JP2016517690A - (r)−3−キヌクリジノールの製造のための生体触媒法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、NADHを補因子として使用することにより、キヌクリジン−3−オンを新規なオキシドレダクターゼと反応させることを含んでなる、高い光学純度の(R)−3−キヌクリジノール((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オール(CAS#:25333−42−0)またはその塩(CAS#:42437−96−7)の製造方法に関する。
(R)−3−キヌクリジノールは、広範囲の医薬の合成に有用な中間体である。製薬工業では、それは、例えば、認知力改善薬タルサクリジン、尿失禁薬ソリフェナシンまたは喘息治療用のM3拮抗薬レバトロペートのためのキラルシントンとして使用される。光学的に活性なキヌクリジノールを得るために知られているものとして、金属触媒を用いた化学的還元反応(JPH9−194480A参照)、酵素的加水分解反応による(±)−3−キヌクリジノールエステルのラセミ混合物の分割(US5215918B、JPH10−136995A、JPH10−210997A、JPH9−194480A)参照、および全細胞生体触媒または単離酵素を用いたキヌクリジン−3−オンの酵素的還元(JP10243795、JP11196890、JP2002153293、JP2000245495参照)などの様々な方法がある。
1)組換え株(例えば、大腸菌(Escherichia coli))における発現に見合うこと、
2)有機溶媒中、特に、2−プロパノールおよび2−ブタノールなどの水混和性有機溶媒中での高い安定性、
3)基質または生成物の阻害により悪影響を受けることなく、高濃度の基質3−キヌクリジノンにおいて酵素活性があること、
4)酵素結合型補因子再生、特に、補助基質として第2級アルコールを用いるアルコールデヒドロゲナーゼによる補因子再生に従うこと。
a)配列表の配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7または配列番号9のアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
b)配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7もしくは配列番号9から、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個もしくはそれを超えるアミノ酸残基の置換、欠失もしくは付加により誘導された、補因子とともにキヌクリジン−3−オンを還元することができるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
c)アミノ酸の少なくとも51%が、配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一である、好ましくは、アミノ酸の少なくとも55%が配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一である、またはアミノ酸の少なくとも60%が配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一である、またはアミノ酸の少なくとも65%が配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一である、またはアミノ酸の少なくとも70%が配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一である、または好ましくは、アミノ酸の少なくとも75%が配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一である、より好ましくは、アミノ酸の少なくとも85%が配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一である、最も好ましくは、アミノ酸の少なくとも90%が配列番号1、配列番号3、配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一であり、かつ、補因子とともにキヌクリジン−3−オンを還元することができるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
d)アミノ酸の少なくとも65%、好ましくは少なくとも70%、もしくは少なくとも75%、もしくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、最も好ましくは少なくとも90%が配列番号7のアミノ酸と同一であり、かつ、補因子とともにキヌクリジン−3−オンを還元することができるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
e)配列表の配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、もしくは配列番号10のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド、または
f)配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、もしくは配列番号10のヌクレオチド配列の全長相補物とストリンジェント条件下でハイブリダイズし、かつ補因子とともにキヌクリジン−3−オンを還元することができるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド、または
g)アミノ酸配列モチーフMQX1REX2X3WEA(ここで、X1、X2、X3のそれぞれは、アミノ酸残基A(Ala)、R(Arg)、N(Asn)、D(Asp)、C(Cys)、Q(Gln)、E(Glu)、G(Gly)、H(His)、I(Ile)、L(Leu)、K(Lys)、M(Met)、F(Phe)、P(Pro)、S(Ser)、T(Thr)、W(Trp)、Y(Tyr)もしくはV(Val)のいずれかである)をさらに含んでなる、a)もしくはb)もしくはc)もしくはd)もしくはe)もしくはf)に従うポリペプチド
から選択される。
a)配列表の配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7もしくは配列番号9のアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
b)配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7もしくは配列番号9から、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個もしくはそれを超えるアミノ酸残基の置換、欠失もしくは付加により誘導されたアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
c)アミノ酸の少なくとも51%が配列番号1もしくは配列番号3のアミノ酸と同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
d)アミノ酸の少なくとも55%が配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
e)アミノ酸の少なくとも70%が配列番号7のアミノ酸と同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
f)配列表の配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8もしくは配列番号10のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド、または
g)配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、もしくは配列番号10のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドの全長相補物とストリンジェント条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド、または
h)アミノ酸配列モチーフMQX1REX2X3WEA(ここで、X1、X2、X3のそれぞれは、アミノ酸残基A(Ala)、R(Arg)、N(Asn)、D(Asp)、C(Cys)、Q(Gln)、E(Glu)、G(Gly)、H(His)、I(Ile)、L(Leu)、K(Lys)、M(Met)、F(Phe)、P(Pro)、S(Ser)、T(Thr)、W(Trp)、Y(Tyr)もしくはV(Val)のいずれかである)をさらに含んでなる、a)もしくはb)もしくはc)もしくはd)もしくはe)もしくはf)に従うポリペプチド
から選択される。
マイコバクテリウム・バンバアレニイからのオキシドレダクターゼの単離
マイコバクテリウム・バンバアレニイからNADH依存性オキシドレダクターゼを単離するために、微生物を水1リットル当たりペプトン5.0g、肉抽出物3.0g、pH7.0中で培養した。
本発明によるオキシドレダクターゼのN末端配列の決定
ヒドロキシアパタイトカラム精製工程の後、実施例1による酵素調製物を10%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ゲルで分画し、ポリフッ化ビニリデン膜(PVDF−膜)に転写した。
TRTVVVTGAGSGIGR
LEQADDVAR
a)マイコバクテリウム・バンバアレニイからのオキシドレダクターゼのクローニング
マイコバクテリウム・バンバアレニイPYR−1の細胞から単離されたゲノムDNAをPCR反応の鋳型とし、エドマン分解からのタンパク質断片配列に基づいて設計した縮重プライマーとともに用いた。そうすることで、増幅をPCRバッファー[16mM(NH4)2SO4、67mM Tris−HCl pH8.3(25℃)、1.5m MgCl2、0.01%Tween20、0.2mM dNTPミックス、各場合において30pMolのプライマーおよび1.25UのBioTherm Starポリメラーゼ(Genecraft)]中で50ngのゲノムDNAを鋳型として用いて行った。
サイクル2×28: 94℃、40秒
温度降下開始63℃ −0.5℃/工程、30秒
68℃、60秒
サイクル3×20: 94℃、40秒
53℃、40秒
72℃、60秒
サイクル4: 70℃、7分
4℃[無限大]
続いての、全長転写産物の適当な発現系へのクローニングのために特異的プライマーを構築した。そうすることで、Nde Iの認識配列を有する5’−プライマーおよびHind IIIの認識配列を有する3’−プライマーを改変した。マイコバクテリウム・バンバアレニイ細胞から単離したゲノムDNAをポリメラーゼ連鎖反応の鋳型として用いた。増幅は、PCRバッファー[10mM Tris−HCl(pH8.0)、50mM KCl、10mM MgSO4、1mM dNTPミックス、各場合において20pMmolのプライマーおよび2.5UのPlatinum Pfx DNAポリメラーゼ(Invitrogen)]中、50ngの鋳型および以下の温度サイクルを用いて行った。
サイクル1: 94℃、2分
サイクル2×30: 94℃、15秒
58℃、30秒
68℃、75秒
サイクル3: 68℃、7分
4℃[無限大]
大腸菌細胞における組換えオキシドレダクターゼの発現
コンピテント大腸菌Star BL21(De3)細胞(Invitrogen)を、オキシドレダクターゼをコードする発現構築物pET21−MIXで形質転換した。発現構築物で形質転換された大腸菌細胞を、次に、それぞれ50μg/mlのアンピシリンまたは40μg/mlのカナマイシンを含む200mlのLB培地(1%トリプトン、0.5%酵母抽出物、1%NaCl)中で、550nmで測定した際に光学密度が0.5となるまで培養した。組換えタンパク質の発現は、イソプロピルチオガラクトシド(IPTG)を0.1mMの濃度で加えることにより誘導した。25℃および220rpmで誘導16時間後に、細胞を採取し、−20℃で冷凍した。活性試験のために、10mgの細胞を500μlの100mM TEAバッファーpH7.0、1mM MgCl2および500μlガラスビーズと混合し、ガラスミルを用いて10分間粉砕した。次に、得られた溶解液を希釈状態で各測定に使用した。
光度測定アッセイによるキヌクリジン−3−オンの還元に関するオキシドレダクターゼ活性の測定
実施例4に記載の通りに調製した酵素の活性は、1mMのMgCl2を添加した1mlの100mM TEAバッファー、pH7.0中、10μlの酵素溶液に、基質3−キヌクリジノン(10mM)、補酵素NADH(0.25mM)を加えることにより、1分間の、1μmolのNADHからNADへの酸化の活性として測定した。1分当たりの340nmにおける吸光度の低下速度をNADHの吸光度係数(6.22M-1cm-1)で割った商は、キヌクリジン−3−オンの相当するアルコールへの還元に関する酵素活性(U)に比例する。
キヌクリジン−3−オンの還元に関するオキシドレダクターゼの特徴
キヌクリジン−3−オンの対応するアルコールへの還元による鏡像異性体選択性および変換値の決定のために、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7および配列番号9のポリペプチド配列のオキシドレダクターゼを、以下の手順によって調べた:
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7および配列番号9のオキシドレダクターゼの遺伝子を保持する組換え大腸菌を実施例4に記載の通りに培養した。誘導18時間後に、2gの各組換え株細胞を、2mMのMgCl2を添加した10mlの100mMトリエタノールアミンバッファー、pH7.0に再懸濁させ、ガラスミルで10分間粉砕した。得られた酵素溶液を遠心分離により明澄化し、等容量のグリセロールと混合した。反応の構成については、56μlの酵素溶液を用い、0.15mgのNAD、75μl(10%)のピキア・カプスラータ由来オキシドレダクターゼ、250μlのメチル−2−ペンタノールおよび119μlの100mM TEA pH6.5(2mM MgCl2を添加)を加えることにより、75mgのキヌクリジン−3−オンを変換した。30℃でサンプルをインキュベートして24時間後に、10μlの反応物を1mlのMeOHに加え、GC分析を行った。鏡像異性体の検出のために、Masherey−Nagel(ドイツ)Hydro製のβ−6TBDMカラム(25m×0.25mm×0.25μm)を使用した。
補助基質としてメチル−2−ペンタノールを用いる10mlスケールでのキヌクリジン−3−オンの対応する(R)−3−キヌクリジノールへの変換
配列番号1のオキシドレダクターゼの遺伝子を保持する組換え大腸菌を実施例4に記載の通りに培養した。誘導18時間後、30gの採取細胞を、2mMのMgCl2を添加した100mlの100mMトリエタノールアミン(TEA)バッファー、pH7.0に再懸濁させ、フレンチプレスで粉砕した。得られた溶解液を4℃、6000gで10分の遠心分離により明澄化した。1.5gの3−キヌクリジノンの還元のために、250μlの酵素溶液(1125U)を、2mMのMgCl2、3mgのNAD、225Uのピキア・カプスラータ由来アルコールデヒドロゲナーゼおよび5mlのメチル−2−ペンタノールを添加した4.05mlの100mM TEAバッファー、pH6.5に加えた。この反応物を、30℃、撹拌下でインキュベートした。21時間後、3mlの5M NaOH、5mlのメタノールを添加することによって反応を停止し、ガスクロマトグラフィーにより分析した。測定された(R)−3−キヌクリジノールへの変換率は98%であり、生成物の光学純度は>99%であった。
補助基質としてイソプロパノールを用いる10mlスケールでのキヌクリジン−3−オンの対応する(R)−3−キヌクリジノールへの変換
配列番号1のオキシドレダクターゼの遺伝子を保持する組換え大腸菌を実施例4に記載の通りに培養した。誘導18時間後、30gの採取細胞を、2mMのMgCl2を添加した100mlの100mMトリエタノールアミン(TEA)バッファー、pH7.0に再懸濁させ、フレンチプレスで粉砕した。1.5gの3−キヌクリジノン−3−オンの還元のために、525Uの酵素を、1mMのZnCl2、1.5mgのNAD、525Uのカンジダ・ネモデンドラ(Candida nemodendra)由来アルコールデヒドロゲナーゼ(WO2007012428、配列番号8)および1mlのイソプロパノールを添加した5.25mlの100mM TEAバッファー、pH7.0に加えた。この反応物を、30℃、撹拌下でインキュベートした。インキュベーション24時間後に、3mlの5M NaOH、5mlのメタノールを添加することによって反応を停止し、ガスクロマトグラフィーにより分析した。測定された(R)−3−キヌクリジノールへの変換率は100%であり、生成物の光学純度は>99%であった。
Claims (11)
- 補因子およびオキシドレダクターゼを用いたキヌクリジン−3−オンの還元による、(R)−3−キヌクリジノールの製造方法であって、該オキシドレダクターゼがアミノ酸配列モチーフMQX1REX2X3WEAを含んでなり、ここで、X1、X2、X3のそれぞれが、アミノ酸残基A(Ala)、R(Arg)、N(Asn)、D(Asp)、C(Cys)、Q(Gln)、E(Glu)、G(Gly)、H(His)、I(Ile)、L(Leu)、K(Lys)、M(Met)、F(Phe)、P(Pro)、S(Ser)、T(Thr)、W(Trp)、Y(Tyr)もしくはV(Val)のいずれかであり、かつ該オキシドレダクターゼが下記から選択される、方法:
a)配列表の配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7もしくは配列番号9のアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
b)配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7もしくは配列番号9から、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個もしくは27個〜40個のアミノ酸残基の置換、欠失もしくは付加により誘導された、キヌクリジン−3−オンを還元することができるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
c)アミノ酸の少なくとも51%が配列番号1もしくは配列番号3のアミノ酸と同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
d)アミノ酸の少なくとも55%が配列番号5もしくは配列番号9のアミノ酸と同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド、または
e)アミノ酸の少なくとも70%が配列番号7のアミノ酸と同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチド。 - 補因子およびオキシドレダクターゼを用いたキヌクリジン−3−オンの還元による(R)−3−キヌクリジノールの製造方法であって、該オキシドレダクターゼが、アミノ酸配列モチーフMQX1REX2X3WEAを含んでなり、ここで、X1、X2、X3のそれぞれが、アミノ酸残基A(Ala)、R(Arg)、N(Asn)、D(Asp)、C(Cys)、Q(Gln)、E(Glu)、G(Gly)、H(His)、I(Ile)、L(Leu)、K(Lys)、M(Met)、F(Phe)、P(Pro)、S(Ser)、T(Thr)、W(Trp)、Y(Tyr)もしくはV(Val)のいずれかであり、かつ該オキシドレダクターゼが下記から選択される、方法:
a)配列表の配列番号2もしくは配列番号4もしくは配列番号6もしくは配列番号8もしくは配列番号10のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、または
b)配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8もしくは配列番号10のヌクレオチド配列の全長相補物とストリンジェント条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによりコードされているポリペプチド、ここで、該ストリンジェント条件は、0.7〜1M NaCl溶液中60℃でのハイブリダイゼーションおよび0.1〜2倍SSC溶液中65℃での洗浄を含んでなり、1倍SSC溶液は150mM NaClと15mMクエン酸ナトリウムとからなる混合物と理解される。 - 補因子が補助基質で継続的に再生される、請求項1または2に記載の方法。
- NADHまたはNADPHが補因子として使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 2−プロパノール、2−ブタノール、2−ペンタノール、4−メチル−2−ペンタノール、2−ヘプタノールまたは2−オクタノールが、それぞれ補助基質として、または第2級アルコールとして使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 補助基質としての第2級アルコールが、水混和性第2級アルコールの場合には、5〜70容量%、好ましくは5〜50容量%、より好ましくは5〜40容量%、最も好ましくは5〜20容量%の量で使用され、一方メチル−2−ペンタノールなどの水不混和性第2級アルコールの場合には、好ましい濃度は反応バッチの総容量に対して5〜80%、より好ましくは20〜80%、最も好ましくは40〜80%の範囲である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- キヌクリジン−3−オンが総反応容量に対して5〜50重量%、好ましくは8〜40重量%、特に10〜25重量%の量で使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 総ターンオーバー数TTN(=補因子1モル当たりの還元キヌクリジン−3−オンのモル)が>103である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 水性有機性二相系において行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- ジエチルエーテル、第3級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘプタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの有機溶媒がさらに使用される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 補因子再生のための反応にオキシドレダクターゼがさらに添加される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
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