CN105339367A - 作为alx受体激动剂的经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物 - Google Patents

作为alx受体激动剂的经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105339367A
CN105339367A CN201480036194.9A CN201480036194A CN105339367A CN 105339367 A CN105339367 A CN 105339367A CN 201480036194 A CN201480036194 A CN 201480036194A CN 105339367 A CN105339367 A CN 105339367A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
disease
heptane
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480036194.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105339367B (zh
Inventor
奥利维尔·考米波夫
塞尔文·库恩
达维德·波齐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN105339367A publication Critical patent/CN105339367A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105339367B publication Critical patent/CN105339367B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明是关于式(I)的经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，

Description

作为ALX受体激动剂的经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
本发明是关于式(I)的经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物及其作为医药的用途。本发明亦是关于相关方面，包含制备该等化合物的过程、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其尤其作为ALX受体(ALXR)激动剂的用途。
ALXR(别名为脂氧素A4受体、FPRL1、FPR2；在WO2003/082314中揭示为核苷酸序列SEQIDNO:1及氨基酸序列SEQIDNO:2)是G蛋白偶联受体家族的成员。发现ALXR响应于高浓度的甲酰基-蛋氨酸-亮氨酰-苯丙氨酸肽而调节钙动员。另外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物以高亲和力结合ALXR并增加ALXR转染细胞中的花生四烯酸生产及G蛋白活化(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在各种动物疾病模型中评估LXA4的效应；且显示LXA4具有强力抗发炎性及促发炎消退活性。LXA4或衍生物或稳定类似物显示活体内活性的疾病模型是(例如)皮肤发炎、背侧气袋、缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增殖性肾炎、肋膜炎、哮喘、囊性纤维化、败血病、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,CurrentOpinioninPharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制人类纤维母细胞样滑膜细胞中的IL-6表现(Sodin-Semrl等人，IntJImmunopatholPharmacol(2004)17:15-25)且稳定FPR2激动剂BML-111减小胶原诱导的关节炎的严重程度(Zhang等人，(2008)InflammRes57:157-162)，从而显示可使用FPR2激动剂来治疗类风湿性关节炎。在使用稳定脂氧素A4治疗时，患有急性肺损伤(ALI)的小鼠展示减小的肺发炎(Jin等人，(2007)AnesthAnalg104:369-377)。已阐述在严重哮喘中具有较低脂氧素A4含量(Celik等人，(2007)ClinExpAllergy37:1494-1501；Planaguma等人，(2008)AmJRespirCritCareMed178:574-582)及藉由稳定脂氧素A4类似物来改良动物模型中的哮喘反应(Levy等人，(2002)NatMed8:1018-1023；Levy等人，(2007)FASEBJ21:3877-3884)。在囊性纤维化中展示，在囊性纤维化患者的肺中及疾病动物模型中肺脂氧素A4的含量皆有所降低(Karp等人，(2004)NatImmunol5:388-392)；使用稳定脂氧素类似物进行治疗会改良患病肺内的发炎性细胞累积并减小相同动物中的体重损失(Karp等人，(2004)NatImmunol5:388-392)。使用脂氧素A4进行局部治疗会增加再上皮化并降低干角膜表面的发炎(Gronert,(2005)ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids73:221-229；Gronert等人，(2005)JBiolChem280:15267-15278)，从而显示可使用FPR2激动剂来治疗干燥性角膜结膜炎。经口施用与脂氧素A4类似物会减小发炎性肠病小鼠模型中的结肠炎的严重程度(Gewirtz等人，(2002)EicosanoidsandotherBioactiveLipidsinCancer,Inflammation,andRadiationInjury,KluwerAcademic/PlenumPublishers,229-236)。
ALXR亦鉴别为各种肽(包含普里昂蛋白的片段、衍生自人类免疫缺陷病毒(HIV)-1LAI菌株的gp120的肽及淀粉样蛋白-β1-42(Ab42))的功能受体(综述可参见Le等人，ProteinPeptLett.,2007,14,846-853)，且已证实以若干重要方式参与阿兹海默氏病(Alzheimer’sDisease，AD)的发病机制(Yazawa等人，FASEBJ.,2001,15,2454-2462)。ALXR在巨噬细胞及小神经胶质细胞上的活化会引发增加定向细胞迁移、吞噬作用及介质释放的G蛋白介导的信号传导级联。该等事件可负责将单核细胞募集至Ab42过度产生并累积的AD脑的患病区域中的老年斑附近。尽管白血球在组织损伤位点处的累积可视为旨在清除毒性试剂的先天宿主反应，但经活化单核吞噬细胞亦释放各种可对神经元有毒的物质(例如过氧化物阴离子)。因此，ALXR可介导通过AD脑中的Ab42诱发的促发炎反应并加重疾病进展。另外，humanin是ALXR的高亲和力配体且在阿兹海默氏病模型中具有神经保护性(Mamiya等人，(2001)BrJPharmacol134:1597-1599；Ying等人，(2004)JImmunol172:7078-7085；Miao等人，(2008)Neuropeptides42:557-567)。
ALXR激动剂的生物性质包含但不限于单核球/巨噬细胞/小神经胶质细胞/树突状细胞迁移/活化、嗜中性球迁移/活化、淋巴球活化、增殖及分化的调控、发炎调控、细胞因子产生及/或释放的调控、促发炎介质产生及/或释放的调控、免疫反应调控。
本发明提供经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物，其是人类ALX受体的非肽激动剂。对人类ALX受体具有激动活性的其他桥联螺[2.4]庚烷衍生物披露于WO2010/134014、WO2011/163502、WO2012/066488、WO2013/009543、WO2013/171694及WO2013/171687中。不同的桥联螺[2.4]庚烷衍生物已披露于WO95/02587中。该等化合物可用于预防或治疗对ALX受体调节具有反应的疾病，例如发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、普里昂蛋白介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其阿兹海默氏病)；此外，其可用于预防或治疗自体免疫疾病且用于调节免疫反应(尤其通过接种疫苗诱发的那些)。
下文呈现本发明的各种实施例：
1)本发明是关于式(I)化合物：
其中哌啶环处的取代基是呈反式配置；
及该等化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
为避免任何疑惑，实施例1)的式(I)化合物的构型应使得桥联螺[2.4]庚烷部分处的两个酰胺取代基是呈反式配置且环丙基部分相对邻近经哌啶取代的酰胺(外向位)。
为避免任何疑惑，类似于下列实例来命名式(I)化合物：
以下结构的纯立体异构体：
命名为
(1S,2R,3R,4R)-N2-((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)-N3-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺。
实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体异构或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。除非另外指示，否则双键处的取代基可以(Z)-构型或(E)-构型存在。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物或优选地以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员所公知的方式分离立体异构体的混合物。
2)本发明的优选实施例是关于实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(IST1)化合物：
其中哌啶环处的取代基是呈反式配置；
及该等化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
3)如实施例1)中所定义的优选式(I)化合物是：
(1S,2R,3R,4R)-N2-((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)-N3-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
4)如实施例1)中所定义的另一优选式(I)化合物是：
(1S,2R,3R,4R)-N2-((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)-N3-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
本发明亦包含经同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，该等化合物与式(I)化合物相同，只是一或多个原子各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子代替。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐属本发明范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特征有所改良。在本发明的一实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经经同位素标记。可以与下文中所阐述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式(I)化合物。
术语“医药上可接受的盐”是指保留标的化合物的期望生物活性并展现最小不期望毒理学效应的盐。该等盐包含无机或有机酸及/或碱加成盐，具体取决于在标的化合物中存在的碱性及/或酸性基团。关于参考文献，例如参见“HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.”,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008及“PharmaceuticalSaltsandCo-crystals”,JohanWouters及LucQuéré(编辑),RSCPublishing,2012。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类是以复数形式使用时，此亦欲指单一化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类。
实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于用作医药。特定而言，式(I)化合物调节ALX受体，亦即其用作ALX受体激动剂，且可用于预防或治疗对ALX受体活化具有反应的疾病，例如发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、普里昂蛋白介导的疾病、白血病及淀粉样蛋白介导的病症(尤其阿兹海默氏病)；此外，其可用于调节免疫反应(尤其是通过接种疫苗诱发的那些)。
具体而言，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗选自发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状中的疾病。
发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状包含但不限于下列疾病及病症群中的一者、若干者或全部：
1)急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难；肺气肿；以及随其他药物疗法、尤其其他吸入药物疗法发生的气道超敏反应加剧。尤其而言，发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状包含COPD、COAD及COLD。
2)其他发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状包含任何类型或起源的支气管炎。
3)其他发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状包含任何类型或起源的支气管扩张症及肺尘症。
4)其他发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状，包含任何类型或起源的哮喘，包含内源性(非过敏)哮喘及外源性(过敏)哮喘、轻度哮喘、中等哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘及在细菌感染后诱导的哮喘。
5)在另一实施例中，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐尤其适于预防或治疗发炎性疾病。发炎性疾病包含疾病及病症的下列群中的一者、若干者或全部：
5a)具体而言，发炎性疾病是指嗜中性球相关病症、尤其嗜中性球相关气道病症(包含超嗜中性球增多症)，此乃因其影响气道及/或肺。其他嗜中性球相关病症亦包含牙龈炎、牙周炎、肾小球肾炎及囊性纤维化。
5b)其他发炎性疾病包含皮肤病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、变应性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮、盘状狼疮及表皮松解。
5c)其他发炎性疾病亦涉及具有发炎性组成部分的疾病或病状。具有发炎性组成部分的疾病或病状包含但不限于影响眼睛的疾病及病状，例如葡萄膜炎(前、中及后)、贝切特氏综合征(syndrome)葡萄膜炎、结膜炎、干燥性角结膜炎、薛格连氏综合征(syndrome)干燥性角结膜炎及春季结膜炎；影响鼻的疾病，包含鼻炎及过敏性鼻炎(及尤其过敏性鼻炎)；及涉及自体免疫反应或具有自体免疫组成部分或病源学的发炎性疾病，例如全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、贝切特氏综合征、薛格连氏综合征、多软骨炎、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿(Wegenergranulamatosis)、巨细胞动脉炎、嗜中性皮肤病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、史蒂芬斯－强森综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn'sdisease))、内分泌眼病变、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、干燥性角结膜炎及春季角结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎及肾小球肾炎。
5d)涉及自体免疫反应或具有自体免疫组成部分或病源学的其他发炎性疾病包含类风湿性关节炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroid)及I或II型糖尿病。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗器官或组织移植排斥，例如治疗心脏、肺、联合心肺、肝、肾脏、胰脏、皮肤或角膜移植的接受者，及预防移植物抗宿主疾病(例如有时发生于骨髓移植后)，尤其治疗急性或慢性同种移植物及异种移植物排斥或胰岛素产生细胞(例如胰岛细胞)移植。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗HIV介导的逆转录病毒感染。HIV介导的逆转录病毒感染包含但不限于通过诸如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309等HIV-1及HIV-2菌株引起的疾病及病症的群中的一者、若干者或全部。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗心血管病症。心血管病症是指心血管树(包含心脏)的一或多种疾病状态及附属器官的疾病。心血管树的疾病状态及附属器官的疾病包含但不限于心肌病症(心肌病或心肌炎)，例如特发性心肌病、代谢心肌病(其包含糖尿病心肌病、酒精性心肌病、药物诱导的心肌病、缺血性心肌病及高血压性心肌病)；大血管的动脉粥样化病症(大血管疾病)，例如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉及腘动脉的病症；小血管的毒性、药物诱导及代谢(包含高血压性及/或糖尿病性)病症(微血管疾病)，例如视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养管、心脏小动脉及眼睛、肾脏、心脏以及中枢及周边神经系统的有关毛细血管床的疾病；及大血管(例如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉及腘动脉)的动脉粥样化损伤的血小板破裂。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗神经发炎。神经发炎是指细胞信号传导分子生产、神经胶质(glia或glial)活化路径及反应的活化、促发炎细胞因子或趋化因子、星形胶质细胞活化路径及反应的活化、小神经胶质(microglia或microglial)活化路径及反应的活化、氧化性应激相关反应(例如一氧化氮合酶产生及一氧化氮累积)、急性期蛋白、突触囊泡蛋白及突触后致密蛋白95(PSD-95)损失、补体级联组份、突触功能损失或减小、蛋白质激酶活性(例如死亡相关蛋白质激酶活性)、行为缺陷、细胞损害(例如神经元细胞损害)、细胞死亡(例如神经元细胞死亡)及/或淀粉样蛋白斑块的淀粉样蛋白β沉积。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗神经病症。具体而言，神经病症包含但不限于癫痫、中风、大脑缺血、大脑性麻痹、复发缓解型多发性硬化、进展型多发性硬化、视神经脊髓炎、单一临床综合征、阿尔佩斯氏病(Alpers'disease)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、老年性痴呆、路易体痴呆(dementiawithLewybodies)、雷特氏综合征(Rettsyndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎脱髓鞘性多神经病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barrésyndrome)、舌咽神经痛、贝尔麻痹(Bell'spalsy)、重症肌无力、肌营养不良症、进展性肌萎缩、进展性延髓遗传性肌萎缩、突出性、破裂性或脱垂性椎盘综合征、颈椎病、神经丛病症、胸廓出口破坏综合征、周边神经病、轻度认知衰退、认知衰退、阿兹海默氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)及亨庭顿氏舞蹈症(Huntington'schorea)。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗疼痛。疼痛包含但不限于神经性疼痛，例如诸如糖尿病神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、疼痛性糖尿病多发性神经病变、中风后疼痛、截肢后疼痛、脊髓病性或神经根性疼痛、非典型面部疼痛及灼痛样综合征等病状。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗普里昂蛋白(prion)介导的疾病。普里昂蛋白介导的疾病(亦称为传播性海绵状脑病(TSE))包含但不限于库鲁病(kuru)、格斯特曼-施特劳斯纳-沙因克尔综合征(Gerstmann--Scheinkersyndrome，GSS)、致死性家族失眠症(FatalFamilialInsomnia，FFI)及克雅氏病(Creutzfeldt-JakobDisease，CJD)。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于治疗淀粉样蛋白介导的病症。淀粉样蛋白介导的病症定义为由淀粉样蛋白(amyloid或amyloid-likeprotein)导致或与其有关的疾病及病症。由淀粉样蛋白导致或与其有关的疾病及病症包含但不限于阿兹海默氏病(AD)，包含特征在于认知记忆能力损失的疾病或病状，例如轻度认知缺损(MCI)；路易体痴呆；唐氏综合征(Down'ssyndrome)；具有淀粉样变性的脑出血。在另一实施例中，由淀粉样蛋白引起或与其有关的疾病及病症包含进行性核上性麻痹、淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、家族性淀粉样蛋白神经病变、多发性硬化、库贾氏病(CreutzfeldJakobdisease)、帕金森氏病、HIV相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、成年型糖尿病及老年性心脏淀粉样变性。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于调节免疫反应。调节免疫反应包含但不限于基于向个体施用至少一种抗原及至少一种实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的组合物的方法。在一些情形下，首先施用含抗原组合物，随后施用至少一种实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的组合物。在其他情形下，最后施用含抗原组合物。可同时、依次靠近或分开施用不同组合物。提供这些方法及组合物以用于治疗性及预防性免疫(亦即有意刺激、增强、强化或调节适应性及/或先天免疫反应)。特定优点可包含下列优点中的一或多者：
1)与仅施用抗原相比，在施用至少一种实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐及抗原后的加速免疫反应；
2)对少量并不习惯地诱导强免疫反应的一或多种抗原(例如毒素或病原体)的较大敏感性；及
3)更有效抗肿瘤疗法。
另外，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗囊性纤维化、肺纤维化、肺性高血压、伤口愈合、糖尿病肾病变、移植组织中的发炎减轻、藉由病原性有机体引起的发炎性疾病。
尤其是，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗选自下列疾病及病症群中的一者、若干者或全部中的疾病：
1)发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状，例如急性肺损伤(ALI)；成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难；及任何类型或起源的哮喘，包含内源性(非过敏)哮喘及外源性(过敏)哮喘、轻度哮喘、中等哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘及在细菌感染后诱导的哮喘；
2)发炎性疾病，例如嗜中性球相关病症、尤其嗜中性球相关气道病症(包含超嗜中性球增多症)，此乃因其影响气道及/或肺；牙周炎；肾小球肾炎；囊性纤维化；及皮肤病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、疱疹样皮炎、硬皮病、变应性血管炎、荨麻疹、红斑狼疮及表皮松解；
3)具有发炎性组成部分的疾病，例如影响眼睛的疾病及病状，例如结膜炎、干燥性角结膜炎及春季结膜炎；涉及自体免疫反应或具有自体免疫组成部分或病源学的发炎性疾病；及自体免疫发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)；
4)HIV介导的逆转录病毒感染，例如藉由HIV-1及HIV-2菌株(例如GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309)引起的疾病及病症；
5)神经发炎，其是指细胞信号传导分子产生、神经胶质活化路径及反应的活化、促发炎细胞因子或趋化因子、星形胶质细胞活化路径及反应的活化、小神经胶质活化路径及反应的活化、氧化性应激相关反应(例如淀粉样蛋白斑块的淀粉样蛋白β沉积)；
6)神经病症，例如中风、大脑缺血、阿兹海默氏病及帕金森氏病；
7)普里昂蛋白介导的疾病(亦称为传播性海绵状脑病(TSE))，例如库鲁病、格斯特曼-施特劳斯纳-沙因克尔综合征(GSS)、致死性家族失眠症(FFI)及克雅氏病(CJD)；
8)淀粉样蛋白介导的病症；
9)囊性纤维化、伤口愈合及藉由病原性有机体引起的发炎性疾病。
最优选地，实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐适于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病：急性肺损伤(ALI)、哮喘、囊性纤维化、干燥性角膜结膜炎、发炎性肠病、类风湿性关节炎及阿兹海默氏病。
本发明亦是关于实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物的用途，其用以制备用于治疗及/或预防上述疾病的医药组合物。
本发明亦是关于实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物的医药上可接受的盐以及医药组合物及制剂。
本发明的医药组合物含有至少一种实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物(或其医药上可接受的盐)(作为活性剂)及任选的载剂及/或稀释剂及/或佐剂。
实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作医药，例如呈用于经肠(例如尤其经口)或非经肠(包含局部施加或吸入)给药的医药组合物形式。
可以本领域技术人员公知的方式(例如参见Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins公开])藉由使所阐述式(I)化合物或其医药上可接受的盐、任选地与其他治疗上有价值物质的组合以及适宜无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若期望)常用医药佐剂制成盖仑制剂投与形式来产生医药组合物。
本发明亦是关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包括向个体施用医药活性量的实施例1)至4)中任一项的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。
若适当及便利，则本文所提及的式I或IST1的化合物应理解为亦是指该等化合物的盐(及尤其医药上可接受的盐)。当然，适于式I化合物的优选者经适当变通后亦适用于式IST1化合物以及式I或式IST1的化合物的盐及医药上可接受的盐。此同样适用于呈医药形式的该等化合物、含有该等化合物作为活性成分的医药组合物或该等化合物用以制造用于治疗本发明疾病的医药的用途。
除非使用时涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约(about)”(或另一选择为“在……附近(around)”)在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选地是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”(或另一选择为“在……附近”)在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且优选地是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。另外，本文所用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。在使用词语“介于……之间(between)”阐述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确包含于该范围中。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包含于该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
可藉由实例中所给出的方法或藉由类似方法来制造式(I)化合物。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但该等条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。
实验部分
缩写(本文中及上文说明中所使用)
Ac乙酰基
AcCN乙腈
AcOH乙酸
aq.水性
Boc叔丁氧基羰基
bp沸点
ca.约
COAD慢性阻塞性气道疾病
COLD慢性阻塞性肺疾病
COPD慢性阻塞性肺疾病
DAD二极管阵列检测
DEA二乙胺
Deoxo-Fluor双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
DIPEA二异丙基乙基胺
DMEM达尔伯克改良伊格尔培养基(dulbecco’smodifiedeagle'smedium)
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EA乙酸乙酯
EC50半最大有效浓度
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺
ELSD蒸发光散射检测
eq.当量
Et乙基
Et2O二乙醚
Et3N三乙胺
EtOH乙醇
FC硅胶上的急骤管柱层析
FLIPR荧光成像板读数仪
FPRL1类甲酰基肽受体1
FPRL2类甲酰基肽受体2
h小时
Hank’sBSS汉克氏平衡盐溶液(hanks'balancedsaltsolution)
HEPES4-(2-羟乙基)-1-六氢吡嗪乙磺酸
hept庚烷
HIV人类免疫缺陷病毒
HOBt羟基苯并三唑
HPLC高效液相层析
IpAc乙酸异丙酯
LC-MS液相层析-质谱
lem发射波长
lex激发波长
Me甲基
MeOH甲醇
min分钟
(m)M(毫)摩尔浓度
μM微摩尔浓度
MPLC中压液相层析
MS质谱
nm纳米
nM毫微摩尔浓度
NMR核磁共振
org.有机
p对
PG保护基团
rf滞留因子
rpm转/分钟
rt室温
sat.饱和
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层层析
TMS三甲基-硅烷基
tR滞留时间
UV紫外线
Vis可见
I.化学过程
概述。所有温度皆以摄氏度(℃)形式陈述。除非另外指示，否则反应皆是在室温下进行。
分析型薄层层析(TLC)是使用0.2mm板：Merck，硅胶60F254来实施。制备型薄层层析(TLC)是使用0.2或0.5mm板：Merck，硅胶60F254来实施。使用UV或使用随后加热的KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5％NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液进行检测。
使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200mm)实施急骤管柱层析(FC)及过滤：使用EA、Et2O、庚烷、己烷、石油醚、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物洗脱。
使用来自internationalsorbenttechnology的SPEFlashSIII管柱(使用EA、Et2O、庚烷、己烷、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物洗脱)实施MPLC。
LC-MS条件01(若未另外指示)：分析型：具有Agilent1100二元泵及DAD的ThermoFinniganMSQPlusMS。管柱：ZorbaxSB-AQ5μm,4.6×50mmID，来自AgilentTechnologies。洗脱剂：A:H2O+0.04％TFA；B:CH3CN；梯度：5％B→95％B，1min。流速：4.50mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR是以min形式给出。
LC-MS条件02(若未另外指示)：分析型：DionexHPG-3000二元泵，MS:ThermoMSQMS,DAD:dionex3000RS,ELSD:SedereSedex85。管柱：AtlantisT3,5μm,4.6×30mm，来自Waters，在DionexTCC-3200室中受恒温控制。洗脱剂：A:H2O+0.04％TFA；B:CH3CN；梯度：5％B→95％B，1.00min。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR是以min形式给出。
LC-MS条件03(若未另外指示)：分析型。泵：DionexHPG-3200RS,MS:ThermoMSQPlus,DAD:DionexDAD-3000RS,ELSD:SedereSedex85。管柱：ZorbaxSB-AQ3.5μm,4.6×50mmID，来自AgilentTechnologies，在DionexTCC-3200室中受恒温控制。洗脱剂：A:H2O+0.04％TFA；B:CH3CN。方法：梯度：5％B→95％B，1.00min。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR是以min形式给出。
LC-MS条件04(若未另外指示)：分析型。泵：Agilent_G4220A_,MS:ThermoMSQPlus,DAD:Agilent_G4212A_,ELSD:SedereSedex90。管柱：ZorbaxSB-AQ3.5μm,4.6×50mmID，来自AgilentTechnologies，在DionexTCC-3200室中受恒温控制。洗脱剂：A:H2O+0.04％TFA；B:CH3CN。洗脱剂组成：7:3CH3CN/H2O，0.250mL/min。方法：梯度：5％B→95％B，1.07min。流速：4.5mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR是以min形式给出。
制备型HPLC：X-BridgeC185μm,50×19mmID，来自Waters。洗脱剂：A:H2O+0.5％NH4OH；B:CH3CN；梯度：10％B→90％B，5min。流速：40.0mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR是以min形式给出。
手性、分析型HPLC：(R,R)Whelk-O1250×4.6mmID,5μm。洗脱剂A(80％)：庚烷+0.05％DEA。洗脱剂B(20％)：乙醇+0.05％DEA。流速：0.8mL/min。检测：UV/Vis，tR是以min形式给出。
NMR:BrukerAvance400(400MHz)；VarianMercury300(300MHz)；化学位移是相对于所用溶剂以ppm形式给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数是以Hz形式给出。
下列实例阐释本发明但决不限制其范围。
中间体的合成：
一般程序A：Boc去保护
在玻璃小瓶中于惰性气氛(N2)下，使用存于二噁烷中的4NHCl(10.0当量)处理存于CH2Cl2中的Boc保护胺(1.0当量)的溶液且将反应混合物在0℃或室温下搅拌直至完成反应为止。然后在减压下浓缩反应混合物并(在需要时)藉由FC或HPLC纯化残余物以得到期望化合物。
螺[2.4]庚-4,6-二烯：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，将存于50％NaOH水溶液(1.2L)中的苄基三乙基氯化铵(18.0g,78mmol)的混合物加热至45℃。将存于1,2-二氯乙烷(122mL,1.55mol)中的环戊二烯(藉由在180℃下分解环戊二烯二聚体形成，140mL，1.70mol)的经冷却溶液添加至经搅拌NaOH溶液中，同时保持内部温度低于55℃。在完成添加(约1.75h)之后，将反应混合物在50℃下搅拌2h并冷却至室温。分离各层，使用1MNaOH洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压下(85-95毫巴)蒸馏粗制褐色液体且获得无色液体形式的标题化合物(在80毫巴下，bp＝45-50℃)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.58(m,2H),6.19(m,2H),1.71(s,4H)。
狄尔斯-阿尔德反应(DielsAlderreaction)-(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]的形成：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)、室温下，向存于正己烷(76mL)中的(E)-1,2-双-[((1S)-1-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-乙烯(7.40g,22.7mmol)的溶液中添加螺[2.4]庚-4,6-二烯(3.14g,34.0mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并藉由FC(庚烷/EA，9:1)纯化粗制残余物。获得浅黄色油状物形式的标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，9:1)＝0.25。LC-MS条件01：tR＝1.12min；[M+H]+＝409.00。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H),6.32(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H),5.12(q,J＝7.1Hz,1H),5.06(q,J＝7.1Hz,1H),4.28-4.14(m,4H),3.76(app.t,J＝4.0Hz,1H),2.92(d,J＝4.8Hz,1H),2.86(m,1H),2.80(m,1H),1.55-1.47(m,6H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H),0.70(m,1H),0.56-0.44(m,3H)。
皂化-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸的形成：
向存于THF/H2O(1:1,232mL)中的(5R,6R)-5,6-双-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷](9.51g,23.28mmol)的溶液中添加LiOH(3.91g,93.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加1NHCl以将反应混合物的pH调节至pH＝3，分离各层并使用EA(3×)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并在减压下浓缩。藉由FC(CH2Cl2/MeOH,9:1)纯化粗制残余物以得到无色油状物形式的标题化合物。TLC:rf(CH2Cl2/MeOH,9:1)＝0.31。LC-MS条件01：tR＝0.72min；[M+CH3CN+H]+＝250.18。
碘内酯化-6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸的形成：
向存于CH2Cl2(33mL)中的(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-双-甲酸(5.60g,22.32mmol)的溶液中添加NaHCO3(2.06g,24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g,82.60mmol)及I2(6.80g,26.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。藉由添加Na2S2O3饱和水溶液终止反应。分离各层并使用CH2Cl2(3×)萃取水层。藉由MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并在减压下浓缩。藉由FC(EA)纯化粗制发泡体以得到白色固体形式的标题化合物。TLC:rf(EA)＝0.33。
酯化-6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯的形成：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，向存于无水MeOH(75mL)中的6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸(5.00g,14.96mmol)的溶液中添加TMSCH2N2(2.0M，存于己烷中，37.0mL，74.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩并藉由FC(庚烷/EA，4:1)纯化以得到白色固体形式的标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，4:1)＝0.18。
逆-碘内酯化-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸的形成：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，向存于乙酸(29mL)中的6-碘-2-氧代基六氢螺[3,5-甲烷基环戊[b]呋喃-4,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(2.86g,8.21mmol)的溶液中添加锌粉(8.06g,123.23mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌4h，冷却至室温，过滤并分配于水与EA之间。分离各层并使用EA(3×)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，藉由MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。藉由FC(庚烷/EA，1:1)纯化粗制残余物且获得无色油状物形式的标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA,1:1)＝0.41。
双键还原-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸的形成：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，将存于无水THF(2.5mL)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg,0.99mmol)、Pd/C10％(44mg)及环己烯(0.20mL,1.98mmol)的脱氧悬浮液在回流下搅拌2h。经由硅藻土过滤反应混合物并使用THF洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液并获得白色固体形式的标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，2:3)＝0.48。
2-(氯甲基)噁唑-4-甲醛：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，向存于CH2Cl2(475mL)中的2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(25.00g,142.00mmol)的-78℃冷却溶液中添加存于CH2Cl2中的1M二异丁基氢化铝溶液(285.00mL,285.00mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌3h。小心添加甲醇(125mL)且将反应混合物升温至室温。然后使用CH2Cl2(500mL)稀释反应混合物并使用洛瑟耳盐(Rochellesalt)的饱和水溶液洗涤。藉由MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下去除溶剂以得到橙色油状物形式的标题化合物。LC-MS条件02：tR＝0.40min；[M+CH3CN+H]+＝187.44。
1-(2-(氯甲基)噁唑-4-基)乙醇：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)、0℃下，使用三甲基铝(311.00mL存于庚烷中的2M溶液，621.80mmol)处理存于CH2Cl2(625mL)中的2-(氯甲基)噁唑-4-甲醛(18.10g,124.36mmol)的溶液。然后将反应混合物在0℃下搅拌60min。然后添加NH4Cl饱和水溶液且使用CH2Cl2将水层萃取两次并使用EA萃取两次。藉由MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，且在减压下去除溶剂。藉由FC(庚烷/EA，3:7)纯化粗制残余物并获得黄色油状物形式的标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，3:7)＝0.38。LC-MS条件02：tR＝0.43min；[M+H]+＝162.12。
1-(2-(氯甲基)噁唑-4-基)乙酮：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)、室温下，使用MnO2(44.54g,461.00mmol)处理存于AcCN(458mL)中的1-(2-(氯甲基)噁唑-4-基)乙醇(14.90g,92.20mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后经由硅藻土过滤。在减压下去除溶剂。藉由MPLC(庚烷/EA，1:1)纯化粗制残余物并获得白色固体形式的标题化合物。TLC:rf(庚烷/EA，1:1)＝0.50。LC-MS条件02：tR＝0.47min；[M+H]+＝160.11。
2-(氯甲基)-4-(1,1-二氟乙基)噁唑：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，使用Deoxo-Fluor(14.30mL存于甲苯中的50％溶液，38.90mmol)处理存于CH2Cl2(2.5mL)中的1-(2-(氯甲基)噁唑-4-基)乙酮(1.55g,9.71mmol)并在45℃下搅拌72h。将溶液冷却至0℃，小心添加1MNaOH(35mL)(放热)且使用CH2Cl2稀释所得混合物。分离各层且使用NaCl饱和水溶液及水洗涤有机层，藉由MgSO4干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。藉由FC(庚烷/IpAc，5:1)纯化残余物以得到黄色油状物形式的标题化合物。LC-MS条件03：tR＝0.72min；[M+H]+＝182.06。
2-(叠氮基甲基)-4-(1,1-二氟乙基)噁唑：
在配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，将叠氮化钠(380mg,5.78mmol)添加至存于DMF(25mL)中的2-(氯甲基)-4-(1,1-二氟乙基)噁唑(1.00g,5.51mmol)的溶液中并加热至80℃保持4h。使用水稀释反应混合物并使用Et2O萃取。藉由MgSO4干燥有机相，过滤，并在减压下去除溶剂以得到黄色油状物形式的标题化合物。LC-MS条件04：tR＝0.73min；[M+H]+＝189.35。
(4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲胺：
在配备有磁力搅拌棒及冷凝器的圆底烧瓶中，向存于THF(90ml)中的2-(叠氮基甲基)-4-(1,1-二氟乙基)噁唑(1.253g,6.66mmol)的溶液中添加聚苯乙烯上的三苯基膦(1.60mmol/g，100-200网目，2.096g，7.99mmol)及水(5mL)。将所得混合物加热至60℃保持3h。过滤混合物且藉由MgSO4干燥滤液，过滤，并在减压下去除溶剂以得到标题化合物。LC-MS条件04：tR＝0.24min；[M+H]+＝163.21。
与(4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲胺偶合-(1R,2R,3R,4S)-3-(((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2-甲酸甲酯的形成：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，向存于无水CH2Cl2(16mL)中的(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-亚乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(1.00g,4.46mmol)的溶液中添加3滴DMF及草酰氯(0.426mL,4.93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟并在减压下浓缩。向存于吡啶(1.08mL)中的(4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲胺(0.723g,4.46mmol)的溶液中添加存于丙酮(6mL)中的酰氯溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，使用EA稀释并使用1NHCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液及盐水连续洗涤。藉由MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。藉由FC(庚烷->庚烷/EA，7:3)纯化残余物以得到黄色油状物形式的标题化合物。LC-MS条件04：tR＝0.84min；[M+H]+＝369.20。
(1R,2R,3R,4S)-3-(((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2-甲酸：
向存于THF(20mL)中的(1R,2R,3R,4S)-3-(((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2-甲酸甲酯(1.27g,3.45mmol)的溶液中添加2NNaOH水溶液(16.00mL,32.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至完成反应为止。然后将混合物倾倒至1NHCl水溶液中并使用EA(3×)萃取。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，藉由MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到白色发泡体形式的标题化合物。LC-MS条件04：tR＝0.75min；[M+H]+＝355.25。
3-氟-4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)、室温下，向存于无水DMF(25mL)中的4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.00g,25.09mmol)的溶液中添加三甲基硅烷氯(5.77mL,45.17mmol)，随后添加Et3N(8.38mL,60.23mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌24h。然后将混合物冷却至室温，使用己烷稀释并使用NaHCO3饱和水溶液洗涤。分离各层并藉由MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。藉由FC(己烷/EA，9:1)纯化残余物以提供无色油状物形式的4-((三甲基硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯。TLC:rf(己烷/EA，9:1)＝0.50。
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)、室温下，向存于无水乙腈(25mL)中的4-((三甲基硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(5.00g,18.40mmol)的溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮鎓双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸酯(7.55g,20.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后倾倒至EA中并使用1％NaHCO3水溶液及盐水连续洗涤。藉由MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。藉由FC(己烷/EA，4:1)纯化残余物以提供浅黄色固体形式的标题化合物。LC-MS条件03：tR＝0.55min；[M-CH3+H]+＝203.23；TLC:rf(己烷/EA，4:1)＝0.17。
反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯及顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，向存于MeOH(10mL)中的3-氟-4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.80g,3.68mmol)的溶液中添加乙酸铵(1.99g,25.80mmol)并将所得溶液在室温下搅拌2h。然后添加NaCNBH3(0.29g,4.42mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并使用EA自1％Na2CO3水溶液萃取有机物。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，藉由MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用FC(CH2Cl2/MeOH,9:1)纯化残余物以提供反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(作为第一洗脱非对映异构体)及顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(作为第二洗脱非对映异构体)，其皆呈无色油状物形式且在静置后固化。反式非对映异构体：LC-MS条件03：tR＝0.48min；[M-CH3+H]+＝204.25；TLC:rf(CH2Cl2/MeOH,9:1)＝0.30。顺式非对映异构体：LC-MS条件03：tR＝0.46；[M+H]+＝219.26；TLC:rf(CH2Cl2/MeOH,9:1)＝0.09。
实例的制备：
4-((1R,2R,3R,4S)-3-(((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2-基甲酰氨基)-3,4-反式-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中且于惰性气氛(N2)下，向存于CH2Cl2(8.5mL)中的(1R,2R,3R,4S)-3-(((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2-甲酸(0.200g,0.564mmol)的溶液中添加反式-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.148g,0.677mmol)、EDC·HCl(0.224g,1.130mmol)、HOBt(0.092g,0.68mmol)及DIPEA(0.29mL,1.69mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至完成反应为止。然后添加水，分离各层并藉由MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。藉由FC(EA/己烷，7:3)分离非对映异构体。第一洗脱非对映异构体：LC-MS条件04：tR＝0.90min；[M+H]+＝555.29；TLC:rf(己烷/EA，3:7)＝0.54。第二洗脱非对映异构体：LC-MS条件04：tR＝0.90min；[M+H]+＝555.30；TLC:rf(己烷/EA，3:7)＝0.35。
实例1：(1S,2R,3R,4R)-N2-((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)-N3-(反式-3-氟哌啶-4-基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺(对映异构体1)：
遵循一般程序A，自第一洗脱非对映异构体4-((1R,2R,3R,4S)-3-(((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2-基甲酰氨基)-3,4-反式-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。LC-MS条件04：tR＝0.62min；[M+H]+＝455.28。手性、分析型HPLC：tR＝15.91min。
实例2：(1S,2R,3R,4R)-N2-((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)-N3-(反式-3-氟哌啶-4-基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺(对映异构体2)：
遵循一般程序A，自第二洗脱非对映异构体4-((1R,2R,3R,4S)-3-(((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)氨甲酰基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2-基甲酰氨基)-3,4-反式-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始。LC-MS条件04：tR＝0.61min；[M+H]+＝455.29。手性、分析型HPLC：tR＝13.043min。
II.生物分析
FLIPR分析(ALX受体)
实验方法：
细胞内钙量测：
使表现重组人类ALX受体及G蛋白Gα16(HEK293-hALXR-Gα16)的细胞在生长培养基(GM)中生长至80％铺满。使用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)自培养盘分离细胞，并藉由以1,000rpm在室温下于分析缓冲液(AB)(无酚红的相等份数的Hank'sBSS(Gibco,14065-049)及DMEM(Gibco,11880-028))中离心5min来进行收集。在37℃、5％CO2下于补充有1μMFluo-4(AM)(Invitrogen,F14202)及20mMHEPES(Gibco,15630-056)的AB中培育60min之后，洗涤细胞并再悬浮于AB中。然后以50,000个细胞(70μl)/孔将其接种于384孔FLIPR分析板(Greiner,781091)上并藉由以1,000rpm离心1min来进行沉降。以10mM浓度在DMSO中测试化合物的储备溶液，并在AB中连续稀释至活化剂量反应曲线所需的浓度。使用WKYMVm(PhoenixPeptides)作为参考激动剂。根据制造商标准说明书来操作FLIPRTetra仪器(MolecularDevices)，添加4μl以10mM溶于DMSO中的测试化合物并在实验之前稀释于分析缓冲液中以获得期望最终浓度。在添加测试化合物之前及之后，在lex＝488nm及lem＝540nm下监测荧光变化。在基线扣除之后输出在添加化合物之后高于基线值的发射峰值。在扣除基线值(AB添加)之后，将该等值正规化至高位准对照(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)。
例示化合物的关于ALX受体的拮抗活性(EC50值，n个重复的中值)显示于表1中。
表1
FLIPR分析(FPR1受体)
实验方法：
细胞内钙量测：
使表现重组人类FPR1受体及G蛋白Gα16(HEK293-hFPR1-Gα16)的细胞在生长培养基(GM)中生长至80％铺满。使用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)自培养盘分离细胞，并藉由以1’000rpm在室温下于分析缓冲液(AB)(无酚红的相等份数的Hank'sBSS(Gibco,14065-049)及DMEM(Gibco,11880-028))中离心5min来进行收集。在37℃、5％CO2下于补充有1μMFluo-4(AM)(Invitrogen,F14202)及20mMHEPES(Gibco,15630-056)的AB中培育60min之后，洗涤细胞并再悬浮于AB中。然后以50’000个细胞(70μl)/孔将其接种于384孔FLIPR分析板(Greiner,781091)上并藉由以1’000rpm离心1min来进行沉降。以10mM浓度在DMSO中测试化合物的储备溶液，并在AB中连续稀释至活化剂量反应曲线所需的浓度。使用WKYMVm(PhoenixPeptides)作为参考激动剂。根据制造商标准说明书来操作FLIPRTetra仪器(MolecularDevices)，添加4μl以10mM溶于DMSO中的测试化合物并在实验之前稀释于分析缓冲液中以获得期望最终浓度。在添加测试化合物之前及之后，在lex＝488nm及lem＝540nm下监测荧光变化。在基线扣除之后输出在添加化合物之后高于基线值的发射峰值。在扣除基线值(AB添加)之后，将该等值正规化至高位准对照(WKYMVm化合物，10nM最终浓度)。
例示化合物的关于FPR1受体的拮抗活性(EC50值，n个重复的中值)显示于表2中。
表2
血浆稳定性分析
在37℃、回转式摇动下于含有5％CO2的培育器中平衡使用乳酸或氢氧化铵调节至pH7.4的大鼠或人类血清。藉由添加1μM化合物(1μl存于DMSO中的1mM储备溶液，于999μl血浆中)来引发反应。在0.01h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h及6h时，将等分试样(30μl)转移至含有90μlMeOH且置于冰上的96孔板中以停止反应。在以1400rpm在埃彭道夫热混合器(Eppendorfthermomixer)上涡旋20min之后，将板以3220g在4℃下离心20min且使用LC-MS/MS分析上清液。制备存于血清中且含有0.1％敌敌畏(2,2-二氯乙烯基-二甲基-磷酸酯)的校准试样并平行于培育试样进行分析以加以量化。然后计算半衰期(T1/2，小时)。此外，测定相应化合物在时间T最后之后相对于开始浓度的剩余浓度(表3)。
表3：血清中的稳定性
血浆蛋白质结合分析
将化合物添加至使用乳酸或氢氧化铵调节至pH7.4的人类血浆中(最终浓度为1μM)并使用RED(快速平衡透析)装置针对0.1M、pH7.4磷酸盐缓冲盐水(0.1M磷酸钠及0.15M氯化钠)在37℃下于含有5％CO2的培育器中透析4h。在透析后，使用等体积的相反基质稀释血浆及缓冲液的等分试样以去除基质效应且在混合基质中制备校准液。将试样及校准液的等分试样(30μl)转移至含有90μlMeOH的96孔板中以使蛋白质沉淀。在以1400rpm于埃彭道夫热混合器上涡旋20min之后，将板以3220g在4℃下离心20min且使用LC-MS/MS分析上清液。使用分析物的浓度计算结合至血浆的分数。平行运行参考化合物普萘洛尔(Propranolol)[(±)-1-异丙基氨基-3-(1-萘基氧基)-2-丙醇]。
化合物 重复数 物种 血浆蛋白结合(％)
实例1 3 人类 54.8
实例1 3 大鼠 50.7
实例2 3 人类 63.8
实例2 3 大鼠 47.7

Claims (8)

1.一种式(I)化合物，
其中哌啶环处的取代基是呈反式配置；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其亦是式(IST1)化合物：
其中该哌啶环处的该取代基是呈反式配置；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中该化合物是
(1S,2R,3R,4R)-N2-((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)-N3-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物是
(1S,2R,3R,4R)-N2-((4-(1,1-二氟乙基)噁唑-2-基)甲基)-N3-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)螺[双环[2.2.1]庚烷-7,1'-环丙烷]-2,3-二甲酰胺；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，其用作医药。
6.一种医药组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗上的惰性赋形剂。
7.一种如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用以制造用于预防或治疗选自发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、普里昂蛋白介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症中的疾病以及用于调节免疫反应的医药。
8.如权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗选自发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、心血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、普里昂蛋白介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症中的疾病以及用于调节免疫反应。
CN201480036194.9A 2013-06-25 2014-06-24 作为alx受体激动剂的经二氟乙基‑噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物 Expired - Fee Related CN105339367B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB2013/055220 2013-06-25
IB2013055220 2013-06-25
PCT/EP2014/063243 WO2014206966A1 (en) 2013-06-25 2014-06-24 Difluoroethyl-oxazole substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105339367A true CN105339367A (zh) 2016-02-17
CN105339367B CN105339367B (zh) 2018-04-17

Family

ID=50981531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480036194.9A Expired - Fee Related CN105339367B (zh) 2013-06-25 2014-06-24 作为alx受体激动剂的经二氟乙基‑噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9676761B2 (zh)
EP (1) EP3013817B1 (zh)
JP (1) JP6407268B2 (zh)
KR (1) KR20160022913A (zh)
CN (1) CN105339367B (zh)
AR (1) AR096686A1 (zh)
AU (1) AU2014301250B2 (zh)
BR (1) BR112015032144A8 (zh)
CA (1) CA2914917A1 (zh)
ES (1) ES2634693T3 (zh)
MX (1) MX2015017541A (zh)
RU (1) RU2016102059A (zh)
TW (1) TW201536286A (zh)
WO (1) WO2014206966A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
WO2015175487A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inducing chondrogenesis
CN107848962B (zh) 2015-05-27 2021-04-09 杏林制药株式会社 脲衍生物或其药理学上可接受的盐
TW201702226A (zh) 2015-05-27 2017-01-16 杏林製藥股份有限公司 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414168A (zh) * 2009-05-18 2012-04-11 埃科特莱茵药品有限公司 用作为alx受体和/或fprl2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
WO2012066488A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
CN102803237A (zh) * 2009-06-12 2012-11-28 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的噁唑和噻唑衍生物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU675730B2 (en) 1993-07-16 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists
AU2003214249A1 (en) 2002-04-03 2003-10-13 Bayer Aktiengesellschaft Diagnostics and therapeutics for diseases associated with n-formyl peptide receptor like 1 (fprl1)
CA2544983A1 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of the lipoxin receptor, fprl1, as a tool for identifying compounds effective in the treatment of pain and inflammation
AR069650A1 (es) 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
RU2492167C2 (ru) 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные аминотриазола в качестве агонистов alх
MY161243A (en) 2009-06-09 2017-04-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Fluorinated aminotriazole derivatives
AU2011270872A1 (en) 2010-06-24 2013-01-31 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) agonist or antagonist activity
CN103249413B (zh) 2010-12-07 2015-11-25 埃科特莱茵药品有限公司 作为脂氧素(alx)受体激动剂的羟基化氨基三唑衍生物
PT2649068E (pt) 2010-12-07 2014-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de éter oxazolil-metílico como agonistas do receptor de alx
US8440684B2 (en) 2011-07-11 2013-05-14 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
WO2013171687A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(p-tolyl)cyclopropyl substituted bridged spiro[2.4]heptane derivatives as alx receptor agonists
BR112015021392B1 (pt) 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas
WO2014138037A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414168A (zh) * 2009-05-18 2012-04-11 埃科特莱茵药品有限公司 用作为alx受体和/或fprl2激动剂的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
US20120115841A1 (en) * 2009-05-18 2012-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bridged spiro [2.4] heptane derivatives as alx receptor and/or fprl2 agonists
CN102803237A (zh) * 2009-06-12 2012-11-28 埃科特莱茵药品有限公司 作为alx受体激动剂的噁唑和噻唑衍生物
WO2012066488A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
周晓燕 等: "脂氧素A4对瘢痕成纤维细胞生物学活性的影响及机制研究", 《中国细胞生物学学报》 *
赵志辉 等: "脂氧素A4受体在大肠癌中的表达及临床意义", 《胃肠病学和肝病学杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2914917A1 (en) 2014-12-31
WO2014206966A1 (en) 2014-12-31
US20160289221A1 (en) 2016-10-06
BR112015032144A8 (pt) 2017-12-26
JP6407268B2 (ja) 2018-10-17
TW201536286A (zh) 2015-10-01
AU2014301250B2 (en) 2018-07-12
EP3013817A1 (en) 2016-05-04
BR112015032144A2 (pt) 2017-07-25
RU2016102059A (ru) 2017-07-28
AR096686A1 (es) 2016-01-27
EP3013817B1 (en) 2017-04-26
AU2014301250A1 (en) 2016-02-11
MX2015017541A (es) 2016-04-26
CN105339367B (zh) 2018-04-17
KR20160022913A (ko) 2016-03-02
US9676761B2 (en) 2017-06-13
ES2634693T3 (es) 2017-09-28
JP2016523873A (ja) 2016-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104284887B (zh) 作为alx受体激动剂的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
CN104321309B (zh) 作为alx受体激动剂的经氟化桥联的螺[2.4]庚烷衍生物
CN103221392B (zh) 桥联螺[2.4]庚酯衍生物
CN105339367A (zh) 作为alx受体激动剂的经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物
CN105377824A (zh) 作为alx受体激动剂的经哌嗪取代桥联螺[2,4]庚烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20171017

Address after: Swiss A Skei Weil

Applicant after: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: Swiss A Skei Weil

Applicant before: Actelion Pharmaceuticals Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180417

Termination date: 20190624

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee