JP2016523873A - Alx受容体アゴニストとしてのジフルオロエチル−オキサゾール置換架橋スピロ[2.4]ヘプタン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
A4アナログにより、動物モデルの喘息症状が改善されたこと(Levyら、(2002)Nat Med 8:1018−1023;Levyら、(2007)FASEB J 21:3877−3884)が記述されている。嚢胞性線維症については、嚢胞性線維症患者及びこの疾患の動物モデルの双方で肺のlipoxin A4レベルが低下すること(Karpら、(2004)Nat Immunol 5:388−392);安定なlipoxinアナログによる処置により、同じ動物モデルにおいて、疾患を有する肺における炎症細胞の蓄積及び体重の減少が軽減されたことが示されている(Karpら、(2004)Nat Immunol 5:388−392)。lipoxin A4で局所的に処理することにより、乾燥角膜表面の再上皮化が増大し、炎症が軽減されるが(Gronert、(2005)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221−229;Gronertら、(2005)J Biol Chem 280:15267−15278)、これは、角膜乾燥症の治療におけるFPR2アゴニストの有用性を示すものである。lipoxin A4アナ
ログの経口投与により、炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて大腸炎の重篤度が軽減された(Gewirtzら、(2002)Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer、Inflammation、and Radiation Injury、Kluwer Academic/Plenum Publishers、229−236)。
構造
(1S,2R,3R,4R)−N2−((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)−N3−((3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジカルボキサミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)である。
(1S,2R,3R,4R)−N2−((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)−N3−((3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジカルボキサミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)である。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む、慢性閉塞性の肺(pulmonary)、気道又は肺(lung)疾患(COPD,COAD又はCOLD);肺気腫;及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、COPD,COAD及びCOLDを含む。
5a) 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を意味する。さらに、好中球関連障害はまた、歯肉炎、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態;鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患(特にアレルギー性鼻炎);並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、好中球性皮膚病、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎;等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患を含むが、これらに限定されるものではない。
1) 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様1)〜4)に従う少なくとも1つの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫応答の促進;
2) 少量の抗原(例えば、毒素又は病原体)、又は通常強い免疫応答を惹起しない抗原に対する感受性の増強;及び
3) より効果的な抗腫瘍治療。
1) 急性肺障害(ALI);成人/急性呼吸窮迫症候群(ARDS);慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患(COPD、COAD又はCOLD)、並びに内因性(非アレルギー性)喘息及び外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー;
2) 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び/又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害;歯周炎;糸球体腎炎;嚢胞性線維症;等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離;等の皮膚病;
3) 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態;自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患;並びに自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病);等の炎症相を有する疾患;
4) GUN−4v、GUN−7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及びHCM309等のHIV−1及びHIV−2株によって引き起こされる疾患及び障害等のHIVによるレトロウイルス感染;
5) 細胞情報伝達分子の産生、グリア又はグリアの活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイト又はアストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリア又はミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症;
6) 脳卒中、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害;
7) 伝達性海綿状脳症(TSE)としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)等のプリオンによる疾患;
8) アミロイドによる障害;
9) 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
Ac アセチル
AcCN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
bp 沸点
ca. 約
COAD 慢性閉塞性気道疾患
COLD 慢性閉塞性肺疾患
COPD 慢性閉塞性肺疾患
DAD ダイオードアレイ検出
DEA ジエチルアミン
Deoxo−Fluor ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EC50 半数効果濃度
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチル−カルボジイミド
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq. 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
FC シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
FPRL1 ホルミルペプチド受容体様受容体−1
FPRL2 ホルミルペプチド受容体様受容体−2
h 時間
Hank’s BSS ハンクス平衡塩類溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−
ピペラジンエタンスルホン酸
hept ヘプタン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
IpAc 酢酸イソプロピル
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
lem 発光波長
lex 励起波長
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
(m)M ミリモル
μM マイクロモル
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
nm ナノメーター
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
org. 有機
p パラ
PG 保護基
rf 保持係数
rpm 分当たりの回転数
rt 室温
sat. 飽和した
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
全般。すべての温度は摂氏温度(℃)で示す。別段の記載が無い限り、反応はrtで行う。
Binary Pump及びDADを備えたThermo Finnigan MSQ
Plus MS。カラム:Agilent TechnologiesのZorbax
SB−AQ 5μm、4.6x50mmID。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:CH3CN;勾配:1分に渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.50mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
D: Dionex 3000RS、ELSD: Sedere Sedex 85。カラム: Dionex TCC−3200コンパートメント内で温度制御された、Waters のAtlantis T3、5μm、4.6x30mm。溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:CH3CN;勾配:1.00minに渡り5%Bから95%Bへ。流速:4.5mL/min。検出:UV/Vis及び/又はELSD及びMS、tRはmin.で示す。
一般的手順A:Boc脱保護
ガラスバイアル内で、不活性雰囲気下(N2)、Boc−保護アミン(1.0eq.)をCH2Cl2中に溶解したものを、ジオキサン中4N HCl(10.0eq.)で処理し、反応混合物を、反応が完結するまで0℃又はrtで撹拌した。次いで、反応混合物を
減圧下で濃縮し、必要に応じて残渣をFC又はHPLCで精製し、所望の化合物を得た。
乾燥THF(2.5mL)中に懸濁した脱酸素懸濁液を、還流下にて2h攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、フィルターケークをTHFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept/EA、2:3)=0.48。
磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥した丸底フラスコ内において、不活性雰囲気下(N2)、メチル 2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルボキシレート(25.00g、142.00mmol)をCH2Cl2(475mL)中に溶解した−78℃に冷却した溶液に、CH2Cl2中の1M 水素化ジイソブチルアルミニウム(285.00mL、285.00mmol)を添加した。反応混合物を−78℃にて3h撹拌した。メタノール(125mL)を注意深く加え、反応混合物をrtに温めた。次いで、反応混合物をCH2Cl2(500mL)で希釈し、Rochelle塩の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS−条件02:tR=0.40min;[M+CH3CN+H]+=187.44。
磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥した丸底フラスコ内において、不活性雰囲気下(N2)、2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルバルデヒド(18.10g、124.36mmol)をCH2Cl2(625mL)中に溶解したものを、0℃にて、トリメチルアルミニウム(ヘプタン中の2M溶液を311.00mL、621.80mmol)で処理した。次いで、反応混合物を0℃にて60min撹拌した。次いで、飽和NH4Cl水溶液を添加し、水層をCH2Cl2で2回、そしてEAで2回抽出した。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製残渣をFC(hept/EA、3:7)で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。TLC:rf(hept/EA、3:7)=0.38。LC−MS−条件02:tR=0.43min,[M+H]+=162.12。
磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥した丸底フラスコ内において、不活性雰囲気下(N2)、1−(2−(クロロメチル)オキサゾール−4−イル)エタノール(14.90g、92.20mmol)をAcCN(458mL)中に溶解したものを、rtにて、MnO2(44.54g、461.00mmol)で処理した。反応混合物をrtにて5h撹拌した後、セライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除いた。粗製残渣をMPLC(hept/EA,1:1)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。TLC:rf(hept/EA、1:1)=0.50。LC−MS−条件02:tR=0.47min、[M+H]+=160.11。
磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥した丸底フラスコ内において、不活性雰囲気下(N2)、CH2Cl2(2.5mL)中の1−(2−(クロロメチル)オキサゾール−4−イル)エタノン(1.55g、9.71mmol)を、Deoxo−Fluor(トルエン中の50%溶液を14.30mL、38.90mmol)で処理し、45℃にて72h撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1M NaOH水溶液(35mL)を注意深く加え(発熱(exotermic))、得られた混合物をCH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をFC(hept/IpAc 5:1)で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件03:tR=0.72min,[M+H]+=182.06。
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内において、不活性雰囲気下(N2)、アジ化ナトリウム(380mg、5.78mmol)を、2−(クロロメチル)−4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール(1.00g、5.51mmol)をDMF(25mL)中に溶解したものに添加し、80℃に4h加熱した。反応混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS−条件04:tR=0.73min、[M+H]+=189.35。
磁気撹拌棒及び凝縮器を備えた丸底フラスコ内において、2−(アジドメチル)−4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール(1.253g、6.66mmol)をTHF(90mL)中に溶解したものに、トリフェニルホスフィン ポリスチレン(1.60mmol/g、100−200メッシュ、2.096g、7.99mmol)及び水(5mL)を添加した。得られた混合物を60℃に3h加熱した。混合物をろ過し、ろ液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得た。LC−MS−条件04:tR=0.24min、[M+H]+=163.21。
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ内において、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(5.00g、25.09mmol)を乾燥DMF(25mL)中に溶解したものに、クロロトリメチルシラン(5.77mL、45.17mmol)、次いでEt3N(8.38mL、60.23mmol)をrtにて加えた。反応混合物を80℃にて24h攪拌した。次いで、混合物をrtに冷却し、ヘキサンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をFC(ヘキサン/EA、9:1)で精製し、tert−ブチル 4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを無色のオイルとして得た。TLC:rf(ヘキサン/EA、9:1)=0.50。
磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥した丸底フラスコ内において、不活性雰囲気下(N2)、tert−ブチル 3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(0.80g、3.68mmol)をMeOH(10mL)中に溶解したものに、酢酸アンモニウム(1.99g、25.80mmol)を加え、得られた溶液をrtで2h撹拌した。
次いで、NaCNBH3(0.29g、4.42mmol)を加え、溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、有機物を1%Na2CO3水溶液からEAで抽出した。有機性抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をFC(CH2Cl2/MeOH、9:1)で精製し、トランス−tert−ブチル 4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを最初に溶出するジアステレオマーとして、及びシス−tert−ブチル 4−アミノ−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを2番目に溶出するジアステレオマーとして、その双方を自然に固化する無色のオイルとして得た。トランス体のジアステレオマー:LC−MS−条件03:tR=0.48min;[M−CH3+H]+=204.25;TLC:rf(CH2Cl2/MeOH、9:1)=0.30。シス体のジアステレオマー:LC−MS−条件03:tR=0.46;[M+H]+=219.26;TLC:rf(CH2Cl2/MeOH、9:1)=0.09。
tert−ブチル 4−((1R,2R,3R,4S)−3−(((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2−イルカルボキサミド)−3,4−トランス−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート:
最初に溶出するジアステレオ異性体のtert−ブチル 4−((1R,2R,3R,4S)−3−(((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン
]−2−イルカルボキサミド)−3,4−トランス−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Aに従う。LC−MS−条件04:tR=0.62min;[M+H]+=455.28。キラルHPLC、分析用:tR=15.91min。
2番目に溶出するジアステレオ異性体のtert−ブチル 4−((1R,2R,3R,4S)−3−(((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)カルバモイル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2−イルカルボキサミド)−3,4−トランス−フルオロピペリジン−1−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Bに従う。LC−MS−条件04:tR=0.61min;[M+H]+=455.29。キラルHPLC、分析用:tR=13.043min。
FLIPRアッセイ(ALX受容体)
実験方法:
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトALX受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hALXR−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、rtにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、ABに再懸濁した。次に、それらを、384−ウェルのFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1ウェル当たり70μl、50’000個を播種し、1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR Tetra装置(Molecular
Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
実験方法:
細胞内カルシウムの測定:
リコンビナントヒトFPR1受容体及びG−タンパク質Gα16(HEK293−hFPR1−Gα16)発現細胞を、Growing Medium(GM)中で、80%の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー(Invitrogen、13151−014)を用いて、細胞を培養皿からはがし、rtにて5min、アッセイバッファー(AB)(同量のハンクス平衡塩溶液(Hank’s BSS)(Gibco、14065−049)と、Phemol Redを含まないDMEM(Gibco、11880−028))中にて1’000rpmで遠心して集めた。5%のCO2下、1μMのFluo−4(AM)(Invitrogen、F14202)及び20mMのHEPES(Gibco、15630−056)を添加したAB中で、37℃にて60minインキュベートした後、細胞を洗浄し、ABに再懸濁した。次に、それらを、384−ウェルのFLIPRアッセイプレート(Greiner、781091)上に、1ウェル当たり70μl、50’000個を播種し、1’000rpmで1min遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はDMSO中に10mMの濃度で調製し、ABで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、WKYMVm(Phoenix Peptides)を用いた。FLIPR Tetra装置(Molecular Devices)は製造元の標準使用説明書に従って操作し、DMSO中に10mMの濃度で溶解し、所望の最終濃度となるように実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を4μl添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、lex=488nm、lem=540nmにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値(ABの添加)を差し引いた後、ハイレベルコントロール(WKYMVm化合物、10nMの最終濃度)に基づいて調整した。
乳酸又は水酸化アンモニウムでpH7.4に調整したラット又はヒト血清を、5%のCO2を含むインキュベーター内で、軌道振とう(orbital shaking)しながら、37℃にて平衡化した。1μMの化合物(999μlの血漿にDMSO中の1mMストック溶液を1μl)を添加することにより反応を開始した。0.01h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、及び6h後に、反応を止めるために、アリコート(30μl)を、アイス上に置いた90μlのMeOHを含む96ウェルプレートに移した。Eppendorf thermomixer上で、1400rpmにて20minヴォルテックスにかけた後、プレートを、4℃にて20min、3220gで遠心分離し、上清をLC−MS/MSで分析した。0.1%のジクロルボス(2,2−ジクロロビニル−ジメチル−ホスファート)を含む血清中の較正試料を調製し、定量化を可能にするために、インキュベーションした試料と並行して分析した。次いで、半減期(T1/2)を時間で算出した。加えて、初期濃度に対するTlast後の各化合物の残存濃度を決定した(表3)。
化合物を、乳酸又は水酸化アンモニウムでpH7.4に調整したヒト血漿に添加し(最終濃度1μM)、5%CO2を含むインキュベーター内にて、RED(Rapid Equilibrium Dialysis)装置を用いて、0.1M、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(0.1M リン酸ナトリウム及び0.15M 塩化ナトリウム)に対して37℃にて4h透析した。透析の後、血漿及び緩衝液を等量の逆マトリクス(opposite matrix)に分注してマトリクス効果を相殺し、また、混合マトリクス中の
較正試料を調製した。試料及び較正試料(30μl)を、90μlのMeOHを入れた96穴プレートに分注して移して、タンパク質を沈殿させた。Eppendorf thermomixer上にて、1400rpmで20minボルテックスで撹拌した後、プレートを4℃にて3220gで20min遠心分離し、上清をLC−MS/MSで分析した。血漿に結合した割合の算出には、被検対象の濃度を用いた。参照化合物であるプロプラノロール[(±)−1−イソプロピルアミノ−3−(1−ナフチルオキシ)−2−プロパノール]を並行して試験した。
Claims (8)
- 前記化合物が(1S,2R,3R,4R)−N2−((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)−N3−((3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジカルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- 前記化合物が(1S,2R,3R,4R)−N2−((4−(1,1−ジフルオロエチル)オキサゾール−2−イル)メチル)−N3−((3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジカルボキサミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- 医薬として使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は
その薬学的に許容される塩。 - 有効成分としての請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIVによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患及びアミロイドによる障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための;及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、HIVによるレトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオンによる疾患及びアミロイドによる障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための;及び免疫応答の調節のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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