидного антигена, который содержит аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащий О-ацетильные группы и не содержащий гексозу, гликоконъюгат кислого стафилококкового полисахаридного антигена, который получен из изолята 8. ер1бегт1б18, агглютинирующего антисыворотку к АТСС 55254, гликоконъюгат антигена Е. Гаесайк, который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксиглюкозу и рамнозу в молярном соотношении 1:2, гликоконъюгат антигена Е. Гаесайк, который содержит трисахаридный повтор, содержащий 6дезоксисахар, гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксигалактозу и галактозу в молярном соотношении 2:1, гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202016, и гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202017, в количестве, эффективном для обеспечения защиты от инфекции.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит гликоконъюгат по меньшей мере одного полисахаридного антигена 8. аигеик, выбранного из группы, включающей тип 5 и тип 8.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит гликоконъюгаты полисахаридного антигена 8. аигеик как типа 5, так и типа 8.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит полисахаридный антиген, содержащий β-связанный гексозамин, не имеющий О-ацетильных групп, и специфически связывающийся с антителами к 81арйу1ососсик аигеик типа 336, депонированному под номером АТСС 55804.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанная вакцина дополнительно содержит гликоконъюгаты полисахаридного антигена 8. аигеик типа 5 и типа 8.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит кислый полисахаридный антиген, который получен из изолята 8. ер1бегш1б1к, агглютинирующего антисыворотку к АТСС 55254.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит стафилококковый гликопептидный антиген, содержащий аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащий О-ацетильные группы и не содержащий гексозу.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина на основе полисахаридного гликоконъюгата содержит антиген Е. Гаесайк, содержащий 2-ацетамидо-2-дезоксиглюкозу и рамнозу в молярном соотношении 1:2.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина на основе полисахаридного гликоконъюгата содержит антиген Е. Гаесайк, который имеет трисахаридный повтор, содержащий 6-дезоксисахар.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина на основе полисахаридного гликоконъюгата содержит антиген Е. Гаесшт, содержащий 2-ацетамидо-2-дезоксигалактозу и галактозу в молярном соотношении 2:1.
- 13 006602
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный бактериальный поверхностный антиген является капсулярным полисахаридным антигеном.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный бактериальный поверхностный антиген является антигеном на основе тейхоевой кислоты.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный бактериальный поверхностный антиген является гликопептидным антигеном.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунокомпромиссный человек выбран из группы, состоящей из пациентов с конечной стадией почечного заболевания (Ε8ΚΌ), онкологических больных, проходящих терапию иммунодепрессантами, больных СПИДом, пациентов с диабетом, новорожденных, пожилых людей в лечебных учреждениях для больных, нуждающихся в постоянном уходе, пациентов с аутоиммунным заболеванием, проходящих терапию иммунодепрессантами, больных после трансплантации, пациентов, проходящих инвазивные хирургические процедуры, ожоговых больных и других пациентов в отделениях неотложной помощи.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунокомпромиссный человек страдает от конечной стадии заболевания почек.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунокомпромиссный человек является новорожденным.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммуноноситель представлен дифтерийным токсоидом, столбнячным токсоидом, их полученными рекомбинантным путем генетически детоксифицированными вариантами, или полученным рекомбинантным путем нетоксичным мутантом экзотоксина А Ркеиботопак аегидтока, или стафилококковым экзотоксином или токсоидом.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина дополнительно содержит адъювант или иммуностимулятор.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная вакцина дополнительно содержит β-глюкан или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
20. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанную вакцину вводят в количестве, достаточном для снижения бактериемии по меньшей мере на 57%.
21. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 75 мкг антигена типа 5.
22. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 55 мкг антигена типа 8.
23. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 100 мкг антигена типа 5.
24. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 100 мкг антигена типа 8.
25. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 75 мкг антигена типа 5 и 55 мкг антигена типа 8.
26. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 100 мкг антигена типа 5 и 100 мкг антигена типа 8.
27. Применение по меньшей мере одного гликоконъюгата полисахаридного или гликопептидного бактериального поверхностного антигена, выбранного из группы, включающей гликоконъюгат полисахаридного антигена 8. аигеик типа 5 и/или типа 8, гликоконъюгат отрицательно заряженного стафилококкового полисахаридного антигена, который содержит β-связанный гексозамин в качестве основного углеводного компонента и не содержит О-ацетильные группы, гликоконъюгат стафилококкового гликопептидного антигена, который содержит аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащий О-ацетильные группы и не содержащий гексозу, гликоконъюгат кислого стафилококкового полисахаридного антигена, который получен из изолята 8. ер10епп1015. агглютинирующего антисыворотку к АТСС 55254, гликоконъюгат антигена Е. каесаНк, который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксиглюкозу и рамнозу в молярном соотношении 1:2, гликоконъюгат антигена Е. каесаНк, который содержит трисахаридный повтор, содержащий 6дезоксисахар, гликоконъюгат антигена Е. каесшт, который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксигалактозу и галактозу в молярном соотношении 2:1, гликоконъюгат антигена Е. каесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202016, и гликоконъюгат антигена Е. каесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202017, на иммуноносителе и в количестве, эффективном для обеспечения защиты от инфекции, в качестве средства для получения вакцины для защиты иммунокомпромиссных субъектов по меньшей мере от одной из стафилококковых и энтерококковых бактериальных инфекций.
- 14 006602
28. Применение по п.27 для получения вакцины, снижающей бактериемию у иммунокомпромиссных субъектов.
29. Применение по п.27 для получения вакцины, содержащей гликоконъюгат полисахаридного антигена 8. аигеик типа 5 и/или типа 8.
30. Применение по п.27 для получения вакцины, содержащей гликоконъюгаты полисахаридного антигена 8. аигеик как типа 5, так и типа 8.
31. Применение по п.29 или 30 для получения вакцины, содержащей по меньшей мере 75 мкг антигена типа 5.
32. Применение по п.28 или 29 для получения вакцины, содержащей по меньшей мере 55 мкг антигена типа 8.
33. Применение по п.28 или 29 для получения вакцины, содержащей по меньшей мере 100 мкг антигена типа 5.
34. Применение по п.28 или 29 для получения вакцины, содержащей по меньшей мере 100 мкг антигена типа 8.
35. Применение по п.29 для получения вакцины, содержащей по меньшей мере 75 мкг антигена типа 5 и 55 мкг антигена типа 8.
36. Применение по п.29 для получения вакцины, содержащей по меньшей мере 100 мкг антигена типа 5 и по меньшей мере 100 мкг антигена типа 8.
37. Применение по п.27 для получения вакцины, содержащей гликоконъюгат отрицательно заряженного стафилококкового полисахаридного антигена, включающего в качестве основного углеводного компонента β-связанный гексозамин и не имеющего О-ацетильных групп.
38. Применение по п.27 для получения вакцины, содержащей кислый полисахаридный антиген, который получен из изолята 8. ерИегшМЕ, агглютинирующего антисыворотку к АТСС 55254.
39. Применение по п.27 для получения вакцины, содержащей стафилококковый гликопептидный антиген, включающий аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащий О-ацетильные группы и не содержащий гексозу.
40. Применение по п.27 для получения вакцины для защиты иммунокомпромиссного субъекта, имеющего конечную стадию почечного заболевания, СПИД или диабет.
41. Применение по п.27 для получения вакцины для защиты иммунокомпромиссного субъекта, являющегося пациентом, проходящим терапию иммунодепрессантами.
42. Применение по п.27 для получения вакцины для защиты иммунокомпромиссного субъекта, являющегося пожилым человеком, находящимся в лечебном учреждении для больных, нуждающихся в постоянном уходе.
43. Применение по п.27 для получения вакцины для защиты иммунокомпромиссного субъекта, являющегося пациентом после трансплантации или ожоговым больным.
44. Набор, содержащий вакцину, которая содержит иммуноноситель и по меньшей мере один гликоконъюгат полисахаридного или гликопептидного бактериального поверхностного антигена, выбранный из группы, включающей гликоконъюгат полисахаридного антигена 8. аигеик типа 5 и/или типа 8, гликоконъюгат отрицательно заряженного стафилококкового полисахаридного антигена, который содержит β-связанный гексозамин в качестве основного углеводного компонента и не содержит О-ацетильные группы, гликоконъюгат стафилококкового гликопептидного антигена, который содержит аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащий О-ацетильные группы и не содержащий гексозу, гликоконъюгат кислого стафилококкового полисахаридного антигена, который получен из изолята 8. ерИегтИв, агглютинирующего антисыворотку к АТСС 55254, гликоконъюгат антигена Е. ГаесаНк, который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксиглюкозу и рамнозу в молярном соотношении 1:2, гликоконъюгат антигена Е. ГаесаНк, который содержит трисахаридный повтор, содержащий 6дезоксисахар, гликоконъюгат антигена Е. Гаесшш. который содержит 2-ацетамидо-2-дезоксигалактозу и галактозу в молярном соотношении 2:1, гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202016, и гликоконъюгат антигена Е. Гаесшт, который реагирует с антителами к АТСС 202017, а также инструкции по введению вакцины иммунокомпромиссному субъекту.
45. Набор по п.44, отличающийся тем, что данные инструкции определяют введение первой и второй доз вакцины по указанной схеме.
46. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит гликоконъюгат полисахаридного антигена 8. аигеик типа 5 и/или типа 8.
- 15 006602
47. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит гликоконъюгаты полисахаридного антигена 8. аигеих как типа 5, так и типа 8.
48. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 75 мкг антигена типа 5.
49. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 55 мкг антигена типа 8.
50. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 100 мкг антигена типа 5.
51. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 100 мкг антигена типа 8.
52. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 75 мкг антигена типа 5 и 55 мкг антигена типа 8.
53. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит по меньшей мере 100 мкг антигена типа 5 и по меньшей мере 100 мкг антигена типа 8.
54. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит гликоконъюгат отрицательно заряженного стафилококкового полисахаридного антигена, содержащего в качестве основного углеводного компонента β-связанный гексозамин и не имеющего О-ацетильных групп.
55. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит кислый полисахаридный антиген, который получен из изолята 8. ер1бегт1б1х, агглютинирующего антисыворотку к АТСС 55254.
56. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанная вакцина содержит стафилококковый гликопептидный антиген, содержащий аминокислоты и Ν-ацетилированный гексозамин в α-конфигурации, не содержащий О-ацетильные группы и не содержащий гексозу.
57. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанные инструкции определяют применение к субъекту с конечной стадией почечного заболевания, СПИДом или диабетом.
58. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанные инструкции определяют применение к пациенту, который проходит терапию иммунодепрессантами.
59. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанные инструкции определяют применение к пожилому человеку, находящемуся в лечебном учреждении для больных, нуждающихся в постоянном уходе.
60. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанные инструкции определяют применение к пациенту после трансплантации или ожоговому больному.
61. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунокомпромиссный субъект характеризуется назальным носительством.
62. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный иммунокомпромиссный субъект имеет гетерологичный имплантированный доступ.
63. Применение по п.27 для получения вакцины для защиты иммунокомпромиссного субъекта, характеризующегося назальным носительством.
64. Применение по п.27 для получения вакцины для защиты иммунокомпромиссного субъекта, имеющего гетерологичный имплантированный доступ.
65. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанные инструкции определяют применение к субъекту с назальным носительством.
66. Набор по п.44, отличающийся тем, что указанные инструкции определяют применение к субъекту с гетерологичным имплантированным доступом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/955,585 US20030113350A1 (en) | 2001-09-19 | 2001-09-19 | Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations |
| PCT/US2002/029601 WO2003061558A2 (en) | 2001-09-19 | 2002-09-19 | Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400448A1 EA200400448A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA006602B1 true EA006602B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=25497036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400448A EA006602B1 (ru) | 2001-09-19 | 2002-09-19 | Применение стафилококковых и энтерококковых вакцин для защиты иммунокомпромиссного субъекта от бактериальных инфекций |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030113350A1 (ru) |
| EP (1) | EP1427442A4 (ru) |
| JP (2) | JP2005515237A (ru) |
| KR (3) | KR101214766B1 (ru) |
| CN (1) | CN1306958C (ru) |
| CA (1) | CA2460749C (ru) |
| EA (1) | EA006602B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04002624A (ru) |
| NZ (1) | NZ548453A (ru) |
| WO (1) | WO2003061558A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200402185B (ru) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100217772B1 (ko) * | 1996-09-03 | 1999-09-01 | 최진호 | 조명기기의 램프 과열방지 장치 및 방법 |
| US20020092987A1 (en) * | 1998-09-05 | 2002-07-18 | Taehee Cho | Photo detect device using quantum dots and materialization method thereof |
| US6936258B1 (en) * | 1999-03-19 | 2005-08-30 | Nabi Biopharmaceuticals | Staphylococcus antigen and vaccine |
| CN100351260C (zh) | 2002-11-12 | 2007-11-28 | 布赖汉姆妇女医院 | 葡萄球菌感染的多糖疫苗 |
| JP2006514636A (ja) * | 2002-12-02 | 2006-05-11 | バイオシネクサス インコーポレーテッド | 抗ブドウ球菌療法およびワクチンの標的としての壁テイコイン酸 |
| KR20060035581A (ko) | 2003-03-07 | 2006-04-26 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 병원내 감염에 대한 면역화에 유용한다당류-스타필로코커스 표면 부착소 운반체 단백질 접합체 |
| JP2008513406A (ja) | 2004-09-22 | 2008-05-01 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物 |
| AU2011265368B9 (en) * | 2004-09-22 | 2012-11-29 | Biosynexus Incorporated | Immunogenic composition |
| US20060134141A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Nabi Biopharmaceuticals | Glycoconjugate vaccines containing peptidoglycan |
| KR20070104590A (ko) * | 2005-01-10 | 2007-10-26 | 나비 바이오파마슈티컬즈 | 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 방법 |
| US20060228368A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Nabi Biopharmaceuticals | Method of protecting against staphylococcal infection |
| FR2884830A1 (fr) | 2005-04-25 | 2006-10-27 | Sanofi Pasteur Sa | Procede de production de souches de staphylococcus aureus surproductrices |
| EP3006456B1 (en) * | 2005-07-29 | 2018-09-19 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of Health and Human Services | Mutated pseudomonas exotoxins with reduced antigenicity |
| BRPI0710210A2 (pt) * | 2006-03-30 | 2011-05-24 | Glaxomithkline Biolog S A | composição imunogênica, vacina, métodos para preparar a vacina, e para prevenir ou tratar infecção estafilocócica, uso da composição imunogênica, e, processo para conjugar oligassacarìdeo ou polissacarìdeo capsular |
| FR2899110A1 (fr) * | 2006-03-31 | 2007-10-05 | Sanofi Pasteur Sa | Polysaccharides capsulaires de type 5 et de type 8 des souches surproductrices de staphylococcus aureus |
| GB0700136D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process for manufacturing vaccines |
| US9181329B2 (en) | 2007-08-31 | 2015-11-10 | The University Of Chicago | Methods and compositions related to immunizing against Staphylococcal lung diseases and conditions |
| CN105367656A (zh) * | 2007-08-31 | 2016-03-02 | 芝加哥大学 | 与针对葡萄球菌性肺部疾病和病症进行免疫相关的方法和组合物 |
| CN102159540B (zh) | 2008-07-21 | 2015-08-12 | 布赖汉姆妇女医院 | 与合成的β-1,6葡糖胺寡糖相关的方法和组合物 |
| US8758765B2 (en) * | 2008-07-29 | 2014-06-24 | The University Of Chicago | Compositions and methods related to Staphylococcal bacterium proteins |
| US9567379B2 (en) | 2009-04-03 | 2017-02-14 | The University Of Chicago | Compositions and methods related to protein A (SpA) variants |
| NZ597191A (en) | 2009-06-22 | 2013-11-29 | Wyeth Llc | Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions |
| JP5395264B2 (ja) | 2009-06-22 | 2014-01-22 | ワイス・エルエルシー | 黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）抗原の免疫原性組成物 |
| GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| RU2603267C2 (ru) | 2009-09-30 | 2016-11-27 | Новартис Аг | Конъюгация капсульных полисахаридов staphylococcus aureus типа 5 и типа 8 |
| HUE034251T2 (en) * | 2009-10-30 | 2018-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Purification of type 5 and type 8 capsular saccharides from Staphylococcus aureus |
| JP5746217B2 (ja) * | 2010-01-19 | 2015-07-08 | ウニベルシタットスクリニクム フライベルク | 腸球菌の細胞壁成分及びその抗菌的使用 |
| SG186290A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-01-30 | Univ Chicago | Compositions and methods related to protein a (spa) variants |
| CN102539708A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-04 | 苏州艾杰生物科技有限公司 | 氨(氨离子)的测定方法与氨(氨离子)诊断/测定试剂盒 |
| CN102539704A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-04 | 苏州艾杰生物科技有限公司 | 氨(氨离子)的测定方法与氨(氨离子)诊断/测定试剂盒 |
| CN102565332A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-11 | 苏州艾杰生物科技有限公司 | 氨(氨离子)的测定方法与氨(氨离子)诊断/测定试剂盒 |
| CN102539702A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-04 | 苏州艾杰生物科技有限公司 | 氨(氨离子)的测定方法与氨(氨离子)诊断/测定试剂盒 |
| CN102539726A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-04 | 苏州艾杰生物科技有限公司 | 氨(氨离子)的测定方法与氨(氨离子)诊断/测定试剂盒 |
| CN102565336A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-11 | 苏州艾杰生物科技有限公司 | 氨(氨离子)的测定方法与氨(氨离子)诊断/测定试剂盒 |
| CN102565354A (zh) * | 2010-12-13 | 2012-07-11 | 苏州艾杰生物科技有限公司 | 氨(氨离子)的测定方法与氨(氨离子)诊断/测定试剂盒 |
| US8945588B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-02-03 | The University Of Chicago | Methods and compositions involving protective staphylococcal antigens, such as EBH polypeptides |
| EP2872535A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Pfizer Inc. | Saccharides and uses thereof |
| GB201310008D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
| US20170281744A1 (en) | 2014-12-10 | 2017-10-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Method of treatment |
| GB201721582D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | S aureus antigens and immunogenic compositions |
| GB201721576D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hla antigens and glycoconjugates thereof |
| EP3777884A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| WO2023133143A1 (en) * | 2022-01-05 | 2023-07-13 | Bluewillow Biologics, Inc. | Intranasal polysaccharide conjugate nanoemulsion vaccines and methods of using the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747024A (en) * | 1993-03-08 | 1998-05-05 | Immunex Corporation | Vaccine adjuvant comprising interleukin-15 |
| US5770208A (en) * | 1996-09-11 | 1998-06-23 | Nabi | Staphylococcus aureus B-linked hexosamine antigen |
-
2001
- 2001-09-19 US US09/955,585 patent/US20030113350A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-19 CA CA2460749A patent/CA2460749C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-19 WO PCT/US2002/029601 patent/WO2003061558A2/en active Application Filing
- 2002-09-19 EA EA200400448A patent/EA006602B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 MX MXPA04002624A patent/MXPA04002624A/es active IP Right Grant
- 2002-09-19 KR KR1020107005839A patent/KR101214766B1/ko active IP Right Grant
- 2002-09-19 NZ NZ548453A patent/NZ548453A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 EP EP02806591A patent/EP1427442A4/en not_active Ceased
- 2002-09-19 JP JP2003561504A patent/JP2005515237A/ja active Pending
- 2002-09-19 KR KR1020087022908A patent/KR101090529B1/ko active IP Right Grant
- 2002-09-19 KR KR10-2004-7003967A patent/KR20040070331A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 CN CNB028184238A patent/CN1306958C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-18 ZA ZA2004/02185A patent/ZA200402185B/en unknown
-
2006
- 2006-01-25 US US11/338,900 patent/US7449189B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-07-08 JP JP2010155473A patent/JP2010265293A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2460749A1 (en) | 2003-07-31 |
| CA2460749C (en) | 2012-10-23 |
| KR20080089527A (ko) | 2008-10-06 |
| KR101214766B1 (ko) | 2012-12-24 |
| JP2005515237A (ja) | 2005-05-26 |
| CN1638794A (zh) | 2005-07-13 |
| MXPA04002624A (es) | 2005-02-17 |
| WO2003061558A9 (en) | 2004-06-10 |
| CN1306958C (zh) | 2007-03-28 |
| NZ548453A (en) | 2007-07-27 |
| ZA200402185B (en) | 2005-06-29 |
| WO2003061558A2 (en) | 2003-07-31 |
| US20060188518A1 (en) | 2006-08-24 |
| US7449189B2 (en) | 2008-11-11 |
| KR20100044265A (ko) | 2010-04-29 |
| US20030113350A1 (en) | 2003-06-19 |
| JP2010265293A (ja) | 2010-11-25 |
| WO2003061558A3 (en) | 2003-09-12 |
| EP1427442A4 (en) | 2006-06-21 |
| EA200400448A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EP1427442A2 (en) | 2004-06-16 |
| KR20040070331A (ko) | 2004-08-07 |
| KR101090529B1 (ko) | 2011-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006602B1 (ru) | Применение стафилококковых и энтерококковых вакцин для защиты иммунокомпромиссного субъекта от бактериальных инфекций | |
| US11484582B2 (en) | Methods and compositions for immune protection against extra-intestinal pathogenic E. coli | |
| Baker et al. | Safety and immunogenicity of capsular polysaccharide—tetanus toxoid conjugate vaccines for group B streptococcal types Ia and Ib | |
| Wessels et al. | Stimulation of protective antibodies against type Ia and Ib group B streptococci by a type Ia polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine | |
| Baker et al. | Immune response of healthy women to 2 different group B streptococcal type V capsular polysaccharide-protein conjugate vaccines | |
| JP4764820B2 (ja) | ワクチン用担体タンパク質 | |
| MX2007007090A (es) | Vacunas glicoconjugadas que contienen peptidoglicanos. | |
| FI110993B (fi) | Menetelmä B-ryhmän streptokokkityyppien II ja V polysakkaridi-proteiinikonjugaatin valmistamiseksi | |
| Paoletti et al. | Effects of alum adjuvant or a booster dose on immunogenicity during clinical trials of group B streptococcal type III conjugate vaccines | |
| Fischer et al. | Safety and immunogenicity of a prototype recombinant alpha-like protein subunit vaccine (GBS-NN) against Group B Streptococcus in a randomised placebo-controlled double-blind phase 1 trial in healthy adult women | |
| EP0630260A1 (en) | Polysaccharide-protein conjugates | |
| Cryz Jr et al. | Synthesis and characterization of Escherichia coli O18 O-polysaccharide conjugate vaccines | |
| Paoletti et al. | Immunogenicity of group B Streptococcus type III polysaccharide-tetanus toxoid vaccine in baboons | |
| WO2005007804A2 (en) | Anthrax conjugate vaccine and antibodies | |
| AU2002365253B2 (en) | Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations | |
| NZ531647A (en) | Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations against Staphylococcal and Enterococcal infections | |
| AU2002365253A1 (en) | Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations | |
| AU662141C (en) | Polysaccharide-protein conjugates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |