JP2016512256A - Mao阻害剤としての置換ナフチリジン及びキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
出願データシートで確認された全ての優先権主張又はそれらのあらゆる補正は、37 CFR 1.57に基づきここに参照により組み込まれる。例えば、この出願は、開示が本明細書にその全体を参照により組み込まれる2013年3月14日に出願された米国出願第61/785,872号の優先権及び利益を主張する。
実施例を含む以下の説明を参照することにより、本発明をより十分に理解することができる。別段に定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料が、本発明の実施又は試験において使用することができるが、適当な方法及び材料が本明細書に記載されている。加えて、材料、方法及び実施例は例示だけであり、限定することは意図していない。
本明細書には、意味が以下の表にリストされている多数の略語が含まれている。
このセクション並びに本出願の他のセクションにおける「総論」「化学」「組成物」「製剤」等の小見出しの使用は、参照の便宜のためだけであり、限定することを意図していない。
「約」又は「およそ」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者によって決定される通りの特別な値に関する許容範囲内を意味し、値が測定又は決定される方法、例えば測定システム又は測定技法の限界に部分的に左右される場合がある。例えば、「約」は、所与の値のいずれかの側で最大20%まで、最大10%まで、最大5%まで若しくは最大1%まで又はそれ以下の範囲を意味することができる。代替として、生物系又は生物プロセスに関して、「約」という用語は、値のいずれかの側で一桁以内、5倍以内又は2倍以内を意味することができる。本明細書において与えられている数値定量は、別段に明記されていない限りおよそであり、「約」又は「およそ」という用語は、はっきりと明記されていない場合には推量することができることを意味する。
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、鎖中に1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり得る。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル(Me、これは、
本明細書において与えられている任意の式は、その構造式並びに特定の変動又は形態によって表されている構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書において与えられている任意の式の化合物は、不斉中心を有することがあり、そのため、異なるエナンチオマーの形態で存在することができる。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、その式の範囲内と考えられる。したがって、本明細書において与えられている任意の式は、ラセミ体、1つ又は複数のエナンチオマーの形態、1つ又は複数のジアステレオマーの形態、1つ又は複数のアトロプ異性体の形態、及びそれらの混合物を表すことが意図されている。更に、特定の構造は、幾何異性体(即ち、シス及びトランス異性体)として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在することができる。
本明細書で使用される場合、「化合物」は、以下のいずれか1つを指す:(a)こうした化合物の実際に列挙された形態;及び(b)化合物が名付けられた時に考えられている、媒体中のこうした化合物の形態のいずれか。例えば、R-COOH等の化合物に対する本明細書における言及は、例えば、R-COOH(s)、R-COOH(sol)及びR-COO-(sol)のいずれか1つに対する言及を包含する。この例において、R-COOH(s)は、それが例えば錠剤又は一部の他の固体医薬組成物又は調製物中にある場合には固体化合物を指し、R-COOH(sol)は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、R-COO-(sol)は、水性環境における化合物の解離形態等、溶媒中における化合物の解離形態を指し、こうした解離形態がR-COOHに由来するか、その塩に由来するか、又は考えられる媒体における解離でR-COO-が生じる任意の他の実体に由来するかにかかわらない。
「組成物」という用語は、医薬組成物中における場合、活性成分、及び担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組合せ、複合体化若しくは凝集から、又は成分の1種若しくは複数の解離から、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他の型から、直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。
本明細書で使用される場合、「障害」という用語は、「疾患」又は「状態」と同じ意味で使用される。例えば、CNS障害は、CNS疾患又はCNS状態も意味する。
本発明は、モノアミンオキシダーゼ及び具体的にはモノアミンオキシダーゼBの阻害剤として有用である二置換の1,5-ナフチリジン及びキノリン化合物を提供する。それらは、糖尿病を処置すること(国際公開第WO 2003/057216号、2003年7月17日)、内臓脂肪を低下させること(国際公開第WO 98/20871号、1998年5月22日)、及び血中糖レベルを低減すること(国際公開第WO 96/12710号、1996年5月2日)について報告されたチアゾリジン置換キノリン化合物とは区別される。それらは、糖尿病を処置すること(JP2002-322163、2002年11月8日;国際公開第WO 98/28254号、1998年7月2日)について報告されている置換キノリン化合物とも区別される。
nは、0、1、2、又は3であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、C1〜6ハロアルキルで置換されたピリジン、又は1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたアリールであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-NO2及び-OC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは、-H、-F及び-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環を形成していてもよく;
Rcは、-ハロ、-NH2、-OH、-OC1〜6アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-アルキル、-OC1〜6アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
各Reは独立に、-H及び-C1〜6アルキルであり;
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルからなる群から選択される。
nは、0、1、又は2であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位若しくはパラ位において、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環を形成していてもよく;
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜6アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
各Reは独立に、-H又は-CH3であり;
R3は、-H、-CH3、-OH、及び-CF3からなる群から選択される。
Yは、CH又はNであり;
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位若しくはパラ位において、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、OC1〜6アルキルCF3、-NO2、及び-からなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F、-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環を形成していてもよく;
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-CH3、-OC1〜6アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
各Reは独立に、-H及び-CH3からなる群から選択され;
R3は、-H、-CH3、-OH及び-CF3からなる群から選択される。
本発明には、1個又は複数の原子が、本来は通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、式Iに詳説されているものと同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン酸、硫黄及びテクネチウムの同位体が挙げられる。
本発明は、式(I)の化学物質の誘導体も提供し、以下に限定されないが、任意の塩、溶媒和物、配座異性体、結晶性形態/多形体が含まれる。
したがって、一実施形態において、本発明には、式(I)によって表される化合物の薬学的に許容される塩、及びこうした塩を使用する方法が含まれる。
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の溶媒和物、及び本発明の方法におけるこうした溶媒和物の使用を提供する。式(I)の特定の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得ることができる。一部の実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶性形態、並びに本発明の方法におけるこれらの誘導体の使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。立体配座異性は、回転する結合の周囲の原子の、同じ構造式であるが異なる立体配座(配座異性体)を有する分子の現象である。
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本発明の方法、特に治療方法におけるこうした薬学的に許容されるプロドラッグの使用にも関する。例示のプロドラッグとしては、アミノ酸残基を有する化合物、又は式(I)の化合物の遊離のアミノ酸基、ヒドロキシ酸基若しくはカルボン酸基へのアミド結合若しくはエステル結合を介して共有結合的に接合されている2つ以上の(例えば、2つ、3つ又は4つの)アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、3つの文字記号によって共通して指定される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
本発明は、本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物の代謝物及びその塩にも関する。本発明は、更に、治療方法を含めて、本発明の方法におけるこうした代謝物及びその塩の使用に関する。
一部の実施形態において、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物を配合するための1種若しくは複数の追加の活性成分との組合せで使用される。本発明の医薬組成物は、(a) 本発明による少なくとも1種の活性薬剤の有効量;及び(b) 薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明による化合物を投与するのに適当な様々な製剤を調製するための手順を記載する多数の標準的文献が利用可能である。考えられる製剤及び調製物の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (現行版);Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets (Lieberman、Lachman及びSchwartz、編集者)現行版、Marcel Dekker社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol、版)、1980、1553〜1593頁に含まれている。
式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術者に知られている。式Iの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術者に知られている(例えば、米国特許第4,938,949号)。MAO-B阻害剤の有用な投与量は、当技術者に知られている(例えば、U.S. 2007-0203154、U.S. 2011-0160248、U.S. 2010-0317648、及び米国特許第8,222,243号)。
同位体標識化合物の使用
一態様において、本発明は、(i) 代謝研究(好ましくは、14Cを用いる)、反応動態研究(例えば、2H又は3Hを用いる);(ii) 薬物又は基質の組織分布アッセイを含めて、検出又は画像化技術[ポジトロン放出断層撮影法(PET)又は単一光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)等];又は(iii) 患者の放射性処置において、本発明の同位体標識化合物及びプロドラッグを使用する方法を提供する。
一般
特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、並びにそれの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的活性代謝物を使用する治療法を提供し、これは、単独又は本発明との組合せ(集合的に、「活性薬剤」)にかかわらず、本発明の方法においてMAOを阻害するのに有用である。MAOを阻害するためのこうした方法は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的活性代謝物から選択される少なくとも1つの化学物質の有効量を動物に投与することを含む。本発明の実施形態は、MAOを阻害する。本発明には、更に、本明細書に記載されている方法におけるこうした化合物及びその組成物の使用が含まれる。本明細書に開示されているこうした方法の一態様において、動物は健康である。こうした方法の別の態様において、動物は疾患を有する。全てのこうした方法の別の態様において、動物は高齢動物である。好ましい実施形態において、こうした方法における動物はヒトである。
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、神経障害を処置する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神性障害を処置する方法を提供する。精神性障害としては、気分(又は感情)障害、精神病性障害、及び不安(又は神経症的)障害が挙げられる(例えば、Liebowitzら、「Reversible and irreversible monoamine oxidase inhibitors in other psychiatric disorders」、Acta. Psychiatr. Scand. Suppl. 1990、360、29〜34頁。
一部の実施形態において、精神性障害は、気分(又は感情)障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、気分障害を処置する方法を提供する。特定の態様において、気分障害は、気分変調性障害、大うつ病性障害(再発エピソード及び単一エピソード)、躁病、双極性障害(I及びII)及び気分循環障害を含めた、うつ病性障害である。長期にわたる研究調査は、うつ病性障害、双極性障害を含めた気分障害におけるMAOについての役割を強調しており、物質誘発気分障害は文献上知られている(例えば、Gutierrez B、ら、「Association analysis between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter and severe mood disorders」、Psychiatr. Genet. 2004、14、203〜208頁;Duncanら、「Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcoholism」、Drug Discover. Ther. 2012、6、112〜122頁。
一部の実施形態において、精神性障害は精神病性障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神病性障害を処置する方法を提供する。特定の態様において、精神病性障害は、以下の1つ又は複数である:統合失調症;統合失調症様障害;統合失調感情障害;妄想性障害;短期精神病性障害;共有精神病性障害;物質誘発精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド又はフェンシクリジンによって誘発される精神病;及びストレス時の人格障害(妄想性人格障害、統合失調質人格障害及び境界性人格障害を含める)。
一部の実施形態において、精神性障害は不安(又は神経症的)障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、不安障害を処置する方法を提供する。更に特に、不安障害は以下の1つ又は複数である:パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害;及び急性ストレス障害。不安の処置におけるMAO阻害剤の使用は、文献上知られている(例えば、Galynkerら、「Low-dose risperidone and queriapine as monotherapy for comorbid anxiety and depression」、J. Clin. Psychiatry 2005、66、544頁)。
一部の実施形態において、神経障害は人格障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、人格障害を処置する方法を提供する。特別な実施形態において、人格障害は以下の1つ又は複数である:クラスターAのもの(奇性又は偏心性)、例えば妄想性人格障害又は統合失調質人格障害;クラスターBのもの(劇性、情動性又は迷走性)、例えば反社会性人格障害、境界性人格障害又は自己愛性人格障害;及びクラスターCのもの(不安性又は恐怖性)、例えば回避性人格障害、依存性人格障害又は強迫性人格障害が挙げられる。
一部の実施形態において、神経障害は物質関連障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、物質関連障害を処置する方法である。
一部の実施形態において、神経障害は解離性障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、解離性障害を処置する方法である。更に特に、解離性障害には、以下の1つ又は複数が含まれる:離人症性障害、解離性健忘及び解離性同一性障害。
一部の実施形態において、神経障害は摂食障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、摂食障害を処置するの方法である。更に特に、摂食障害は神経性拒食症又は神経性過食症である。摂食障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Kaplan、Expert Opin. Investig. Drugs. 2003、12、1441〜1443頁)。
一部の実施形態において、神経障害は睡眠障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、睡眠障害を処置する方法である。更に特に、睡眠障害には、原発性睡眠障害、例えば原発性過眠症、原発性不眠症及びナルコレプシー;睡眠時異常行動、例えば悪夢障害又は夜驚症障害;並びに他の睡眠障害が含まれる。睡眠障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Morgenthalerら、Sleep 2007、30、1705〜1711頁)。
一部の実施形態において、神経障害は発達障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、発達障害を処置する方法である。
特別な実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、神経変性障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。アルツハイマーの診断についての一連の詳述な基準は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (第4版、編集(2000)、DSM-IV-TRとしても知られている)に説明されている。第1に、複数の認知欠陥が存在するはずであり、この1つは記憶欠損であるはずである。第2に、以下の1つ又は複数が存在するはずである:失語症(言語能力の低下);失行症(動作、感覚、及び尋ねられていることを理解する能力がまだ無傷であっても、運動活動を実行するのが困難);又は失認(感覚能力が無傷であっても、認識又は同定する能力が損なわれる)。
別の特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症を処置する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、動作障害を処置する方法を提供する。一態様において、動作障害には、以下の1つ又は複数が含まれる:ハンチントン病、パーキンソン病、本態性振戦、レビー小体疾患、運動不足疾患、多発性硬化症、様々な型の末梢神経障害、ジストニア、脳幹神経節障害、運動機能低下(アキネジアを含める)、及びジスキネジー。加えて、トゥレット症候群及び他のチック障害が、動作障害のカテゴリーとして含まれ得る。動作障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている。(例えば、Waters、Mov. Disord. 2005、20 Suppl l l、S38-S44;及びPearceら、Mov. Disord. 2002、17、877〜886頁)。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、ハンチントン病を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法を提供する。
本実施形態の一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、レビー小体疾患を処置する方法を提供する。レビー小体は、他の細胞成分に代わる球状の塊として出現する。2つの形態学的型は、古典的(脳幹)レビー小体及び皮質レビー小体である。古典的レビー小体は、主要な構造成分はアルファ-シヌクレインである、10nm幅の放射性フィブリルのハロによって囲まれている有芯からなる好酸球性細胞質封入体である。対照的に、皮質レビー小体は、よく定義されておらず、ハロが欠如している。それでも、それはまたアルファ-シヌクレインフィブリルで構成されている。皮質レビー小体は、レビー小体型認知症(DLB)の顕著な特色であるが、ピック病及び大脳皮質基底核変性症に特徴のバルーン化ニューロンにおいて、並びに他のタウオパチーを有する患者において、時折見られることがある。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、多発性硬化症(MS)に関連した運動症状を処置する方法を提供する。MSは、CNSの脳脊髄に影響する自己免疫性脱髄性疾患である。それは、男性よりも女性に影響し、最も共通して20歳から40歳の間に診断されるが、いかなる年齢でも見られることがある。
特別な実施形態において、本発明は、脳幹神経節障害を処置する方法を提供する。脳幹神経節障害は、一群の物理的機能不全を指し、これは、脳幹神経節として知られている脳における核の群が、望まれない動作を適正に抑制するのに失敗するか又は運動機能を惹起するため上部の運動ニューロン回路を適正に刺激するのに失敗すると、出現する(Leisman及びMello、Rev. Neurosci. 2013、24、9〜25頁)。
特別な実施形態において、本発明は、運動機能低下を処置する方法を提供する。運動機能低下は、身体的動作の減少を指し、それらは脳幹神経節疾患(パーキンソン病等)、精神的健康障害、及び他の疾患の間での疾病による不活動の延長に関連し得る。
特別な実施形態において、本発明は、ジスキネジーを処置する方法を提供する。ジスキネジーは、随意動作の減退、及びチック又は舞踏病と同様の非自発的動作の存在を含めて、有害作用からなる動作障害である。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、外傷関連障害を処置する方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明の化学物質及び組成物は、脳卒中を処置する際に有用であり、より特定の実施形態において、脳卒中後のリハビリテーション中の運動欠損又は認知欠損を処置する際に有用である。脳卒中ケアは、即時(急性)処置及び後続のリハビリ治療が含まれる時間的連続である。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、疼痛を処置する方法を提供する。疼痛の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Pirildarら、Psychopharmacol. Bull. 2003、S37、127〜134頁;及びSilbersteinら、Cephalalgia. 1997、17、67〜72頁)。
本発明の特別な実施形態において、神経障害は認知障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、認知障害を処置する方法を提供する。認知障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Schneider、J. Clin. Psychiatry 1998、59、8〜13頁;U.S. 2007-0203154、U.S. 2011-0160248、U.S. 2010-0317648、及び米国特許第8,222,243号)。
(1) 認知症、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病に関するもの;ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ、AIDS認知症、及び他の神経変性障害;並びに多発性硬化症等、神経系に関与する進行性疾患に関連する認知能力障害。
(2) 精神性障害、これには、感情(気分)障害、例えばうつ病及び双極性障害;精神病性障害、例えば統合失調症及び妄想性障害;並びに神経症性障害及び不安障害、例えば恐怖症、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害;摂食障害;並びに心的外傷後ストレス障害が含まれる。
(3) 発達症候群、遺伝子状態、及び認知機能に影響する進行性CNS疾患、例えば自閉症スペクトラム障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);ルビンシュタイン・テイビ症候群;ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態;並びに多発性硬化症。
(4) 認知機能の外傷依存性喪失、即ち、脳外傷に起因する記憶、言語又は運動技能における欠損;頭部外傷(閉鎖性及び穿通性);頭部損傷;腫瘍、特に視床又は側頭葉に影響する大脳腫瘍;脳血管障害(脳における血管に影響する疾患)、例えば脳卒中、虚血、低酸素症及び感染症(例えば、脳炎);興奮毒性;並びに痙攣。こうした外傷依存性喪失は、アルコール使用、長期薬物使用、並びに神経毒、例えば、鉛、水銀、一酸化炭素及び特定の殺虫剤等の外因性薬剤に起因する認知欠損も包含する(例えば、Duncanら、Drug Discover. Ther. 2012、6、112〜122頁)。
(5) 年齢関連記憶欠損(AAMI;本明細書において、年齢関連性記憶欠損(AMI)とも称される)を含めた年齢関連認知欠陥、及び軽度認知欠損(MCI)のように認知衰退の初期段階における患者に影響する欠陥;並びに
(6) 学習能力障害、言語能力障害又は読み取り能力障害、例えば知覚ハンディキャップ、難読症及び注意欠陥障害。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、認知症に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神性障害に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。精神性障害としては、感情障害(気分障害)、例えばうつ病及び双極性障害;精神病性障害、例えば統合失調症及び妄想性障害;並びに神経症性障害及び不安障害、例えば恐怖症、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、摂食障害、及び心的外傷後ストレス障害が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、発達症候群、遺伝子障害又は進行性疾患に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。特定の態様において、認知欠陥は、自閉症スペクトラム障害;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);ルビンシュタイン・テイビ症候群;ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態;及び多発性硬化症に関連する。
特定の実施形態において、本発明は、外傷に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。認知機能のこうした外傷依存性喪失としては、以下に限定されないが、脳卒中及び虚血を含めた脳血管性疾患;硬膜下血腫及び脳腫瘍を含めた脳外傷;外傷性脳損傷(TBI)及び頭部損傷によるものが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明は、年齢関連認知欠陥を処置する方法を提供する。一態様において、年齢関連認知欠陥は、年齢関連記憶欠損(AAMI)である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、年齢関連記憶欠損(AAMI)を処置する方法を提供する。
i) 主観的記憶減退の存在、例えば、対象に紹介された個体の名前を思い出すのが困難、物体を置き違えること、購入される品目のリスト又は実施されるタスクのリストを思い出すのが困難のような日常の問題に反映される記憶喪失の訴え;
ii) 記憶喪失の客観的証拠(例えば、よく標準化された記憶試験における、より若い成人の平均を下回る少なくとも1つの標準偏差でのスコア);
iii) ウェクスラー成人知能検査の語彙サブ試験での適切な知的機能の証拠(例えば、少なくとも32の生スコア);並びに
iv) 例えば認知症の判定用のGlobal Deterioration Scaleに基づく認知症(又は他の記憶に影響する疾患、例えば脳卒中)の非存在、AAMIを持つ個体は非常に軽度の認知衰退を有する(レベル2) (Reisbergら、Am. J. Psych. 1982、139、1136〜1139頁)。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、軽度認知欠損(MCI)を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、学習能力障害、言語能力障害又は読み取り能力障害を処置する方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化学物質又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、神経保護の方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明における化合物又は組成物は、認知訓練又は運動訓練(集合的に「訓練」)の効率を向上するための方法における増強剤として使用される。こうした向上方法は、集合的に、「認知訓練の増大」又は「運動訓練の増大」を含む「訓練の増大」として知られている。
本発明における化合物及び組成物を含めた増強剤は、CREB経路機能を向上することができる。訓練と併せてCREB経路機能を向上させることによって、訓練のこうした増大は、単独での訓練によって観察された改善(例えば、U.S. 2007-0203154、U.S. 2011-0160248、U.S. 2010-0317648、及び米国特許第8,222,243号)と比べて、認知機能又は運動機能の能力を改善するために必要とされる訓練セッションの数を減少することができる。
訓練プロトコールは、一般に、認知機能不全又は運動機能不全の一部の形態及び程度を有する個体をリハビリする際に用いられる。例えば、訓練プロトコールは、共通して、脳卒中リハビリテーション及び年齢関連記憶喪失リハビリテーションにおいて用いられる。複数の訓練セッションは、しばしば、個体において得られる認知(又は運動)性能(能力又は機能)の特定の態様の改善又は向上の前に必要とされるので、訓練プロトコールは、しばしば非常に費用及び時間がかかる。補強された訓練方法は、より効果的であり、そのため、より費用効果が高い。
他の実施形態において、本発明は、更に、神経系の認知欠損及び運動欠損の回復を中心とする神経回復及び神経リハビリテーション内因性の神経生物学的プロセス(例えば、Harkemaら、Arch. Phys. Med. Rehabil. 2012、93、1588〜1597頁;Muresanuら、J. Cell. Mol. Med. 2012、16、2861〜2871頁)における、本発明の化合物及び組成物の使用に関する。
ヒトのための適用とは別に、本発明の化合物及び組成物は、ヒト以外の動物のための追加の使用、即ち多数の認知機能及び運動機能を対象とする訓練プロトコールの効率を向上する(増大する)ことにおける追加の使用を有する。
MAO-B酵素は、脂肪組織、筋肉及び肝臓を含めた、いくつかの末端組織内にある。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、必要とする動物に投与することによって、MAO-Bに関連する末梢障害を処置する方法を提供する。
MAO-B阻害剤は、哺乳動物における脂肪組織の量(即ち、体脂肪)を低減することが示された(例えば、U.S.8,138,209)。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、必要とする動物に投与することによって、脂肪組織の堆積を防止又は逆転する方法を提供する。
更に、肥満、糖尿病及び心血管代謝障害の発生率又は重症度を低減することによって、MAO-B阻害剤は、関連の共存症の発生率又は重症度を低減する。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、こうした処置を必要としている哺乳動物における肥満、糖尿病若しくは心血管代謝障害又はその組合せに関連する共存症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、共存症は、糖尿病、メタボリック症候群、認知症、癌及び心疾患が含まれる、肥満の共存症である。
本開示は、更に、以下の非限定的な実施例によって例示される。これらの実施例は例証であるだけであると理解され、それらは、本明細書において本発明の範囲を限定していると解釈されるべきではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されている通りである。
本発明の方法において有用な例示化合物を、ここで、下記のそれらの一般調製のための例示合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
当業者は、本発明における様々な化合物を得るために出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適切な場合の保護の有無にかかわらず反応スキームを通して保有されるように、適当に選択することができることを認識されよう。代替として、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有されるとともに所望の置換基と適切な場合に置き換えられ得る適当な基を用いることが必要又は望ましいことがある。別途指定されていない限り、変更可能なものは、式(I)を参照して上記で定義されている通りである。反応は、-78℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度を超えて行うこともできる。
下記の実施例に記載する化合物及びそれに対応する分析データを得る際、別途記載がない限り、以下の実験及び分析プロトコールに従った。
特に明記しない限り、反応混合物は窒素雰囲気下室温(rt)で磁気撹拌した。溶液を「乾燥」させる場合、溶液は一般に、Na2SO4又はMgSO4等の乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302を備えるCEM Discover-SP内で行った。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予め充填されたカートリッジを用いるシリカゲル(SiO2)上で、指示した溶媒で溶出して行った。
LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はWaters Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)フォトダイオードアレイ検出器(PDA)で得た。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian 400MHz又はBruker 400MHz NMRで得た。試料は、重水素化クロロホルム(CDCl3)、メタノール-d4(CD3OD)又はジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)中で分析した。CDCl3試料に関して、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用し、1H NMRスペクトルについての0.00ppmの化学シフトに対してTMS共鳴を設定した。CD3ODに関して、1Hについての3.31での残存中心共鳴ピーク(residual central resonance peak)を化学シフトの帰属として用い、DMSO-d6に関して、1Hについての2.50ppmでの残存中心共鳴ピークを化学シフトの帰属として用いた。下記の1H NMRデータのフォーマットは:テトラメチルシラン基準の低磁場側へのppm単位の化学シフト(多重度、Hz単位の結合定数J、積分値)である。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft社、Cambridge、MA)又はChemAxonを用いて生成した。
中間体1:エチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート
エトキシメチレンマロン酸ジエチル(5.00 g, 40.6 mmol)及びm-アニシジン(8.13 mL, 40.6 mmol)を混合し、125℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、残留溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色油状物(11.81 g, 99%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.57 (d, J=13.7Hz, 1H)、9.11 (d, J=13.7Hz, 1H)、7.90〜7.83 (m, 1H)、7.31 (ddd, J=15.5, 8.2, 2.2Hz, 2H)、7.25 (d, J=2.3Hz, 1H)、4.90 (q, J=7.0Hz, 2H)、4.84 (q, J=7.3Hz, 2H)、4.42 (s, 3H)、1.98 (t, J=7.0Hz, 3H)、1.92 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=294.3。
沸騰しているDowtherm(商標)(100 mL)の溶液に、ジエチル2-(((3-メトキシフェニル)アミノ)メチレン)マロネート(20.0 g, 68.3 mmol)を添加した。15分後、反応物を室温に冷却し、ヘキサン(500 mL)に注ぎ入れた。沈殿物を濾過によって集め、高真空下で乾燥させて、標題化合物を褐色固体(15.2 g, 90%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J=5.9Hz, 1H)、8.47 (d, J=6.7Hz, 1H)、8.03 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.04〜6.97 (m, 2H)、4.18 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.85 (s, 3H)、1.25 (t, J=7.2Hz, 4H)。
クロロホルム(100 mL)中のエチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(2.72 g, 11.0 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2.93 mL, 33.0 mmol)、続いて5滴のDMFを添加した。反応物を65℃で2.5時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3(水性)溶液に注ぎ入れ、有機物をDCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体(2.69 g, 92%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H)、8.33 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.58 (br. s., 1H)、7.37 (d, J=9.0Hz, 1H)、4.48 (q, J=6.8Hz, 2H)、4.01 (s, 3H)、1.45 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=266.2。
EtOAc(30 mL)及びエタノール(30 mL)の混合物中のエチル4-クロロ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(1.24 g, 4.67 mmol)の溶液に、10% Pd/C(10 mg)を添加した。フラスコを排気して窒素を充填させることを3回、排気して水素を充填させることを3回行い、一晩撹拌した。シリカのプラグを通して濾過した後、反応混合物をシリカ上に濃縮した。FCC(SiO2、0〜10% MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を褐色固体(955 mg, 89%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.75 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.80 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.47 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.27 (d, J=2.3Hz, 1H)、4.45 (q, J=7.0Hz, 2H)、4.01〜3.93 (m, 3H)、1.44 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=232.2。
エチル7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(7.03 g, 30.4 mmol)をHBr(48%水溶液, 150 mL)に溶かし、105℃で88.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって集めて、標題化合物を褐色固体(5.2 g, 90%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05〜11.67 (m, 1H)、9.49 (d, J=2.0Hz, 1H)、9.43 (s, 1H)、8.39 (d, J=9.8Hz, 1H)、7.55〜7.51 (m, 2H)。[M+H]=190.2。
エタノール(6.0 mL)中の7-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸(273 mg, 1.44 mmol)の溶液に、H2SO4(60μL)を添加した。反応物を75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物をシリカゲル上に濃縮した。FCC(SiO2、0〜10% MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を黄色固体(181 mg, 58%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H)、9.20 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.86 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.08 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.33 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.28 (dd, J=9.0, 2.3,Hz, 1H)、4.41 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.39 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=218.2。
THF(240 mL)中のm-アニシジン(10 g, 81.3 mmol)の溶液に、Et3N(22 mL, 217.8 mmol)、続いてエチルスクシニルクロリド(11.14 g, 67.9 mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物をH2O及びEtOAcで希釈し、有機層を分離した。有機層を、H2O、10% HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体(17.5 g, 86%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62〜7.56 (m, 1H)、7.32〜7.28 (m, 1H)、7.19 (t, J=8.0Hz, 1H)、6.95 (d, J=8.2Hz, 1H)、6.65 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H)、4.17 (d, J=7.0Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、2.81〜2.70 (m, 2H)、2.70〜2.60 (m, 2H)、1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=252.3。
DMF(8.0 mL, 95.9 mmol)を0℃に冷却し、塩化ホスホリル(44 mL, 472 mmol)をゆっくりと添加し、0℃で5分間撹拌した。エチル4-((3-メトキシフェニル)アミノ)-4-オキソブタノエート(17.5 g, 69.7 mmol)を一度に添加し、室温で20分間撹拌し、次いで反応物を75℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物の粗製混合物を褐色油状物として得た。これを更に精製することなく次のステップにおいて直接使用した。[M+H]=280.19。
EtOAc(200 mL)及びEtOH(200 mL)中のエチル2-(2-クロロ-7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート及びエチル2-(2-クロロ-5-メトキシキノリン-3-イル)アセテートの粗製混合物の溶液に、10% Pd/C(50 mg, 0.47 mmol)を添加した。反応混合物を水素の雰囲気下に置き、室温で3日間撹拌した。粗製反応混合物をシリカに通して濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。FCC(SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を薄褐色固体(2ステップにわたって6.0 g, 35%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.00 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.67 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.41 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.20 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H)、4.18 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.95 (s, 3H)、3.76 (s, 2H)、1.26 (t, J=6.8Hz, 3H)。[M+H]=246.2。
エチル2-(7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート(6 g, 24.5 mmol)をHBr(48%水溶液, 40 mL)に溶かし、105℃で4日間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色油状物を得、これをEtOH(50 mL)に溶かし、H2SO4(200μL)を添加した。反応混合物を75℃で2時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して油状物を得て、これを、飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。有機物をDCMで抽出し、合わせ、ブラインで洗浄し、シリカ上に濃縮した。FCC(SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を薄褐色固体(2.19 g, 39%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H)、8.69 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.11 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.82 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.27 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.20 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H)、4.15 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.88 (s, 2H)、1.24 (t, J=7.0Hz, 3H)。 [M+H]=322.2。
DMF(25 mL)中のベンジルアルコール(2.25 g, 20.8 mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%, 0.83 g, 20.8 mmol)を添加した。得られた混合物を60℃に10分間加熱し、100℃のDMF(25.0 mL)中の3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジン(中間体3, 5.0 g, 17.4 mmol)に添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。水(50 mL)を添加し、水性層をDCM(3×50 mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM/石油エーテル、1:1)により、標題化合物を白色固体(2.0 g, 36.7%)として得た。
EtOH(500 mL)中の3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン(30.0 g, 95.5 mmol)、Et3N(19.47 g, 193 mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(1.2 g, 3.13 mmol)及びdppf(5.28 g, 9.5 mmol)の混合物を、COガスで15バールまで加圧した。次いで、混合物を140℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、DCM/EtOAc、1:1)により、標題化合物を黄色固体(14 g, 67%)として得た。[M+H]=309.3。
中間体2、ステップCに類似する方法で、エチル2-(2-クロロ-7-メトキシキノリン-3-イル)アセテートをエチル7-(ベンジルオキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H)、9.28 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.90〜8.61 (m, 2H)、7.62 (d, J=2.0Hz, 1H)、4.41 (q, J=7.1Hz, 2H)、1.38 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=219.2。
(実施例1)
エチル7-[(4-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((4-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((4-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-クロロ-5-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
7-メトキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸(100 mg, 0.46 mmol)をHBr(水溶液)(48%, 5 ml)中に懸濁させ、105℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体(86 mg, 91%)として得た。
7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸(860 mg, 4.24 mmol)をEtOH(29 mL)に溶解し、H2SO4(0.3 mL)を添加した。反応物を75℃で23時間加熱した後、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を黄色固体硫酸塩(1.128 g, 81%)として得た。
DMF(3.0 mL)中のエチル7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.43 mmol)の溶液に、Cs2CO3(212 mg, 0.65 mmol)及び3-クロロベンジルクロリド(0.052 mL, 0.43 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜40%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(86 mg, 59%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H)、7.77 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.48 (s, 1H)、7.40 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.37〜7.30 (m, 3H)、7.29〜7.26 (m, 1H)、5.19 (s, 2H)、4.42 (q, J=7.0Hz, 2H)、2.97 (s, 3H)、1.44 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=356.3。
エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
エチル7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート
エチル7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート
メチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール
(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール
(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール
2-(7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
2-(7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメチル)キノリン
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)キノリン
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン
MeOH(2 mL)及びTHF(2 mL)中のエチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2, 430 mg, 1.32 mmol)の溶液に、H2O(2.0 mL)中のNaOH(95 mg, 2.38 mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.60 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.96 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.63 (dd, J=5.5, 8.6Hz, 2H)、7.50 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.35〜7.25 (m, 3H)、5.31 (s, 2H)。[M+H]=298.2
DCM(14 mL)中のナトリウム7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート(452 mg, 1.41 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.378 mL, 4.23 mmol)、続いて1滴のDMFを添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。粗製混合物を濃縮して粗固体を得、高真空下で30分間乾燥させ、更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
DCM(14 mL)中の7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボニルクロリドの溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(207 mg, 2.12 mmol)及びDIPEA(0.739 mL, 4.23 mmol)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した後、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜80%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(324 mg, 67%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.54 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.81 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.51〜7.44 (m, 2H)、7.32 (dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H)、7.11 (t, J=8.8Hz, 2H)、5.21 (s, 2H)、3.59 (s, 3H)、3.45 (d, J=0.8Hz, 3H)。[M+H]=341.3。
THF中の7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド(224 mg, 0.667 mmol)の窒素の雰囲気下0℃の冷却溶液に、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3.0M, 0.466 mL, 1.40 mmol)を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl(水性)溶液でクエンチした。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(145 mg, 75%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.64 (s, 1H)、7.85 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.54 (s, 1H)、7.46 (dd, J=5.7, 8.4Hz, 2H)、7.33 (dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H)、7.10 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.20 (s, 2H)、2.72 (s, 3H)。[M+H]=296.3。
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
(R)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
(S)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド
MeOH(0.7 mL)及びTHF(1.7 mL)中のエチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例3, 150 mg, 0.44 mmol)の溶液に、H2O(1.7 mL)中のLiOH(13 mg, 0.54 mmol)を添加した。反応物を室温で14時間撹拌した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。10% HCl(水溶液)(6.0 mL)を添加し、沈殿物を集め、高圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体(106 mg, 77%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.79 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.03 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.58〜7.41 (m, 4H)、5.37 (s, 2H)。[M+H]=314.2。
DCM(1.5 mL)中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボン酸(50 mg, 0.16 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.042 mL, 0.48 mmol)、続いて1滴のDMFを添加した。30分後、メチルアミン(THF中2M, 1 mL, 2 mmol)を反応物に添加した。反応物を14時間撹拌した。粗反応物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜10%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体(19 mg, 37%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.53 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.82 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=2.7Hz, 2H)、7.38〜7.31 (m, 4H)、6.28〜6.22 (m, 1H)、5.21 (s, 2H)、3.10 (d, J=4.7Hz, 3H)。[M+H]=327.2。
N-(2-アミノエチル)-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド
DCM(1.5 mL)中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボン酸(実施例46、ステップAからの生成物, 50 mg, 0.16 mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.1 mL, 1.13 mmol)、続いて1滴のDMFを添加した。30分後、反応物を減圧下で濃縮して黄色泡状物を得、高真空下で15分間更に乾燥させて、標題化合物を得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
THF(1.5 mL)中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボニルクロリドの溶液に、tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート(38 mg, 0.23 mmol)及びトリエチルアミン(0.044 mL, 0.32 mmol)を添加した。反応物を14時間撹拌した。粗反応物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体(44 mg, 60%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.31〜9.20 (m, 1H)、8.61〜8.51 (m, 1H)、7.80 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.68〜7.60 (m, 1H)、7.49 (s, 2H)、7.40〜7.29 (m, 4H)、5.20 (s, 2H)、5.09〜4.92 (m, 1H)、3.68〜3.59 (m, 2H)、3.50〜3.43 (m, 2H)、1.44 (s, 9H)。[M+H]=456.3
DCM(1 mL)中のtert-ブチル(2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド)エチル)カルバメートの0℃の冷却溶液に、TFA(1 mL)を添加した。反応物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物をMeOHに溶かし、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体、TFA塩(57 mg, 100%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.88 (t, J=5.5Hz, 1H)、8.76 (s, 1H)、8.03 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.54 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.51〜7.39 (m, 4H)、5.34 (s, 2H)、3.55 (q, J=6.3Hz, 2H)、3.10〜2.95 (m, 2H)。[M+H]=356.3
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタンアミン
THF(1.8 mL)中の(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール(実施例35, 55 mg, 0.18 mmol)の溶液に、DIPEA(0.064 mL, 0.37 mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(0.014 mL, 0.18 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜40%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(44 mg, 76%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.74 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.48 (d, J=9.4Hz, 2H)、7.41〜7.28 (m, 4H)、5.20 (s, 2H)、4.76 (s, 2H)。[M+H]=318.2
MeOH中のアンモニアの7N溶液中の、7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メチルメタンスルホネート(44 mg, 0.14 mmol)の溶液を、マイクロ波中100℃で1時間加熱した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮した。DCMを添加し、沈殿物を集め、標題化合物を淡黄色固体(24 mg, 59%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.41 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.97 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.57〜7.42 (m, 5H)、5.36 (s, 2H)、4.25 (s, 2H)。[M+H]=299.2。
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-クロロベンジルクロリドに、エチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート(中間体1)をエチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート(中間体2)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.71 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52〜7.43 (m, 2H)、7.32 (dd, J=12.7, 6.5Hz, 4H)、5.19 (s, 2H)、4.18 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.77 (s, 2H)、1.26 (t, J=7.0Hz, 3H)。 [M+H]=356.2。
ステップA:7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
ACN(162 mL)中の7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(32.4 g, 0.20 mol)及びK2CO3(54.92 g, 0.40 mol)のスラリーに、3-クロロベンジルブロミド(26.1 mL, 0.20 mol)を添加した。反応物を60℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、650mLの氷水中にクエンチし、20分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、白色固体(55.4 g, 97%)を得て、これを更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (br s, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.31 (s, 3H)、7.06 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.58 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、6.46 (d, J=2.3Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、2.96〜2.84 (m, 2H)、2.63 (t, J=7.5Hz, 2H)。[M+H]=288.1。
DCM(153 mL)中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(30 g, 0.09 mol)のスラリーに、BOC無水物(22.40 mL, 0.10 mol)、トリエチルアミン(12.35 mL, 0.09 mol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.11 g, 0.90 mmol)を室温で添加した。得られたスラリーを室温で4時間撹拌した。反応物を水(150 mL)中にクエンチした。有機層を分離し、1N HCl水溶液(100 mL)及び飽和塩化アンモニウム(水溶液)(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これを静置すると固化した。固体をヘキサン(200 mL)中で粉砕して、所望の生成物(28.0 g, 81%)を得て、これを更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H)、7.36〜7.28 (m, 3H)、7.08 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.65 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、6.59 (d, J=2.3Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、2.95〜2.81 (m, 2H)、2.65 (dd, J=8.4, 6.1Hz, 2H)、1.60 (s, 9H)。[M+H]=388.0。
THF(50.09 mL)中のtert-ブチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(34 g, 0.09 mol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.06M, 99.24 mL, 0.11 mol)の溶液を-78℃で添加した。反応物をその温度で30分間撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチル(9.70 mL, 0.09 mol)を添加した。反応物を室温に加温させ、一晩撹拌し、水(250 mL)中にクエンチした。水性層をEtOAc(2×50 mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮して、黄褐色油状物を得、未精製のまま次のステップに持ち込んだ。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H)、7.27〜7.22 (m, 3H)、7.02 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.59 (dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H)、6.49 (d, J=2.4Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、4.12 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.06〜2.91 (m, 1H)、2.87〜2.70 (m, 2H)、2.60 (d, J=7.5Hz, 1H)、2.37 (d, J=8.9Hz, 1H)、1.54〜1.44 (m, 9H)、1.26〜1.19 (m, 3H)。[M+H]=374.2。
未精製のtert-ブチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(115.7 g, 244.1 mmol)に、4.0Mの1,4-ジオキサン塩酸塩溶液(200 mL, 0.8 mol)を氷浴中で添加した。添加後、氷浴を除去し、反応物を室温に加温した。反応物を濃縮して黄色油状物を得て、トルエン(2×250 mL)と共沸させて、褐色油状物を得た。油状物を、トルエン(400 mL)、続いて2-プロパノール(400 mL)中に希釈した。結果として形成された白色沈殿物を濾過し、2-プロパノールで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た。母液を濃縮して褐色固体を得て、これを2-プロパノール(400 mL)で粉砕し、濾過し、2-プロパノールで洗浄して、生成物(2番目の回収)(38.3 g)を得た。2つの生成物を合わせて、(50.3 g, 55%)の標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.35〜7.29 (m, 3H)、7.06 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.59 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H)、6.39 (d, J=2.4Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、4.23〜4.15 (m, 2H)、3.12〜2.92 (m, 3H)、2.92〜2.77 (m, 1H)、2.48 (dd, J=16.2, 7.5Hz, 1H)、1.29 (t, J=7.1Hz, 3H)。[M+H]=374.2。
クロロホルム(905.2 mL)中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセテート(50.3 g, 134.5 mmol)の溶液に、4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル(36.65 g, 161.4 mmol)を添加した。反応物を500mLの飽和NaHCO3(水溶液)に注ぎ入れ、15分間撹拌した。得られたスラリーに、珪藻土(CELITE[登録商標])を添加し、混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過した。相を分離し、後続のCELITE(登録商標)洗液、クロロホルム(2×400 mL)を使用して、水性層を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色/赤色固体を得た。固体を2-プロパノール(700 mL)中で粉砕し、濾過して、標題化合物(31.4 g, 55%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H)、11.91〜11.57 (m, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.55 (s, 2H)、7.43 (t, J=4.8Hz, 3H)、6.87 (s, 2H)、5.17 (s, 2H)、4.06 (d, J=7.0Hz, 2H)、3.48 (s, 2H)、1.17 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=372.1。
室温のクロロホルム(314 mL)中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセテート(31.4 g, 0.08 mol)のスラリーに、二塩化オキサリル(21.7 mL, 0.25 mol)及びDMF(0.66 mL, 0.01 mol)を添加した。得られたスラリーを1時間加熱還流した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(400 mL)でクエンチした。水性層をDCM(2×200 mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、黒色固体を得て、これを1:1 EtOAc:ヘキサン(400 mL)中で粉砕し、濾過した。固体をMeOHから再結晶化させて、(17.0 g, 52%)を得た。生成物の2つの追加回収物を母液から獲得して、合計27.8g(84.3%)の標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H)、7.93 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.51〜7.37 (m, 5H)、5.31 (s, 2H)、4.13 (q, J=7.1Hz, 2H)、3.94 (s, 2H)、1.19 (t, J=7.1Hz, 3H)。[M+H]=390.2
THF(50 mL)中のエチル2-(2-クロロ-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(5 g, 12.8 mmol)の溶液を5分間窒素で脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1.36 g, 1.67 mmol)、続いてN1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(3.84 mL, 25.6 mmol)及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム(969 mg, 25.6 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。4時間後、追加分量の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(50 mg, 0.06 mmol)及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム(969 mg, 25.6 mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液中にクエンチし、EtOAc(3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色油状物(2.5 g, 55%)として得て、これを静置すると結晶化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.71 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52〜7.43 (m, 2H)、7.32 (dd, J=6.5, 12.7Hz, 4H)、5.19 (s, 2H)、4.18 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.77 (s, 2H)、1.26 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=356.2。
エチル2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
エチル2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
メチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド
THF(2.6 mL)及びMeOH(2.6 mL)中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート(実施例59, 300 mg, 0.78 mmol)の溶液に、H2O(2.6 mL)中のLiOH(54 mg, 2.25 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、10% HCl(水溶液)(5 mL)を添加し、沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、粗生成物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
DCM(8 mL)中の2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸の溶液に、塩化オキサリル(208μL, 2.34 mmol)、続いて3滴のDMFを添加した。30分後、追加の塩化オキサリル(2 mL, 22.5 mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
THF(3 mL)中の2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノイルクロリドの溶液に、水酸化アンモニウム(10 mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、精製(FCC、SiO2、0〜10%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体(28 mg, 10%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.07 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.73 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.45 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、5.34〜5.22 (m, 2H)、5.19 (s, 2H)、1.71 (s, 6H)。[M+H]=355.3。
2-(7-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
DMF(5 mL)中の4-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(162.06 mg, 0.83 mmol)の溶液に、エチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート(中間体2, 150 mg, 0.55 mmol)及びCs2CO3(356 mg, 1.10 mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。モノベンジル化及びビスベンジル化した生成物の混合物が観察された。炭酸セシウムを濾別し、DMFを減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、25%のビスベンジル化した生成物とともに、メチルエステル及びエチルエステルの混合物を得た。混合物を次の反応へと進めた。
エチル2-(7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセテート(0.15 g, 0.30 mmol)及びMeOH中アンモニア(7N, 0.13 g, 7.40 mmol)を合わせ、室温で3日間撹拌した。MeOHを減圧下で除去した。FCC(SiO2、0〜20%、MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を白色固体(2ステップにわたって0.95 g, 収率88%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.8Hz, 1H)、8.73 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.13 (s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.93 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.86 (d, J=4.8Hz, 1H)、7.60 (br. s., 1H)、7.48 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.42 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H)、7.00 (br. s., 1H)、5.51 (s, 2H)、3.59 (s, 2H)。[M+H]=363.2
1-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド
2-{7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
DMF(70 mL)中のエチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(中間体4, 3.0 g, 13.75 mmol)の溶液に、Cs2CO3(8.96 g, 0.03 mol)、続いて4-フルオロベンジルクロリド(2.42 mL, 0.02 mol)を添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(3.0 g, 67%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.97 (s, 1H)、8.85 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.72 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.48 (dd, J=5.5, 7.8Hz, 2H)、7.12 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.22 (s, 2H)、4.48 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.46 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=327.2
実施例27に類似する方法で、7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.76 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.36 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.66 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.45 (dd, J=5.3, 8.4Hz, 2H)、7.08 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.16 (s, 2H)、1.70 (s, 6H)。[M+H]=313.2。
7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-1-イウム-1-オレート
7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
DMF(20 mL)中のエチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(中間体4, 1.0 g, 4.59 mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.2 g, 6.75 mmol)、続いて3-フルオロベンジルクロリド(0.6 mL, 5.02 mmol)を添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(1.0 g, 69%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.44 (t, J=2.0Hz, 1H)、9.00〜8.94 (m, 1H)、8.88 (t, J=2.3Hz, 1H)、7.74〜7.65 (m, 1H)、7.47〜7.33 (m, 1H)、7.28〜7.26 (m, 1H)、7.21 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.07 (t, J=8.6Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、4.59〜4.38 (m, 2H)、1.52〜1.41 (m, 3H)。[M+H]=327.2。
エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.31 mmol)をMeOH中7Nアンモニア(4.0 mL)中に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。シリカ上への濃縮、及び精製(FCC、SiO2、0〜10%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体(11 mg, 12%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.91 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.82 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.36 (br. s., 1H)、7.92 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.71 (br. s., 1H)、7.51〜7.43 (m, 1H)、7.42〜7.36 (m, 2H)、7.20 (dt, J=2.3, 8.6Hz, 1H)、3.30 (d, J=1.2Hz, 2H)。[M+H]=298.2。
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-N-メチル-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール
DMF(20 mL)中のエチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(中間体4, 1.0 g, 4.5 mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.2 g, 6.75 mmol)、続いて3,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.682 mL, 5.02 mmol)を添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(1.05 g, 64%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.48〜9.41 (m, 1H)、8.97 (s, 1H)、8.89〜8.82 (m, 1H)、7.69 (s, 1H)、7.37〜7.29 (m, 1H)、7.25〜7.19 (m, 2H)、5.20 (s, 2H)、4.54〜4.40 (m, 2H)、1.51〜1.41 (m, 3H)。[M+H]=345.2。
窒素雰囲気下0℃のTHF(6 mL)中のエチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(0.3 g, 0.87 mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.4 mL, 0.8 mmol, THF中2M)を添加した。混合物を室温に加温し、室温で更に15時間撹拌した。反応物を水でゆっくりとクエンチし、pHを1M HClで約3に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。水性層のpHを飽和NaHCO3溶液で約8に調整し、得られた懸濁液を濾過した。濾過した固体を前の生成物と合わせ、精製して(FCC、SiO2、0〜100%、EtOAc/ヘキサン)、標題化合物を黄色固体(90 mg, 27%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.80 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.23 (s, 1H)、7.86 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.69〜7.58 (m, 1H)、7.53 -7.44 (m, 1H)、7.40 (br. s., 1H)、5.32 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)。[M+H]=303.3。
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}アセトニトリル
DCM(4 mL)中の(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール(実施例73, 90 mg, 0.3 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.05 mL, 0.61 mmol)、続いてTEA(0.06 mL, 0.43 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。混合物をDCM(2×)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜80%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体(73 mg, 64%)として得た。[M+H]=381.1。
DMSO(2 mL)中の(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート(73 mg, 0.19 mmol)及びシアン化ナトリウム(12 mg, 0.25 mmol)の溶液を、60℃で15分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。得られた薄褐色固体を濾過して、所望の生成物(45 mg, 75%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H)、8.84 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.32 (s, 1H)、7.90 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.69〜7.59 (m, 1H)、7.53〜7.44 (m, 1H)、7.43〜7.36 (m, 1H)、5.33 (s, 2H)、4.30 (s, 2H)。[M+H]=312.15
3-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-7-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,5-ナフチリジン
2-{7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
2-{7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
2-{7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド
窒素雰囲気下100℃のNMP(1 mL)中の(3,4-ジフルオロフェニル)メタノール(119μL, 1.04 mmol)及び3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジン(中間体3, 200 mg, 0.69 mmol)の混合物に、NMP(1 mL)中の水素化ナトリウム(69.45 mg, 1.74 mmol)のスラリーを滴下により添加した。溶液を100℃で3時間撹拌した。完了したら、反応物を冷却し、水を添加して、固体沈殿物を得た。固体を濾過によって収集して、標題化合物(130 mg, 53.3%)を未精製の褐色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H)、8.82 (d, J=2.5Hz, 1H)、8.54 (s, 1H)、7.66 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.41〜7.31 (m, 1H)、7.27〜7.16 (m, 2H)、5.19 (s, 2H)。[M+H]=351.1。
3-ブロモ-7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン(3.20 g, 9.11 mmol)、Pd2(dba)3(41.72 mg, 0.05 mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(290.84 mg, 1 mmol)、リン酸カリウム(5.42 g, 25.52 mmol)、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン(1.2 g, 4.56 mmol)及びマロン酸ジエチル(9.17 mL, 60.15 mmol)を、マイクロ波バイアルに添加し、これに蓋をし、窒素で数分間パージし、次いで115℃に19時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水及びEtOAcを添加した。層を分離し、水溶液をEtOAc及びDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜70%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を純粋なベージュ色の固体(1.76 g, 53.8%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J=18.1, 2.5Hz, 2H)、8.27 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.68 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.47〜7.30 (m, 1H)、7.26〜7.17 (m, 2H)、5.20 (s, 2H)、4.22 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.86 (s, 2H)、1.30 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=359.2。
エチル2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセテート(1.95 g, 5.44 mmol)を、MeOH中のアンモニアの溶液(7M, 30 mL, 245 mmol)で処理した。スラリーを室温で30時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄して、標題化合物をクリーム色の固体として得た。粗生成物をトルエンと共沸乾燥させて微量のアンモニアを除去し、次いで高真空で48時間乾燥させて、標題化合物(1.79 g, 82%)を純粋な白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J=2.0Hz, 2H)、8.21 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.88 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.75〜7.58 (m, 2H)、7.50 (td, J=8.4, 10.7Hz, 1H)、7.45〜7.36 (m, 1H)、7.05 (br s, 1H)、5.34 (s, 2H)、3.66 (s, 2H)。[M+H]=330.2。
2-(7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド
本開示を以下の薬理学的実施例によって更に例示する。これらの例は、単なる例証であると理解され、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定すると意図されない。
以下の修飾を用いる、Matsumoto及び同僚(Matsumotoら、Clin. Biochem. 1985、18、126〜129頁)によって記載されている蛍光定量的方法に従って、MAO酵素アッセイを実施した。昆虫細胞中で発現されるヒト組換えMAO-A及びMAO-Bを使用した。両アッセイのため、精製酵素を用いて、リン酸緩衝液中、pH7.4、15分間、37℃で、試験化合物及び/又はビヒクルをプレインキュベートした。この反応は50μmのキヌラミンの添加によって開始した。60分のインキュベーション期間に続いて、反応を6NのNaOHの添加によって停止させた。形成した4-ヒドロキシキノリンの量を、分光蛍光分析によって325nm/465nmで測定した。
MAO-B阻害
本発明の代表的な化合物を、MAO-B酵素アッセイにおいて評価した。典型的には、本発明の化合物は、0.1μMから10μMの濃度で、典型的には5〜100%でMAO-B阻害特性を示す。
MAO-B選択性
本発明の例示化合物は、以下の表に示されている通り、MAO-AよりもMAO-Bに対するほうが高い選択性を示す。
本開示を以下の生物学的実施例によって更に例示する。これらの例は、例証だけであると理解され、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定することは意図されなれていない。
文脈条件付け(例えば、恐怖条件付け)、時間条件付け(例えば、痕跡条件付け)、及び物体認識を含めて、記憶形成を向上するための候補化合物の能力を判定するために、多数の行動アッセイが利用可能である。記憶を判定するための適切なアッセイの他の非限定的な例としては、複数の訓練セッション、間隔をあけた訓練セッション、単一又は複数のトライアルでの文脈恐怖訓練、単一又は複数のトライアルでの痕跡恐怖条件付け、文脈記憶、一般には、時間記憶、空間記憶、エピソード記憶、受動的回避記憶、能動的回避記憶、食物嗜好記憶、条件付け味覚回避、及び社会的な認識記憶を組み込む又はそれらに関するものが挙げられる。
文脈記憶に対するMAO-B阻害剤の効果
理論的根拠
文脈恐怖条件付けは、動物が、フットショック等の嫌悪刺激(非条件付け刺激、US)と以前に対になっていた訓練環境(条件付け刺激、CS)を認識するのを学習する連合学習の形態である。後になって同じ文脈に曝露された場合、条件付けられた動物は、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。試験中の、動物がこうしたすくみを呈する時間のパーセントは、文脈連合記憶の定量的測定を提供する(例えば、Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、269〜277頁;Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、79〜95頁;及びPhillips及びLeDoux、Behav. Neurosci. 1992、106、274〜285頁)。
以前の調査は、1×又は2×のCS-US対での訓練が、野生型マウスにおける最大下(弱い)記憶を誘発することを確証した(例えば、U.S.2009/0053140;Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov. 2003、2、267〜77頁;及びBourtchouladzeら Learn. Mem. 1998、5、365〜374頁)。したがって、この研究における文脈条件付けを、Bourtchouladzeら、Cell 1994、79、59〜68頁によって記載されている通りに実施した。
例示化合物は、恐怖条件付けアッセイにおける文脈記憶を向上することが見出された。0.01mg/kg、0.03mg/kg、及び1.0mg/kgを含めて、いくつかの濃度で有意な向上効果が見られた。
新規物体認識に対するMAO-B阻害剤の効果
理論的根拠
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶想起のアッセイであり、それは、見慣れたものと比較して新規な物体を調査するためにげっ歯類の自発的嗜好を活用する。それは、恐怖条件付けとは対照的に、負の強化(フットショック)に由来しない動物行動学関連タスクである(例えば、Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res. 1988、31、47〜59頁)。
以下のプロトコールを使用して、物体認識を若年成人のマウス及びラットにおいて試験した。動物は、訓練の2〜5日前に実験者によって簡潔に取り扱われる。訓練より前又はそれに続いて、15分から24時間の間に各化合物を投与した。動物を活動領域に慣れさせるため、習慣化セッション(1〜20分、1〜3日にわたり持続)を行った。訓練トライアル(1〜20分の持続)中、動物が2つの同一物体を探索するのを可能にした。次いで試験トライアル(1〜20分の持続)を1〜96時間後に実施した。
式(I)の例示化合物は、24時間記憶を有意に向上することが見出された。1.0mg/kg及び3mg/kgを含めて、いくつかの濃度で有意な効果が見られた。対照実験は、化合物投与が、移動した累積距離又はボックスの左半分及び右半分を探索するのに費やされた時間量に有意に影響しないことを示した。
Claims (137)
- 式(I)
nは、1又は2であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位及びパラ位においてのみ合計1つ、2つ又は3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、-CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成し;
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
各Reは独立に、-H又は-CH3であり;
R3は、-H、-CH3、-OH及び-CF3からなる群から選択される]
の化学物質であって、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;及び式(I)の化合物の薬学的活性代謝物からなる群から選択される、化学物質。 - nが1である、請求項1に記載の化学物質。
- nが2である、請求項1に記載の化学物質。
- YがCHである、請求項1に記載の化学物質。
- YがNである、請求項1に記載の化学物質。
- R1が2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル又は6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルである、請求項1に記載の化学物質。
- R1が、メタ位及びパラ位においてのみハロ、-CF3、-CH3、-OCH3及び-NO2からなる群から独立に選択される合計2つ又は3つのRaメンバーで置換されたフェニルである、請求項1に記載の化学物質。
- R1が、
3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-ニトロフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-ニトロフェニル、4-メトキシフェニル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質 - R2が-(CRb)2Rcである、請求項1又は2に記載の化学物質。
- Rbが独立に、-H、-F及び-CH3からなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質。
- 2つのRbメンバーが、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成する、請求項1に記載の化学物質。
- Rcが、-F、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質。
- R2が、
-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2(C=O)OCH3、-CH2(C=O)OCH2CH3、-CH2(C=O)NH2、-CH2(CH3)2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2(C=O)NH2、-OCH2CH3、及び-CF(CH3)2
からなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質。 - R2が-CO-Rdである、請求項1又は2に記載の化学物質。
- Rdが、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)及び-NHCH2CH2N(CH3)2からなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質。
- R2が、
-(C=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-(C=O)NH2、-(C=O)NHCH3、-(C=O)N(CH3)2、-C=O)NHCH2CH2NH2、-(C=O)NHCH2CH2NHCH3、及び-(C=O)NHCH2CH2N(CH3)2
からなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質。 - R3がH又は-CH3である、請求項1に記載の化学物質。
- R3が-CF3又は-OHである、請求項1に記載の化学物質。
- エチル7-[(4-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-クロロ-5-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
メチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール;
(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール;
(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール;
2-(7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメチル)キノリン;
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)キノリン;
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン;
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
(R)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
(S)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
N-(2-アミノエチル)-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド;
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタンアミン;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
エチル2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート;
エチル2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート;
メチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド;
2-(7-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
1-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド;
2-{7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-1-イウム-1-オレート;
7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-N-メチル-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール;
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}アセトニトリル;
3-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-7-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,5-ナフチリジン;
2-{7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-{7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-{7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド;
からなる群から選択される化学物質、並びにその薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容されるプロドラッグ。 - nが2である、請求項1に記載の化学物質。
- 式(I)
nは、1又は2であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位及びパラ位においてのみ合計1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成し;
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
各Reは独立に、-H又は-CH3であり;
R3は、-H、-CH3、-OH及び-CF3からなる群から選択される]
の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグから選択される少なくとも1つの化学物質の有効量、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - 請求項1、19、80又は94に記載の少なくとも化学物質の有効量を含む医薬組成物。
- 請求項19に記載の少なくとも1つの化学物質の有効量を含む医薬組成物。
- 1つ又は複数のモノアミンオキシダーゼ(MAO)酵素が介在する疾患、障害又は病状を患う又はそう診断された対象を処置する方法であって、式(I)
nは、1又は2であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位及びパラ位においてのみ合計1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2、及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成し;
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
各Reは独立に、-H又は-CH3であり;
R3は、-H、-CH3、-OH及び-CF3からなる群から選択される]
の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化学物質の有効量、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を、こうした処置を必要としている動物に投与する工程を含む、方法。 - 1つ又は複数のモノアミンオキシダーゼ(MAO)酵素が介在する疾患、障害又は病状を処置する方法であって、請求項19に記載の化学物質又はその薬学的に許容される塩の有効量を、こうした処置を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。
- 障害が、不安障害、気分障害、自閉症(カナー症候群)、難読症、注意欠陥多動性障害、統合失調症、強迫性障害、精神病、双極性障害、うつ病、トゥレット症候群、年齢関連記憶機能欠損(AAMI)、軽度認知欠損(MCI)、精神錯乱(急性錯乱状態);年齢関連認知衰退、認知症(時には、アルツハイマー型認知症又は非アルツハイマー型認知症と更に分類される)、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、外傷性脳損傷ハンチントン病(舞踏病)、進行性核上性麻痺(PSP)、外傷後ストレス障害(PTSD)、HIB、脳卒中血管疾患、ピック病又はクロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、白質障害、認知機能の外傷依存性喪失(脳血管性疾患、頭部外傷又は脳外傷に関連)、及び薬剤誘発性認知悪化の群の1つ又は複数から選択される、請求項25に記載の方法。
- 障害が、年齢関連記憶機能欠損(AAMI)、軽度認知欠損(MCI)、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 1つ又は複数のモノアミンオキシダーゼ(MAO)酵素をモジュレートする方法であって、式(I)
nは、1又は2であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位及びパラ位においてのみ合計1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成し;
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
各Reは独立に、-H又は-CH3であり;
R3は、-H、-CH3、-OH、及び-CF3からなる群から選択される]
の化合物及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;又は式(I)の化合物の薬学的活性代謝物から選択される少なくとも1つの化学物質の有効量にMAO-A又はMAO-Bを曝露する工程を含む、方法。 - 請求項19に記載の少なくとも1つの化学物質の有効量にMAO-A又はMAO-Bを曝露する工程を含む、1つ又は複数のモノアミンオキシダーゼ(MAO)酵素をモジュレートするための方法。
- 前記1つ又は複数のMAO酵素がヒト対象におけるものである、請求項29に記載の方法。
- 請求項19に記載の化学物質又はその薬学的に許容される塩の有効量を、こうした処置を必要としている対象に投与する工程を含む、神経障害を処置する方法。
- 障害が、中枢神経系(CNS)障害、精神性障害、人格障害、物質関連障害、解離性障害、摂食障害、睡眠障害、発達障害、神経変性疾患、外傷関連障害、疼痛障害及び認知障害からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 精神性障害が、気分障害、精神病性障害及び不安障害からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 気分障害が、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、双極性障害(I及びII)及び気分循環障害を含めた、うつ病性障害からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 精神病性障害が、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調感情障害;妄想性障害;短期精神病性障害;共有精神病性障害;及び物質誘発精神病性障害からなる群から選択される1つ又は複数である、請求項33に記載の方法。
- 不安障害が、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害;及び急性ストレス障害からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 人格障害が、クラスターAの障害(奇性又は偏心性)、例えば妄想性障害又は統合失調質人格障害;クラスターBの障害(劇的、情動性又は迷走性)、例えば反社会性人格障害、境界性人格障害又は自己愛性人格障害;及びクラスターCの障害(不安性又は恐怖性)、例えば回避性人格障害、依存性人格障害又は強迫性人格障害からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 物質関連障害が、アルコール関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入薬関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、及び鎮静薬関連障害、睡眠薬関連障害又は抗不安薬関連障害からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 請求項1、19、80又は94に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、必要とする動物に投与する工程を含む、禁煙する方法。
- 摂食障害が、神経性拒食症及び神経性過食症からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 睡眠障害が、原発性睡眠障害、睡眠時異常行動及び下肢静止不能症候群からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 発達障害が、精神遅滞、学習障害、運動技能障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥又は分裂障害、及びチック障害からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 広汎性発達障害が自閉症性障害である、請求項42に記載の方法。
- 注意欠陥又は分裂障害が注意欠陥多動性障害である、請求項42に記載の方法。
- 神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 神経変性障害がパーキンソン病である、請求項45に記載の方法。
- 神経変性障害が、ジスキネジー、脳幹神経節疾患、運動不足疾患、動作障害及びニューロン傷害からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- ニューロン傷害が、脳浮腫及び眼球傷害からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 疼痛障害が、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛及び外傷後疼痛からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 認知障害が、年齢関連記憶欠損(AAMI)、軽度認知欠損(MCI)、精神錯乱及び認知症からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 請求項1、19、80又は94に記載の化学物質の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、パーキンソン病を処置する方法。
- 請求項1、19、80又は94に記載の化学物質の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、認知障害を処置する方法。
- 認知障害が年齢関連認知障害である、請求項52に記載の方法。
- 年齢関連認知障害が年齢関連記憶欠損(AAMI又はAMI)である、請求項53に記載の方法。
- 年齢関連認知障害が軽度認知欠損(MCI)である、請求項53に記載の方法。
- 請求項1、19、80又は94に記載の化学物質の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、パーキンソン病に関連する認知欠陥を処置する方法。
- 認知障害を処置する方法であって、
(a) 認知欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する認知機能の前記動物の能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、認知訓練を提供する工程;
(b) 前記認知訓練と併せて、請求項1、19、80又は94に記載の化学物質を動物に投与する工程;並びに
(c) 工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程;
を含み、これによって、能力における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数が、単独での認知訓練によってもたらされる能力における同改善と比べて低減される、方法。 - 運動欠陥を処置する方法であって、
(a) 運動欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記運動欠陥に関連する運動機能の前記動物による能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、運動訓練を提供する工程;
(b) 前記運動訓練と併せて、請求項1、19、80又は94に記載の化学物質を動物に投与する工程;並びに
(c) 工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程
を含み、これによって、能力における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数が、単独での運動訓練によってもたらされる能力における同改善と比べて低減される、方法。 - 前記動物又は対象がヒトである、請求項56又は請求項57に記載の方法。
- a) CREB増強剤を非ヒト動物に投与する工程;
b) 1つ又は複数のタスクの、前記動物による能力を改善するための条件下で訓練プロトコールを前記動物に提供する工程であって、ここで前記訓練プロトコールは、複数の訓練セッションを含む、工程
を含み;これによって、前記能力を改善するのに必要な訓練セッションの数は、前記CREB増強剤の非存在下で前記能力を改善するのに必要とされる前記訓練セッションの数と比べて低減され、ここで前記CREB増強剤が、請求項1、19、80又は94に記載の化学物質である、方法。 - 提供する工程b)が、単一のタスクの能力を改善するための条件下である、請求項60に記載の方法。
- 前記提供する工程b)が、複雑な一連のタスクの能力を改善するための条件下である、請求項60に記載の方法。
- 前記提供する工程b)が、訓練プロトコールの一部でない関連タスクの、前記動物による能力を改善する条件下である、請求項60に記載の方法。
- 前記非ヒト動物がウマである、請求項60に記載の方法。
- 前記非ヒト動物がイヌである、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、法執行に有用な技能に関する、請求項60に記載の方法。
- 前記技能には、以下:治安維持、捜索及びレスキュー、並びに密輸品検出の1つ又は複数が含まれる、請求項66に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、非公的安全保障において有用な技能に関する、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、ハンディキャップの人々へのサービスにおいて有用な技能に関する、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、健康ケアにおいて有用な技能に関する、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、精神的補助において有用な技能に関する、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のタスクが、有害生物防除に関する、請求項60に記載の方法。
- 前記訓練プロトコールが、広い範囲のタスクの、前記非ヒト動物による能力を改善するための条件下で提供され、それによって、前記非ヒト動物における1つ又は複数の認知ドメインの全般的改善機能をもたらす、請求項60に記載の方法。
- 請求項1、19、80又は94に記載の化学物質の治療有効量を、必要とする動物に投与する工程によって、脂肪組織の堆積を防止又は逆転する方法。
- 肥満、糖尿病若しくは心血管代謝障害又はその組合せを処置する方法であって、請求項1、19、80又は94に記載の化学物質の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与する工程を含む、方法。
- 心血管代謝障害が、高血圧又は脂質異常症から選択される、請求項75に記載の方法。
- 哺乳動物における肥満を処置する方法であって、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 肥満、糖尿病若しくは心血管代謝障害又はその組合せに関連する共存症を処置する方法であって、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 共存症が肥満の共存症であり、糖尿病、メタボリック症候群、認知症、癌及び心疾患からなる群から選択される、請求項78に記載の方法。
- 式(I)
nは、0、1、2又は3であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、C1〜6ハロアルキルで置換されたピリジン、又は合計1つ、2つ又は3つのRaメンバーで置換されたアリールであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-NO2及び-OC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F、-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3-8シクロアルキル環を形成し;
Rcは、-ハロ、-NH2、-OH、-OC1〜6アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
Reは独立に、-H及び-C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルからなる群から選択される]
の化学物質及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;又は式(I)の化合物の薬学的活性代謝物。 - nが0である、請求項80に記載の化学物質。
- nが1である、請求項80に記載の化学物質。
- nが2である、請求項80に記載の化学物質。
- YがCHである、請求項80に記載の化学物質。
- YがNである、請求項80に記載の化学物質。
- R1が、C1〜C4ハロアルキルで置換されたピリジン、又は1つ、2つ又は3つのRaメンバーで置換されたフェニルである、請求項80に記載の化学物質。
- R2が、-C(Rb)2Rcからなる群から選択される、請求項80に記載の化学物質。
- R2が、-CO-Rdからなる群から選択される、請求項80に記載の化学物質。
- R1が、合計1つ、2つ又は3つのRaメンバーで置換されたアリールであり;各Raが独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、-C1〜C4ハロアルキル、-NO2、及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項80に記載の化学物質。
- 各Rbが独立に、-H、-F、-C1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーが、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3-8シクロアルキル環を形成する、請求項87に記載の化学物質。
- Rcが、-ハロ、-NH2、-OH、-OC1〜4アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではない、請求項87に記載の化学物質。
- Rdが、-アルキル、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択される、請求項88に記載の化学物質。
- 各Reが独立に、-H及び-C1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項88に記載の化学物質。
- 式(I)
nは、0、1、又は2であり;
Yは、CH又はNであり;
R1は、C1〜6ハロアルキルで置換されたピリジン、又は合計1つ、2つ又は3つのRaメンバーで置換されたアリールであり;
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-NO2及び-OC1〜6アルキルからなる群から選択され;
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり;
各Rbは独立に、-H、-F、-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3-8シクロアルキル環を形成し;
Rcは、-ハロ、-NH2、-OH、-OC1〜6アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく;
Rdは、-C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され;
Reは独立に、-H及び-C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルからなる群から選択される]
の化学物質及び式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ;又は式(I)の化合物の薬学的活性代謝物。 - nが0である、請求項94に記載の化学物質。
- nが1である、請求項94に記載の化学物質。
- nが2である、請求項94に記載の化学物質。
- YがCHである、請求項94に記載の化学物質。
- YがNである、請求項94に記載の化学物質。
- R1が、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位若しくはパラ位においてだけ、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルである、請求項94に記載の化学物質。
- R2が、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdからなる群から選択される、請求項94に記載の化学物質。
- R3が独立に、-H、-CH3、-OH及び-CF3からなる群から選択される、請求項94に記載の化学物質。
- R1が、メタ位又はパラ位において、1つ、2つ又は3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり、各Raが独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2、及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項94に記載の化学物質。
- R2が-C(Rb)2Rcであり;各Rbが独立に、-H、-F、-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は2つのRbメンバーが、任意選択により、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成する、請求項94に記載の化学物質。
- R2が-C(Rb)2Rcであり;Rcが、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され;ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではない、請求項94に記載の化学物質。
- Rdが、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択される、請求項94に記載の化学物質。
- Reが独立に、-H及び-CH3からなる群から選択される、請求項94に記載の化学物質。
- 同位体標識を更に含む、請求項1又は請求項19に記載の化学物質。
- 同位体標識には、水素-2、水素-3、炭素-11、窒素-13、フッ素-18、及びヨウ素-123から選択される少なくとも1つの原子が含まれる、請求項108に記載の化学物質。
- エチル7-[(4-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;及び
エチル7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
からなる群から選択される化学物質。 - エチル7-((4-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-クロロ-5-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;及び
エチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
からなる群から選択される化学物質。 - エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
エチル7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
メチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート;
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;及び
2-(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
からなる群から選択される化学物質。 - 2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール;
(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール;
(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール;
2-(7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;
2-(7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール;及び
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメチル)キノリン
からなる群から選択される化学物質。 - 7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)キノリン;
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン;
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
(R)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
(S)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド;
N-(2-アミノエチル)-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド;及び
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタンアミン
からなる群から選択される化学物質。 - 2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
エチル2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート;
エチル2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート;
メチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール;
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート;及び
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
からなる群から選択される化学物質。 - 2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド;
2-(7-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド;
1-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド;
2-{7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-1-イウム-1-オレート;
7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;
7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド;及び
7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-N-メチル-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
からなる群から選択される化学物質。 - (7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール;
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}アセトニトリル;
3-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-7-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,5-ナフチリジン;
2-{7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-{7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-{7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール;
2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド;及び
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド
からなる群から選択される化学物質。 - 代謝研究、検出技術若しくは画像化技術、又は放射性処置における、請求項108又は109に記載の化学物質の使用。
- 認知欠損からの神経リハビリテーション又は神経回復を増大する方法であって、(a) 認知欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する認知機能の、前記動物による能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、認知訓練を提供する工程;(b) 前記認知訓練と併せて、請求項1、19、80又は94に記載の化学物質を対象に投与する工程;工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程;並びに(d) 単独での認知訓練によってもたらされる前記機能の能力における改善と比べて、前記機能の能力における長く続く改善をもたらす工程を含む、方法。
- 運動欠損からの神経リハビリテーション又は神経回復を増大する方法であって、(a) 運動欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する運動機能の、前記動物によって能力における改善をもたらすのに十分な条件下で、運動訓練を提供する工程;及び(b) 前記運動訓練と併せて、請求項1、19、80又は94に記載の化学物質を対象に投与する工程;工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程;それによって、単独での運動訓練によってもたらされる能力における同改善と比べて、能力における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数を低減する工程を含む、方法。
- 請求項1、19、80又は94に記載の化学物質の有効量を、必要とする動物に投与する工程を含む、神経保護を提供する方法。
- 動物又は対象がヒトである、請求項24から27、31から59、74から79、及び119から120のいずれか一項に記載の方法。
- 解離性障害が、離人症性障害、解離性健忘及び解離性同一性障害からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 脳卒中を処置する方法における、請求項1又は19に記載の化学物質の使用。
- 脳卒中を処置する方法が脳卒中後のリハビリテーションである、請求項1に記載の使用。
- 脳卒中後のリハビリテーションの方法であって、
a. 脳卒中からの対象の回復中にMAO-B阻害剤を、必要とする対象に投与する工程;
b. 欠損が前記脳卒中による神経性機能の能力を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を提供する工程;
c. 工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復する工程、これによって、前記能力を改善するのに十分な訓練の量が、単独での訓練によってもたらされる量と比べて低減される
を含む、方法。 - 前記MAO-B阻害剤が、請求項1又は19に記載の化学物質である、請求項126に記載の方法。
- 神経性機能の欠損が運動欠陥である、請求項126に記載の方法。
- 神経性機能の欠損が認知欠陥である、請求項126に記載の方法。
- 認知欠陥が、記憶形成における欠陥である、請求項129に記載の方法。
- 記憶形成における欠陥が、長期記憶形成における欠陥である、請求項130に記載の方法。
- 訓練が、神経性機能を対象とする一連のタスクを含む、請求項126に記載の方法。
- 前記投与する工程(a)が、前記訓練する工程(b)と共に行われる、請求項126に記載の方法。
- 1つ又は複数の訓練する工程が、間に明確な間隔を挟んで離れている、請求項126に記載の方法。
- 各訓練する工程が毎日提供される、請求項134に記載の方法。
- 訓練の量における低減が、訓練セッションの数における低減である、請求項135に記載の方法。
- 解離性障害が、離人症性障害、解離性健忘及び解離性同一性障害からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
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CN108658977A (zh) * | 2018-04-12 | 2018-10-16 | 苏州康润医药有限公司 | 一种7-溴-1,5-萘啶-3-甲酸的合成方法 |
WO2020176597A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | The Regents Of The University Of California | N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders |
KR20210134689A (ko) | 2019-02-27 | 2021-11-10 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 뇌 장애를 치료하기 위한 아제피노-인돌 및 다른 헤테로사이클 |
CN112939952A (zh) * | 2021-02-02 | 2021-06-11 | 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) | 一种3-羟基查尔酮衍生物及其用途 |
CN112898276A (zh) * | 2021-02-02 | 2021-06-04 | 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) | 一种查尔酮衍生物及其用途 |
CN114437068A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-06 | 深圳市儿童医院 | 一种萘啶衍生物及其作为单胺氧化酶抑制剂的用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002322163A (ja) * | 2001-04-20 | 2002-11-08 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
JP2011524383A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-01 | ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ | 6−1h−イミダゾ−キナゾリンおよびキノリン誘導体、新規mao阻害剤およびイミダゾリンレセプターリガンド |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1138540A (en) * | 1966-09-19 | 1969-01-01 | Ici Ltd | Quinoline derivatives |
SU550385A1 (ru) * | 1975-09-22 | 1977-03-15 | Институт Биологической И Медицинской Химии Амн Ссср | 8-( -Метил - -пропинил-2)-аминометилхинолин как ингибитор моноаминоксидазы и способ его получени |
US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
JPH04295470A (ja) | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | モノアミンオキシダーゼ−b酵素阻害活性を有する1,2,4−オキサジアゾール誘導体及びその製造法 |
US5510361A (en) | 1994-10-20 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents |
WO1998020871A1 (fr) | 1996-11-08 | 1998-05-22 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Agent diminuant la graisse viscerale |
EP0994095A1 (en) | 1996-12-24 | 2000-04-19 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Propionic acid derivatives |
US7868015B2 (en) | 2000-08-10 | 2011-01-11 | Cold Spring Harbor Laboratory | Phosphodiesesterase 4 inhibitors for the treatment of a cognitive deficit |
US9931318B2 (en) | 2003-04-08 | 2018-04-03 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation |
ATE526020T1 (de) | 2000-08-10 | 2011-10-15 | Cold Spring Harbor Lab | Gesteigertes kognitives training |
FR2834640B1 (fr) | 2002-01-11 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
EP1466912B1 (en) * | 2002-01-18 | 2013-04-24 | Astellas Pharma Inc. | 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof |
US6761089B2 (en) | 2002-07-01 | 2004-07-13 | Proqual, Llc | Tool for removing screws with damaged heads |
PE20050077A1 (es) | 2002-09-20 | 2005-03-01 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter |
WO2005003951A1 (ja) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Satoshi Yamatake | データベースシステム |
EP1680127B1 (en) | 2003-10-23 | 2008-10-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors |
US7501528B2 (en) | 2005-03-15 | 2009-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for preparing enantiomerically pure 4-pyrrolidino phenylbenzyl ether derivatives |
CN101137638A (zh) | 2005-03-29 | 2008-03-05 | 纽朗制药有限公司 | 取代的氨基烷基-与酰氨基烷基-苯并吡喃衍生物 |
WO2007008963A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Jenrin Discovery | Mao-b inhibitors useful for treating obesity |
NZ595571A (en) | 2006-02-28 | 2013-04-26 | Helicon Therapeutics Inc | Pyrazole compounds and uses thereof |
KR20100017422A (ko) | 2007-05-15 | 2010-02-16 | 헬리콘 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 | 작은 간섭 RNA(siRNA)를 이용하여 기억 형성에 관여하는 유전자를 확인하는 방법 |
MX2010002258A (es) | 2007-08-27 | 2010-04-22 | Helicon Therapeutics Inc | Compuestos terapeuticos de isoxazol. |
WO2010051196A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted azabenzoxazoles |
ES2343347B2 (es) | 2009-01-27 | 2011-12-07 | Universidade De Santiago De Compostela | Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparacion de nuevos derivados. |
KR101220182B1 (ko) | 2009-02-25 | 2013-01-11 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법 |
JP6346658B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-06-20 | ダート・ニューロサイエンス・(ケイマン)・リミテッド | Mao阻害剤としての置換ナフチリジン及びキノリン化合物 |
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2017
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002322163A (ja) * | 2001-04-20 | 2002-11-08 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
JP2011524383A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-01 | ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ | 6−1h−イミダゾ−キナゾリンおよびキノリン誘導体、新規mao阻害剤およびイミダゾリンレセプターリガンド |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 127, JPN6017050384, 1999, pages 869 - 876, ISSN: 0003715489 * |
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 60, JPN6017050387, 2013, pages 285 - 294, ISSN: 0003715490 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.43(25), JPN6017050378, 2000, pages 4747 - 4758, ISSN: 0003715487 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.50(23), JPN6017050380, 2007, pages 5848 - 5852, ISSN: 0003715488 * |
THE FASEB JOURNAL, vol. 22, JPN6017050391, 2008, pages 1296 - 1305, ISSN: 0003715491 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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