TWI657078B - 作爲單胺氧化酶（ｍａｏ）抑制劑之經取代之萘啶及喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)之化學實體，其中R1、R2、R3、Y及n具有本文所述之任何值及包含該等化學實體之組合物；其製造方法；及其在大範圍方法中之用途，包括代謝及反應動力學研究、偵測及成像技術及放射性治療；及療法，包括選擇性抑制MAO及MAO-B、增強神經元可塑性、治療神經病症、提供神經保護、治療與CNS病症相關之認知或運動障礙、增強認知及運動訓練之功效、提供神經恢復及神經康復、增強非人類動物訓練方案之功效、及治療周邊病症(包括肥胖症、糖尿病及心血管代謝病症)及其相關共病。

Description

作為單胺氧化酶(MAO)抑制劑之經取代之萘啶及喹啉化合物 以引用的方式併入任何優先權申請案
根據37 CFR 1.57，在申請案資料表中確定的任何及所有優先權主張或對其的任何修正以引用的方式併入本文中。舉例而言，本申請案主張2013年3月14日申請之美國申請案第61/785,872號之優先權及權益，該美國申請案之揭示內容以引用的方式全部併入本文中。
本發明係關於作為單胺氧化酶且詳言之單胺氧化酶B之抑制劑的某些經二取代之1,5-萘啶及喹啉化合物；該等化合物之衍生物；該等化合物之組合物；其製造方法；及其在各種方法中之用途，包括偵測及成像技術；增強神經元可塑性；治療神經病症，包括神經退化性病症、認知病症及運動障礙；提供神經保護；增強認知及運動訓練之功效；促成神經恢復及神經康復；及治療周邊病症，包括肥胖症、糖尿病、心血管代謝病症及其相關共病。
單胺氧化酶(MAO，E.C.1.4.3.4)為粒線體結合的、含有黃素的、催化生物(內源)胺及外來生物(外源)胺之氧化去胺的酶。生物胺可分成三個類目：單胺，諸如血清素(5-羥色胺，5-HT)及色胺；兒茶酚胺，諸如多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)及腎上腺素；及痕量胺，諸如β-苯乙胺(PEA)、酪胺及章魚胺(octopamine)。
藉由MAO氧化去胺需要輔因子FAD且導致相應醛的形成，該相應醛接著通常由醛脫氫酶(ALDH)迅速氧化成羧酸。此等反應之副產物可能包括神經毒性物質，諸如過氧化氫及氨。舉例而言，過氧化氫可觸發產生活性含氧物(ROS)且誘發粒線體損傷及神經元細胞凋亡。適當調節MAO因此在保持適當神經系統功能方面似乎至關緊要。
存在兩個MAO同功異型物(A型及B型)，對應於mao-A及mao-B基因，且其展示不同表現模式(例如Riederer等人，J.Neural Transm.1978,43,217-226；Saura等人，J.Neural Transm.Suppl.1990,32,49-53；及Saura等人，Neuroscience 1996,70,755-774)。在周邊組織中，MAO-A主要見於肝臟及胃腸道，而MAO-B主要見於血小板。在人腦中，MAO-A主要表現於兒茶酚胺激導性神經元中，而MAO-B大多集中於星形膠質細胞及星形神經膠質中，但亦表現於血清素激導性神經元、組胺激導性細胞及星形膠質細胞中。MAO-A及MAO-B亦呈現重疊但不同的受質較佳選擇：兩種形式對多巴胺(DA)、酪胺及色胺展示類似較佳選擇；然而，MAO-A較佳代謝血清素(5-HT)及去甲腎上腺素(NE)，而MAO-B較佳代謝組織胺及苯乙胺。
MAO酶迅速降解腦單胺(諸如5-HT、NE及DA)之能力對適當突觸神經傳遞必不可少。單胺激導性信號傳導為調節情緒及情感以及控制運動、知覺及認知功能之關鍵機制。更一般而言，腦中MAO-B含量隨年齡而自然增加，在50至60歲後觀察到顯著增加。MAO-B增加藉由生產過氧化氫(過氧化氫由鐵轉化成高毒性氧自由基且導致細胞死亡)造成細胞變性。同樣，MAO活性擾動與許多病理過程相關。舉例而言，已在阿茲海默氏症(Alzheimer's)及帕金森氏症(Parkinson's)患者中觀察到腦中MAO-B活性增加，暗示神經退化性及認知功能障礙中之氧化損傷(例如Fowler等人，J.Neural.Transm,1980,49,1-20；Dostert等人，Biochem.Pharmacol.1989,38,555-561；及Emilsson等 人，Neurosci.Lett.2002,326,56-60)。
此等觀察結果突出在MAO抑制作為許多病症之治療目標方面的關注(例如Bentue-Ferrer等人，CNS Drugs,1996,217-236)。藉由增加腦突觸內存在之單胺濃度，MAO抑制劑可增強單胺介導之神經傳遞，有效治療神經及精神病症，諸如帕金森氏病及抑鬱症。此外，由於MAO抑制劑已在實驗模型中證明抗氧化及抗細胞凋亡活性，故其可藉由在MAO催化期間遏制毒性氧化物產生而提供神經保護益處(例如Youdim等人，Nat.Rev.Neurosci.2006,7,295-309；Al-Nuaimi等人，Am.J.Ther.2012,19,436-448。
報導多種MAO抑制劑，包括苯基香豆素衍生物(ES2343347，2010年7月28日)、經取代之唑衍生物(國際公開案第WO 2010098600號，2010年9月2日)、氮雜苯并噁唑衍生物(WO 2010051196，2010年5月6日)、吡唑衍生物(US20070203154，2007年8月30日)、苯并哌喃衍生物(WO 2006102958，2006年10月5日)、吡咯啶基苯基苄基醚衍生物(WO 2006097270，2006年9月21日)、苄氧基苯并氮呯衍生物(WO 200503951，2005年5月6日)、芳基吡咯啶酮衍生物(WO 200402687，2004年4月1日)及經取代之噁二唑衍生物(EP504574，1992年9月23日)。
然而，MAO抑制劑已一般與許多已通常限制其適用性及耐受性之副作用相關。第一代MAO抑制劑-最初在1950年代引入用於治療抑鬱症-為不可逆及無選擇性的。逐漸放棄使用此等抑制劑主要歸因於其可能的藥物-藥物及藥物-食物相互作用，最普遍已知的為與含酪胺之食物相互作用(『乳酪』效應)。此外，當MAO抑制劑以高劑量使用時，心血管效應似乎顯著增加，且由於MAO選擇性在該等高劑量下喪失，故酪胺可能誘發危險的高血壓反應。較新藥物，包括司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉林(rasagiline)，展示對MAO-B的較大選擇性且可 具有較佳副作用概況，但其仍由於不可逆結合而遭受限制(Chen及Swope,J.Clin.Pharmacol.2005,45,878-894)。
因此，需要開發經改良之MAO抑制劑，諸如展示較高效能、較大特異性及較佳副作用概況的MAO抑制劑。本發明藉由揭示經取代之萘啶及喹啉化合物作為MAO且更特定言之MAO-B之抑制劑而符合此等需要及此項技術中之其他需要。
本發明提供式(I)之化學實體： ，其中R1、R2、R3、Y及n具有本文所述之任何值。
在一個態樣中，化學實體係選自由式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上可接受之代謝物組成之群。
式(I)之化學實體適用於如本文所述之多種方法。同位素標記之化合物及前藥可用於代謝及反應動力學研究、偵測及成像技術及放射性治療。本發明之化學實施例可用於抑制MAO且詳言之MAO-B；治療由MAO且詳言之MAO-B所介導之病症；增強神經元可塑性；治療神經病症，包括神經退化性病症、認知病症及與CNS病症相關之認知缺陷；賦予神經保護；及治療周邊病症，包括肥胖症、糖尿病、心血管代謝病症及其相關共病。本發明之化學實施例亦用作強化劑以增強認知及運動訓練之功效，在中風康復中，促進神經恢復及神經康復及增加非人類動物訓練方案之功效。本發明另外關於分別由附加至此之獨立項及附屬項定義的一般及特定實施例，該等實施例以引入的方式併入本文中。
本發明可藉由參考以下描述(包括實例)而得以更充分地瞭解。除非另作定義，否則本文所用之所有技術與科學術語具有與一般熟習此項技術者通常所瞭解相同的含義。雖然與本文所述類似或等效的方法及材料可用於本發明之實踐或測試，但合適方法及材料描述於本文中。此外，材料、方法及實例僅為說明性，且並非意欲為限制性。
為了簡短起見，本文中所提及之所有公開案(包括專利申請案、專利及其他引用)以全文引用的方式併入本文中。然而，任何該公開案之引用不應視為承認其為本發明之先前技術。
縮寫
本說明書包括許多縮寫，其含義列於下表中：
術語及定義
在此部分以及本申請案之其他部分中使用諸如「概述」、「化學」、「組合物」、「調配物」等之小標題僅僅為方便參考起見而非意欲限制。
概述
如本文所用，術語「約」或「近似」意指在如熟習此項技術者所測定之特殊值之可接受範圍內，且可部分視如何量測或測定值(例如量測系統或技術之侷限性)而定。舉例而言，「約」可意指在給定值兩側至多20%、至多10%、至多5%、或至多1%或1%以下之範圍。換言之，關於生物系統或方法，術語「約」可意指在值兩側一數量級、5倍或2倍以內。除非另外說明，否則本文給出之數值量為近似的，意指當未明確說明時可推斷出術語「約」或「近似」。
為提供更簡潔的描述，本文給出的一些數量表達式未用術語「約」限定。應瞭解，無論術語「約」明確使用與否，本文給出的每個數量意欲指實際給定值，且亦意欲指基於此項技術中之一般技能合理推斷的該給定值的近似值，包括歸因於該給定值之實驗及/或量測 條件的等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出時，該產率係指給出產率之實體之質量相對於可在特定化學計量條件下獲得之同一實體的最大量。除非不同地指示，否則以百分比形式給出之濃度係指質量比。
如本文所用，除非另外明確說明，否則術語「一(a、an)」及「該(the)」應理解為意指單數及複數。因此，「一」及「該」(及其在適當時之文法變化形式)係指一或多個。
除非另外明確說明，否則用連詞「及」連接之一組項目不應當作需要彼等項目中之每一者分組存在，而實際上應當作「及/或」。類似地，除非另外明確說明，否則用連詞「或」連接之一組項目不應當作需要在該組中相互排他，而實際上亦應當作「及/或」。此外，雖然可以單數描述或主張本發明之項目、元件或組件，但除非明確說明限於單數，否則預期複數在其範疇內。
術語「包含」及「包括」在本文以其開放的非限制性意義使用。除非另外明確說明，否則用於此文件之其他術語及短語及其變化形式應視為開放性的，與限制性相反。作為上述內容之實例：術語「實例」用於在論述中提供項目之例示性情形，而非其詳盡或限制性清單；諸如「習知」、「傳統」、「常規」、「已知」之形容詞及類似含義之術語不應視為將所述項目限於給定時段或至給定時間為止可用的項目，而實際上應當作涵蓋可在目前或將來任何時間可用或知曉的習知、傳統、常規或規範技術。同樣地，在此文件涉及一般熟習此項技術者將瞭解或知曉之技術的情況下，此等技術涵蓋目前或在將來任何時間熟習此項技術者所瞭解或知曉之技術。
在一些情況下，不應將諸如「一或多個」、「至少」、「但不限於」或其他相似片語之擴展詞及片語的存在當作意謂在該等擴展片語可能不存在之情況下預期或需要更窄狀況。如一般熟習此項技術者在 閱讀此文件後所瞭解，可實施所說明之實施例及其各種替代而不限於所說明之實例。
化學
術語「烷基」係指完全飽和的脂族烴基。烷基部分可為鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me，其亦可在結構上由符號「」描繪)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及根據此項技術中之一般技能及本文所提供之教示應視為與上述實例中之任一者等效的基團。
術語「鹵烷基」係指視情況經鹵素取代氫之鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3及根據此項技術中之一般技能及本文所提供之教示應視為與上述實例中之任一者等效的其他基團。
術語「烷氧基」包括具有將烷基連接至分子其餘部分之氧原子的直鏈或分支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等。「胺基烷基」、「硫烷基」及「磺醯基烷基」類似於烷氧基，分別用NH(或NR)、S及SO2置換烷氧基之末端氧原子。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「芳基」係指每一環具有3至12個環原子之單環、或稠合或螺多環芳族碳環(環原子均為碳之環結構)。(芳基中之碳原子為sp2混成。)芳基之說明性實例包括以下部分：、、、、及其類似部分。
術語「環烷基」係指飽和或部分飽和碳環，諸如每一碳環具有3 至12個環原子之單環、稠合多環、橋聯單環、橋聯多環、螺環或螺多環碳環。當術語環烷基由特定表徵(諸如單環、稠合多環、橋聯多環、螺環及螺多環)限定時，則該術語環烷基僅係指如此表徵之碳環。環烷基之說明性實例包括以下實體，呈正確鍵結部分形式：
熟習此項技術者應認識到上方列舉或說明之環烷基種類並不詳盡，且亦可選擇屬於此等定義術語之範疇內之額外種類。
術語「鹵素」表示氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」表示氯基、氟基、溴基或碘基。
本文所用之術語「雜原子」係指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
術語「對」、「間」及「鄰」具有如此項技術中所理解之含義。因此，舉例而言，經完全取代之苯基在與苯環連接點相鄰之兩個「鄰」(o)位、兩個「間」(m)位及在連接點對面之一個「對」(p)位具有取代基，圖解如下。
術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個取代基。術語「未經取代」意謂指定基團或部分不帶有取代基。術語「視情況經取代」意謂指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。當術語「經取代」用於描述結構系統時，取代意欲出現在系統上允許任何價數之位置處。在指定部分或基團未明確指明為視情況經取代或經任何指定 取代基取代之情況下，應瞭解該部分或基團意欲未經取代。
式
本文給出之任何式意欲表示具有結構式所描繪之結構以及特定變體或形式之化合物。詳言之，本文給出之任何式之化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映異構形式存在。通式化合物之所有光學異構體及立體異構體及其混合物視為屬於該式之範疇內。因此，本文給出之任何式意欲表示外消旋物、一或多個對映異構形式、一或多個非對映異構形式、一或多個滯轉異構形式及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構體(亦即順及反式異構體)形式、以互變異構體形式或以滯轉異構體形式存在。
如本文所用，「互變異構體」係指相鄰單鍵與雙鍵之間質子的遷移。互變過程為可逆的。本文所述之化合物可在化合物之物理特徵內進行任何可能的互變。以下為可在本文所述之化合物中發生的互變實例：
符號及用作意指本文所示之化學結構中的相同空間排列。類似地，符號及用作意指本文所示之化學結構中的相同空間排列。
化合物
如本文所用，「化合物」係指以下任一者：(a)該化合物實際上列舉之形式；及(b)該化合物在介質中之任何形式，化合物在命名時被視為在該介質中。舉例而言，在本文中提及諸如R-COOH之化合物涵蓋提及例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，其可例如在錠劑或一些其他 固體醫藥組合物或製劑中；R-COOH(sol)係指化合物在溶劑中之未解離形式；及R-COO-(sol)係指化合物在溶劑中之解離形式，諸如化合物在水性環境中之解離形式，無論該解離形式衍生自R-COOH、其鹽、或在所考慮之介質中解離後產生R-COO-之任何其他實體。
如本文所用，術語「化學實體」總體上指化合物以及該化合物之衍生物，包括鹽、螯合物、溶劑合物、構象異構體、非共價複合物、代謝物及前藥。
在一個態樣中，化學實體係選自由式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學上可接受之代謝物組成之群。
在另一實例中，諸如「使實體暴露於式R-COOH之化合物」之表述係指該實體暴露於在發生該暴露之介質中所存在的化合物R-COOH之形式。在另一實例中，諸如「使實體與式R-COOH之化合物反應」之表述係指(a)該實體以在該反應所發生的介質中存在之該實體之化學相關形式與(b)在該反應所發生的介質中存在之化合物R-COOH之化學相關形式反應。在此方面，若該實體例如在水性環境中，應瞭解化合物R-COOH在該相同介質中，且因此該實體暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物質，其中下標「(aq)」根據其在化學及生物化學中之習知含義代表「水溶液」。已在此等命名實例中選擇羧酸官能基；然而，此選擇不意欲作為限制，而其僅為說明。應瞭解，可依據其他官能基提供類似實例，該等官能基包括(但不限於)羥基、鹼性氮成員(諸如胺中之鹼性氮成員)及在含有化合物之介質中根據已知方式相互作用或轉化之任何其他基團。該等相互作用及轉化包括(但不限於)解離、締合、互變異構現象、溶劑分解(包括水解)、溶合作用(包括水合作用)、質子化及去質子化。在此方面，本文未提供其他實例，因為在給定介質中之此等相互作用及轉化為任何一般熟習此項技 術者已知的。
在另一實例中，「兩性離子」化合物係藉由提及已知形成兩性離子之化合物而涵蓋在本文中，即使其未以其兩性離子形式明確命名。諸如兩性離子及其同義詞兩性離子化合物之術語為熟知的標準IUPAC認可名稱及定義學名標準集合之一部分。在此方面，名稱兩性離子由分子實體之生物學關注之化學實體(Chemical Entities of Biological Interest，ChEBI)詞典賦予名稱標識CHEBI：27369。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物為具有相反符號之形式單元電荷的中性化合物。有時，此等化合物由術語「內鹽」指代。其他來源將此等化合物稱為「偶極離子」，但後一術語由其他來源視為誤稱。作為特定實例，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，且其以兩性離子+H3NCH2COO-形式存在於一些介質中(在此情況下，在中性介質中)。兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子以此等術語之已知且明確的含義在本發明之範疇內，以便在任何情況下由一般熟習此項技術者如此理解。因為無需命名由一般熟習此項技術者識別之每一實施例，所以未在本文中明確給出與本發明之化合物相關之兩性離子化合物的結構。然而，其為本發明實施例之一部分。在此方面，本文未提供其他實例，因為在給定介質中產生各種形式之給定化合物的相互作用及轉化為任何一般熟習此項技術者已知的。
所述化合物中可存在同位素。特定或一般描述於本文中之化合物中所存在的每一化學元素可包括該元素之任何同位素。本文給出之任何式亦意欲表示化合物經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之式所描繪之結構，其中例外為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及 125I。
當提及本文給出之任何式時，自指定變數之可能物質清單選擇特定部分不意欲定義在別處出現之變數選擇相同的物質。換言之，除非另作說明，否則在變數出現不止一次的情況下，自指定清單選擇物質與在式中別處之相同變數選擇物質無關。
作為關於取代基術語之第一實例，若取代基S1 實例為S1及S2中之一者，且取代基S2 實例為S3及S4中之一者，則此等分配係指根據以下選擇給出之本發明實施例：S1 實例為S1且S2 實例為S3；S1 實例為S1且S2 實例為S4；S1 實例為S2且S2 實例為S3；S1 實例為S2且S2 實例為S4；及該等選擇每一者之等效物。較短術語「S1 實例為S1及S2中之一者」且「S2 實例為S3及S4中之一者」因此出於簡短而非限制之目的用於本文中。以通用術語說明的關於取代基術語之上述第一實例意欲說明本文所述之各種取代基分配。本文給出的關於取代基的上述慣例在適用時擴展至諸如R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Y之成員及本文所用之任何其他通用取代基符號。
此外，當關於任何成員或取代基給出一個以上分配時，本發明之實施例包含可由所列舉之分配構成、獨立採用之各種分組及其等效物。作為關於取代基術語之第二實例，若本文描述取代基S實例為S1、S2及S3中之一者，清單係指本發明之如下實施例：S實例為S1；S實例為S2；S實例為S3；S實例為S1及S2中之一者；S實例為S1及S3中之一者；S實例為S2及S3中之一者；S實例為S1、S2及S3中之一者；且S實例為此等選擇每一者之任何等效物。較短術語「S實例為S1、S2及S3中之一者」因此出於簡短而非限制之目的用於本文中。以通用術語說明的關於取代基術語之上述第二實例意欲說明本文所述之各種取代基分配。本文給出的關於取代基的上述慣例在適用時擴展至諸如R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Y之成員及本文所用之任何其他通用取代基符號。
命名法「Ci-j」(其中j>i)在本文中應用於一類取代基時意欲指本 發明之碳成員數目之每一者自i至j(包括i及j)之實施例得以獨立實現。舉例而言，術語C1-3獨立地指具有一個碳成員(C1)之實施例、具有兩個碳成員(C2)之實施例及具有三個碳成員(C3)之實施例。
術語Cn-m烷基係指鏈中碳成員之總數N符合nNm(其中m>n)之脂肪鏈(無論直鏈或分支鏈)。
本文中提及之任何二取代基意欲涵蓋多種連接可能性，此時一個以上該等可能性為允許的。舉例而言，提及二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中指A連接至第一經取代之成員且B連接至第二經取代之成員的該二取代基，且其亦指A連接至第二成員且B連接至第一經取代之成員的該二取代基。
根據上述關於分配及命名法之解釋性考慮因素，應瞭解本文中明確提及集合意味著在化學上有意義的情況下且除非另外指明，否則獨立提及該集合之實施例及提及所明確提及之集合之子集的每一個可能的實施例。
術語「前藥」意指所指定化合物之前驅物，其在投與個體後經由化學或生理過程(諸如溶劑分解或酶促裂解)或在生理條件下(例如，前藥在引至生理pH值時轉化為式(I)化合物)活體內產生該化合物。
「醫藥學上可接受之前藥」為較佳無毒、生物學上可容許的且另外生物學上適用於投與個體之前藥。選擇及製備合適的前藥衍生物之說明性程序描述於例如「Design of Prodrugs」,H.Bundgaard編，Elsevier,1985中。
「代謝物」意指式(I)化合物或其鹽在體內之藥理學活性代謝產物。較佳地，代謝物在體外呈經分離之形式。
組合物
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分(醫藥學上可接受之賦形劑)之產物，以及自任何兩 種或兩種以上成分之組合、複合或集合，或自一或多種成分之解離，或自一或多種成分之其他類型反應或相互作用直接或間接產生之任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由使式(I)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑混合製得之任何組合物。
與本發明之組合物相連使用之術語「醫藥學上可接受」係指該等組合物之分子實體及其他成分為生理學上可容許的且通常在投與動物(例如人類)時不產生不良反應。術語「醫藥學上可接受」亦可意指由聯邦政府或州政府之管理機構核准或在美國藥典或適用於動物(例如哺乳動物)且更特定言之人類之其他普遍公認的藥典中列出。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指無毒、生物學上可容許的且另外生物學上適用於投與個體之物質(諸如惰性物質)，其添加至藥理組合物或另外用作媒劑、載劑或稀釋劑以有助於藥劑投與及與藥劑相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。合適醫藥載劑包括Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中所述之醫藥載劑。
「醫藥學上可接受之鹽」意欲意指無毒、生物學上可容許的或另外生物學上適用於投與個體之由式(I)表示之化合物的游離酸或鹼的鹽。一般參見G.S.Paulekuhn等人，Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stahl及Wermuth(編)，Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use：第2修訂版，Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。醫藥學上可接受之鹽之實例為藥理學上有效且適用於與患者組織接觸而無不當毒性、刺激性或過敏反應的彼等鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團或 兩種類型之官能基，且因此與許多無機或有機鹼及無機及有機酸反應形成醫藥學上可接受之鹽。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之佐劑、媒劑或賦形劑。在本發明之較佳實施例中，載劑為固體載劑。合適醫藥載劑包括Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中所述之醫藥載劑。
如本文所用之術語「劑型」為欲投與個體或患者之劑量的形式。藥物一般作為包括非醫藥劑之調配物之一部分投與。劑型具有獨特的物理及醫藥學特徵。舉例而言，劑型可固體、液體或氣體。「劑型」可包括例如膠囊、錠劑、囊片、凝膠囊片(gelcap)、糖漿、液體組合物、散劑、濃縮散劑、與液體混合之濃縮散劑、可咀嚼形式、可吞嚥形式、可溶解形式、起泡劑、造粒形式及口服液體溶液。在一個特定實施例中，劑型為固體劑型，且更特定言之，包含錠劑或膠囊。
如本文所用，術語「惰性」係指所述組合物之任何非活性成分。如本文所用之「非活性成分」之定義按照美國食品及藥物管理局之定義，如21 C.F.R.201.3(b)(8)中所定義，其為除活性成分以外之藥品的任何組分。
方法與用途
如本文所用，術語「病症」可與「疾病」或「病狀」互換使用。舉例而言，CNS病症亦意指CNS疾病或CNS病狀。
如本文所用，術語「認知障礙」可與「認知功能障礙」或「認知缺陷」互換使用，其皆視為涵蓋相同的治療性適應症。
術語「治療」涵蓋針對個體之疾病病況的治療方法且包括：(i)預防疾病病況出現，詳言之在個體易患疾病病況但尚未診斷為患有時；(ii)抑制疾病病況，例如使其發展(進展)停滯或延遲其發病；及(iii)減輕疾病病況，例如導致疾病病況消退直至達到所需端點為止。 治療亦包括改善疾病症狀(例如減少疼痛、不適或缺陷)，其中該改善可直接影響疾病(例如影響疾病原因、傳播或表現)或未直接影響疾病。
如本發明所用，術語「有效量」可與「治療有效量」互換且意指有效治療本文所揭示之特定疾病、病狀或病症之化合物或組合物的量或劑量，且因此「治療」包括產生所需預防、抑制、減輕或改善效應。在本發明之治療方法中，向個體(例如哺乳動物)投與「有效量」之至少一種本發明化合物。「有效量」亦意指有效調節MAO-B之活性或相關信號傳導路徑(諸如CREB路徑)且因此產生所需調節效應之化合物或組合物的量或劑量。「有效量」將視化合物、疾病、所需治療類型、及其嚴重程度、及年齡、重量等而變化。
術語「動物」可與「個體」互換且可為脊椎動物，詳言之哺乳動物，且更特定言之人類，且包括臨床試驗或篩檢或活性實驗之情形中的實驗動物。因此，如一般熟習此項技術者可易於理解，本發明之組合物及方法尤其適於投與任何脊椎動物、尤其哺乳動物且更特定言之人類。
如本文所用，「對照動物」或「正常動物」為與在足以誘發動物形成轉錄依賴型記憶之條件下訓練的動物同一物種且另外可比較(例如類似年齡、性別)的動物。
「增強」意指加強、增加、改良或產生較大或較佳(相對於正常)生化或生理作用或效應的能力。舉例而言，增強長期記憶形成係指相對於動物或對照之正常長期記憶形成加強或增加該動物長期記憶形成的能力。因此，長期記憶獲取較快或較佳保留。增強認知任務之執行係指相對於由動物或對照正常執行指定認知任務，加強或改良由該動物執行該認知任務的能力。
如本文所用，術語「訓練方案」或「訓練」係指「認知訓練」 或「運動訓練」。片語「結合」意指本發明之化合物或組合物在認知或運動訓練期間增強CREB路徑功能。
現參考本發明之實施例，其實例由隨附圖式及實例來說明且結合隨附圖式及實例加以描述。雖然本文描述某些實施例，但應瞭解所述實施例不意欲限制本發明之範疇。相反地，本發明意欲覆蓋可包括在如隨附申請專利範圍所定義之本發明內的替代、修改及等效物。
化合物
本發明提供經二取代之1,5-萘啶及喹啉化合物，其適用作單胺氧化酶且特定言之單胺氧化酶B之抑制劑。其不同於噻唑啶取代之喹啉化合物，已報導噻唑啶取代之喹啉化合物用於治療糖尿病(國際公開案第WO2003057216號，2003年7月17日)、降低內臟脂肪(國際公開案第WO9820871號，1998年5月22日)及減少血糖含量(國際公開案第WO9612710號，1996年5月2日)。其亦不同於報導用於治療糖尿病之經取代之喹啉化合物(JP2002322163，2002年11月8日；國際公開案第WO9828254號，1998年7月2日)。
在其許多實施例中，本發明係關於式(I)之化學實體：，其中R1、R2、R3、Y及n具有本文所述之任何值。
在其許多實施例中，本發明係關於式(I)之化學實體：n為0、1、2或3；Y為CH或N；R1為經C1-6鹵烷基取代之吡啶或經一個、兩個或三個Ra成員取代之芳基； 各Ra係獨立地選自由鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-NO2及-OC1-6烷基組成之群；R2為-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb係選自由-H、-F及-C1-6烷基組成之群，或視情況選用之兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成C3-8環烷基環；Rc係選自由-鹵基、-NH2、-OH、-OC1-6烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH組成之群；其限制條件為當至少一個Rb為-F時，則Rc不為-F；Rd係選自由-烷基、-OC1-6烷基、-NHRe及-NHCH2CH2N(Re)2組成之群；各Re獨立地為-H及-C1-6烷基；且R3係選自由-H、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基及C1-6鹵烷基組成之群。
在一個特定態樣中，相當於第一實施例之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包括以下一或多者：n為1、2或3；Y為CH或N；R1為經C1-4鹵烷基取代之吡啶或經1、2或3個Ra成員取代之芳基；各Ra係獨立地選自由鹵基、-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；R2為-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb係獨立地選自由-H、-F及-C1-4烷基組成之群，或視情況選用之兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成C3-8環烷基環；Rc係選自由-鹵基、-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH組成之群；其限制條件為當至少一個Rb為-F時，則Rc不為-F；Rd係選自由-烷基、-OC1-4烷基、-NHRe及-NHCH2CH2N(Re)2組成之群；各Re獨立地為-H或-C1-4烷基；且R3係選自由-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基及C1-C4鹵烷基組成之群。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第二實施例中， n為0、1或2；Y為CH或N；R1為經-CF3取代之吡啶或在間位或對位經一個、兩個或三個Ra成員取代之苯基；各Ra係獨立地選自由鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；R2為-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb係獨立地選自由-H、-F及-C1-6烷基組成之群，或視情況選用之兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成C3-8環烷基環；Rc係選自由-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-6烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH組成之群；其限制條件為當至少一個Rb為-F時，則Rc不為-F；Rd係選自由-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe及-NHCH2CH2N(Re)2組成之群；各Re獨立地為-H或-CH3；且R3係選自由-H、-CH3、-OH及-CF3組成之群。
在一個特定態樣中，相當於第二實施例之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包括以下一或多者：n=1或2；Y為CH或N；R1為經-CF3取代之吡啶或在間位或對位經一個、兩個或三個Ra成員取代之苯基；Ra係獨立地選自由鹵基、-C1-4烷基、CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；R2為-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb係獨立地選自由-H、-F及-C1-3烷基組成之群，或視情況選用之兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成C3-6環烷基環；Rc係選自由以下組成之群：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH；其限制條件為當至少一個Rb為-F時，則Rc不為-F；Rd係選自由-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe及-NHCH2CH2N(Re)2組成之群；各Re獨立地為-H或- CH3；且R3為選自由-H、-CH3、-OH及-CF3組成之群之成員。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之第三實施例中，n為1或2；Y為CH或N；R1為經-CF3取代之吡啶或在間位或對位經一個、兩個或三個Ra成員取代之苯基；各Ra係獨立地選自由鹵基、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、OC1-6烷基CF3、-NO2組成之群，及；R2為-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb係獨立地選自由-H、-F及-C1-6烷基組成之群，或視情況選用之兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成C3-8環烷基環；Rc係選自由-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH組成之群；其限制條件為當至少一個Rb為-F時，則Rc不為-F；Rd係選自由以下組成之群：-CH3、-OC1-6烷基、-NHRe及-NHCH2CH2N(Re)2；各Re係獨立地選自由-H及-CH3組成之群；且R3係選自由-H、-CH3、-OH及-CF3組成之群。
在一個特定態樣中，相當於第三實施例之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包括以下一或多者：n為1或2；R2為-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；Rb係選自由-H、-F、-C1-4烷基組成之群，或視情況選用之兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成C3-6環烷基環；Rc係選自由以下組成之群：-鹵基、-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH；其限制條件為當至少一個Rb為-F時，則Rc不為-F；Rd係選自由以下組成之群：-烷基、-OC1-4烷基、-NHRe及-NHCH2CH2N(Re)2；各Re係獨立地選自由-H及-C1-4烷基組成之群； 且R3係選自由-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基及C1-C4鹵烷基組成之群。
在某些實施例中，n為1。
在某些實施例中，n為2。
在某些實施例中，Y為CH。
在某些實施例中，Y為N。
在一些實施例中，R1為2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些實施例中，R1為經Ra取代之苯基，且Ra為鹵基、C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-OC1-4烷基或-NO2。
在一些實施例中，R1為3-氯苯基、3-氟苯基、3-硝基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在一些實施例中，R2為-(CRb)2Rc，且n為1。
在一些實施例中，Rb為-H、鹵基或-CH3。
在一些實施例中，兩個Rb基團與其所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。
在一些實施例中，Rc為鹵基、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH。
在一些實施例中，R2為-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2(C=O)OCH3、-CH2(C=O)OCH2CH3、-CH2(C=O)NH2、-CH2C(CH3)2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2(C=O)NH2、-OCH2CH3或-CF(CH3)2。
在一些實施例中，R2為-CO-Rd，且n為1。
在一些實施例中，Rd為-CH3、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)或-NHCH2CH2N(CH3)2
在一些實施例中，R2為-(C=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-(C=O)NH2、-(C=O)NHCH3、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH2CH2NH2、-(C=O)NHCH2CH2NHCH3或-(C=O)NHCH2CH2N(CH3)2。
在某些實施例中，R3為H或-CH3。
在某些實施例中，R3為-CF3或-OH。
在某些實施例中，R1為或；各R1a係獨立地選自由-H、鹵基、-C1-4烷基、CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；R1b係選自由鹵基、-C1-4烷基、CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；R1c係選自由鹵基、-C1-4烷基、CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；R1d係選自由-H、鹵基、-C1-4烷基、CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；且R1e係選自由-H、鹵基、-C1-4烷基、CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群。
其他實施例由式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學活性代謝物提供。
在某些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群：
同位素標記之化合物
本發明亦包括同位素標記之化合物，其與式I所列之彼等化合物一致，但一或多個原子經具有與自然界中通常所見之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物之同位素的實例包括碳、氯、氟、氫、碘、氮、氧、磷、硫及鍀之同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S及99mTc。
含有以上提及之同位素或其他原子之其他同位素的本發明化合 物(及該等化合物之衍生物，諸如醫藥學上可接受之鹽及前藥)屬於本發明之範疇內。同位素標記之本發明化合物適用於藥物及受質組織分佈及目標佔有率分析。舉例而言，同位素標記之化合物尤其適用於SPECT(單光子發射電腦斷層攝影法)及PET(正電子發射斷層攝影法)，如本文所進一步論述。
衍生物
本發明亦提供式(I)之化學實體之衍生物，其包括(但不限於)任何鹽、溶劑合物、構象異構體、結晶形式/多晶型物。
鹽
因此，在一個實施例中，本發明包括由式(I)表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽及使用該等鹽之方法。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸酯、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及杏仁酸鹽。
當式(I)化合物含有鹼性氮時，所需醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用的任何合適方法來製備，例如用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似物，或用有機酸，諸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯 二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸)、酸(諸如本文作為實例給出之酸)之任何相容混合物、及根據此項技術中之一般技能水準視為等效物或可接受之取代物的任何其他酸及其混合物處理游離鹼。
當式(I)化合物為酸(諸如羧酸或磺酸)時，所需醫藥學上可接受之鹽可藉由任何合適方法製備，例如用無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼(諸如本文作為實例給出之鹼)之任何相容混合物、及根據此項技術中之一般技能水準視為等效物或可接受之取代物的任何其他鹼及其混合物處理游離酸。合適鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如N-甲基-O-葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級及三級胺及環胺(諸如緩血酸胺、苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉及哌嗪)之有機鹽及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
溶劑合物
在其他實施例中，本發明提供式(I)化合物之溶劑合物及該等溶劑合物在本發明方法中之用途。可以溶劑合物形式獲得某些式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物為水合物。
更特定言之，溶劑合物包括由本發明之化合物與一或多種溶劑之相互作用或複合物形成之呈溶液形式或呈固體或結晶形式之溶劑合物。該等溶劑分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，其已知對接受者無 害，例如水、乙醇、乙二醇及其類似物。可使用其他溶劑作為中間溶劑合物來製備更理想之溶劑合物，諸如MeOH、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇及其類似物。水合物包括藉由併入一或多個水分子形成之化合物。
構象異構體及結晶形式/多晶型物
在其他實施例中，本發明提供式(I)化合物之構象異構體及結晶形式及此等衍生物在本發明方法中之用途。構象異構體為作為構形異構體之結構。構形異構為結構式相同但原子圍繞旋轉鍵之構形不同(構象異構體)的現象。
多晶型物為化學式相同但固態或晶體結構不同的組合物。在本發明之某些實施例中，式(I)化合物係以結晶形式獲得。此外，式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的某些結晶形式可以共晶體形式獲得。在其他實施例中，式(I)化合物可以數種多晶型中之一者、結晶形式之混合物、多晶型或非晶型形式獲得。
前藥
本發明亦關於式(I)化合物之前藥及該等醫藥學上可接受之前藥在本發明方法(尤其治療方法)中之用途。例示性前藥包括具有經由醯胺或酯鍵共價接合至式(I)化合物之自由胺基、羥基或羧酸基之胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈的化合物。胺基酸殘基之實例包括二十個天然存在之胺基酸，通常由三個字母符號命名，以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
額外類型之前藥可例如藉由將式(I)結構之自由羧基衍生為醯胺或烷基酯來產生。醯胺之實例包括衍生自氨(主要為C1-6烷基胺及二級二(C1-6烷基)胺)之醯胺。二級胺包括5員或6員雜環烷基或雜芳基環部 分。醯胺之實例包括衍生自氨、C1-3烷基一級胺及二(C1-2烷基)胺之醯胺。本發明之酯之實例包括C1-6烷基、C1-6環烷基、苯基及苯基(C1-6烷基)酯。較佳酯包括甲酯。前藥亦可按照諸如Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中所概述之程序，藉由使用包括半丁二酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯氧基甲氧基羰基之基團衍生自由羥基來製備。
羥基及胺基之胺基甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前藥。羥基衍生為(醯氧基)甲醚及(醯氧基)乙醚，其中醯基可為烷基酯，視情況經一或多個醚、胺或羧酸官能基取代，或其中醯基為如上所述之胺基酸酯，亦適用於產生前藥。此類型之前藥可如Robinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中所述製備。自由胺亦可衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有此等前藥部分可併入包括醚、胺及羧酸官能基之基團。
前藥可使用此項技術中已知或可用的常規技術加以測定(例如Bundgard(編)，1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人，(編)，1991,Design and Application of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。
代謝物
本發明亦關於如本文所定義之式(I)化合物之代謝物及其鹽。本發明進一步關於該等代謝物及其鹽在本發明方法(包括治療方法)中之用途。
化合物之代謝物可使用此項技術中已知或可用的常規技術加以測定。舉例而言，可酶促及合成產生經分離之代謝物(例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
組合物
在一些實施例中，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽單獨或與一或多種額外活性成分組合用於調配醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包含：(a)有效量之至少一種本發明之活性劑；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
調配物及投藥
描述用於製備適用於投與本發明化合物之各種調配物之程序的許多標準參考文獻為可用的。例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(最新版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman及Schwartz，編輯)最新版，由Marcel Dekker,Inc.出版以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol編)，1980,1553-1593中含有可能的調配物及製劑之實例。
任何合適的投藥途徑可用於提供動物(尤其人類)以有效量之本發明化合物。例如，可使用經口途徑、經直腸途徑、局部途徑、非經腸途徑、經眼途徑、經肺途徑、經鼻途徑及其類似途徑。劑型包括錠劑、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣霧劑及其類似劑型。
適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括諸如以下之物質：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視施用本發明化合物之方式及目的而定。一般基於由熟習此項技術者辨認為安全(GRAS)投與動物之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可與水混溶之其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或 多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即，本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即，藥劑)。
調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。舉例而言，在上文所述賦形劑中之一或多者存在下，將散裝原料藥(亦即，本發明之化合物或穩定形式之化合物(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於合適溶劑中。本發明之化合物通常調配成醫藥劑型以提供可易於控制且適當的藥物劑量。
視投與藥物所用之方法而定，可以多種方式封裝醫藥組合物(或調配物)以供施用。一般而言，供分配用之物品包括其中存放有適當形式之醫藥調配物之容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防干擾裝配以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。該標籤亦可包括適當警告。
本發明化合物可與醫藥學上可接受之媒劑(諸如惰性稀釋劑或可同化食用載劑)組合而例如經口全身投與。其可封裝於硬殼或軟殼明膠膠囊中、可壓縮成錠劑或可直接併入患者膳食之食物中。對於經口治療投與，活性化合物可與一或多種賦形劑組合且以可攝取錠劑、口腔錠、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似物之形式使用。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，組合物及製劑之百分比可能變化且宜為指定單位劑型重量之約2%至約60%。該等治療有用組合物中之活性化合物的量使得可獲得有效劑量。
錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有以下：可添加黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷 酸氫鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖；或調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之物質外，其可含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改良固體單位劑型之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可塗有明膠、蠟、蟲膠或糖及其類似物。糖漿或酏劑可含有活性化合物、蔗糖或果糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及調味劑(諸如櫻桃或橙調味劑)。當然，用於製備任何單位劑型之任何物質在所用量下均應為醫藥學上可接受且實質上無毒。另外，活性化合物可併入持續釋放型製劑及裝置中。
活性化合物亦可藉由輸注或注射靜脈內或腹膜內投與。可於水中製備活性化合物或其鹽之溶液，視情況與無毒界面活性劑混合。亦可於甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物中及於油中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射或輸注之醫藥劑型可包括包含活性成分之無菌水溶液或分散液或無菌粉末，該等包含活性成分之無菌粉末適合於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液，其視情況包封於脂質體中。在所有情況下，最終劑型應為無菌流體且在製造及儲存條件下穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其合適混合物。可例如藉由形成脂質體、藉由在分散液情況下維持所需粒徑或藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。預防微生物之作用可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)而達成。在多種情況下，將較佳 包括等滲劑，例如糖、緩衝劑或氯化鈉。可藉由將延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)用於組合物中來達成可注射組合物之延長吸收。
通常藉由將所需量之活性化合物併入具有多種以上所枚舉之其他成分的適當溶劑中且(視需要)接著過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，常見製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分加先前無菌過濾溶液中存在之任何額外所需成分的粉末。
對於局部投與，本發明化合物可以純形式施用，亦即當其為液體時。然而，一般需要將其與皮膚學上可接受之可為固體或液體之載劑組合以組合物或調配物形式投與皮膚。
適用之固體載劑包括細粉狀固體，諸如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及其類似物。適用之液體載劑包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇摻合物，其中本發明化合物可視情況藉助於無毒界面活性劑以有效含量溶解或分散。可添加佐劑(諸如芳香劑)及額外抗微生物劑以使特性最佳化用於指定用途。所得液體組合物可由吸收墊施用、用於滲透繃帶及其他敷料、或使用泵型或氣霧劑噴霧器噴灑於患病區域上。
增稠劑，諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經修飾之纖維素或經修飾之礦物質材料，亦可與液體載劑一起用於形成可塗抹之糊劑、凝膠、軟膏、皂及其類似物，以直接施用於使用者皮膚。
劑量
式(I)化合物之適用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性及活體內活性來確定。在小鼠及其他動物中推斷對於人類之有效劑量的方法為此項技術中已知。式I化合物之適用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性及活體內活性來確定。在小鼠及其他動物中推斷 對於人類之有效劑量的方法為此項技術中已知(例如美國專利第4,938,949號)。MAO-B抑制劑之適用劑量為此項技術中已知(例如U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、U.S.2010-0317648及美國專利第8,222,243號)。
在本發明之治療方法中欲投與之最佳劑量可由熟習此項技術者來確定且將視多種因素而定，包括所用特定組合物、製劑濃度、投與模式及時間、及疾病或病狀之進展。額外因素可包括關於所治療個體之特徵，諸如年齡、重量、性別及飲食。
然而，一般而言，合適劑量應在約0.01至約100mg/kg、更特定言之約0.1至約100mg/kg之範圍內，諸如每日每公斤體重10至約75mg、每日每公斤接受者體重3至約50mg、每日0.5至90mg/kg、或每日1至60mg/kg(或任何其他值或其中值的範圍)。化合物宜以單位劑型投與；例如每單位劑型含有約1至1000mg、尤其約10至750mg、且更特定言之約50至500mg之活性成分。
較佳地，應投與活性成分以達到約0.5至約75μM、較佳約1至50μM且更佳約2至約30μM之活性化合物的峰值血漿濃度。此可例如藉由靜脈內注射視情況在生理食鹽水中之0.05至5%活性成分溶液或以含有約1至100mg活性成分之大丸劑形式經口投與而達到。所需血液含量可藉由每小時提供約0.01至5.0mg/kg之連續輸注或藉由含有約0.4至15mg/kg活性成分之間歇輸注來維持。
宜以單次劑量或以適當間隔投與之分次劑量(例如每日兩次、三次、四次或四次以上之子劑量)提供所需劑量。子劑量本身可根據本發明之組合物及方法進一步劃分成例如許多暫時不同的投藥。
本發明活性劑之有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型化、劑量增加研究或臨床試驗)及藉由考慮以下常規因素來確定，例如投藥或藥物傳遞之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症或病狀之 嚴重程度及進程、個體先前或正在進行的療法、個體的健康狀態及對藥物的反應、及治療醫師之判斷。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。組合物及製劑之百分比當然可變化且宜介於給定單位劑型重量之2%至約60%之間。該等治療有用組合物中之活性化合物的量使得可獲得有效劑量。單次或分次劑量單元(例如BID、TID、QID)之例示性劑量在每日每公斤個體體重約0.001至約200mg活性劑之範圍內，較佳每日約0.05至100mg/kg、或每日約1至35mg/kg、或每日約0.1至10mg/kg。對於70kg人類，合適劑量之說明性範圍為每日1至200mg或每日約5至50mg。
方法與用途 同位素標記之化合物之用途
在一個態樣中，本發明提供使用同位素標記之本發明化合物及前藥的方法，用於：(i)代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)；(ii)偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析；或(iii)患者之放射性治療。
同位素標記之本發明化合物及其前藥可一般藉由進行如下所述之流程或實例及製備中所揭示之程序，藉由可易於獲得的同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。18F或11C標記之化合物可尤其較佳用於PET，且I123標記之化合物可尤其較佳用於SPECT研究。此外，以諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可因較大代謝穩定性而產生特定治療優勢，例如增加活體內半衰期或降低劑量需要。
治療方法 概述
在某些實施例中，本發明提供單獨或組合使用本發明之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥及醫藥學活性 代謝物(統稱「活性劑」)之治療方法，其在本發明之方法中適用作抑制MAO。該等抑制MAO之方法包含向動物投與有效量之至少一種選自以下之化學實體：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥學上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥學活性代謝物。本發明之實施例抑制MAO。本發明另外包括該等化合物及其組合物在本文所述之方法中之用途。在本文所揭示之該等方法的一個態樣中，動物為健康的。在該等方法之另一態樣中，動物患有病症。在所有該等方法之另一態樣中，動物為老化動物。在較佳實施例中，該等方法中之動物為人類。
在一個態樣中，該等化學實體適用作單胺氧化酶及(選擇性地)B型單胺氧化酶之抑制劑。因此，本發明提供抑制MAO之方法，包含向動物投與有效量之式(I)化學實體或其組合物。
本發明之化學實體可作為單一療法或作為組合療法之一部分投與。在一個態樣中，本發明之化合物(或其鹽、前藥或代謝物)中之一或多者可與此項技術中已知之一或多種額外療法共投與或組合使用。舉例而言，本發明之化合物可作為輔助療法與多巴胺製劑、多巴胺促效劑或COMT劑(抑制兒茶酚甲基轉移酶之作用的藥物)一起用於治療帕金森氏病。作為另一實例，以單胺氧化酶-B抑制及鐵螯合為目標可賦予針對帕金森氏病及其他神經退化性病症之優越神經保護(例如Youdim等人，J.Neural.Transm.2004,111,1455-1471)。
本發明亦包括治療由MAO所介導之疾病、病症或病狀的方法。因此，在一個實施例中，本發明提供治療由MAO且詳言之MAO-B所介導之病症的方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本發明之式(I)化學實體或組合物。
在某些實施例中，本發明包括式(I)之化學實體之用途，其係用於製造用於藉由抑制MAO-B治療疾病、病狀或病症之藥劑。本發明 另外提供向需要該治療之患者投與治療有效量之本發明藥劑以治療病症的方法。
在一個態樣中，本發明之化合物適用於增強神經元可塑性-在健康動物中可加強且在許多CNS病症中可能損傷的腦的必要特性。舉例而言，藉由抑制MAO-B活性，本發明之化合物可增加Ca2+及cAMP/cGMP含量，觸發最終活化轉錄因子(包括cAMP反應元件結合蛋白(CREB))之信號傳導級聯。CREB活化可隨後增加神經元可塑性相關基因、神經營養因子及神經保護性分子之表現，其接著可促進神經元可塑性出現所需的功能及形態變化(例如Tully等人，Nat.Rev.Drug.Discov.2003,2,267-277；及Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145)。實際上，已展示本發明之化合物在基於細胞之分析中活化CREB。因此，本發明提供增強神經元可塑性之方法，包含向有需要之動物投與有效量之本發明之化學實體或組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療由MAO所介導之疾病的方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本發明之化合物或組合物。可由本發明之化合物及組合物治療之MAO-B相關適應症包括(但不限於)神經病症、內分泌或代謝障礙；及涉及MAO-B信號傳導之其他病症。
本發明之化學實體及組合物亦適用作神經保護劑，如本文較詳細地描述。因此，本發明提供神經保護方法，包含向有需要之動物投與有效量之至少一種本發明之化學實體或組合物。
本發明之化學實體及組合物亦適用作神經康復及神經恢復之藥劑，如本文較詳細地描述。因此，本發明提供神經康復或神經恢復之方法，包含向有需要之動物投與有效量之至少一種本發明之化學實體或組合物。
此外，該等化合物可結合訓練方案投與以治療與CNS病症相關之 認知或運動缺陷，如本文較詳細地描述。此外，該等化合物可用於增強訓練方案在非人類動物(詳言之健康非人類動物)中之功效，如本文所述。
神經病症
在一些實施例中，本發明提供治療神經病症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或組合物。
神經病症(或病狀或疾病)為身體神經系統之任何病症。神經病症可根據主要患病部位、所涉及功能障礙之主要類型或主要病因類型而加以分類。最廣義的劃分在中樞神經系統(CNS)病症與周邊神經系統(PNS)病症之間。
神經病症包括腦、脊髓或其他神經之結構、生物化學或電學異常，異常可導致一系列症狀。該等症狀之實例包括麻痺、肌肉無力、協調不良、失去感覺、癲癇發作、精神混亂、疼痛、意識水準改變及認知缺陷(包括記憶損傷)。存在許多公認的神經病症，一些相對常見，但許多罕見。其可由神經學檢查評估且在神經病學及臨床神經心理學之專業內研究並治療。
神經病症及其後遺症(直接後果)在世界範圍內影響多達十億人，如由世界衛生組織在2006年所估計。除藥物之外，神經病症之介入可包括預防措施、生活方式變化、物理療法或其他療法、神經康復、疼痛管理及手術。
神經病症包括(但不限於)以下(其不一定互相排斥)：精神病症，諸如情緒障礙、精神病性障礙及焦慮症；人格障礙；物質相關病症；解離症；進食障礙；睡眠障礙；發育障礙；神經退化性病症，包括運動障礙；創傷相關病症；疼痛病症；及認知病症，包括諸如AAMI及MCI之記憶障礙以及與CNS病症相關之認知缺陷(尤其記憶缺陷)的類目。
精神病症
在一個實施例中，本發明提供治療精神病症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。精神病症包括情緒(或情感)障礙、精神病性障礙及焦慮症(或神經性病症)(例如Liebowitz等人，「Reversible and irreversible monoamine oxidase inhibitors in other psychiatric disorders」,Acta.Psychiatr.Scand.Suppl.1990,360,29-34。
情緒障礙
在一些實施例中，精神病症為情緒(或情感)病症。因此，本發明提供治療情緒障礙之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在一個特定態樣中，情緒障礙為抑鬱症，包括神經官能性憂鬱障礙、嚴重抑鬱症(復發及單次發作)、躁症、躁鬱症(I及II)及循環情感性精神障礙。長期研究強調MAO在情緒障礙(包括抑鬱症、躁鬱症及誘發情緒障礙之物質)中之作用在文獻中已知(例如Gutierrez B等人，「Association analysis between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter and severe mood disorders」,Psychiatr.Genet.2004,14,203-208；Duncan等人，「Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcoholism」,Drug Discover.Ther.2012,6,112-122。
本發明之一個特定實施例為治療物質誘發之情緒障礙的方法，包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在治療物質誘發之情緒障礙中之效用在文獻中已知(例如Takahashi等人，「Monoamine oxidase activity in blood platelets in alcoholism.」Folia.Psychiatr.Neurol.Jpn.1976,30,455-462)。
精神病性障礙
在一些實施例中，精神病症為精神病性障礙。因此，本發明提供治療精神病性障礙之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在一個特定態樣中，精神病性障礙為以下一或多者：精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；短期精神障礙；共有型精神障礙；物質誘發精神障礙，諸如由酒精、安非他命(amphetamine)、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶(phencyclidine)誘發之精神病；及在壓迫時之人格障礙(包括偏執型人格障礙、類精神分裂型人格障礙及邊緣性人格障礙)。
本發明之一個特定實施例為治療妄想症之方法，包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在妄想症治療中之效用在文獻中已知(例如DeVane及Mintzer,「Risperidone in the management of psychiatric and neurodegenerative disease in the elderly：an update」,Psychopharmacol.Bull.2003,37,116-132。
本發明之一個特定實施例為治療精神分裂症之方法，包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在精神分裂症(類精神分裂症精神障礙及分裂情感性精神障礙)治療中之效用在文獻中已知(例如Toren等人，「Benefit-risk assessment of atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia and comorbid disorders in children and adolescents」,Drug Saf.2004,27,1135-1156)。
焦慮症
在一些實施例中，精神病症為焦慮症(或神經性病症)。因此，本發明提供治療焦慮症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。更特定言之，焦慮症為以下一或多 者：恐慌症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、廣泛性焦慮症、創傷後壓力症；及急性壓力症。MAO抑制劑在焦慮症治療中之用途在文獻中已知(例如Galynker等人，「Low-dose risperidone and queriapine as monotherapy for comorbid anxiety and depression」,J.Clin.Psychiatry 2005,66,544)。
人格障礙
在一些實施例中，神經病症為人格障礙。因此，本發明提供治療人格障礙之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在特定實施例中，人格障礙為以下一或多者：包括A群人格障礙(古怪或反常的)，諸如偏執型或類精神分裂型人格障礙；B群人格障礙(表演型、情緒化或反覆無常的)，諸如反社會型、邊緣型或自戀型人格障礙；及C群人格障礙(焦慮或害怕的),諸如回避型、依賴型或強迫型人格障礙。
物質相關病症
在一些實施例中，神經病症為物質相關病症。因此，本發明之一個特定實施例為治療物質相關病症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
更特定言之，物質相關病症包括以下一或多者：酒精相關病症，諸如濫用、依賴性及戒斷；安非他命(或安非他命相關)病症，諸如濫用、依賴性及戒斷；可卡因相關病症，諸如濫用、依賴性及戒斷；迷幻劑相關病症，諸如濫用、依賴性及戒斷；吸入劑相關病症，諸如依賴性及戒斷；菸鹼相關病症，諸如依賴性及戒斷；類鴉片相關病症，諸如濫用、依賴性及戒斷；苯環己哌啶(或類苯環己哌啶)相關病症，諸如濫用及依賴性；及鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關病症，諸如濫用、依賴性及戒斷(例如Melis等人，International Review of Neurobiology 2005,63,101-154,2005；及Volkow等人，J.Neurosci. 2007,27,12700-12706。
在一個特定實施例中，本發明之化合物及組合物適用作戒菸治療之助劑。因此，本發明提供治療菸癮之方法，包含向有需要之動物投與有效量之本發明化合物或組合物。
解離症
在一些實施例中，神經病症為解離症。因此，本發明之一個特定實施例為治療解離症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。更特定言之，解離症包括以下一或多者：人格解體障礙、解離性遺忘及解離性身分障礙。
進食障礙
在一些實施例中，神經病症為進食障礙。因此，本發明之一個特定實施例為治療進食障礙之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。更特定言之，進食障礙為神經性厭食症或神經性貪食症。MAO抑制劑在進食障礙治療中之效用在文獻中已知(例如Kaplan,Expert Opin.Investig.Drugs.2003,12,1441-1443)。
睡眠障礙
在一些實施例中，神經病症為睡眠障礙。因此，本發明之一個特定實施例為治療睡眠障礙之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。更特定言之，睡眠障礙包括原發性睡眠障礙，諸如原發性嗜眠、原發性失眠及發作性睡病；類睡症，諸如噩夢或夜驚症；及其他睡眠障礙。MAO抑制劑在睡眠障礙治療中之效用在文獻中已知(例如Morgenthaler等人，Sleep 2007,30,1705-1711)。
在其他實施例中，睡眠障礙為腿不寧症候群。腿不寧症候群(RLS)為影響腿且使腿移動的衝動的神經系統部分的病症。患有腿不 寧症候群之人的腿(及有時手臂或身體其他部分)具有不舒服的感覺及不可抗拒的移動其腿以減輕感覺的衝動。該等感覺通常在靜止時更惡劣，尤其在橫臥或就座時。該等感覺可導致睡眠剝奪及壓力。因為其通常干擾睡眠，所以其亦視為睡眠障礙。因此，本發明提供治療腿不寧徵候群之方法，包含向有需要之動物投與有效量之本發明化合物或組合物。
發育障礙
在一些實施例中，神經病症為發育障礙。因此，本發明之一個特定實施例為治療發育障礙之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
更特定言之，發育障礙為以下一或多者：智力遲鈍，包括輕型、中型及重型；學習障礙，諸如影響閱讀、數學或書面表達之學習障礙；運動技能障礙，諸如發育性協調障礙；交流障礙；廣泛性發育障礙，諸如自閉症、雷特病症(Rhett's disorder)、兒童期崩解症及亞斯伯格症(Asperger's disorder)；注意力不足或擾亂性障礙，諸如注意力不足過動症；及抽動障礙，諸如妥瑞氏症(Tourette's disorder)或慢性運動或發聲抽動障礙。
本發明之一個特定實施例為治療自閉症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供治療注意力不足過動症之方法，包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在注意力不足過動症治療中之效用在文獻中已知(例如Spencer,「ADHD treatment across the life cycle」,J.Clin.Psychiatry 2004,65,22-26)。
神經退化性病症
在特定實施例中，本發明提供治療神經退化性病症之方法，包 含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
在一個態樣中，神經退化性病症包括阿茲海默氏病、肌萎縮性側索硬化、皮質基底核退化症、慢性創傷性腦病及與反覆頭部損傷相關之病症。
阿茲海默氏病
在一個特定實施例中，本發明提供治療阿茲海默氏病之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。用於診斷阿茲海默氏病之一套詳細準則陳述於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第四版，正文修訂(2000)，亦稱為DSM-IV-TR)中。首先，必須存在多個認知缺陷，其中之一必須為記憶損傷。其次，必須存在以下一或多者：失語症(語言能力退化)；失用症(運動活動執行困難-即使移動、感覺及理解所詢問內容之能力仍完好無損)；或失認症(認出或辨認物體的能力受損-即使感覺能力完好無損)。
肌萎縮性側索硬化
在另一特定實施例中，本發明提供治療肌萎縮性側索硬化之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
肌萎縮性側索硬化(ALS)經常稱為「盧伽雷氏病(Lou Gehrig's Disease)」，為影響神經細胞之進行性神經退化性疾病。運動神經元自腦延伸至脊髓且自脊髓延伸至遍及身體之肌肉。隨著運動神經元退化，其不再能傳送脈衝至肌纖維，正常引起肌肉移動。
ALS之早期症狀經常包括肌肉無力增加，尤其涉及手臂及腿、言語、吞嚥或呼吸。ALS中運動神經元之進行性退化最終導致其死亡。當運動神經元死亡時，腦引發及控制肌肉移動之能力喪失。隨著隨意 肌作用逐漸受影響，患者在疾病後期可能變得完全麻痺。
運動障礙
在其他實施例中，本發明提供治療運動障礙之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在一個態樣中，運動障礙包括以下一或多者：亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、特發性震顫、路易體疾病(Lewy body disease)、運動不足病、多發性硬化症、各種類型之周邊神經病、肌張力障礙、基底神經節病症、運動減退(包括運動不能)及運動困難。此外，妥瑞症候群及其他抽動障礙可作為運動障礙之類目而被包括。MAO抑制劑在運動障礙治療中之效用在文獻中已知。(例如Waters,Mov.Disord.2005,20 Suppl 1 1,S38-S44；及Pearce等人，Mov.Disord.2002,17,877-886)。
在相關實施例中，本發明提供治療舞蹈病之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。舞蹈病可出現在多種病狀及病症中，且為亨廷頓氏病(進行性神經病症)之主要特徵(例如Mann及Chiu,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1978,41,809-812)。
亨廷頓氏病
在一個特定實施例中，本發明提供治療亨廷頓氏病之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
亨廷頓氏病(HD或亨廷頓舞蹈病)為腦某些部分之神經細胞變得衰弱或退化的家族遺傳病症。其由染色體4上使CAG重複比正常出現很多次的遺傳缺陷所導致。CAG元件正常重複10至28次，但在患有亨廷頓氏病之人中重複36至120次。
存在兩種形式之亨廷頓氏病：成人發病亨廷頓氏病，其為最常 見形式且通常開始於30歲與40歲中間；及早發性亨廷頓氏病，其佔少數情況且開始於兒童期或青春期。
亨廷頓氏病之症狀包括行為變化、異常及罕見動作及癡呆惡化。行為變化可包括行為紊亂、幻覺、煩躁、喜怒無常、不安或坐臥不安、妄想狂及精神病。異常及罕見動作包括面部動作，諸如裝相；轉頭以變換眼睛位置；快速、突然、有時瘋狂的手臂、腿、臉及其他身體部分之急動；緩慢、不受控制的動作；及不平穩的步伐。癡呆惡化包括失向或混淆；喪失判斷；喪失記憶；人格改變；及言語改變(例如Dumas等人，Front Biosci(Schol編)2013,5,1-18)。MAO-B抑制劑在治療亨廷頓氏病中之效用為此項技術中已知(例如Messer等人，Brain Res.2011,1370,204-214)。
帕金森氏病
在一個特定實施例中，本發明提供治療帕金森氏病之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
帕金森氏病(PD)(亦稱為帕金森、特發性帕金森病、原發性帕金森病、PD、運動功能減退強直症候群/HRS、或震顫麻痺)為估計在世界範圍內使五百萬人苦惱之中樞神經系統退化病症。其為緩慢進行性神經病狀，藉由震顫、僵硬、動作緩慢(運動徐緩)及平衡受損表徵。在PD中多巴胺激導性神經元不斷衰退，其中當約50%黑質神經元已退化時出現運動症狀(Bernheimer等人，J.Neurol.Sci.1973,20,415-455)。在疾病表現時，存在約70-80%紋狀體多巴胺濃度損失(Fearnley及Lees,Brain 1991,114,2283-2301)。
更一般而言，MAO-B含量隨年齡而增加，其中在60歲與90歲之間，死後腦樣品展示殼核及外側蒼白球分別增加41.5%及30.4%(Saura等人，Neurobiol.Aging 1997,18,497-507)。
因此，MAO-B抑制劑導致腦中天然多巴胺含量增加以及由左旋多巴(其為多巴胺前驅物且由芳族胺基酸脫羧酶代謝成多巴胺)產生之多巴胺含量增加，且為PD治療支柱之一。
在另一態樣中，本發明提供使用本文所述之化合物或醫藥組合物以及一或多種適用於治療帕金森氏病之藥劑(例如L-DOPA；多巴胺激導性促效劑；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)；或兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑)治療帕金森氏病的方法。亦主張一種醫藥組合物，包含式I化合物及一或多種已知適用於治療帕金森之藥劑。
在另一實施例中，本發明提供治療肌陣攣、妥瑞症候群、肌張力障礙或抽動之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在肌陣攣、妥瑞症候群、肌張力障礙及抽動治療中之效用在文獻中已知(例如Jankovic及Beach,「Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders」,Neurology 1997,48,358-362)。
本發明之一個特定實施例為治療肌陣攣、妥瑞症候群、肌張力障礙或抽動之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在肌陣攣、妥瑞症候群、肌張力障礙及抽動治療中之效用在文獻中已知(例如Jankovic及Beach,Neurology 1997,48,358-362)。
在一個特定態樣中，運動障礙亦包括多發性硬化症、基底神經節病症、運動減退及運動困難。
路易體疾病
在一個實施例中，本發明提供治療路易體疾病之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本發明之化合物或組合物。路易體作為置換其他細胞組分之球塊出現。兩種形態學類型為經典(腦幹)路易體及皮質路易體。經典路易體為由一暈環10nm寬的輻射原纖維圍繞 緻密核心所組成的嗜伊紅血球細胞質內含物，其主要結構組分為α-突觸核蛋白。相比之下，皮質路易體沒有明確定義且沒有暈環。儘管如此，其仍由α-突觸核蛋白原纖維構成。皮質路易體為路易體癡呆(DLB)之區別特徵，但可偶而見於畢克氏病(Pick's disease)及皮質基底核退化症特有的氣球樣神經元以及其他滔蛋白病變患者中。
更特定言之，路易體病症係選自由多發性系統萎縮症，尤其帕金森病變化形式；未癡呆或癡呆的帕金森氏病(PDD)；僅LB癡呆(DLB)或與阿茲海默氏病(AD)相關的癡呆；多發性系統萎縮症，尤其帕金森病變化形式以及畢克氏病及皮質基底核退化症組成之群。
多發性硬化症
在一個實施例中，本發明提供治療與多發性硬化症(MS)相關之運動症狀的方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本發明之化合物或組合物。MS為影響CNS之腦及脊髓的自體免疫髓鞘脫失病。其影響女性多於男性且最常在20歲與40歲之間診斷出，但可在任何年齡發現。
MS由對髓鞘(圍繞神經細胞之保護性覆蓋物)之損害造成。當此神經覆蓋物受損時，神經信號減慢或停止。因為腦或脊髓之任何部分的神經可受損，所以患有多發性硬化症之患者可在身體許多部分具有症狀。因為各攻擊之部位及嚴重程度可不同，所以症狀不一。發作可持續數天、數週或數月。此等發作交替有症狀減少或無症狀(緩解)的時段。
與MS相關之肌肉症狀包括失去平衡；肌肉痙攣；任何區域的麻木、刺痛或感覺異常；移動手臂或腿的問題；行走問題；協調及進行小動作的問題；一或多個手臂或腿震顫；及一或多個手臂或腿無力。
基底神經節病症
在特定實施例中，本發明提供治療基底神經節病症之方法。基 底神經節病症係指當腦中稱為基底神經節之神經核群無法正確抑止不當運動或正確準備上運動神經原迴路以引發運動機能時出現的一組物理功能障礙(Leisman及Mello,Rev.Neurosci.2013,24,9-25)。
增加基底神經節輸出抑制丘腦皮質投射神經元。此等神經元之正確活化或去活化為正確運動的不可缺少的組分。若某物導致太多基底神經節輸出，則丘腦皮質投射神經元變得太抑制且無法引發隨意運動。此等病症稱為 運動不足 症。然而，導致基底神經節異常低輸出之病症相對不抑制丘腦皮質投射神經元。此情況導致不能抑止不當運動。此等病症稱為 過動 症(Wichmann及DeLong,Curr.Opin.Neurobiol 1996,6,751-758)。
運動減退
在特定實施例中，本發明提供治療運動減退之方法。運動減退係指減少身體運動，且其可能與基底神經節疾病(諸如帕金森氏病)、心理健康障礙及由於其他疾病之病情的不活動延長相關。
更一般而言，運動減退描述一系列病症，包括：(i)運動不能，其係指由於難以選擇或活化中樞神經系統中之運動程式而不能引發運動。運動不能為在運動之直接路徑中嚴重削弱多巴胺激導性細胞活性的結果且在帕金森氏病嚴重的情況中為常見的；(ii)運動徐緩，其特徵在於運動緩慢且已與帕金森氏病及基底神經節之其他病症相連。運動徐緩描述運動執行緩慢，而非開始緩慢(運動不能)。其為帕金森病3個關鍵症狀之一，該3個關鍵症狀為運動徐緩、震顫及強直。運動徐緩亦為在帕金森患者中通常稱為「石頭臉」(面無表情)的原因；(iii)凍結，其特徵在於不能以任何所需方向移動肌肉；及(iv)強直，其特徵在於肌肉張力增加，導致對外部施加關節運動的阻力；及(v)姿勢不穩，其為維持直立姿勢的能力喪失。
運動困難
在特定實施例中，本發明提供治療運動困難之方法。運動困難為由包括減弱的隨意運動及存在非隨意運動的不利影響所組成的運動障礙，與抽動或舞蹈病類似。
運動困難可為自手的輕微震顫至最常見的上身(但亦可見於下肢)的不可控制的運動的任何事。失協調亦可發生在內部，尤其呼吸肌且其經常為被認出。運動困難為數種醫學病症之症狀，藉由潛在病因而區分且一般對應於以下三種類型之一：急性運動困難、慢性(或遲發性)運動困難及非運動性運動困難。
更特定言之，運動困難可包括以下一或多者：陣發性運動困難，例如原發性及繼發性的陣發性運動困難；陣發性運動源性運動困難(PKD)；陣發性非運動源性運動困難(PNKD)；陣發性鍛煉誘發(用力誘發)之運動困難(PED)；及陣發性睡眠源性運動困難(PHD)。
創傷相關病症
在特定實施例中，本發明提供治療創傷相關病症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本發明之化合物或醫藥組合物。
在特定實施例中，創傷相關病症包含腦創傷；頭部創傷(閉合性及穿通性)；頭部損傷；腫瘤，尤其影響丘腦或顳葉頭部損傷的腦腫瘤；腦血管病症(影響腦中血管的疾病)，諸如中風、局部缺血、缺氧及病毒感染(例如腦炎)；興奮性毒性；及癲癇發作(例如Huang等人，Eur.J.Pharmacol.1999,366,127-135)。
在本發明之範疇內受神經保護作用的病狀包括：中風；創傷性腦損傷(TB)；癡呆；阿茲海默氏病；帕金森氏病；亨廷頓氏病；腦麻痺；脊髓灰質炎後症候群；格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)及多發性硬化症；及其他發育症候群、遺傳病狀、及影響認知功能之進行性CNS疾病，諸如自閉症譜系障礙、胎兒酒精譜系障礙(FASD)、魯賓斯坦-泰比症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)、唐氏症候群(Down syndrome)及其他形式之智力遲鈍。
中風
在一些實施例中，本發明之化學實體及組合物適用於治療中風，且在更特定實施例中，適用於在中風後康復期間治療運動或認知障礙。中風護理為包括立即(急性)治療及後續康復療法之時間連續體。
急性治療直接靶向初始損傷，諸如由缺血性或出血性中風觸發的初始損傷；其通常涉及使用藥劑溶解血塊及恢復血流以減少組織損傷及使患者穩定。急性治療之功效通常限於自中風發病延續僅幾小時之短時窗。
在患者已醫學上穩定後，康復變成治療焦點。康復(亦稱為「中風康復」或「中風後康復」)針對在初始中風損傷後存留的認知及運動缺陷，目標為儘可能地修復及恢復神經功能以補償永久組織損失。(例如1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation。)
中風康復通常為由醫學專家團隊配合的綜合計劃。團隊之理療師例如可集中在保持及恢復受影響肢體之活動範圍及強度，使行走移動最大化，改良手靈巧度及使其他運動及感覺運動功能康復。心理健康專家可涉及認知技能損失之治療。康復服務可在多個環境出現，諸如康復醫院、長期護理所、門診診所或在家。
受中風影響(且可在康復期間靶向)之神經功能包括認知及運動機能障礙。認知功能障礙例如可表現為言語或書面理解缺陷(失語症)；知曉正確詞語但在將其表述清楚上有困難(發音困難)；以及其他認知功能(諸如注意力、推理、策劃、執行及學習與記憶)缺陷。運動功能障礙例如可表現為可影響整側或僅手臂或腿之身體一側無力(輕偏癱)或麻痺(半身不遂)；平衡或協調問題；大肌肉運動技能(諸如步伐與行 走速度)缺陷；小肌肉運動技能或手靈巧度缺陷；及上肢與下肢功能缺陷。
因此，本發明提供MAO-B抑制劑在中風治療(包括中風後康復)中之用途。在某些實施例中，本發明之化學實體適用於在中風康復期間治療由神經功能損傷引起之中風缺陷(或「中風後缺陷」)。在一些實施例中，本發明提供中風後康復之方法，包含：(a)在有需要之個體自中風恢復期間向該個體投與MAO-B抑制劑；(b)在足以改良神經功能表現的條件下向損傷歸因於該中風之個體提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，由此使足以改良表現之訓練量相對於僅藉由訓練產生之訓練量減少。
在一個態樣中，MAO-B抑制劑為本發明之化學實體。在一些實施例中，缺陷為運動缺陷。在其他實施例中，缺陷為認知缺陷，尤其記憶形成缺陷，且更特定言之，長期記憶形成缺陷。在其他實施例中，缺陷可包括認知及運動缺陷。在另一態樣中，訓練包含一連串針對神經功能之任務。在一個特定態樣中，訓練量減少為訓練作業階段數目減少。
在另一實施例中，該投與步驟(a)與該訓練步驟(b)結合。在一個態樣中，個體為人類。在另一態樣中，個體已經受神經元幹細胞操作。在其他態樣中，化合物在各訓練作業階段之前及期間投與。
疼痛病症
在特定實施例中，本發明提供治療疼痛之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在疼痛治療中之效用在文獻中已知(例如Pirildar等人，Psychopharmacol.Bull.2003,S37,127-134；及Silberstein等人，Cephalalgia.1997,17,67-72)。
在特定實施例中，疼痛病症包括以下一或多者：牙疼、癌症疼 痛、肌筋膜疼痛、圍手術期疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、創傷後疼痛、三叉神經痛、嚴重偏頭痛、難治疼痛、神經痛、創傷後疼痛、癌症疼痛、非癌症疼痛。疼痛亦涵蓋與心理因素相關之疼痛病症、與一般醫學病狀相關之疼痛病症、及與心理因素及一般醫學病狀兩者相關之疼痛病症。
認知病症
在本發明之特定實施例中，神經病症為認知病症。因此，本發明提供治療認知病症之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO抑制劑在認知病症治療中之效用在文獻中已知(例如Schneider,J.Clin.Psychiatry 1998,59,8-13；U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、U.S.2010-0317648及美國專利第8,222,243號)。
認知病症可顯著削弱社交及職業功能，不利地影響患病個體之自主及生活品質。據估計四百萬至五百萬美國人(所有年齡約2%及65歲以上15%)患有一些形式及程度的認知障礙(Abrams等人，Merck Manual of Geriatrics,1995,Whitehouse Station(NJ),Medical Services)。
認知病症反映認知(亦即獲取、保留及使用知識之一般過程)方面的問題。因此，認知病症可涵蓋諸如專注力、感覺、注意力、資訊加工、學習、記憶或語言之功能方面的障礙。認知病症亦可涵蓋精神運動學習能力，其包括身體技能，諸如運動及協調；小肌肉運動技能，諸如使用精密儀器或工具；及大肌肉運動技能，諸如舞蹈、音樂或體育表演方面的障礙。
認知病症亦涵蓋執行功能障礙，執行功能包括構成策劃及執行面向目標行為基礎的能力。該等能力包括靈活性，亦即快速轉換成適當心理模式的能力；基於圖形識別之預期及預測；推理及解決問題； 決策；工作記憶，亦即即時容納及操控內部或外部來源資訊之能力；情緒自動調節，包括識別及管理自己的情緒以便良好表現的能力；排序，諸如將複雜作用剖解成可管理單元且將其按優先順序正確排序的能力；及自我抑制，亦即經受住分心及內在衝動的能力。
認知病症亦包含與CNS病症相關(歸因於CNS病症)之認知障礙(缺陷或功能障礙)。在一個態樣中，認知障礙可為CNS病症的直接後果。舉例而言，言語及語言障礙可直接由中風或損傷控制言語及語言之腦區的頭部損傷導致，如在失語症中。
在另一態樣中，認知障礙與複雜CNS病症、病狀或疾病相關。舉例而言，認知障礙可包含在執行控制方面的缺陷，伴隨自閉症或智力遲鈍；與精神分裂症或帕金森氏病相關之記憶缺陷；或由多發性硬化症引起之認知缺陷。在多發性硬化症(MS)情況下，例如約一半MS患者將遭遇認知功能的問題，諸如思考緩慢、降低專注力或削弱記憶。該等問題通常出現在MS進程後期-但在一些情況下其可早很多地出現，甚至在疾病發病時。
認知障礙可歸因於CNS病症之許多非排他性類目，包括以下(及如本文所述)：
(1)癡呆，諸如與阿茲海默氏病、帕金森氏病相關之癡呆；亨廷頓氏病、畢克氏病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob)、AIDS癡呆及其他神經退化性病症；及與涉及神經系統之進行性疾病(諸如多發性硬化症)相關之認知失能。
(2)精神病症，包括情感(情緒)障礙，諸如抑鬱症及躁鬱症；精神病性障礙，諸如精神分裂症及妄想症；神經病症及焦慮症，諸如恐懼症、恐慌症、強迫症、廣泛性焦慮症；進食障礙；及創傷後壓力症。
(3)發育症候群，遺傳病狀及影響認知功能之進行性CNS疾病，諸如自閉症譜系障礙；胎兒酒精譜系障礙(FASD)；魯賓斯坦-泰比症 候群；唐氏症候群及其他形式之智力遲鈍；及多發性硬化症。
(4)創傷依賴性認知功能喪失，亦即由以下導致之記憶、語言或運動技能損傷：腦創傷；頭部創傷(閉合性及穿通性)；頭部損傷；腫瘤，尤其影響丘腦或顳葉的腦腫瘤；腦血管病症(影響腦中血管的疾病)，諸如中風、局部缺血、缺氧及病毒感染(例如腦炎)；興奮性毒性；及癲癇發作。該等創傷依賴性喪失亦涵蓋由外來藥劑(諸如醇使用、長期藥物使用及神經毒素，例如鉛、汞、一氧化碳及某些殺昆蟲劑)導致的認知障礙(例如Duncan等人，Drug Discover.Ther.2012,6,112-122)。
(5)年齡相關之認知缺陷，包括年齡相關記憶障礙(AAMI；在本文中亦稱為年齡有關之記憶障礙(AMI))及在認知衰退早期影響患者的缺陷，如在輕度認知障礙(MCI)中；及
(6)學習、語言或閱讀失能，諸如知覺障礙、失讀症及注意力缺乏症。
因此，本發明提供治療與CNS病症相關之認知障礙的方法，CNS病症選自包含以下之群中之一或多者：癡呆，包括與神經退化性病症相關之癡呆；精神病症；發育症候群、遺傳病狀及進行性CNS疾病及遺傳病狀；創傷依賴性認知功能喪失、年齡相關之認知缺陷；及學習、語言或閱讀障礙。
癡呆
在一個特定實施例中，本發明提供治療與癡呆相關之認知缺陷之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
癡呆為由學習及認知缺陷表徵之神經退化性疾病，且通常伴有行為症狀、心理症狀及運動症狀。更特定言之，癡呆症狀可包括許多心理功能領域(包括情緒行為或人格、語言、記憶、感覺及思考與判 斷)的困難。
癡呆包括(但不限於)以下：歸因於阿茲海默氏病之癡呆(早期或晚期發病)、歸因於帕金森氏病之癡呆、歸因於畢克氏病之癡呆、歸因於庫賈氏病之癡呆、歸因於HIV病之癡呆、歸因於頭部創傷之癡呆；歸因於血管病之癡呆(「血管性癡呆」)、路易體癡呆、額顳葉型癡呆、畢克氏病及皮質基底核退化症。
在一個實施例中，癡呆歸因於阿茲海默氏病。因此，本發明提供治療治療歸因於阿茲海默氏病之癡呆的方法，包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。MAO-B抑制劑在阿茲海默氏病治療中之效用在文獻中已知(例如Ono等人，Neurochem.Int.2006,48,275-285)。因此，本發明提供治療歸因於阿茲海默氏病之癡呆的方法，包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
在另一實施例中，癡呆歸因於帕金森氏病。因此，本發明提供治療歸因於帕金森氏病之癡呆的方法，包含向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。已報導癡呆發生在約20%-60%患有帕金森氏病之個體且很可能存在於年長個體或患有更嚴重或晚期疾病的個體中。與帕金森氏病相關之癡呆特徵在於認知及運動緩慢；關於執行功能(諸如策劃任務、組織計劃或以正確順序實現目標)之問題；及記憶提取障礙。患有帕金森氏病之個體的認知表現衰退因抑鬱症而頻繁加劇。MAO-B抑制劑在治療帕金森氏病中之效用在文獻中已知(例如Weinstock等人，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 2003,27,555-561)。
已報導癡呆發生在約20%-60%患有帕金森氏病之個體且很可能存在於年長個體或患有更嚴重或晚期疾病的個體中。與帕金森氏病相關之癡呆特徵在於認知及運動緩慢、執行功能障礙；及記憶提取障礙。 患有帕金森氏病之個體的認知表現衰退因抑鬱症而頻繁加劇。回顧Davie,Br.Med.Bull.2008,86,109-127。帕金森氏病之運動症狀由黑質、中腦區中多巴胺生成細胞之死亡導致；此細胞死亡原因未知。在疾病進程早期，最明顯的症狀涉及運動。四個運動症狀在PD中視為主要的：震動(震顫)、強直、運動減慢及姿勢不穩(亦即行走及步伐困難)(例如Jankovic,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr.2008,79,368-376)。後來可出現認知及行為問題，癡呆通常出現在疾病晚期。其他症狀包括感覺、睡眠及情緒問題。PD在老年人中更常見，大多數情況發生在50歲之後。
在另一態樣中，認知障礙與複雜CNS症候群、病狀或疾病相關。舉例而言，認知障礙可包含在執行控制方面的缺陷，伴隨自閉症或智力遲鈍；與精神分裂症或帕金森氏病相關之記憶缺陷；或由多發性硬化症引起之認知缺陷。在多發性硬化症(MS)情況下，例如約一半MS患者將遭遇認知功能的問題，諸如思考緩慢、降低專注力或削弱記憶。該等問題通常出現在MS進程後期-但在一些情況下其可早很多地出現，甚至在疾病發病時。
在一個態樣中，認知障礙可為CNS病症的直接後果。舉例而言，言語及語言障礙可直接由中風或損傷控制言語及語言之腦區的頭部損傷導致，如在失語症中。
精神病症
在一個特定實施例中，本發明提供治療與精神病症相關之認知缺陷之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。精神病症包括情感障礙(情緒障礙)，諸如抑鬱症及躁鬱症；精神病性障礙，諸如精神分裂症及妄想症；及神經病症及焦慮症，諸如恐懼症、恐慌症、強迫症、廣泛性焦慮症、進食障礙及創傷後壓力症。
發育症候群、遺傳病症及進行性疾病
在一個特定實施例中，本發明提供治療與發育症候群、遺傳病症或進行性疾病相關之認知缺陷之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在一個特定態樣中，認知缺陷與自閉症譜系障礙；胎兒酒精譜系障礙(FASD)；魯賓斯坦-泰比症候群；唐氏症候群及其他形式之智力遲鈍；及多發性硬化症相關。
創傷相關病症
在一個特定實施例中，本發明提供治療與創傷相關之認知缺陷的方法。該等創傷依賴性認知功能喪失包括(但不限於)歸因於腦血管疾病(包括中風及局部缺血)；腦創傷，包括硬腦膜下血腫及腦腫瘤；創傷性腦損傷(TBI)及頭部損傷之創傷依賴性認知功能喪失。
該等創傷依賴性喪失亦涵蓋由外來藥劑(諸如醇使用、長期藥物使用及神經毒素，諸如鉛、汞、一氧化碳及某些殺昆蟲劑)導致的認知障礙。
年齡相關之認知缺陷 AAMI
在一個特定實施例中，本發明提供治療年齡相關之認知缺陷的方法。在一個態樣中，年齡相關之認知缺陷為年齡有關的記憶損傷(AAMI)。因此，本發明提供治療年齡相關記憶障礙(AAMI)的方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
AAMI為與正常老化相關之各種認知能力(詳言之記憶能力)的衰退。舉例而言，AAMI個體展示編碼新的事件或事實記憶以及工作記憶的能力衰退(Hedden及Gabrieli,Nat.Rev.Neurosci.2004,5,87-96)。此外，AAMI個體在與年齡匹配之對照相比時似乎在與額葉功能相關 之執行功能測試中有所削弱。此等及其他研究表明額葉功能障礙在老年人記憶喪失方面之重要作用。(更一般而言，比較老化對於情景記憶、語義記憶、短時記憶及觸發之效應的研究發現，在正常老化中尤其削弱情景記憶；但亦可削弱一些類型之短時記憶(Nilsson,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,7-13)
一般，AAMI診斷鑑定具有主觀及客觀跡象表明之記憶喪失而認知衰退未削弱至足以成為癡呆診斷根據的人。根據由NIH工作組確立之準則(Crook等人，Devel.Neuropsychol.1986,2,261-276)，50歲或50歲以上之人的AAMI診斷包括以下：i)存在主觀記憶衰退，例如抱怨記憶喪失，反映在諸如難以記住介紹給該個體之個人的姓名、錯放物件、難以記住購買項目清單或待執行任務之清單的日常問題中；ii)記憶喪失之客觀跡象(例如在充分標準化的記憶測試中，得分低於較年輕成人之平均值至少一個標準差)；iii)對於韋氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale)之詞彙子測試具有充足智力功能(例如原始得分為至少32)之跡象，及iv)不存在癡呆(或其他影響記憶之疾病，諸如中風)，例如基於癡呆評估之總體衰退量表，患有AAMI之個體具有極輕度的認知衰退(等級2)(Reisberg等人，Am.J.Psych.1982,139,1136-1139)。
患有AAMI之個體已展示具有比不符合AAMI準則之個體大三倍的癡呆發展風險(Goldman及Morris,Alzheimer Dis.Assoc.Disord.2002,15：72-79)。
MCI
在一個特定實施例中，本發明提供治療輕度認知障礙(MCI)之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
當個體記憶衰退至年齡組視為正常的等級以下時，可診斷出MCI。換言之，MCI為人臉記憶問題比其年齡之普通人更頻繁的病狀。然而，此等症狀不妨礙其進行正常活動且不如阿茲海默氏病之症狀般嚴重。症狀經常包括錯放物品、忘記事件或預約及想起所需詞語時有困難。
根據最新研究，MCI已稱為正常老化之認知改變與阿茲海默氏病(AD)之間的過渡狀態。許多遭遇輕度認知障礙之人處於患上阿茲海默氏病之高風險下。實際上，研究表明：約12%診斷出患有MCI的65歲或65歲以上的人接著在一年內患上阿茲海默氏病；且約40%在三年內患上阿茲海默氏病。此為比一般群體高得多的比率，在一般群體中每年僅約1%的65歲或65歲以上的人患上阿茲海默氏病。
因此，患有MCI之人視為處於患上阿茲海默氏病之增高風險下。然而，此等症狀不妨礙其進行正常活動且不如阿茲海默氏病之症狀般嚴重。症狀經常包括錯放物品、忘記事件或預約及想起所需詞語時有困難(例如Arnáiz及Almkvist,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34-41)。然而，一些MCI患者未曾發展為AD。
學習及相關失能
在一個特定實施例中，本發明提供治療學習、語言或閱讀失能之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
神經保護
在特定實施例中，本發明提供神經保護之方法，包含向有需要之動物投與有效量之本發明之化學實體或組合物。
如同神經可塑性，神經保護反映作為神經系統保護中心的內源性神經生物過程。更特定言之，神經保護係指中止或減緩神經元損失，由此預防或減緩疾病進展及繼發性損傷的能力。在一個特定態樣 中，神經保護靶向由氧化應力及興奮性毒性引起之神經元損傷，儘管在症狀或損傷方面有差異，但氧化應力及興奮性毒性兩者皆與CNS病症高度相關。
MAO抑制劑在神經元損傷治療中之效用在文獻中已知。除神經退化性疾病之外，神經元損傷亦可由其他來源之創傷導致，諸如腦血管疾病，包括中風及局部缺血；腦創傷，包括硬腦膜下血腫及腦腫瘤；及頭部損傷(例如Dunnett及Björklund,Nature 1999,399(6738增刊)，A32-A39；Anderson,Nat.Med.2004,10增刊S18-S25；Mandel等人，Brain.Res.2005,48,379-387；及Muresanu等人，J.Cell.Mol.Med.2012,116,2861-2871)。
加強認知及運動訓練
在某些實施例中，本文之化合物或組合物用作方法中之加強劑以增強認知或運動訓練(統稱「訓練」)之功效。該等增強方法統稱為「加強訓練」，包含「加強認知訓練」或「加強運動訓練」。
訓練一般需要多個作業階段以達到所需益處，例如在中風後修復運動缺陷或語言缺陷。此可為昂貴且耗時的，阻止個體順應性及隨時間推移持續實現真正的世界益處。該等訓練方案之功效可藉由投與某些藥劑(稱為加強劑)結合訓練方案而得以改良(例如U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；US 2008-0188525)。加強訓練包含特定腦功能(諸如潛在陳述性記憶、小肌肉運動技能表現、行動、語言習得、執行功能等)之專門訓練方案及CREB路徑增強藥物之廣泛投與。訓練方案(認知或運動訓練)誘發特定腦區之神經元活動且產生特定腦(認知或運動)功能之改良表現。
在一些實施例中，本發明提供治療認知病症之方法，且更特定言之，改良動物與中樞神經系統(CNS)病症或病狀相關之認知缺陷的方法，包含用增強CREB路徑功能的加強劑結合認知訓練治療該動 物，其中該加強劑為本發明之化合物或組合物。舉例而言，本發明之例示性化合物已展示在基於細胞之分析中活化CREB。
在一個態樣中，該方法包含：(a)在足以由該動物產生認知功能表現改良之條件下，向需要治療認知缺陷之個體提供認知訓練，該個體之障礙與該認知缺陷相關；(b)結合該認知訓練，向該動物投與本發明之化合物或組合物；重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由認知訓練產生之相同的表現改良，減少足以產生表現改良的訓練作業階段數目。
在另一態樣中，該方法包含：(a)在足以由該動物產生認知功能表現改良之條件下，向需要治療認知缺陷之個體提供認知訓練，該個體之障礙與該認知缺陷相關；(b)結合該認知訓練，向該動物投與本發明之化合物或組合物；重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由認知訓練產生之該功能的表現改良，產生持久的該功能的表現改良。
在一個態樣中，本發明之化合物或組合物可用作加強劑，結合意欲調節腦中認知功能的任何精神治療方法，由此藉由減少得到益處所必需的作業階段數目增強該療法之功效。
在另一態樣中，藉由此等方法治療之認知缺陷為或包括記憶損傷，且更特定言之，長期記憶缺陷。長期記憶(LTM)一般包含兩個主要生物學特性。第一，形成長期記憶需要合成新的蛋白質。第二，其涉及cAMP反應轉錄且經由cAMP反應元件結合蛋白(CREB)家族轉錄因子介導。本發明之化合物可充當CREB加強劑且因此適用於增強動物之記憶形成，且更特定言之，轉錄依賴性記憶。實際上，本發明之例示性化合物在基於細胞之分析中活化CREB。
在一些實施例中，本發明提供治療運動障礙之方法，且更特定言之，改善動物之與中樞神經系統(CNS)病症或病狀相關之運動缺陷 的方法，包含應用增強CREB路徑功能之加強劑結合運動訓練治療該動物。本文亦提供用於在需要該治療之動物中提供與中樞神經系統(CNS)病症或病狀相關之運動缺陷的持續改良的方法，包含向該動物投與本發明之化合物或組合物；及偵測該持續改良。
在一個態樣中，該方法包含：(a)在足以由該動物產生運動功能表現改良之條件下，向需要治療運動缺陷之個體提供運動訓練，該個體之障礙與該認知缺陷相關；(b)結合該運動訓練，向該動物投與本發明之化合物或組合物；重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由運動訓練產生之相同的表現改良，減少足以產生表現改良的訓練作業階段數目。
在另一態樣中，該方法包含：(a)在足以由該動物產生運動功能表現改良之條件下，向需要治療運動缺陷之個體提供運動訓練，該個體之障礙與該認知缺陷相關；(b)結合該運動訓練，向該動物投與本發明之化合物或組合物；重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由運動訓練產生之該功能的表現改良，產生持久的該功能的表現改良。
在其他實施例中，本發明提供用於增強另外的健康動物(尤其人類或其他哺乳動物或脊椎動物)之認知表現的特定態樣的方法，包含(a)向該動物投與本發明之加強劑；及(b)在足以由該動物產生特定認知任務之表現改良的條件下，訓練該動物。在其他實施例中，本發明提供增強認知或運動表現之方法以及重複刺激神經元活動或神經元活動模式(諸如構成特定神經元迴路基礎之神經元活動模式)的方法。
加強劑
加強劑(包括本文之化合物及組合物)能夠增強CREB路徑功能。藉由結合訓練增強CREB路徑功能，該加強訓練可相對於僅由訓練觀察到的改良，減少改良認知或運動功能表現所需的訓練作業階段數目 (例如U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、U.S.2010-0317648及美國專利第8,222,243號)。
加強劑可在一或多個訓練作業階段之前、期間或之後投與。在一個特定實施例中，加強劑在每一訓練作業階段之前及期間投與。使用加強劑結合每一訓練作業階段治療亦稱為「加強治療」。
訓練方案
訓練方案一般用於使具有一些形式及程度之認知或運動功能障礙的個體康復。舉例而言，訓練方案通常用於中風康復及年齡相關之記憶喪失康復。因為經常在個體獲得認知(或運動)表現(能力或功能)之特定態樣改良或增強之前需要多個訓練作業階段，所以訓練方案經常極昂貴及耗時的。加強訓練方法更有效且因此更有成本效益。
舉例而言，人類腦損傷經常引起運動及認知障礙。雖然關鍵護理醫學及患者管理之進步已使患者在創傷性腦損傷(TBI)後的結果改良，但目前不存在已知在TBI後預防神經元細胞死亡及功能障礙的治療。雖然已證明多種治療在TBI臨床前模型中之神經保護性，但大多數未能在人類中展示功效。
一旦患者在TBI後穩定，標準護理指示廣義的運動或認知康復。在此康復期間，患者經常複得損失的技能，最後產生改良的功能結果。若可開發醫藥治療以便在TBI後增強運動或認知康復且因此改良功能結果應為有利的。
認知及運動訓練方案及潛在原理為此項技術中所熟知(例如Allen等人，Parkinsons Dis.2012,1-15；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086；Chein等人，Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317-324；Owen等人，Nature 2010,465,775-778；Tsao等人，J.Pain 2010,11,1120-1128；Lustig等人，Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522；Park及 Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa等人，Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269-293；Frazzitta等人，Movement Disorders 2009,8,1139-1143；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829-6833；Volpe等人，Neurorehabil.Neural Repair 2008,22,305-310；Fischer等人，Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir等人，Neurorehabil.Neural Repair 2007,21,191-194；Stewart等人，J.Neurol.Sci.2006,244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90；Belleville等人，Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；Klingberg等人，J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186；Dean等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-417；Whitall等人，Stroke 2000,31,2390-2395；Hummelsheim及Eickhof,Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256；Merzenich等人，Science 1996,271,77-81；Merzenich等人，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8；Rider及Abdulahad,Percept.Mot.Skills 1991,73,219-224及Wek及Husak,Percept.Mot.Skills,1989,68,107-113。
認知訓練方案針對許多認知維度，包括記憶、專注力及注意力、感覺、學習、策劃、排序及判斷。運動訓練方案可針對許多運動域，諸如中風或頭部損傷後手臂或腿功能的康復。可向個體提供構成訓練計劃基礎的一或多個方案(或模組)。
在一些實施例中，方案可用於治療或修復受折磨個體之認知或運動障礙。該等方案可為恢復性或補救的，意欲重建先前技能及功能，或其可集中於延遲或減緩歸因於神經病之認知或運動衰退。其他方案可為補償性的，提供藉由增強有關且未涉及的腦結構域的功能適應於認知或運動缺陷的方式。在其他實施例中，方案可用於改良另外的健康個體的特定技能或認知或運動功能。舉例而言，認知訓練計劃 可包括集中於延遲或預防通常伴隨老化之認知衰退的模組；此處，該計劃經設計以保持或改良認知健康。
一般而言，訓練方案(或模組)包含一套可為過程專門或基於技能的不同鍛煉：集中於改良特定結構域(諸如注意力、記憶、語言、執行功能或運動功能)的過程專門訓練。此處，訓練目標為獲得自經訓練之活動轉移至與相同認知或運動功能或結構域相關之未經訓練之活動的一般改良。舉例而言，聽覺認知訓練方案可用於治療具有聽覺注意力障礙的學生。在訓練結束時，該學生應展示聽覺注意力之一般化改良，表現為注意且專心於班級中存在之語言資訊的能力增加，且因此記住寫下且完成家庭作業分配。類似地，認知訓練方案可針對自閉症個體之執行功能障礙，妨礙個體履行指令以完成活動，諸如做飯、打掃自己的房間或準備早晨上學。認知訓練使個體集中他的注意力及專注力，且因此完成該等活動所需之任務順序。
基於技能之訓練目的在於改良特定活動或能力之表現。此處，訓練目標為獲得技能或能力之一般改良。舉例而言，訓練方案可集中於學習新的語言、彈奏樂器、改良記憶或學習小肌肉運動技能。該方案內之不同鍛煉將集中於構成技能基礎之核心組分。舉例而言，增強記憶之模組可包括針對承認及使用事實及獲取及理解明確知識規則的任務。
一些康復計劃可依靠靶向經分離之認知功能或同時多個功能之單一策略(諸如電腦輔助之認知訓練)。舉例而言，CogState測試方法包含可定製的能夠量測構成注意力、記憶、執行功能以及語言及社交情緒認知基礎之認知領域之基線及變化的電腦化認知任務範圍(例如Yoshida等人，PloS ON,2011,6,e20469；Frederickson等人，Neuroepidemiology 2010,34,65-75)。其他康復計劃可使用整合或跨學科方法。認知及運動訓練計劃可涉及電腦遊戲、手持遊戲裝置、交互 鍛煉，且可採用反饋及適應性模型。
神經康復及神經恢復
在其他實施例中，本發明進一步關於本發明之化合物及組合物在作為神經系統之認知及運動障礙恢復中心的神經恢復及神經康復內源性神經生物過程中之用途(例如Harkema等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.2012,93,1588-1597；Muresanu等人，J.Cell.Mol.Med.2012,16,2861-2871)。
神經康復或神經恢復泛指集中於輔助個人自神經病症恢復或幫助個體更正常、活動且獨立的生活的集合過程。舉例而言，個人的生活品質可極大地受腦或脊髓損傷、或影響可動性、認知功能的醫學病狀、或已受神經系統變化影響的其他身體或心理過程的影響。神經康復之目標為藉由各種療法對抗彼等改變且改良生活品質。
在本發明之範疇內藉由神經康復及神經恢復治療之病狀包括：中風；創傷性腦損傷(TB)；癡呆；阿茲海默氏病；帕金森氏病；亨廷頓氏病；腦麻痺；脊髓灰質炎後症候群；格巴二氏症候群及多發性硬化症；及其他發育症候群、遺傳病狀、及影響認知功能之進行性CNS疾病，諸如自閉症譜系障礙、胎兒酒精譜系障礙(FASD)、魯賓斯坦-泰比症候群、唐氏症候群及其他形式之智力遲鈍。
藉由集中於個人健康之所有態樣，神經康復或神經恢復提供一系列自心理教育至職業教育或對於遷移技能、交流過程及個人日常業務之其他態樣再訓練患者的療法。神經康復或神經恢復亦集中於個人恢復之營養、心理及創造性部分。
在一個實施例中，本發明提供加強認知障礙之神經康復或神經恢復的方法，包含(a)在足以由該動物產生認知功能表現改良之條件下，向需要治療認知缺陷之個體提供認知訓練，該個體之障礙與該認知缺陷相關；(b)結合該認知訓練，向該動物投與本發明之化合物或 組合物；重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由認知訓練產生之該功能的表現改良，產生持久的該功能的表現改良。
在另一實施例中，本發明提供加強運動障礙之神經康復或神經恢復的方法，包含：(a)在足以由該動物產生運動功能表現改良之條件下，向需要治療運動缺陷之個體提供運動訓練，該個體之障礙與該認知缺陷相關；(b)結合該運動訓練，向該動物投與本發明之化合物或組合物；重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由運動訓練產生之相同的表現改良，減少足以產生表現改良的訓練作業階段數目。
非人類動物訓練方案
除應用於人類以外，本發明之化合物及組合物具有用於非人類動物之額外用途，亦即增強(加強)針對許多認知及運動功能之訓練方案的功效。
非人類動物將受益之情況包括增強(加強)用於特定目的之訓練程序(例如獵犬、導盲犬、警犬等、或用於電影行業之動物)。
增強訓練方案亦可使已暴露於緊張或創傷條件且需要訓練以治療所得認知障礙之動物受益。該需要可例如在該動物已被捕捉或運輸、受制於新的居住條件(如在住所或擁有者改變時)、或已患上類似病症且痛苦或具攻擊性、或呈現刻板行為、強迫行為或焦慮後出現。經受壓力之動物亦包括用於比賽(例如犬、馬、駱駝)或其他運動之動物、馴服的動物(諸如馬戲團動物及在舞台、電視或電影中出現之動物)及表演花式騎術及其他高度紀律性例行程序之馬。
本發明之化合物亦可在對非人類動物之身體損傷(諸如截肢)後增強康復方案之功效。舉例而言，結合訓練方案投與本發明之加強劑可藉由減少取得運動功能改良所必需之訓練作業階段數目來增加康復計劃的功效。
在特定實施例中，本發明之化合物及組合物用於訓練服務動物 之方法。藉由使本發明之加強劑與訓練方案組合，訓練用於公共及私人部門服務之非人類動物的功效將得以增強。服務動物通常為犬。然而，其他非人類動物亦可經訓練以進行服務，諸如幫助盲人或殘疾人。舉例而言，迷你馬可經訓練以導盲、拖輪椅、或為帕金森氏病患者提供支撐。作為另一實例，卷尾猴可經訓練以幫助殘疾人執行人工任務，諸如抓物品、操作旋鈕及開關、翻書。
在特定實施例中，使用本發明之化合物及組合物加強訓練可用於減少教導動物適用於公共服務(諸如執法)之技能所必需的訓練作業階段的數目。對於犬，舉例而言，該等技能包括(但不限於)以下：(i)維護公共秩序，例如追蹤、捉拿或扣留嫌疑犯；(ii)搜尋援救，例如定位嫌疑犯、失蹤人員或物件；及(iii)禁運品偵測，例如偵測非法物質，諸如藥物、麻醉藥、爆炸物、武器且甚至屍骸。該等方法可因此應用於警犬、嗅彈犬、嗅藥犬、搜尋援救犬等。
在其他實施例中，加強訓練(使用本發明之化合物及組合物)可用於減少教導動物適用於私人部門(諸如安全及醫療護理)之技能所需訓練作業階段的數目。對於犬，舉例而言，該等技能可包括(但不限於)以下：(i)私人安全，例如保衛財產或保護個體；(ii)障礙輔助，例如為視覺障礙者提供眼睛，為聽覺障礙者提供耳朵，為身體殘疾者提供手臂及腿；(iii)健康護理，對個體例如偵測癌症或改變發作護理者；(iv)精神輔助，例如使在壓力觸發狀態下病態性恐懼的個人平靜，或提醒自閉症個人分散注意反覆運動(諸如拍手)；及(v)有害生物防治，例如確定臭蟲或白蟻侵害之來源。
在一些實施例中，訓練方案可針對單一技能或任務，諸如偵測單一藥物。在其他實施例中，訓練方案可針對一套複雜技能，諸如構成搜尋援救基礎之技能。對於一套複雜技能，訓練因此包含一種以上任務。
在另一態樣中，當用足夠廣泛範疇之任務進行訓練時，一般化「康復」效應是可能發生的，引起一或多個認知領域之功能得以一般化改良。此使得動物有關任務(涉及相同認知領域)之表現得以改良，該等任務特定言之並非訓練方案之一部分。
因此，本發明提供減少教導動物一或多個技能所需時間之方法，其中該減少包含：a)向該動物投與本發明之加強劑；b)在改良一或多個任務之表現的條件下向該犬提供訓練方案，其中該訓練方案包含多個訓練作業階段；及c)相對於僅由訓練方案產生該表現改良所需之該等訓練作業階段的數目，減少改良該一或多個任務之表現所需之訓練作業階段的數目。
可在改良單一任務；一套複雜任務；或廣泛範疇之任務之表現，引起一或多個認知領域之功能的一般化改良的條件下向動物提供訓練方案。任務可關於公共服務所涉及之技能，諸如維持公共秩序、搜尋援救及禁運品偵測。任務亦可關於私人服務所涉及之技能，諸如私人安全、障礙輔助、健康護理、精神輔助及有害生物防治。
周邊病症
MAO-B酶位於許多周邊組織，包括脂肪組織、肌肉及肝臟。因此，在一個實施例中，本發明提供治療與MAO-B相關之周邊病症的方法，該方法藉由向有需要之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
肥胖症、糖尿病及心血管代謝病症
已展示MAO-B抑制劑減少哺乳動物中脂肪組織(亦即體脂肪)之量(例如U.S.8,138,209)。因此，在一個實施例中，本發明提供預防或逆轉脂肪組織堆積之方法，該方法藉由向有需要之動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。
藉由預防或逆轉脂肪組織堆積，MAO-B抑制劑亦可減少肥胖 症、糖尿病及心血管代謝病症之發病率或嚴重程度。因此，本發明提供治療肥胖症、糖尿病或心血管代謝病症或其組合之方法，包含向需要該治療之動物投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在特定實施例中，心血管代謝病症係選自高血壓、血脂異常(例如不希望有的血脂含量、升高的膽固醇含量及降低的LDL含量)、高血壓及胰島素抗性。
本發明之一個特定實施例為治療需要該治療之哺乳動物之肥胖症的方法，包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物(例如Visentin等人，Obes.Res.2004,12,547-55)。
共病
此外，藉由減少肥胖症、糖尿病及心血管代謝病症之發病率或嚴重程度，MAO-B抑制劑減少相關共病之發病率或嚴重程度。因此，本發明提供治療需要該治療之哺乳動物與肥胖症、糖尿病或心血管代謝病症或其組合相關之共病的方法，包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。在特定實施例中，共病為肥胖症之共病，包括糖尿病、代謝症候群、癡呆、癌症及心臟病。
實例
本發明將由以下非限制性實例來進一步說明。此等實例理解成僅為例示性的，且其不應視為限制本文中及如隨附申請專利範圍所定義之本發明之範疇。
製備實例
適用於本發明方法之例示性化合物現藉由參考下文其一般製備之說明性合成流程及後面的特定實例來描述。
合成流程
熟習此項技術者應認識到，為獲得本文之不同化合物，可適當選擇起始物質以使得最終所需取代基視情況而定在有或無保護的情況 下進行反應流程以產生所需產物。或者，可能必需或需要採用可進行反應流程且視情況經所需取代基置換之合適基團代替最終所需取代基。除非另外指定，否則變數如上文關於式(I)所定義。反應可在-78℃與溶劑回流溫度之間進行。可採用習知加熱或微波加熱來加熱反應物。反應亦可在密封壓力容器中在溶劑正常回流溫度以上來進行。
根據流程A，由市售、可合成獲得之間甲氧基苯胺(II)分四步獲得4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(VIII)。使間甲氧基苯胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯在介於100℃至約125℃範圍內、較佳125℃之溫度下組合1至5小時、較佳約3小時之時間，得到2-(((3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯。藉由在257℃之溫度下加熱DowthermTM及2-(((3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯15分鐘至2小時之時間獲得4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(III)。化合物(IV)7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯為市售的或可由4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(III)分兩步合成獲得。在熟習此項技術者已知的條件下，例如(但不限於)乙二醯氯、亞硫醯氯或氧氯化磷，有或無催化量DMF，在諸如DCM或CHCl3之溶劑存在或不存在的情況下，在介於50℃至約70℃範圍內之溫度下，使化合物(III)氯化介於2至4小時範圍內、較佳2.5小時之時 間，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。隨後採用Pd/C，在氫化條件下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，在諸如乙酸或甲酸之酸存在或不存在的情況下還原4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯，得到7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(IV)。市售或可合成獲得之7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(IV)在去甲基化條件下，例如含HBr之H2O或HOAc，在介於80℃至約110℃範圍內、較佳105℃之溫度下反應0.5小時至24小時、較佳約2小時之時間，得到7-羥基喹啉-3-甲酸。7-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(V)(其中R3為H)係藉由酯化7-羥基喹啉-3-甲酸來獲得，其係採用熟習此項技術者已知的方法，例如(但不限於)使7-羥基喹啉-3-甲酸與諸如H2SO4及其類似物之酸在諸如EtOH之溶劑中，在介於60℃至約80℃範圍內、較佳75℃之溫度下反應約12至24小時、較佳20小時之時間來獲得。
7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(V)(其中R3為-CH3)係由市售或可合成獲得之7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸分兩步獲得。採用先前所述之方法，例如含HBr之H2O，在介於80℃至約100℃範圍內、較佳℃之溫度下0.5小時至24小時、較佳約2小時之時間使7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸去甲基化，得到7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸。隨後採用先前所述之方法，使7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸酯化，得到7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(V)，其中R3為-CH3。
根據流程A，由市售、可合成獲得之間甲氧基苯胺(II)分四步獲得2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIII)。間甲氧基苯胺在諸如THF、適當選擇之三級有機鹼(諸如三乙胺(TEA))及其類似物之溶劑中，在0℃至約65℃及溶劑回流溫度之溫度下，用乙基丁二醯氯處理，得到4-((3-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯。隨後用氯化磷醯及DMF在介於0℃至約80℃範圍內、較佳0℃之溫度下20分鐘，隨後在75℃下1.5小時，使4-((3-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯氯化及環化，得到2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIa)及2-(2-氯-5-甲氧基喹啉- 3-基)乙酸乙酯(VIb)。採用熟習此項技術者已知的條件，例如Pd/C在氫化條件下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，使化合物(VIa)及(VIb)還原，得到2-(7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VII)。採用熟習此項技術者已知的條件，例如含HBr之H2O或HOAc，在介於95℃至約110℃範圍內、較佳105℃之溫度下約48至96小時、較佳96小時之時間，使2-(7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VII)去甲基化。隨後採用先前所述之方法，使7-羥基-2-喹啉-3-甲酸酯化，得到2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIII)。
根據流程B，由7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(IX)分兩步獲得化合物(XI)。用市售或可合成獲得之式(X)之經取代之苄基鹵(其中Z為-Br，n為1或2且R1為經適當取代之芳基或雜芳基部分)在諸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH、DBU及其類似物之鹼存在下，在諸如DMF、DMA、THF、ACN、DMSO或其混合物之極性非質子性溶劑中，在約25℃至75℃、較佳25℃之溫度下5小時之時間，使7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(IX)烷基化，得到經取代之3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。在一個較佳實施例中，鹼為Cs2CO3且溶劑為ACN。變數「PG」係指合適氮保護基，例如第三丁基胺甲醯基(BOC)、苄基或經取代之苄基。隨後在熟習此項技術者已知的條件下，例如藉由與二碳酸二第三丁酯(BOC2O)、三乙胺、DMAP在諸如DCM之溶劑中反應而用BOC基團保 護，得到式(XI)之化合物。式(XI)之化合物藉由與諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LiHMDS)及其類似物之鹼，在諸如THF及其類似物、溴乙酸乙酯之溶劑中，在介於-78℃至25℃範圍內之溫度下反應16至24小時之時間來烷基化。在另一步驟中，隨後在熟習此項技術者已知的條件下，例如使用HCl、TFA或對甲苯磺酸在諸如MeOH、二噁烷或DCM之溶劑中移除來脫除-BOC保護基，得到式(XII)之化合物。經取代之喹啉-2(1H)-酮係由式(XII)之3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮在氧化條件下，例如藉由與2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，在諸如氯仿及其類似物之溶劑中，在環境溫度下反應約3小時之時間來獲得。經取代之式(XIII)之氯喹啉化合物係由經取代之喹啉-2(1H)-酮在先前所述之條件下，例如與諸如乙二醯氯、磺醯氯或氧氯化磷之氯化劑，在存在或不存在催化量DMF之情況下，在介於50℃至約70℃範圍內之溫度下反應約1小時之時間來製備。式(I)化合物(其中R1為經適當取代之芳基或雜芳基部分，R2為-CH2CO2Et且R3為-H)係藉由使式(XIII)之化合物與諸如二氯化[1'1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物之鈀催化劑，在諸如THF及其類似物、N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺、四氫硼酸鈉之溶劑中，在25℃下反應24至48小時之時間來獲得。
根據流程C，市售或可合成獲得之1,5-萘啶(XIV)用諸如(但不限於)Br2之溴化劑，在乙酸鈉存在下，在諸如(但不限於)乙酸之溶劑 中，在介於23℃至60℃範圍內、較佳60℃之溫度下處理約24小時、較佳約22小時之時間，得到3,7-二溴-1,5-萘啶。3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶(XV)係藉由使3,7-二溴-1,5-萘啶與苄醇鈉或苄醇混合物，在諸如Cs2CO3、K2CO3、DBU或NaH之鹼存在下，在諸如DMF、ACN、DMSO、二甲苯或其混合物之溶劑中，在介於0℃至140℃範圍內之溫度下反應來獲得。採用熟習此項技術者已知的方法，例如使3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶與諸如Pd2(dba)3、(Pd(烯丙基)2Cl2)2及其類似物，在諸如甲苯或二甲苯之溶劑中，在一氧化碳氛圍中反應而使3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶(XV)鈀催化羰化，得到7-(苄氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。在熟習此項技術者已知的條件下，例如藉由包括諸如Pd黑或Pd/C之催化劑、諸如環己二烯、甲酸銨或氣體H2之氫源之催化氫化條件，在諸如MeOH、EtOH或EtOAc之溶劑中移除苄基保護基，得到7-羥基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(XVI)。較佳地，使用Pd/C及氣體H2在諸如MeOH或EtOH之溶劑中進行氫化。
式(XVIII)之化合物係藉由使式(XVII)之經取代之苄醇(其中R1為經適當取代之芳基或雜芳基部分)與3,7-二溴-1,5-萘啶，在諸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物之鹼存在下，在諸如NMP、DMA、DMF、DMSO或其混合物之溶劑中，在介於0℃至100℃範圍內之溫度下反應3至24小時之時間來獲得。式(I)化合物(其中Y為N，R2為CH2CO2Et且R3為H)係藉由鈀催化式(XVIII)之中間物烷基化來獲得。烷基化反應在諸如Pd2(dba)3、(Pd(烯丙基)2Cl2)2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2及其類似物之鈀催化劑，諸如t-Bu3P、[(t-Bu)3PH]BF4、BINAP及其類似物之配位體，及諸如K3PO4、第三丁醇鈉、Cs2CO3、LHMDS、NaOH、KOH、4-DMAP及其類似物之存在下，在諸如DME、丙二酸二乙酯、DMA、NMP、甲苯、二甲苯、DMF或其混合物之溶劑中，在約100℃至約140℃之溫度下進行。較佳地，使用 Pd2(dba)3、[(t-Bu)3PH]BF4及K3PO4及18-冠-6，在丙二酸二乙酯中，在約115℃之溫度下24至48小時；或使用(Pd(烯丙基)2Cl2)2、BINAP、4-DMAP及乙基丙二酸鉀，在二甲苯中，在120℃下24至48小時來進行反應。
式(I)化合物(其中Y為CH，R2為-CO2Et或-CH2CO2Et且R3為-H或-CH3)係根據流程D，藉由使式(V)或(VIII)之化合物與市售或可合成獲得之式(X)之經取代之苄基鹵(其中Z為-Cl或-Br，n為1或2且R1為經適當取代之芳基或雜芳基部分)，在諸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH、LHMDS及其類似物之鹼存在下，在諸如DMF、DMA、THF、NMP、DMSO或其混合物之極性非質子性溶劑中，在約25℃之溫度下反應3小時之時間來製備。在一個較佳實施例中，鹼為Cs2CO3且溶劑為DMF。式(I)化合物(其中Y為N，R3為-H且R2為CO2Et)係根據流程D，藉由使7-羥基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(XVI)與市售或可合成獲得之式(X)之經取代之苄基氯(其中n為1或2且R1為經適當取代之芳基或雜芳基部分)，在諸如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH及其類似物之鹼存在下，在諸如DMF、DMA、THF或其混合物之極性非質子性溶劑中，在約0℃至140℃之溫度下反應2至24小時之時間來製備。在一個 較佳實施例中，鹼為Cs2CO3且溶劑為DMF。在熟習此項技術者已知的條件下，例如採用諸如K2CO3之鹼，在諸如MeOH之溶劑中，在環境溫度下約8至24小時而使其中Y為CH，R2為-CO2Et或CH2CO2Et之式(I)化合物轉酯化，得到其中Y為CH且R2為-CO2CH3或CH2CO2CH3之式(I)化合物。轉酯化可在酸性或鹼性條件下進行。
式(I)之二烷基酯(其中Y為CH且R2為-C(CH3)2CO2Et)係藉由使式(I)之酯(其中Y為CH或N且R2為-CH2CO2Et)與諸如KHMDS、LiHMDS及其類似物之鹼，諸如碘代甲烷及其類似物之烷基化劑，在諸如THF、二噁烷及其類似物之溶劑中，在約0℃至環境溫度之溫度下反應約0.25至2小時來製備。式(I)之二烷基醯胺(其中Y為CH且R2為-C(CH3)2CONH2)係採用熟習此項技術者已知的條件，由式(I)之酯(其中Y為CH且R2為-C(CH3)2CO2Et)皂化來製備。隨後採用先前所述之方法氯化得到式(I)之酸氯化物(其中Y為CH且R2為-C(CH3)2COCl)，接著採用氫氧化銨，在諸如THF之溶劑中，在環境溫度下約8至24小時形成醯胺，得到式(I)化合物(其中Y為CH且R2為-C(CH3)2CONH2)。
式(I)之醯胺(其中Y為CH或N且R2為-CH2CONH2、-CONH2)係採用熟習此項技術者已知的方法，例如使式(I)化合物(其中Y為CH或N且R2為-CH2CO2Et、-CO2Et)與諸如氨之合適胺在諸如MeOH及其類似物之溶劑中，在介於0℃至40℃範圍內之溫度下反應約0.5至48小時來製備。換言之，式(I)之醯胺(其中Y為CH且R2為-CONH(烷基))係由式(I)之酯類化合物(其中Y為CH且R2為-CO2Et)分三步製備。式(I)之酯類化合物(其中R2為-CO2Et)在熟習此項技術者已知的條件下，例如藉由與諸如LiOH及其類似物之鹼，在諸如THF、MeOH或其混合物之溶劑中，在約25℃之溫度下反應約2至48小時而皂化，得到中間酸性化合物(其中R2為-CO2H)。酸氯化物中間化合物(其中R2為-COCl)係在標準酸氯化物形成條件下，例如使中間酸性化合物(其中R2為-CO2H)與諸 如乙二醯氯、亞硫醯氯或氧氯化磷之氯化劑，在催化量DMF存在或不存在的情況下，在諸如DCM、THF或其混合物之溶劑中，在環境溫度下反應約0.5至2小時來製備。中間酸氯化物化合物(其中R2為-COCl)與諸如甲胺、(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯或(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯及其類似物之一級胺，在諸如DCM及其類似物之溶劑中反應，得到式(I)之醯胺化合物(其中Y為CH且R2為-CONH(烷基))。在採用-BOC基團的情況下，其可使用HCl、TFA或對甲苯磺酸在諸如MeOH、二噁烷或DCM之溶劑中移除。較佳地，使用TFA在DCM中移除-BOC基團。
化合物2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺係由式(XII)化合物與諸如氨之合適胺在諸如MeOH及其類似物之溶劑中，在介於0℃至40℃範圍內之溫度下約0.5至48小時來製備。化合物2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙醯胺係由式(XII)之化合物在氧化且與如上所述之胺反應後製備。
式(I)之醇(其中Y為CH或N且R2為-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH或-CH2OH)係採用熟習此項技術者已知的方法，例如使式(I)化合物(其中Y為CH或N且R2為-CH2CO2Et、C(CH3)2CO2Et或-CO2Et)與諸如LAH、NaBH4及其類似物之還原劑，在諸如THF、乙醚、二乙二醇二甲醚及其類似物之溶劑中，在介於-78℃至80℃範圍內之溫度下反應約0.5至6小時來製備。
式(I)之二烷基醇(其中Y為CH或N且R2為-CH2C(CH3)2OH或-C(CH3)2OH)係藉由式(I)之酯(其中Y為CH或N且R2為-CH2CO2Et或-CO2Et)在標準格林納條件(Grignard condition)下，與溴化甲基鎂在諸如THF、乙醚及其類似物之溶劑中，在約0℃之溫度下反應約0.25至2小時來製備。在標準氧化條件下，在諸如DCM之溶劑中，在約0℃至室溫之溫度下，用3-氯過氧苯甲酸氧化式(I)化合物(其中Y為CH且R2 為-C(CH3)2OH)得到式(I)之N-氧化物。
式(I)之氟化物(其中Y為CH或N且R2為-C(CH3)2F)係由式(I)之醇(其中Y為CH或N且R2為-C(CH3)2OH)採用氟化條件進行反應，諸如(但不限於)與XtalFluor®、三乙胺三氫氟酸鹽、TEA在諸如DCM及其類似物之溶劑中，在約0℃之溫度下反應約1至3小時來製備。
式(I)之腈類化合物(其中Y為N且R2為-CH2CN)係由式(I)之醇(其中Y為N且R2為-CH2OH)分兩步製備。式(I)之醇(其中Y為N且R2為-CH2OH)在標準甲磺醯化條件下，例如藉由與甲烷磺醯氯、諸如TEA、DIPEA及其類似物之鹼，在諸如DCM、THF及其類似物之溶劑中，在環境溫度下反應約2至24小時而甲磺醯化。隨後，式(I)之經甲磺醯化之化合物與氰化鈉在諸如DMSO之溶劑中，在60℃至100℃之溫度下反應約2至48小時，得到式(I)之腈類化合物(其中Y為N且R2為-CH2CN)。
式(I)之胺類化合物(其中Y為CH且R2為-CH2NH2)係由式(I)之醇(其中Y為CH且R2為-CH2OH)分兩步製備。在如先前所述之標準甲磺醯化條件下，使式(I)之醇(其中Y為CH且R2為-CH2OH)甲磺醯化。隨後，使式(I)之經甲磺醯化之化合物與氨在諸如MeOH之溶劑中，在80℃至120℃之溫度下反應約1至6小時，得到式(I)之胺類化合物(其中Y為CH且R2為-CH2NH2)。
式(I)之酮類化合物(其中Y為CH且R2為-C(O)CH3)係由式(I)之酯類化合物(其中Y為CH且R2為-CO2Et)來製備。式(I)之酯類化合物(其中Y為CH且R2為-CO2Et)在熟習此項技術者已知的條件下，例如採用氫氧化鈉，在諸如MeOH、THF或其混合物之溶劑中，在環境溫度下皂化約1-4小時，得到甲酸酯中間物(其中R2為-CO2H)。酸氯化物中間化合物(其中R2為-COCl)係如先前所述，例如使中間酸性化合物(其中R2為-CO2H)與諸如乙二醯氯之氯化劑，在催化量DMF存在或不存在的情況 下，在諸如DCM、THF或其混合物之溶劑中，在環境溫度下反應約0.5至2小時來製備。在標準溫勒伯酮合成(Weinreb ketone synthesis)後，首先在熟習此項技術者已知的條件下將酸氯化物中間物(其中R2為-COCl)轉化為溫勒伯醯胺(Weinreb amide)(其中R2為-C(O)N(CH3)OCH3)，接著用諸如溴化甲基鎂之有機金屬試劑，在諸如THF、乙醚或其混合物之溶劑中，在約0℃之溫度下處理約0.5至4小時，得到式(I)之酮類化合物(其中Y為CH且R2為-C(O)CH3)。
式(I)之醇(其中Y為CH且R2為-CH(OH)CH3)係藉由用諸如硼氫化鈉、硼氫化鋰或其混合物之還原劑，在諸如THF、乙醚及其類似物之溶劑中，在介於0℃至環境溫度範圍內之溫度下還原式(I)之酮類化合物(其中Y為CH且R2為-C(O)CH3)來製備。式(I)之對映異構性純的醇(其中Y為CH且R2為-CH(OH)CH3)係藉由用諸如(R)或(S)2-甲基-CBS-噁唑硼啶，諸如硼烷之還原劑，在諸如甲苯、THF及其類似物之溶劑中，在介於-20℃至環境溫度範圍內之溫度下還原式(I)之酮類化合物(其中Y為CH且R2為-C(O)CH3)來製備。
式(I)之醚(其中Y為CH且R2為-CH2OCH3)係採用熟習此項技術者已知的方法，例如藉由使式(I)化合物(其中Y為CH且R2為-CH2OH)與諸如氫化鈉之合適鹼、諸如碘代甲烷之烷基化劑，在諸如DMF及其類似物之溶劑中，在介於0℃至100℃範圍內之溫度下反應來製備。
式(I)之環烷基化合物(其中Y為CH或N且R2為C3-6環烷基)OH)可由式(I)化合物之酸氯化物(其中Y為CH或N且R2為-CO2Cl)來製備。根據先前所述方法製備之式(I)之酸氯化物可用ClCH2I、MeLi及LiBr處理，且隨後用Li處理，如Barluenga等人，Synthesis,1987,6,584-586中 所述，得到式(I)之環烷基化合物(其中Y為CH或N且R2為)。
式(I)之氟化物(其中Y為CH或N且R2為-CF2CO2Et)可藉由式(I)之 酯(其中Y為CH或N且R2為-CH2CO2Et)與諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰及其類似物之鹼，在諸如THF之溶劑中，在約-70℃之溫度下反應，及諸如正氟雙(苯磺醯基)胺之氟化劑在約0℃之溫度下反應約1至3小時來製備。
式(I)化合物可使用熟習此項技術者已知的方法轉化為其相應鹽。舉例而言，式(I)化合物可用TFA、HCl、順丁烯二酸或檸檬酸在諸如Et2O、DCM、THF或MeOH之溶劑中處理，得到相應鹽形式。
根據上述流程製備之化合物可藉由對映異構、非對映異構或位置特異性合成或藉由解析以單一對映異構體、非對映異構體或區位異構體形式獲得。當本發明之化合物具有至少一個對掌性中心時，其可因此以對映異構體形式存在。當化合物具有兩個或兩個以上對掌性中心時，其可另外以非對映異構體形式存在。應瞭解，所有該等異構體及其混合物涵蓋在本發明之範疇內。根據以上流程製備之化合物可以非對映異構體或區位異構體混合物之外消旋(1：1)或非外消旋(並非1：1)混合物形式獲得。當獲得對映異構體之外消旋及非外消旋混合物時，可使用熟習此項技術者已知的習知分離方法，諸如對掌性層析、再結晶、非對映異構性鹽形成、衍生成非對映異構性加合物、生物轉化或酶促轉化而分離單一對映異構體。當獲得區位異構性或非對映異構性混合物時，可使用諸如層析或結晶之習知方法分離單一異構體。
方案
在獲得以下實例中所述之化合物及相應分析數據時，除非另外指明，否則按照以下實驗及分析方案。
除非另作說明，否則在室溫(rt)下，在氮氣氛圍下，磁力攪拌反應混合物。在溶液「乾燥」時，溶液一般經諸如Na2SO4或MgSO4之乾燥劑乾燥。在混合物、溶液及萃取物「濃縮」時，其通常在減壓下濃縮於旋轉蒸發器上。
在具有Activent微波反應儀器型號909150或Biotage Initiator型號355302之CEM Discover-SP中進行在微波照射條件下之反應。
使用填料或預先填料之濾筒，用指定溶劑溶離，於矽膠(SiO2)上進行正相急驟管柱層析(FCC)。
在Waters 2695分離單元、2487雙重吸光度偵測器、裝備有ESI探針之Micromass ZQ或Waters AcquityTM超效LC(UPLC)光電二極管陣列偵測器(PDA)上獲得LC/MS。
在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中獲得核磁共振(NMR)譜。在氘化氯仿(CDCl3)、甲醇-d 4 (CD3OD)或二甲亞碸-d 6 (DMSO-d 6 )中分析樣品。對於CDCl3樣品，使用四甲矽烷(TMS)作為內標，其中TMS共振調整至1H NMR譜之0.00ppm化學位移。對於CD3OD，在1H之3.31處之殘餘中心共振峰用於化學位移歸屬，且對於DMSO-d 6 ，在1H之2.50ppm處之殘餘中心共振峰用於化學位移歸屬。以下1H NMR資料之格式為：以四甲矽烷參考物低場ppm計之化學位移(多重性，以Hz為單位之偶合常數J，積分)。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon生成化學名稱。
中間物 中間物1. 7-羥基喹啉-3-甲酸乙酯
步驟A. 2-(((3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯。將乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(5.00g，40.6mmol)及間甲氧基苯胺(8.13mL，40.6mmol)混合且在125℃下加熱3小時。在冷卻至環境溫度後，在減壓下移除剩餘溶劑且在高真空下乾燥以得到呈黃色油狀之標題化合物(11.81g，99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.57(d,J=13.7 Hz,1H),9.11(d,J=13.7Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.31(ddd,J=15.5,8.2,2.2Hz,2H),7.25(d,J=2.3Hz,1H),4.90(q,J=7.0Hz,2H),4.84(q,J=7.3Hz,2H),4.42(s,3H),1.98(t,J=7.0Hz,3H),1.92(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=294.3。
步驟B. 4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。向沸騰DowthermTM溶液(100mL)中添加2-(((3-甲氧基苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(20.0g，68.3mmol)。在15分鐘後，將反應物冷卻至環境溫度且傾入己烷(500mL)中。藉由過濾收集沈澱且在高真空下乾燥，產生呈棕色固體狀之標題化合物(15.2g，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(d,J=5.9Hz,1H),8.47(d,J=6.7Hz,1H),8.03(d,J=9.4Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,4H)。
步驟C. 4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。向4-羥基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(2.72g，11.0mmol)於氯仿(100mL)中之溶液中添加乙二醯氯(2.93mL，33.0mmol)，繼之以5滴DMF。反應物在65℃下加熱2.5小時，隨後冷卻至環境溫度。將反應混合物傾入飽和NaHCO3(水)溶液中且用DCM萃取有機物。所合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.69g，92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H),8.33(d,J=9.4Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),4.01(s,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=266.2。
步驟D. 7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。向4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(1.24g，4.67mmol)於EtOAc(30mL)及乙醇(30mL)之混合物中之溶液中添加10% Pd/C(10mg)。抽空燒瓶且用氮氣填充三次，抽空且用氫氣填充三次，並攪拌隔夜。在經由二氧化矽塞過濾後，使反應混合物濃縮於二氧化矽上。藉由FCC(SiO2，0-10% MeOH/DCM)純化 得到呈棕色固體狀之標題化合物(955mg，89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),4.01-3.93(m,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=232.2。
步驟E. 7-羥基喹啉-3-甲酸。將7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(7.03g，30.4mmol)溶解於HBr(48% aq.，150mL)中且在105℃下加熱88.5小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由過濾收集沈澱，得到呈棕色固體狀之標題化合物(5.2g，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05-11.67(m,1H),9.49(d,J=2.0Hz,1H),9.43(s,1H),8.39(d,J=9.8Hz,1H),7.55-7.51(m,2H)。[M+H]=190.2。
步驟F. 7-羥基喹啉-3-甲酸乙酯。向7-羥基喹啉-3-甲酸(273mg，1.44mmol)於乙醇(6.0mL)中之溶液中添加H2SO4(60μL)。反應物在75℃下加熱隔夜。在冷卻至環境溫度後，將反應物濃縮於矽膠上。藉由FCC(SiO2，0-10% MeOH/DCM)純化得到呈黃色固體狀之標題化合物(181mg，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.70(s,1H),9.20(d,J=2.3Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=2.7Hz,1H),7.28(dd,J=9.0,2.3,Hz,1H),4.41(q,J=7.3Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=218.2。
中間物2. 2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯
步驟A：4-((3-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯。向間甲氧基苯胺(10g，81.3mmol)於THF(240mL)中之溶液中添加Et3N(22mL，217.8mmol)，繼之以乙基丁二醯氯(11.14g，67.9mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。反應物用H2O及EtOAc稀釋且分 離有機層。有機層用H2O、10% HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(17.5g，86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.56(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.65(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),4.17(d,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.81-2.70(m,2H),2.70-2.60(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=252.3。
步驟B. 2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯及2-(2-氯-5-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯。將DMF(8.0mL，95.9mmol)冷卻至0℃且緩慢添加氯化磷醯(44mL，472mmol)，且在0℃下攪拌5分鐘。整份添加4-((3-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯(17.5g，69.7mmol)且在環境溫度下攪拌20分鐘，反應物接著在75℃下加熱1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，產生呈棕色油狀之標題化合物的粗混合物。此可直接用於下一步驟而未經進一步純化。[M+H]=280.19。
步驟C. 2-(7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯。向2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯及2-(2-氯-5-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯之粗混合物於EtOAc(200mL)及EtOH(200mL)中之溶液中添加10% Pd/C(50mg，0.47mmol)。將反應混合物置放在氫氣氛圍下且在環境溫度下攪拌3天。經由二氧化矽過濾粗物質反應混合物且濃縮得到棕色油狀物。藉由FCC(SiO2，0-5%，MeOH/DCM)純化產生呈淺棕色固體狀之標題化合物(6.0g，經2個步驟35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),7.20(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.76(s,2H),1.26(t,J=6.8Hz,3H)。[M+H]=246.2。
步驟D. 2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯。將2-(7-甲氧基喹啉-3-基) 乙酸乙酯(6g，24.5mmol)溶解於HBr(48% aq.，40mL)中且在105℃下加熱4天。將反應混合物濃縮成棕色油狀物，溶解於EtOH(50mL)中且添加H2SO4(200μL)。反應混合物在75℃下加熱2小時。溶液在減壓下濃縮成油狀物，藉由添加飽和碳酸鈉溶液淬滅。用DCM萃取有機物，合併且用鹽水洗滌，且濃縮於二氧化矽上。藉由FCC(SiO2，0-5%，MeOH/DCM)純化得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(2.19g，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.88(s,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=322.2。
中間物3. 3,7-二溴-1,5-萘啶
將1,5-萘啶(30.80g，236.7mmol)及乙酸鈉(38.83g，473.3mmol)溶解於乙酸(236.7mL)中且加熱至60℃。經30分鐘逐滴添加溴(25.6mL，496.9mmol)於乙酸(35mL)中之溶液。使溶液在60℃下攪拌22小時。反應物冷卻至環境溫度，接著用水(250mL)稀釋且用4N NaOH(aq.)(300mL)鹼化，其中在鹼添加後，形成米色沈澱。藉由過濾收集沈澱，接著用水、MeOH及丙酮洗滌。剩餘固體(54.7g)自氯仿(1.36L)再結晶，得到呈純奶油色固體狀之標題化合物(30g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08-8.95(m,2H),8.62(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),8.46-8.35(m,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.5,4.3Hz,1H)。[M+H]=286.9。
中間物4. 7-羥基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯
步驟A：3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶。向苄醇(2.25g，20.8mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，0.83g，20.8mmol)。所得混合物加熱至60℃維持10分鐘且添加至在100℃下的含3,7-二溴-1,5-萘啶(中間物3，5.0g，17.4mmol)之DMF(25.0mL)。所得混合物在100℃下攪拌隔夜，冷卻且在減壓下濃縮。添加水(50mL)且用DCM(3×50mL)洗滌水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，DCM/石油醚，1：1)得到呈白色固體狀之標題化合物(2.0g，36.7%)。
步驟B. 7-(苄氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶(30.0g，95.5mmol)、Et3N(19.47g，193mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(1.2g，3.13mmol)及dppf(5.28g，9.5mmol)於EtOH(500mL)中之混合物用CO氣體加壓至15巴。接著混合物在140℃下加熱24小時。在冷卻至環境溫度後，在減壓下移除溶劑。純化(FCC，SiO2，DCM/EtOAc，1：1)得到呈黃色固體狀之標題化合物(14g，67%)。[M+H]=309.3。
步驟C：7-羥基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。用7-(苄氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯取代2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯以中間物2步驟C之方式來製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.31(br s,1H),9.28(d,J=2.0Hz,1H),8.90-8.61(m,2H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=219.2。
例示性化合物 實例1. 7-[(4-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
向7-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(中間物1，50mg，0.23mmol)於DMF(1.15mL)中之溶液中添加Cs2CO3(150mg，0.46mmol)及4-氯苄基氯(41mg，0.25mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應混合物直接加載於管柱上且純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.3Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.35(m,4H),7.34-7.29(m,1H),5.20(s,2H),4.45(q,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=342.3。
實例2. 7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
用4-氟苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,5.7Hz,2H),7.31(dd,J=9.0,2.3,Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),5.19(s,2H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=326.2。
實例3. 7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
用3-氯苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.51(d,J=2.7Hz,2H),7.40-7.29(m,4H),5.22(s,2H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),1.46(t,J= 7.0Hz,3H)。[M+H]=342.3。
實例4. 7-[(3-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
用3-氟苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=1.6Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.43-7.20(m,4H),7.07-6.99(m,1H),5.23(s,2H),4.45(q,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=326.3。
實例5. 7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3-三氟甲基苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.49(m,4H),7.36(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),5.28(s,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=376.3。
實例6. 7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用4-三氟甲基苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.3Hz,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.70-7.57(m,4H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.35(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.30(s,2H), 4.46(q,J=7.3Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=376.2。
實例7. 7-((3-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3-甲基苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.36-7.28(m,4H),7.17(d,J=5.9Hz,1H),5.20(s,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),2.39(s,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=322.2。
實例8. 7-((4-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用4-甲基苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.32(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),5.19(s,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=322.2。
實例9. 7-((3-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3-甲氧基苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.3Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.95-6.87(m,1H),5.22 (s,2H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),3.83(s,3H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=338.2。
實例10. 7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用4-甲氧基苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),6.96-6.92(m,2H),5.16(s,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),3.82(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=338.4。
實例11. 7-((4-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用4-硝基苄基溴取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.41-9.35(m,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.28(d,J=7.8Hz,2H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.35(s,2H),4.51-4.41(m,2H),1.45(dt,J=7.1,1.0Hz,3H)。[M+H]=353.3。
實例12. 7-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用4-氟-3-三氟苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製 備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(d,J=2.3Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),5.28(s,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=394.3。
實例13. 7-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3-三氟-5-氟苄基溴取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(d,J=2.3Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.75(d,J=6.7Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.34(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),5.23(s,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=394.3。
實例14. 7-((3,4-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3,4-二氟苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.3Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.49(d,J=2.7Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.18(s,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=344.3。
實例15. 7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3,5-二氟苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.35(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.79(tt,J=2.3,8.8Hz,1H),5.22(s,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),1.46(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=344.3。
實例16. 7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3,4,5-三氟苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=1.2Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.31(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.11(t,J=7.0Hz,2H),5.15(s,2H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),1.47-1.39(m,3H)。[M+H]=362.2。
實例17. 7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3-氯-4-氟苄基溴取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.3Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.56(dd,J=2.0,7.0Hz,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.18(t,J=8.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=360.2。
實例18. 7-((3-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3-硝基苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.23(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.38(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),1.46(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=353.3。
實例19. 7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用5-氯-3-氟苄基氯取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.41-9.34(m,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.34(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.13-7.03(m,2H),5.20(s,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=360.2。
實例20. 7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
步驟A：7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸。使7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸(100mg，0.46mmol)懸浮於HBr(aq.)(48%，5ml)中且在105℃下加熱隔夜。將反應物冷卻至環境溫度。藉由過濾收集沈澱且在高真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(86mg，91%)。
步驟B：7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯。將7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸(860mg，4.24mmol)溶解於EtOH(29mL)中且添加H2SO4(0.3mL)。反應物在75℃下加熱23小時，隨後濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)得到呈黃色固體硫酸鹽狀之標題化合物(1.128g，81%)。
步驟C：向7-羥基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(100mg，0.43mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加Cs2CO3(212mg，0.65mmol)及3-氯苄基氯(0.052mL，0.43mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應混合物直接加載於管柱上且純化(FCC，SiO2，0-40%，EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之標題化合物(86mg，59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J=2.3Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),7.29-7.26(m,1H),5.19(s,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),2.97(s,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=356.3。
實例21. 7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
在步驟C中用3-氟苄基氯取代3-氯苄基氯，以類似於實例20之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.25-7.15(m,3H),7.03(dt,J=2.5,8.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.49-4.32(m,2H),2.96(s,3H),1.49-1.35(m,3H)。[M+H]=340.2。
實例22. 7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
在步驟C中用4-氟苄基氯取代3-氯苄基氯，以類似於實例20之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),7.75(d,J=9.0Hz,1H),7.50-7.38(m,3H),7.22(d,J=2.7Hz,1H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.46-4.37(m,2H),2.96(s,3H),1.47-1.36(m,3H)。[M+H]=340.3。
實例23. 7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
在步驟C中用3-氯-4-氟氯苄基氯取代3-氯苄基氯，以類似於實例20之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.53(dd,J=2.0,7.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(ddd,J=2.0,4.2,8.3Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.19-7.13(m,1H),5.14(s,2H),4.48-4.37(m,2H),2.99-2.92(m,3H),1.48-1.42(m,3H)。[M+H]=374.2。
實例24. 7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用2-(3-氟苯基)乙基溴取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),7.04(td,J=2.0,9.8Hz,1H),6.95(dt,J=2.2,8.3Hz,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.37(t,J=6.7Hz,2H),3.18(t,J=6.7Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=340.3。
實例25. 7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
用3-氯苯基乙基溴取代4-氯苄基氯，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.26-7.17(m,4H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.37(t,J=6.7Hz,2H),3.16(t,J=6.7Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=356.30。
實例26. 7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸甲酯
向7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例3，20mg，0.06mmol)於MeOH(1mL)及THF(1mL)之溶液中添加K2CO3。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將粗物質反應混合物濃縮於二氧化矽上且純化(FCC，SiO2，0-40%，EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之標題化合物(12mg，63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.37(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.3Hz,1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H),7.50(d,J=2.3Hz,2H),7.38-7.30(m,4H),5.21(s,2H),4.00(s,3H)。[M+H]=328.2。
實例27. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
向7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2，140mg，0.43mmol)於THF(10.0mL)中之0℃冷卻溶液中添加甲基溴化鎂(3.0M，2.5mL，7.53mmol)。反應物在0℃下攪拌15分鐘，隨後用飽和NH4Cl (水)溶液淬滅。用EtOAc萃取水層。合併有機層且濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)得到呈黃色固體狀之標題化合物(84mg，63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.72(d,J=9.0Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.09(t,J=8.8Hz,2H),5.17(s,2H),1.70(s,6H)。[M+H]=312.3。
實例28. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例3)取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.33(s,4H),5.18(s,2H)。[M+H]=328.2。
實例29. 2-(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例15)取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(d,J=2.3Hz,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),7.37(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),5.34(d,J=3.5Hz,3H),1.57(s,6H)。[M+H]=330.3。
實例30. 2-(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例16)取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(d,J=2.3Hz,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,7.0Hz,2H),7.43(d,J=2.7Hz,1H),7.31(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.25(s,2H),1.52(s,6H)。[M+H]=348.3。
實例31. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
向7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例22,65mg，0.19mmol)於THF中之溶液中添加甲基溴化鎂(3M於Et2O中，0.5mL，1.5mmol)。攪拌反應物30分鐘，隨後用飽和NH4Cl(水)溶液淬滅。用EtOAc萃取水層。合併有機層且濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)得到呈黃色固體狀之標題化合物(28mg，45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.44(dd,J=5.5,8.2Hz,2H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),5.13(s,2H),2.95(s,3H),1.75(s,6H)。[M+H]=326.3。
實例32. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例20)取代7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例22)，以類似於實例31之方 式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.37-7.26(m,4H),7.21-7.16(m,1H),5.14(s,2H),2.94(s,3H),1.74(s,6H)。[M+H]=342.2。
實例33. 2-(7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例23)取代7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例22)，以類似於實例31之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.38-7.29(m,2H),7.21-7.08(m,2H),5.11(s,2H),2.97-2.93(m,3H),1.76-1.73(m,6H)。[M+H]=360.2。
實例34. 2-(7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例21)取代7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(實例22)，以類似於實例31之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.25-7.18(m,3H),7.05-6.97(m,1H),5.19(s,2H),2.96(s,3H),1.76(s,6H)。[M+H]=326.2。
實例35. (7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇
在氮氣下，向7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例3，172mg，0.50mmol)於THF(8.0mL)中之-78℃冷卻溶液中添加LiAlH4(2.4M於THF中，2.0mL，4.8mmol)。攪拌反應混合物7小時，隨後用1N NaOH(水)溶液淬滅。經由CELITE®過濾粗物質反應混合物且用EtOAc萃取水層。合併有機層且濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)得到呈黃色固體狀之標題化合物(115mg，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.20(d,J=1.2Hz,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.57-7.43(m,4H),7.37(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),5.43(t,J=5.7Hz,1H),5.34(s,2H),4.71(d,J=5.5Hz,2H)。[M+H]=300.2。
實例36. (7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇
用7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例15)取代7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例3)，以類似於實例35之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.49(d,J=2.7Hz,1H),7.38(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),5.43(t,J=5.5Hz,1H),5.35(s,2H),4.70(d,J=5.5Hz,2H)。[M+H]=302.3。
實例37. (7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇
用7-[(3,4,5-三氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例16)取代7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例3)，以類似於實例35之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(d,J=2.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.37(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),5.45-5.41(m,1H),5.30(s,2H),4.70(d,J=5.9Hz,2H)。[M+H]=320.3。
實例38. 2-(7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例24)取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=2.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.51(br.s.,1H),7.32-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),7.04(d,J=9.8Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),4.36(t,J=6.7Hz,2H),3.17(t,J=6.7Hz,2H),1.70(s,6H)。[M+H]=326.1。
實例39. 2-(7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
用7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(實例25)取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(d,J=2.3Hz,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),7.40(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.25-7.15(m,4H),4.31(t,J=6.7Hz,2H),3.14(t,J=6.7Hz,2H),1.70-1.67(m,6H)。[M+H]=342.1。
實例40. 7-((3-氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲基)喹啉
在氮氣氛圍下，向NaH(60%於礦物油中，12mg，0.3mmol)於DMF(0.5mL)中之冷卻溶液中添加(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇(實例35，30mg，0.10mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液。攪拌反應物10分鐘。添加甲基碘(0.019mL，0.3mmol)且在0℃下再攪拌反應物25分鐘，隨後用飽和NH4Cl(水)溶液淬滅。用EtOAc萃取水層。合併有 機層且濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-60%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(19mg，61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J=2.7Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),5.19(s,2H),4.62(s,2H),3.45(s,3H)。[M+H]=314.2。
實例41. 7-((4-氟苄基)氧基)-3-(2-氟丙-2-基)喹啉
將XtalFluor®(66.19mg，0.29mmol)轉移至燒瓶且置於氮氣下，接著經由注射器添加DCM(2mL)。反應物在冰浴中冷卻至0℃，接著經由注射器添加三乙胺三氫氟酸鹽(62.76μl，0.39mmol)及三乙胺(26.7μL，0.19mmol)。攪拌反應物直至所有固體完全溶解為止，接著在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。經由注射器添加2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇(實例27，60mg，0.19mmol)於DCM(1mL)中之溶液，接著使反應物升溫至0℃且攪拌1小時。在完成後，添加NaHCO3(飽和水溶液)及EtOAc之溶液。分離所合併之有機物且用50%漂白劑水溶液洗滌。所合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0-25%，EtOAc/己烷)且用製備型HPLC(Shimadzu SCL-10 VP，ACN/H2O，25-90%(0.1% TFA))再次純化，得到呈純固體狀之標題化合物(18.2mg，22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08(d,J=1.8Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),7.53(dd,J=5.4,8.4Hz,2H),7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(t,J=8.7Hz,2H),5.35(s,2H),1.99-1.63(m,6H)。[M+H]=314.1。
實例42. 1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮
步驟A. 7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸鈉。向7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2，430mg，1.32mmol)於MeOH(2mL)及THF(2mL)中之溶液中添加含NaOH(95mg，2.38mmol)之H2O(2.0mL)。在環境溫度下攪拌反應物15分鐘。在減壓下濃縮粗物質反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.29(d,J=2.0Hz,1H),8.60(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),7.63(dd,J=5.5,8.6Hz,2H),7.50(d,J=2.7Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),5.31(s,2H)。[M+H]=298.2
步驟B. 7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯。向7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸鈉(452mg，1.41mmol)於DCM(14mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.378mL，4.23mmol)，繼之以1滴DMF。在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。濃縮粗物質混合物得到粗物質固體，且在高真空下乾燥30分鐘，未經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟C. 7-((4-氟苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲醯胺。向7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯於DCM(14mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(207mg，2.12mmol)及DIPEA(0.739mL，4.23mmol)。在環境溫度下攪拌反應物15分鐘，隨後濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-80%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(324mg，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=2.0Hz,1H),8.54(d,J=1.6Hz,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.32(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),5.21(s,2H),3.59(s,3H),3.45(d,J=0.8Hz,3H)。[M+H]=341.3。
步驟D. 1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮。在氮氣氛圍下，向7-((4-氟苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲醯胺(224mg，0.667mmol)於THF中之0℃冷卻溶液中添加甲基溴化鎂(3.0M於Et2O中，0.466mL，1.40mmol)。反應物在0℃下攪拌1小時，隨後用飽和NH4Cl(水)溶液淬滅。用EtOAc萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌且在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-50%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(145mg，75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.36(d,J=2.0Hz,1H),8.64(s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J=5.7,8.4Hz,2H),7.33(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.10(t,J=8.6Hz,2H),5.20(s,2H),2.72(s,3H)。[M+H]=296.3。
實例43. 1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
向1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮(實例42，53mg，0.18mmol)於THF中之0℃冷卻溶液中添加NaBH4(8mg，0.24mmol)。攪拌反應混合物1小時。添加另一份NaBH4(20mg，0.59mmol)且在0℃下攪拌30分鐘。添加LiBH4(50mg，2.30mmol)且攪拌反應物15分鐘，隨後用飽和NH4Cl(水)溶液淬滅。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層且在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)得到呈白色固體狀之標題化合物(20mg，38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(d,J=1.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.09(t,J=8.6Hz,2H),5.17(s,2H),5.12(q,J=6.5Hz,1H),1.62(d,J=6.7Hz,3H)。[M+H]=298.3。
實例44. (R)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
向1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮(實例42，52mg，0.176mmol)於甲苯中之-78℃冷卻溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(97mg，0.352mmol)繼之以BH3．DMS(2M於THF中，0.176mL，0.352mmol)。使反應物升溫至-20℃且攪拌3小時，隨後用MeOH處理。使所得混合物升溫至環境溫度且添加飽和NaHCO3(水)溶液。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機部分且在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)得到呈白色固體狀之標題化合物(29mg，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(d,J=2.3Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.61(dd,J=5.5,8.6Hz,2H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.28(t,J=9.0Hz,2H),5.44(d,J=4.3Hz,1H),5.29(s,2H),5.01-4.91(m,1H),1.47(d,J=6.7Hz,3H)。[M+H]=298.2。
實例45. (S)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
向1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮(實例42，52mg，0.176mmol)於甲苯中之-78℃冷卻溶液中添加(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(97mg，0.352mmol)繼之以BH3．DMS(2M於THF中，0.176mL，0.352mmol)。使反應物升溫至-20℃且攪拌3小時，隨後用MeOH淬滅。使反應物升溫至環境溫度且添加飽和NaHCO3(水)溶液。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機部分且在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)得到呈白色固體狀 之標題化合物(9mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(d,J=2.3Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.61(dd,J=5.5,8.6Hz,2H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.28(t,J=9.0Hz,2H),5.44(d,J=4.3Hz,1H),5.29(s,2H),5.01-4.91(m,1H),1.47(d,J=6.7Hz,3H)。[M+H]=298.2。
實例46. 7-((3-氯苄基)氧基)-N-甲基喹啉-3-甲醯胺
步驟A：7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸。向7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例3，150mg，0.44mmol)於MeOH(0.7mL)及THF(1.7mL)中之溶液中添加含LiOH(13mg，0.54mmol)之H2O(1.7mL)。在環境溫度下攪拌反應物14小時。使粗物質反應混合物在減壓下濃縮至乾。添加10% HCl(水溶液)(6.0mL)，且收集沈澱並在高壓下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(106mg，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25(d,J=2.3Hz,1H),8.79(d,J=2.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J=9.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.58-7.41(m,4H),5.37(s,2H)。[M+H]=314.2。
Step B：7-((3-氯苄基)氧基)-N-甲基喹啉-3-甲醯胺。向7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸(50mg，0.16mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.042mL，0.48mmol)，繼之以1滴DMF。30分鐘後，將甲胺(2M於THF中，1mL，2mmol)添加至反應物。攪拌反應物14小時。將粗物質反應物直接加載於管柱上且純化(FCC，SiO2，0-10%，MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之標題化合物(19mg，37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17(d,J=2.3Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.49(d,J=2.7Hz,2H),7.38-7.31(m, 4H),6.28-6.22(m,1H),5.21(s,2H),3.10(d,J=4.7Hz,3H)。[M+H]=327.2。
實例47. N-(2-胺基乙基)-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲醯胺
步驟A：7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯。向7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸(實例46，步驟A之產物，50mg，0.16mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.1mL，1.13mmol)，繼之以1滴DMF。30分鐘後，在減壓下濃縮反應物得到黃色泡沫，且在高真空下進一步乾燥15分鐘，得到標題化合物，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟B：(2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。向7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯於THF(1.5mL)中之溶液中添加(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(38mg，0.23mmol)及三乙胺(0.044mL，0.32mmol)。攪拌反應物14小時。將粗物質反應物直接加載於管柱上且純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之標題化合物(44mg，60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31-9.20(m,1H),8.61-8.51(m,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.49(s,2H),7.40-7.29(m,4H),5.20(s,2H),5.09-4.92(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.50-3.43(m,2H),1.44(s,9H)。[M+H]=456.3
步驟C：N-(2-胺基乙基)-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲醯胺。向(2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯於DCM(1mL)中之0℃冷卻溶液中添加TFA(1mL)。攪拌反應物1小時，且在減壓下濃縮。將反應混合物溶解於MeOH中且在減壓下濃縮，得 到呈白色固體狀之標題化合物的TFA鹽(57mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(d,J=2.0Hz,1H),8.88(t,J=5.5Hz,1H),8.76(s,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.51-7.39(m,4H),5.34(s,2H),3.55(q,J=6.3Hz,2H),3.10-2.95(m,2H)。[M+H]=356.3
實例48. 7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)喹啉-3-甲醯胺
在步驟B中用(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯取代(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯，以類似於實例47之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.23(d,J=2.3Hz,1H),8.96(t,J=5.7Hz,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.51-7.38(m,4H),5.34(s,2H),3.60(q,J=5.7Hz,2H),3.21-3.04(m,2H),2.61(t,J=5.3Hz,3H)。[M+H]=370.3。
實例49. 7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)喹啉-3-甲醯胺
在步驟B中用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺取代(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯，以類似於實例47步驟A-B之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.33-9.25(m,1H),9.05-8.96(m,1H),8.86-8.79(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.57-7.45(m,4H),5.39(s,2H),3.73-3.58(m,2H),3.22-2.98(m,2H),2.83-2.62(m,6H)。[M+H]=384.3。
實例50. (7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲胺
步驟A. (7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲基甲烷磺酸鹽。向(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇(實例35，55mg，0.18mmol)於THF(1.8mL)中之溶液中添加DIPEA(0.064mL，0.37mmol)，繼之以甲烷磺醯氯(0.014mL，0.18mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將粗物質反應物直接加載於管柱上，純化(FCC，SiO2，0-40%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(44mg，76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(d,J=2.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.74(d,J=9.0Hz,1H),7.48(d,J=9.4Hz,2H),7.41-7.28(m,4H),5.20(s,2H),4.76(s,2H)。[M+H]=318.2
步驟B. (7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲胺。在100℃下微波加熱7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲基甲烷磺酸鹽(44mg，0.14mmol)於7N氨於MeOH中之溶液中之溶液一小時。在減壓下濃縮粗物質反應混合物。添加DCM且收集沈澱，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(24mg，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(d,J=2.3Hz,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.57-7.42(m,5H),5.36(s,2H),4.25(s,2H)。[M+H]=299.2。
實例51. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺
程序1. 用3-氯苄基氯取代4-氯苄基氯且用2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯(中間物2)取代7-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(中間物1)，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.32(dd,J=12.7,6.5Hz,4H),5.19(s,2H),4.18(q,J=7.0Hz, 2H),3.77(s,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=356.2。
程序2. 步驟A：7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。向7-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(32.4g，0.20mol)及K2CO3(54.92g，0.40mol)於ACN(162mL)中之漿液中添加3-氯苄基溴(26.1mL，0.20mol)。加熱反應物至60℃維持18小時。冷卻反應混合物且淬滅於650mL冰水中並攪拌20分鐘。過濾固體且乾燥，得到白色固體(55.4g，97%)，其未經進一步純化即可繼續用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(br s,1H),7.43(s,1H),7.31(s,3H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.58(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.46(d,J=2.3Hz,1H),5.02(s,2H),2.96-2.84(m,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H)。[M+H]=288.1。
步驟B：7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁酯。在環境溫度下，向7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(30g，0.09mol)於DCM(153mL)中之漿液中添加BOC酸酐(22.40mL，0.10mol)、三乙胺(12.35mL，0.09mol)及4-二甲基胺基吡啶(0.11g，0.90mmol)。在環境溫度下攪拌所得漿液4小時。將反應物淬滅於水(150mL)中。分離有機層且用1N HCl水溶液(100mL)及飽和氯化銨(水溶液)(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮成黃色油狀物，該黃色油狀物在靜置後凝固。固體於己烷(200mL)中濕磨產生所需產物(28.0g，81%)，其未經進一步純化即可繼續用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(s,1H),7.36-7.28(m,3H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.65(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.59(d,J=2.3Hz,1H),5.02(s,2H),2.95-2.81(m,2H),2.65(dd,J=8.4,6.1Hz,2H),1.60(s,9H)。[M+H]=388.0。
步驟C：7-((3-氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁酯。在-78℃下，向7-((3-氯苄基)氧 基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁酯(34g，0.09mol)於THF(50.09mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.06M於THF中，99.24mL，0.11mol)。在該溫度下攪拌反應物30分鐘，此後添加溴乙酸乙酯(9.70mL，0.09mol)。使反應物升溫至環境溫度，攪拌隔夜且淬滅於水(250mL)中。用EtOAc(2×50mL)萃取水層，且用鹽水洗滌所合併之有機層並經MgSO4乾燥。在減壓下濃縮有機物，得到黃棕色油狀物且以粗物質狀態繼續用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(s,1H),7.27-7.22(m,3H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),3.06-2.91(m,1H),2.87-2.70(m,2H),2.60(d,J=7.5Hz,1H),2.37(d,J=8.9Hz,1H),1.54-1.44(m,9H),1.26-1.19(m,3H)。[M+H]=374.2。
步驟D：2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙酸乙酯。在冰浴中向粗物質7-((3-氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-甲酸第三丁酯(115.7g，244.1mmol)中添加4.0M 1,4-二噁烷鹽酸鹽溶液(200mL，0.8mol)。添加後移除冰浴，且使反應物升溫至環境溫度。將反應物濃縮成黃色油狀物且與甲苯(2×250mL)共沸以得到棕色油狀物。將油狀物稀釋於甲苯(400mL)中繼之以2-丙醇(400mL)。過濾所形成的所得白色沈澱物且用2-丙醇洗滌，得到呈白色固體狀之所需產物。將母液濃縮成棕色固體，用2-丙醇(400mL)濕磨，過濾且用2-丙醇洗滌，得到第二批產物(38.3g)。合併兩批，得到(50.3g，55%)標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.29(m,3H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.39(d,J=2.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.23-4.15(m,2H),3.12-2.92(m,3H),2.92-2.77(m,1H),2.48(dd,J=16.2,7.5Hz,1H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。[M+H]= 374.2。
步驟E：2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙酸乙酯。向2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙酸乙酯(50.3g，134.5mmol)於氯仿(905.2mL)中之溶液中添加4,5-二氯-3,6-二側氧基環己-1,4-二烯-1,2-二甲腈(36.65g，161.4mmol)。將反應物傾入500mL飽和NaHCO3(水溶液)中且攪拌15分鐘。向所得漿液中添加矽藻土(CELITE®)且經CELITE®過濾混合物。分離各相且隨後洗滌CELITE®，用氯仿(2×400mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥所合併之有機層且在減壓下濃縮，得到棕色/紅色固體。將固體濕磨於2-丙醇(700mL)中且過濾，得到標題化合物(31.4g，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.73(s,1H),11.91-11.57(m,1H),7.77(s,1H),7.55(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,3H),6.87(s,2H),5.17(s,2H),4.06(d,J=7.0Hz,2H),3.48(s,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=372.1。
步驟F：2-(2-氯-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯。在環境溫度下，向2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙酸乙酯(31.4g，0.08mol)於氯仿(314mL)中之漿液中添加乙二醯二氯(21.7mL，0.25mol)及DMF(0.66mL，0.01mol)。加熱回流所得漿液1小時。用飽和NaHCO3水溶液(400mL)淬滅反應物。用DCM(2×200mL)萃取水層，且用鹽水洗滌所合併之有機層並經Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層，得到黑色固體，濕磨於1：1 EtOAc：己烷(400mL)中且過濾。自MeOH再結晶得到固體(17.0g，52%)。自母液獲取另兩批產物以得到總共27.8g(84.3%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.51-7.37(m,5H),5.31(s,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.94(s,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。[M+H]=390.2
步驟G：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯。2-(2-氯-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(5g，12.8mmol)於THF(50mL)中之溶液用氮氣脫氣5分鐘，且添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1.36g，1.67mmol)，繼之以N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(3.84mL，25.6mmol)及四氫硼酸鈉(969mg，25.6mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液。在4小時後，添加另一份[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(50mg，0.06mmol)及四氫硼酸鈉(969mg，25.6mmol)且攪拌隔夜。將反應物淬滅於飽和NH4Cl水溶液中且用EtOAc(3×30mL)萃取。經MgSO4乾燥所合併之有機層且在減壓下濃縮，得到棕色油狀物。純化(FCC，SiO2，0-60%，EtOAc/己烷)得到呈無色油狀之標題化合物(2.5g，55%)，其在靜置後結晶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.32(dd,J=6.5,12.7Hz,4H),5.19(s,2H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=356.2。
實例52. 2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯
用3-氟苄基氯取代4-氯苄基氯且用2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯(中間物2)取代7-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(中間物1)，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.07-6.98(m,1H),5.21(s,2H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=340.3。
實例53. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯
用4-氟苄基氯取代4-氯苄基氯且用2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯(中間物2)取代7-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(中間物1)，以類似於實例1之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.51-7.41(m,3H),7.28(d,J=1.6Hz,1H),7.09(t,J=8.6Hz,2H),5.17(s,2H),4.23-4.14(m,2H),3.77(s,2H),1.26(dt,J=1.0,7.1Hz,3H)。[M+H]=340.3。
實例54. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸甲酯
向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51，50mg，0.14mmol)於MeOH(3.0mL)中之溶液中添加K2CO3(50mg，0.36mmol)。在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。將反應物直接裝載於管柱上且純化(FCC，SiO2，0-50%，EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J=2.7Hz,1H),7.38-7.27(m,4H),5.19(s,2H),3.79(s,2H),3.73(s,3H)。[M+H]=342.2。
實例55. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺
將2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51，100mg，0.28mmol)溶解於7N氨於MeOH中之溶液(40mL)中且在環境溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色固體。添加Et2O且藉由過濾收集黃色沈澱。添加DCM且藉由過濾分離灰白色沈澱，重複 此舉以產生呈灰白色固體狀之標題化合物(59mg，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,2H),7.57-7.44(m,4H),7.37(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),5.34(s,2H),3.60(s,2H)。[M+H]=327.2。
實例56. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
在氮氣氛圍下，向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51，50mg，0.14mmol)於THF(1.5mL)中之-78℃冷卻溶液中添加LiAlH4(2.4M於THF中，0.1mL，0.24mmol)。攪拌反應物7小時，隨後用1N NaOH(aq.)淬滅。經由CELITE®過濾粗物質反應混合物且用EtOAc萃取水層。將所合併之有機部分濃縮於二氧化矽上且純化(FCC，SiO2，0-5%，MeOH/DCM)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(29mg，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(d,J=2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J=2.3Hz,1H),7.38-7.27(m,4H),5.18(s,2H),4.02-3.90(m,2H),3.02(t,J=6.3Hz,2H)。[M+H]=314.3。
實例57. 2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺
用2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例52)取代2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51)，以類似於實例55之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.65-7.54 (m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.38-7.27(m,3H),7.21-7.13(m,1H),7.03-6.95(m,1H),5.29(s,2H),3.55(s,2H)。[M+H]=311.3。
實例58. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺
用2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例53)取代2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51)，以類似於實例55之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=2.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.71-7.58(m,3H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.37-7.23(m,3H),7.11-6.97(m,1H),5.29(s,2H),3.60(s,2H)。[M+H]=311.3。
實例59. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯
在氮氣氛圍下，向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51，程序1，390mg，1.1mmol)於THF(11mL)中之0℃冷卻溶液中添加KHMDS(5.48mL，0.5M於甲苯中之溶液，2.74mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。添加甲基碘(283μL，4.54mmol)且使反應物升溫至環境溫度。在3小時後，藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取有機物。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物且濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-40%，EtOAc/己烷)得到呈澄清油狀之標題化合物(300mg，71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(d,J=2.7Hz,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J=2.3Hz,1H),7.32(d,J=5.9Hz,4H),5.19(s,2H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),1.69(s,6H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=384.3。
實例60. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-醇
用2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(實例59)取代2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51)，以類似於實例56之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40-7.29(m,4H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),5.18(s,2H),3.75(s,2H),1.45(s,6H)。[M+H]=342.3。
實例61. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙醯胺
步驟A：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸。向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(實例59，300mg，0.78mmol)於THF(2.6mL)及MeOH(2.6mL)中之溶液中添加含LiOH(54mg，2.25mmol)之H2O(2.6mL)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑，添加10% HCl(aq.)(5mL)且收集沈澱並在真空下乾燥，粗產物未經進一步純化即可用於下一步驟。
步驟B：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙醯氯。向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸於DCM(8mL)中之溶液中添加乙二醯氯(208μL，2.34mmol)，繼之以3滴DMF。30分鐘後，再添加乙二醯氯(2mL，22.5mmol)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，在減壓下濃縮反應物且在高真空下乾燥，得到呈油狀之標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙醯胺。向2-(7- ((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙醯氯於THF(3mL)中之溶液中添加氫氧化銨(10mL)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應混合物物濃縮於二氧化矽上且純化(FCC，SiO2，0-10%，MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之標題化合物(28mg，10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J=2.7Hz,1H),8.07(d,J=2.3Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),5.34-5.22(m,2H),5.19(s,2H),1.71(s,6H)。[M+H]=355.3。
實例62. 2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙醯胺
步驟A：2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯。向4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(162.06mg，0.83mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加2-(7-羥基喹啉-3-基)乙酸乙酯(中間物2，150mg，0.55mmol)及Cs2CO3(356mg，1.10mmol)。在環境溫度下攪拌反應物16小時。觀察到單苄化及雙苄化產物之混合物。濾出碳酸銫且在減壓下移除DMF。純化(FCC，SiO2，0-50%，EtOAc/己烷)得到甲酯及乙酯以及25%雙苄化產物之混合物。混合物進入下一反應。
步驟B：2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙醯胺。合併2-(7-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(0.15g，0.30mmol)及含氨之MeOH(7N，0.13g，7.40mmol)，且在環境溫度下攪拌3天。在減壓下移除MeOH。藉由FCC(SiO2，0-20%，MeOH/DCM)純化得到呈白色固體狀之標題化合物(0.95g，經2個步驟88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(d,J=4.8Hz,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=4.8Hz,1H),7.60(br.s.,1H),7.48(d,J=2.3Hz, 1H),7.42(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.00(br.s.,1H),5.51(s,2H),3.59(s,2H)。[M+H]=363.2
實例63. 1-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-2-醇
用2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51)取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.72(d,J=2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J=2.3Hz,1H),7.38-7.26(m,4H),5.18(s,2H),2.91(s,2H),1.28(s,6H)。[M+H]=342.2。
實例64. 7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲醯胺
用7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例3)取代2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51)，以類似於實例55之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),9.13-8.96(m,1H),8.31-8.16(m,1H),7.64(br.s.,2H),7.48(d,J=7.0Hz,4H),6.50-5.65(m,2H),5.40(s,2H)。[M+H]=313.2。
實例65. 2-{7-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
步驟A. 7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。向7-羥基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(中間物4，3.0g，13.75mmol)於DMF(70mL)中之溶液中添加Cs2CO3(8.96g，0.03mol)，繼之以4-氟苄基氯(2.42mL， 0.02mol)。在環境溫度下攪拌反應物72小時。將粗物質反應混合物傾入EtOAc及水中。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機部分且在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-60%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(3.0g，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.45(d,J=1.6Hz,1H),8.97(s,1H),8.85(d,J=2.3Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.48(dd,J=5.5,7.8Hz,2H),7.12(t,J=8.6Hz,2H),5.22(s,2H),4.48(q,J=7.3Hz,2H),1.46(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=327.2
步驟B：用7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.07(d,J=2.0Hz,1H),8.76(d,J=2.7Hz,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),7.45(dd,J=5.3,8.4Hz,2H),7.08(t,J=8.6Hz,2H),5.16(s,2H),1.70(s,6H)。[M+H]=313.2。
實例66. 7-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-(2-羥基丙-2-基)喹啉-1-鎓-1-醇酸酯
向2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇(實例27，0.063mg，0.2mmol)於DCM(2mL)中之0℃冷卻溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(0.068mg，0.4mmol)。使反應物緩慢升溫至環境溫度且攪拌2小時，隨後用飽和NaHCO3水溶液淬滅。用DCM萃取水層。將所合併之有機層在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-10%，MeOH/DCM)得到呈淡黃色油狀之標題化合物(51mg，82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=2.5Hz,1H),7.60-7.37(m,3H),7.36-7.23(m,1H),7.22-7.04(m,3H),5.22(s, 2H),1.62(s,6H)。[M+H]=328.2。
實例67. 7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲醯胺
步驟A. 7-((3-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。向7-羥基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(中間物4，1.0g，4.59mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.2g，6.75mmol)，繼之以3-氟苄基氯(0.6mL，5.02mmol)。在環境溫度下攪拌反應物72小時。將粗物質反應混合物傾入EtOAc及水中。用EtOAc萃取後面的水溶液且用鹽水洗滌所合併之有機部分且在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-60%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(1.0g，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.44(t,J=2.0Hz,1H),9.00-8.94(m,1H),8.88(t,J=2.3Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.47-7.33(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.21(d,J=9.4Hz,1H),7.07(t,J=8.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.59-4.38(m,2H),1.52-1.41(m,3H)。[M+H]=327.2。
步驟B. 7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲醯胺。將7-((3-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.31mmol)懸浮於7N含氨之MeOH(4.0mL)中且在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮於二氧化矽上且純化(FCC，SiO2，0-10%，MeOH/DCM)，得到呈白色固體狀之標題化合物(11mg，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(d,J=2.3Hz,1H),8.91(d,J=2.7Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.36(br.s.,1H),7.92(d,J=2.7Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.51-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.20(dt,J=2.3,8.6Hz,1H),3.30(d,J=1.2Hz,2H)。[M+H]=298.2。
實例68. 7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲醯胺
在步驟A中用4-氟苄基氯取代3-氟苄基氯，以類似於實例67之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(d,J=2.0Hz,1H),8.87(d,J=2.7Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.43-8.28(m,1H),7.93(d,J=2.7Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.60(dd,J=5.9,8.2Hz,2H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),5.35(s,2H)。[M+H]=298.2。
實例69. 7-((3-氯苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲醯胺
在步驟A中用3-氯苄基氯取代3-氟苄基氯，以類似於實例67之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J=2.7Hz,1H),8.82(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),8.40-8.28(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.63(s,1H),7.53-7.39(m,3H),5.40-5.37(m,2H)。[M+H]=314.1
實例70. 7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲醯胺
在步驟A中用3,4-二氟苄基氯取代3-氟苄基氯，以類似於實例67之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(d,J=2.3Hz,1H),8.89(d,J=2.7Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.36(br s,1H),7.93(d,J=2.7Hz,1H),7.71(br s,1H),7.68-7.60(m,1H),7.50(td,J=8.4,10.7Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),5.36(s,2H)。[M+H]=316.2。
實例71. 7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲醯胺
在步驟A中用3-氯-4-氟苄基氯取代3-氟苄基氯，以類似於實例67之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(d,J=2.3Hz,1H),8.90(d,J=2.7Hz,1H),8.82(d,J=1.6Hz,1H),8.39-8.33(m,1H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.51-7.43(m,1H),5.36(s,2H)。[M+H]=332.2。
實例72. 7-[(3-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-1,5-萘啶-3-甲醯胺
在步驟A中用3-氯苄基氯取代3-氟苄基氯且在步驟B中用2.0M甲胺於MeOH中之溶液取代氨溶液，以類似於實例67之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(d,J=2.0Hz,1H),8.98-8.69(m,3H),7.94(d,J=2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.57-7.35(m,3H),5.41(s,2H),2.87(d,J=4.5Hz,3H)。[M+H]=328.6。
實例73. (7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇
步驟A. 7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。向7-羥基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(中間物4，1.0g，4.5mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.2g，6.75mmol)，繼之以3,4-二氟苄基溴(0.682mL，5.02mmol)。在環境溫度下攪拌反應物72小時。將粗物質反應混 合物傾入EtOAc及水中。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機部分且在減壓下濃縮於二氧化矽上。純化(FCC，SiO2，0-60%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(1.05g，64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48-9.41(m,1H),8.97(s,1H),8.89-8.82(m,1H),7.69(s,1H),7.37-7.29(m,1H),7.25-7.19(m,2H),5.20(s,2H),4.54-4.40(m,2H),1.51-1.41(m,3H)。[M+H]=345.2。
步驟B. (7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇。在0℃及氮氣氛圍下，向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(0.3g，0.87mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(0.4mL，0.8mmol，2M於THF中)。使混合物升溫至環境溫度且在環境溫度下再攪拌15小時。用水緩慢淬滅反應物且用1M HCl將pH值調整至約為3。用EtOAc萃取所得混合物且分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。用飽和NaHCO3溶液將水層pH值調整至約為8且過濾所得懸浮液。純化(FCC，SiO2，0-100%，EtOAc/己烷)與先前產物合併之過濾固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90mg，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(d,J=1.6Hz,1H),8.80(d,J=2.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),7.69-7.58(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.40(br.s.,1H),5.32(s,2H),4.73(s,2H)。[M+H]=303.3。
實例74. 2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}乙腈
步驟A. (7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲基甲烷磺酸酯。向(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇(實例73，90mg，0.3mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.05mL， 0.61mmol)，繼之以TEA(0.06mL，0.43mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且用飽和NaHCO3溶液淬滅。用DCM(2×)萃取混合物且乾燥所合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0-80%，EtOAc/己烷)得到呈白色固體狀之標題化合物(73mg，64%)。[M+H]=381.1。
步驟B. 2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}乙腈。在60℃下加熱(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲基甲烷磺酸酯(73mg，0.19mmol)及氰化鈉(12mg，0.25mmol)於DMSO(2mL)中之溶液15分鐘。將反應物冷卻至室溫且隨後用水稀釋。過濾所得淺棕色固體以得到所需產物(45mg，75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.89(s,1H),8.84(d,J=2.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.43-7.36(m,1H),5.33(s,2H),4.30(s,2H)。[M+H]=312.15
實例75. 3-[(4-氟苯基)甲氧基]-7-(2-氟丙-2-基)-1,5-萘啶
用2-(7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)丙-2-醇(實例65)取代2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇(實例27)，以類似於實例41之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.84(d,J=2.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.73(d,J=2.8Hz,1H),7.51(dd,J=5.5,8.3Hz,2H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),5.24(s,2H),2.01-1.78(m,6H)。[M+H]=315.2。
實例76. 2-{7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
用7-((3-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=2.3Hz,1H),8.80(d,J=2.7Hz,1H),8.40-8.36(m,1H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-6.99(m,1H),5.22(s,2H),1.71(s,6H)。[M+H]=313.2。
實例77. 2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
用7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(實例73，步驟A之產物)取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(d,J=2.3Hz,1H),8.78(d,J=2.7Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=2.7Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.22-7.15(m,2H),5.16(s,2H),1.71(d,J=0.8Hz,6H)。[M+H]=331.2。
實例78. 2-{7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
用7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12(d,J=2.3Hz,1H),8.85-8.72(m,1H),8.46-8.36(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.24-7.17(m,1H),5.18(s,2H)。[M+H]=347.1
實例79. 2-{7-[(3-氯苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
用7-((3-氯苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯取代7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(實例2)，以類似於實例27之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.09(t,J=2.0Hz,1H),8.80(t,J=2.3Hz,1H),8.44-8.35(m,1H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),7.41-7.31(m,3H),5.20(s,2H),1.79-1.68(m,6H)。[M+H]=329.2。
實例80. 2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙醯胺
步驟A. 3-溴-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶。在100℃、氮氣氛圍下，向(3,4-二氟苯基)甲醇(119μL，1.04mmol)及3,7-二溴-1,5-萘啶(中間物3，200mg，0.69mmol)於NMP(1mL)中之混合物中逐滴添加氫化鈉(69.45mg，1.74mmol)於NMP(1mL)中之漿液。使溶液在100℃下攪拌3小時。在完成後，冷卻反應物且添加水以得到固體沈澱物。藉由過濾收集固體，得到呈粗物質棕色固體狀之標題化合物(130mg，53.3%)，其未經進一步純化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(s,1H),8.82(d,J=2.5Hz,1H),8.54(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.41-7.31(m,1H),7.27-7.16(m,2H),5.19(s,2H)。[M+H]=351.1。
步驟B. 2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酸乙酯。將3-溴-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶(3.20g，9.11mmol)、Pd2(dba)3(41.72mg，0.05mmol)、三第三丁基四氟硼酸鏻(290.84mg，1mmol)、磷酸鉀(5.42g，25.52mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(1.2g，4.56mmol)及丙二酸二乙酯(9.17mL，60.15mmol)添加至微波 瓶，加蓋且用氮氣淨化若干分鐘，接著加熱至115℃維持19小時。將反應物冷卻至環境溫度，接著添加水及EtOAc。分離各層且用EtOAc及DCM萃取水溶液。用鹽水洗滌所合併之有機層，接著乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除溶劑。純化(FCC，SiO2，0-70%，EtOAc/己烷)得到呈純米色固體狀之標題化合物(1.76g，53.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(dd,J=18.1,2.5Hz,2H),8.27(d,J=1.4Hz,1H),7.68(d,J=2.6Hz,1H),7.47-7.30(m,1H),7.26-7.17(m,2H),5.20(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=359.2。
步驟C：2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙醯胺。用氨於MeOH中之溶液(7M，30mL，245mmol)處理2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酸乙酯(1.95g，5.44mmol)。在環境溫度下攪拌漿液30小時。過濾所得沈澱且用MeOH洗滌，得到呈奶油色固體狀之標題化合物。粗產物與甲苯共沸乾燥以移除痕量氨，接著在高真空下乾燥48小時，得到呈純白色固體狀之標題化合物(1.79g，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(t,J=2.0Hz,2H),8.21(d,J=1.4Hz,1H),7.88(d,J=2.6Hz,1H),7.75-7.58(m,2H),7.50(td,J=8.4,10.7Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),7.05(br s,1H),5.34(s,2H),3.66(s,2H)。[M+H]=330.2。
實例81. 2-(7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙醯胺
在步驟A中用(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇取代(3,4-二氟苯基)甲醇，以類似於實例80之方式製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(d,J=2.9Hz,1H),8.82(d,J=1.9Hz,1H),8.27- 8.14(m,2H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.64(br s,1H),7.05(br.s.,1H),5.53(s,2H),3.66(s,2H)。[M+H]=363.2。
實例82. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺
將2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51，步驟D之產物，200mg，0.54mmol)溶解於7N氨於甲醇中之溶液(10mL)中且在室溫下攪拌2週。藉由過濾收集所得沈澱，用甲醇(3mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(111mg，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),7.53-7.33(m,5H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.85(br s,1H),6.57(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),5.05(s,2H),2.93-2.70(m,2H),2.71-2.54(m,2H),2.11(dd,J=8.5,15.2Hz,1H)。[M+H]=345.1。
實例83. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙醯胺
將2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙酸乙酯(實例51，步驟E之產物，200mg，0.54mmol)溶解於7N氨於甲醇中之溶液(10mL)中且在室溫下攪拌2週。藉由過濾收集所得沈澱，用甲醇(3mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(136mg，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(s,1H),7.70(s,1H),7.54(s,2H),7.43(s,3H),7.35(br s,1H),6.86(s,2H),6.85(br s,1H),5.16(s,2H),3.27(s,2H)。[M+H]=343.1。
藥理學實例
本發明將由以下藥理學實例來進一步說明。此等實例視為僅例示性的且不意欲限制本文所揭示之本發明之範疇。
酶促分析
根據由Matsumoto及同事(Matsumoto等人，Clin.Biochem.1985,18,126-129)描述且具有以下修改的螢光法進行MAO酶促分析。使用昆蟲細胞中表現之人類重組MAO-A及MAO-B。關於兩種分析，使測試化合物及/或媒劑與經純化之酶在磷酸鹽緩衝液pH 7.4中在37℃下預培育15分鐘。藉由添加50μm犬尿胺啟始反應。在60分鐘培育期後，藉由添加6N NaOH終止反應。藉由在325nm/465nm下以分光螢光方式測定所形成之4-羥基喹啉的量。
將結果轉化為抑制百分比，且使用IDBS之XLfit程式(ID Business Solutions Ltd.,2 Occam Court,Surrey Research Park,Guildford,Surrey,GU2 7QB UK)測定每一反應之EC50(M)。EC50表示化合物在觀察到其最大效應之50%時之濃度。pEC50定義為EC50之負對數；較高pEC50值因此相當於分析中之效能較高。
藥理學實例1 MAO-B抑制
在MAO-B酶促分析中評估本發明之代表性化合物。通常，本發明之化合物在0.1至10μM之濃度下展示通常在5-100%下的MAO-B抑制特性。
如下表中所述，此等抑制特性由範圍介於5(意指10-5M或10μM)至大於7(意指小於10-7M或0.1μM)之pEC50值反映。
在特定實施例中，本發明之化合物在小於約50μM、40μM、35μM、25μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM、5nM或1nM之濃度下展示MAO-B抑制特性。
藥理學實例2 MAO-B選擇性
本發明之例示性化合物展示相比MAO-A對MAO-B之選擇性較大，如下表中所指示。
在特定實施例中，本發明之化合物對MAO-B之選擇性比MAO-A大2倍、5倍、10倍、50倍、100倍或200倍、500倍或1000倍。
生物學實例
本發明將由以下生物學實例來進一步說明。此等實例視為僅例示性的且不意欲限制本文所揭示之本發明之範疇。
行為分析
許多行為分析可用於評估候選化合物增強記憶形成之能力，包括情境性條件作用(例如恐懼條件作用)、定時條件作用(例如痕跡條件作用)及物體識別。評估記憶之適當分析的其他非限制性實例包括併入或涉及多個訓練作業階段、空間訓練作業階段、具有單個或多個試驗之情境性恐懼訓練、具有單個或多個試驗之痕跡恐懼條件作用、一般情境性記憶、暫時性記憶、空間記憶、情景記憶、被動回避記憶、主動回避記憶、食物偏愛記憶、條件性味覺回避及社交識別記憶。
亦可根據本發明使用行為分析，如一般熟習此項技術者應瞭解。此等分析可針對(但不限於)海馬區、皮質及/或扁桃體依賴性記憶 形成或認知表現之評估。
生物學實例1 MAO-B抑制劑對於情境性記憶之效應 基本原理
情境性恐懼條件作用為聯想學習之形式，其中動物學習識別先前已與諸如足底電擊之嫌惡刺激(非條件刺激，US)配對之訓練環境(條件刺激，CS)。當過後暴露於相同情境時，經條件作用之動物展示多種條件性恐懼反應，包括凍結行為。在測試期間動物展現該凍結之時間百分比提供情境性聯想記憶之定量量度(例如Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；及Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
情境性條件作用已廣泛用於研究神經基質介導之恐懼推動型學習(例如Phillips及LeDoux,Behav.Neurosci.1992,106,274-285；Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；及Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374)。小鼠及大鼠中之研究提供關於在情境性條件作用訓練期間海馬系統與非海馬系統之間功能性相互作用的證據(例如Mareh等人，Behav.Brain Res.1997,88,261-274；Maren等人，Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-149；及Frankland等人，Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。特定言之，海馬區之訓練後病變(而非訓練前病變)極大地降低情境性恐懼，意味著：1)海馬區對情境性記憶而非情境性學習本身必不可少，及2)在訓練期間不存在海馬區的情況下，非海馬系統可支持情境性條件作用。
情境性條件作用已廣泛用於研究各種突變對於海馬區依賴性學習之影響以及小鼠品系及遺傳背景差異(例如Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Bourtchouladze等人，Learn Mem.1998,5,365-374；Kogan等人，Current Biology 1997,7,1-11；Silva等人，Current Biology 1996,6,1509-1518；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Giese等人，Science 1998,279,870-873；Logue等人，Neuroscience 1997,80,1075-1086；Chen等人，Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180；及Nguyen等人，Learn Mem.2000,7,170-179)。
由於可由幾分鐘訓練作業階段觸發強健式學習，故情境性條件作用已尤其適用於研究短時記憶及長期記憶之時間不同過程的生物學(例如Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Logue等人，Behav.Neurosci.1997,111,104-113；Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374及Nguyen等人，Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此，情境性條件作用提供評估新穎藥物化合物對於海馬依賴性記憶形成之效應的極好模型。
程序
先前研究已確證，用1×或2×CS-US對訓練誘發野生型小鼠次於最大的(弱)記憶(例如U.S.2009/0053140；Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；及Bourtchouladze等人.Learn.Mem.1998,5,365-374)。因此，如Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68所述進行此研究之情境性條件作用。
使用初成年(10-12週齡)C57BL/6雄性小鼠及史泊格多利雄性大鼠(Sprague Dawley male rat)。小鼠及大鼠分組豢養於標準實驗室中且保持12：12光-暗循環。始終在光循環階段期間進行實驗。除測試時間之外，小鼠任意獲取食物及水。為評估情境性記憶，使用經修改之最初開發用於評估CREB基因剔除小鼠記憶之情境性恐懼條件作用任務(Bourtchouladze等人，1994)。訓練作業階段包含在條件作用室(Med Associates,Inc.)中之基線期，接著呈遞以60秒間隔隔開的非條件刺激(1-5次足底電擊，每次在0.2-1.0mA下，維持2秒)。在最後一次電擊 後三十秒，動物回到家籠。1至7天後，動物回到該室且對凍結行為計分。由Video Freeze軟體(Med Associates,Inc.)經8分鐘測試期對凍結(除呼吸以外完全不動)計分。在與對照相比時，預期用認知增強劑處理顯著增加凍結。
所有實驗以抗衡方式加以設計及執行。在每一實驗中，實驗者在訓練及測試期間不知道(盲法)個體之處理。訓練及測試作業階段以數位視訊文件形式記錄。使用GraphPad Prism套裝軟體，藉由單因子ANOVA及適當事後檢驗分析資料。
結果
發現例示性化合物在恐懼條件作用分析中增強情境性記憶。在數個濃度下發現明顯增強效應，包括0.01mg/kg、0.03mg/kg及1.0mg/kg。
生物學實例2 MAO-B抑制劑對於新物體識別之效應 基本原理
新物體識別(NOR)為識別學習及記憶提取之分析，且其利用嚙齒動物之自生偏好相比熟悉的物件來研究新穎物件。其為行為相關任務，相比恐懼條件作用，並非由負強化(足底電擊)導致(例如Ennaceur及Delacour,Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
NOR測試已廣泛用於評估來源於高通量篩選之新穎化合物潛在認知增強特性。物體識別任務依靠嚙齒動物研究其環境中之新穎物件超過熟悉物件的天然好奇心。顯然，對於「熟悉的」物件，動物必須在之前已注意它且記住該經歷。因此，具有較佳記憶之動物將注意且研究新物件超過其所熟悉的物件。在測試期間，提供給動物訓練物件及第二新穎物件。訓練物件之記憶使其為動物所熟悉，且動物則花費更多時間研究新的新穎物件而非熟悉的物件(Bourtchouladze等人， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。
神經影像、藥理學及病變研究已證明，海馬區及相鄰鼻周皮質為嚙齒動物、猴及人類之物體識別記憶的關鍵(例如Mitchell,Behav.Brain Res.1998,97,107-113；Teng等人，J.Neurosci.2000,20,3853-3863；Mumby,Brain Res.2001,127,159-181；Eichenbaum等人，Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152；Squire等人，Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883；及Vann及Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,440-445)。因此，物體識別提供評估對於與海馬區及皮質之功能相關的認知任務之藥物-化合物效應的極好的行為模型。
程序
使用以下方案測試初成年小鼠及大鼠之物體識別。動物在訓練之前簡單地由實驗者操縱2-5天。各化合物在訓練之前或之後的15分鐘與24小時之間投與。進行習慣作業階段(持續時1-20分鐘，經1-3天)以使動物熟悉場地。在訓練試驗(持續1-20分鐘)期間，使動物研究兩個相同物件。接著在後面的1-96小時進行測試試驗(持續1-20分鐘)。
對於新物體識別，一個物件經新穎物件置換。以平衡方式使用物件之所有組合及位置，以減少可歸結於特定位置或物件偏好的可能偏差。記錄訓練及測試試驗且由視訊追蹤軟體(例如Noldus Ethovision)計分。動物在研究物件時計分，此時其頭部在1cm(大鼠)/2cm(小鼠)距離內朝向該物件或此時鼻接觸該物件。轉身、爬或坐上物件不視為研究。若動物生成熟悉物件之長期記憶，其將在保留測試期間相比熟悉的物件花費顯著更多的時間研究新穎物件(因此預期認知增強劑有助於此在熟悉物件與新穎物件之間的鑑別)。
如先前所述計算鑑別指數(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。在每一實驗中，實驗者在訓練及測試期間不知道(盲法)個體之處理。使用GraphPad Prism套裝軟體， 藉由單因子ANOVA及適當事後檢驗分析資料。
結果
發現例示性式(I)化合物顯著增強24小時記憶。在數個濃度下發現明顯效應，包括1.0mg/kg及3mg/kg。對照實驗展示，化合物投藥未顯著影響累計移動距離或研究盒子左半邊與右半邊所花費時間的量。
總之，此等結果展示MAO-B為海馬區中記憶形成的負調控劑，海馬區為嚙齒動物以及人類之記憶形成關鍵的顳葉結構。重要的是，先前已展示MAO-B siRNA誘發『功能獲取』(亦即增強情境性及暫時性記憶形成)。因此，此等結果證實，MAO-B為增強認知且特定言之記憶的有效目標。
說明書(包括實例)僅意欲為例示性的，且對熟習此項技術者顯而易見的是，可在不悖離如隨附申請專利範圍所定義之本發明之範疇或精神的情況下進行各種修改及變化。
此外，雖然提供本發明之某些詳情以傳達如隨附申請專利範圍所定義之本發明的澈底理解，但對熟習此項技術者顯而易見的是，某些實施例可在無此等詳情的情況下實踐。此外，在某些情況下，並未描述熟知方法、程序或其他特定詳情以避免不必要模糊由隨附申請專利範圍所定義之本發明之態樣。

Claims (14)

  1. 一種式(I)之化學實體，
    Figure TWI657078B_C0001
    ，其中：n為1或2；Y為CH或N；R1為經-CF3取代之吡啶或僅在間位及對位經總共一個、兩個或三個Ra成員取代之苯基；各Ra係獨立地選自由鹵基、-C1-4烷基、-CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；R2為-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb係獨立地選自由-H、-F及-C1-3烷基組成之群，或視情況兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成C3-6環烷基環；Rc係選自由-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH組成之群；其限制條件為當至少一個Rb為-F時，則Rc不為-F；Rd係選自由-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe及-NHCH2CH2N(Re)2組成之群；各Re獨立地為-H或-CH3；R3係選自由-H、-CH3、-OH及-CF3組成之群，其中該化學實體係選自由式(I)化合物及式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  2. 如請求項1之化學實體，其中n為1。
  3. 如請求項1之化學實體，其中a)R1為在間位或對位經一個、兩個或三個Ra成員取代之苯基，各Ra係獨立地選自由鹵基、-C1-4烷基、CF3、-NO2及-OC1-4烷基組成之群；或b)R2為-C(Rb)2Rc。
  4. 如請求項1之化學實體，其中Y為CH。
  5. 如請求項1之化學實體，其中Y為N。
  6. 如請求項1之化學實體，其中R1為僅在間位及對位經總共兩個或三個獨立地選自由鹵基、-CF3、-CH3、-OCH3及-NO2組成之群之Ra成員取代之苯基。
  7. 如請求項1之化學實體，其中R1為選自由以下組成之群：3-氯苯基、3-氟苯基、3-硝基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基及6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
  8. 如請求項1或2之化學實體，其中a)R2為-(CRb)2Rc；或b)Rb係獨立地選自由-H、-F及-CH3組成之群；或c)兩個Rb成員與其所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基環；或d)其中Rc係選自由-F、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe及-C(CH3)2OH組成之群。
  9. 如請求項1或2之化學實體，其中R2係選自由以下組成之群：-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2(C=O)OCH3、-CH2(C=O)OCH2CH3、-CH2(C=O)NH2、-CH2C(CH3)2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2(C=O)NH2、-CH2OCH2CH3及-CF(CH3)2。
  10. 如請求項1或2之化學實體，其中a)R2為-CO-Rd；或b)Rd係選自由以下組成之群：-CH3、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)及-NHCH2CH2N(CH3)2。
  11. 如請求項1或2之化學實體，其中R2係選自由以下組成之群：-(C=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-(C=O)NH2、-(C=O)NHCH3、-(C=O)NHCH2CH2NH2、-(C=O)NHCH2CH2NHCH3及-(C=O)NHCH2CH2N(CH3)2。
  12. 如請求項1之化學實體，其中R3為H或-CH3。
  13. 一種化學實體，其選自由以下組成之群：7-[(4-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；7-[(3-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((4-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((4-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3,4-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸甲酯；2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；2-(7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；2-(7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；7-((3-氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲基)喹啉；7-((4-氟苄基)氧基)-3-(2-氟丙-2-基)喹啉；1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮；1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；(R)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；(S)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；7-((3-氯苄基)氧基)-N-甲基喹啉-3-甲醯胺；N-(2-胺基乙基)-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲醯胺；7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)喹啉-3-甲醯胺；7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)喹啉-3-甲醯胺；(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲胺；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺；2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯；2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸甲酯；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺；2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醯胺；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-醇；2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙醯胺；2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙醯胺；1-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-2-醇；7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲醯胺；2-{7-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；7-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-(2-羥基丙-2-基)喹啉-1-鎓-1-醇酸酯；7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲醯胺；7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲醯胺；7-((3-氯苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲醯胺；7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲醯胺；7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲醯胺；7-[(3-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-1,5-萘啶-3-甲醯胺；(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇；2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}乙腈；3-[(4-氟苯基)甲氧基]-7-(2-氟丙-2-基)-1,5-萘啶；2-{7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；2-{7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；2-{7-[(3-氯苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙醯胺；2-(7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙醯胺；2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺；2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)乙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項1至13中任一項之化學實體。
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