JP2016510030A5 - - Google Patents
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Description
結果を図6に示す:SGI−110及び抗CTLA4抗体の2サイクルの逐次投与は有効であり、抗体の抗腫瘍効果を向上させる。体重測定(図示せず)は、処置が忍容性良好であることを示した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式Iの化合物:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基)(I)
(式中、Lは、リン含有リンカーであり、Lにおけるリン原子の数が1である)またはその薬学的に許容可能な塩と、
(a)T細胞活性化剤、
(b)癌ワクチン、
(c)IDO阻害剤、及び
(d)アジュバント
から選択される1種以上の補助治療成分と
を含むことを特徴とする組み合わせ。
〔2〕前記式Iの化合物において、Lが、式(II):
(式中、R 1 及びR 2 は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R 3 は、Hであるか、またはR 3 が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し;R 4 は、Hであるか、またはR 4 が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、またはメチルホスホネートジエステルを形成する)を有する、前記〔1〕に記載の組み合わせ。
〔3〕R 1 及びR 2 が、独立して、H、OH、OMe、OEt、OCH 2 CH 2 OMe、OBn、またはFである、前記〔1〕または前記〔2〕に記載の組み合わせ。
〔4〕Xが、Xが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステルを形成する、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔5〕R 1 及びR 2 が、Hである、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔6〕前記式Iの化合物が、I−(1〜44)のいずれか1つである、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔7〕前記式Iの化合物が、
I−1:
または
I−2:
である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔8〕前記式Iの化合物が、式:
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔9〕前記塩が、ナトリウム塩である、前記〔8〕に記載の組み合わせ。
〔10〕前記式Iの化合物またはその塩が、製剤の形態であり、約45%〜約85%のプロピレングリコール、約5%〜約45%のグリセリン、及び0%〜約30%のエタノールを含む実質的に無水の溶媒に溶解されている、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔11〕前記溶媒が、約65%〜約70%のプロピレングリコール、約25%〜約30%のグリセリン、及び0%〜約10%のエタノールを含む、前記〔10〕に記載の組み合わせ。
〔12〕前記溶媒が、65%〜70%のプロピレングリコール及び25%〜30%のグリセリンを含み、任意の残余がエタノールである、前記〔11〕に記載の組み合わせ。
〔13〕前記溶媒が、約65%のプロピレングリコール、約25%のグリセリン、及び約10%のエタノールを含む、前記〔10〕に記載の組み合わせ。
〔14〕前記溶媒が、65%のプロピレングリコール、25%のグリセリン、及び10%のエタノールである、前記〔13〕に記載の組み合わせ。
〔15〕前記溶媒が、約70%のプロピレングリコール及び約30%のグリセリンを含み、エタノールは存在しない、前記〔11〕に記載の組み合わせ。
〔16〕前記溶媒が、
(a)45%〜85%のプロピレングリコール、5%〜45%のグリセリン、及び0%〜30%のエタノール、または
(b)65%〜70%のプロピレングリコール、25%〜30%のグリセリン、及び0%〜10%のエタノール
を含む、前記〔10〕に記載の組み合わせ。
〔17〕前記式Iの化合物またはその塩が、約80mg/mL〜約110mg/mL、場合により約100mg/mLの濃度で前記製剤中に存在する、前記〔10〕〜〔16〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔18〕前記製剤が、DMSOを、場合により2:1、1:1、0.5:1、0.3:1または0.2〜0.3:1のDMSO:化合物比で、さらに含む、前記〔10〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔19〕前記製剤が、皮下注射による投与に好適である、前記〔10〕〜〔18〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔20〕(a)前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を含有する第1容器と、
(b)前記〔10〕〜〔16〕のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒を含有する第2容器と、
(c)前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と
を備えることを特徴とするキット。
〔21〕前記式Iの化合物が、実質的に無水の粉末の形態である、前記〔20〕に記載のキット。
〔22〕前記式Iの化合物が、凍結乾燥されている、前記〔21〕に記載のキット。
〔23〕前記第1容器が、約80mg〜約110mgの前記式Iの化合物またはその塩を含有する、前記〔20〕〜〔22〕のいずれか一項に記載のキット。
〔24〕前記第1容器が、約100mgの前記式Iの化合物またはその塩を含有する、前記〔20〕〜〔23〕のいずれか一項に記載のキット。
〔25〕皮下注射による投与のための説明書をさらに含む、前記〔20〕〜〔24〕のいずれか一項に記載のキット。
〔26〕医薬組成物を調製するためのプロセスであって、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を、前記〔10〕〜〔16〕のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒に溶解する工程と、前記溶解した式Iの化合物を前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、プロセス。
〔27〕(a)前記式Iの化合物またはその塩をDMSOに溶解して、前記式Iの化合物のDMSO溶液を生成する予備工程と、
(b)工程(a)の前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Iの化合物またはその塩を提供する予備工程と
をさらに含む、前記〔26〕に記載のプロセス。
〔28〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を実質的に無水の粉末の形態で含む医薬組成物を製造するためのプロセスであって、前記式Iの化合物またはその塩をDMSOに溶解して、DMSO溶液を生成する工程と、前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Iの化合物またはその塩を提供する工程と、次いで、前記粉末を、前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、プロセス。
〔29〕前記実質的に無水の粉末が、残存DMSOを含む、前記〔28〕に記載のプロセス。
〔30〕前記残存DMSOが、前記式Iの化合物またはその塩1gあたり約0.1〜約2000mgの量で存在する、前記〔29〕に記載のプロセス。
〔31〕前記残存DMSOが、前記式Iの化合物またはその塩1gあたり約0.1〜約1000mg、約0.1〜約600mg、約0.1〜約500mg、約0.1〜約400mg、約0.1〜約300mgまたは約200〜約300mgの量で存在する、前記〔30〕に記載のプロセス。
〔32〕前記残存DMSOが、前記式Iの化合物またはその塩1gあたり200〜300mgの量で存在する、前記〔31〕に記載のプロセス。
〔33〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩及びDMSOから本質的になる実質的に無水の粉末であって、前記DMSOが、≦200%w/wの量で存在し、前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせるものであることを特徴とする、粉末。
〔34〕前記DMSOが、約0.1%〜約100%、約0.1%〜約60%、約0.1%〜約50%、約0.1%〜約40%または約0.1%〜約30%w/wのDMSO/式Iの化合物またはその塩の量で存在する、前記〔33〕に記載の粉末。
〔35〕前記DMSOが、20〜30%w/wのDMSO/式Iの化合物またはその塩の量で存在する、前記〔34〕に記載の粉末。
〔36〕前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセスによって得ることができるまたは得られる医薬組成物。
〔37〕前記補助治療成分が、T細胞活性化剤を含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔38〕前記補助治療成分が、癌ワクチンを含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔39〕前記補助治療成分が、IDO阻害剤を含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔40〕前記補助治療成分が、アジュバントを含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔41〕前記補助治療成分が、(a)T細胞活性化剤及び癌ワクチン、(b)T細胞活性化剤及びIDO阻害剤、または(c)癌ワクチン及びIDO阻害剤を含み、場合により、前記補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔42〕前記補助治療成分が、T細胞活性化剤、例えばICOS、GITR、MHC、CD80、CD86、ガレクチン9及びLAG−3のためのアゴニストまたは抗体から選択されるT細胞活性化剤を含む、前記〔1〕〜〔41〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔43〕前記T細胞活性化剤が、抗体、例えば(a)CD137アゴニスト、(b)CD40アゴニスト、(c)OX40アゴニスト、(d)PD−1 mAb、(e)PD−L1 mAb、(f)PD−L2 mAb、(g)CTLA−4 mAb、及び(h)(a)〜(g)の組み合わせから選択される抗体である、前記〔42〕に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔44〕前記抗体が、(a)トレメリムマブ、(b)イピリムマブ、(c)ニボルマブ、(d)ランブロリズマブ、(e)BMS−936559、(f)MEDI4736、(g)MPDL3280A、及び(h)PF−05082566から選択される抗体を含む、前記〔43〕に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔45〕前記補助治療成分が、CTA癌ワクチンを含み、例えば前記CTA癌ワクチンが、NY−ESO−1、LAGE−1、MAGE−A1、−A2、−A3、−A4、−A6、−A10、−A12、CT7、CT10、GAGE1−6、GAGE1−2、BAGE、SSX1−5、SSX2、HAGE、PRAME、RAGE−1、XAGE−1、MUC2、MUC5B、B7.1/2、CD28、B7−H1、HLA、CD40L及びHMW−MAAから選択されるCTA抗原をベースとし、例えばMAGE−A3(例えば、recMAGE−A3)、NY−ESO−1及びPRAMEをベースとする、前記〔1〕〜〔44〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔46〕前記補助治療成分が、IDO阻害剤、例えばINCB24360、1メチルトリプトファン及びNLG919から選択されるIDO阻害剤を含む、前記〔1〕〜〔45〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔47〕
(a)骨髄異形成症候群(MDS)、
(b)癌、
(c)血液疾患、及び
(d)異常ヘモグロビン合成関連疾患
から選択される疾患の免疫療法または該疾患を処置するための方法であって、
前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物を、これを必要とするまたは要求する対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔48〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩が、前記1種以上の補助治療成分の投与の前に、一緒にまたは後に投与される、前記〔47〕に記載の方法。
〔49〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩が、前記1種以上の補助治療成分の投与の前に投与され、前記1種以上の補助治療成分が、CTLA−4 mAbを含む、前記〔48〕に記載の方法。
〔50〕前記血液疾患が、白血病である、前記〔47〕〜〔49〕のいずれか一項に記載の方法。
〔51〕前記白血病が、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病から選択される、前記〔50〕に記載の方法。
〔52〕前記AMLが、高齢者AML、初回再発AML及び第2再発AMLから選択される、前記〔51〕に記載の方法。
〔53〕前記癌が、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮・非小細胞肺腺癌、脳腫瘍、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支の癌、ならびに腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球性及び顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、白金耐性卵巣癌、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、類表皮癌、肝細胞癌腫ならびに固形腫瘍から選択される、前記〔47〕〜〔52〕のいずれか一項に記載の方法。
〔54〕前記異常ヘモグロビン合成関連疾患が、鎌状赤血球貧血及びβ−地中海貧血から選択される、前記〔47〕〜〔53〕のいずれか一項に記載の方法。
〔55〕前記MDSが、低、中及び高リスクMDSならびに骨髄増殖性新生物から選択される、前記〔47〕〜〔49〕のいずれか一項に記載の方法。
〔56〕治療または予防に用いられる、前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔57〕免疫療法に用いられる、前記〔56〕に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔58〕前記〔47〕〜〔56〕のいずれか一項に定義されている疾患を処置する方法において使用するための、前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔59〕前記〔47〕〜〔55〕のいずれか一項に定義されている疾患の免疫療法において、または該疾患を処置する方法において使用するための薬物の製造のための、前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物の使用。
〔60〕前記製剤、キットまたは組成物を、(a)1週間に1回、2回、3回、4回、5回、6回もしくは7回、または(b)5、6、7、8、9もしくは10日間にわたって毎日、または(c)最大10日間にわたって毎日、または(d)5〜10日間にわたって毎日、または(e)5日間にわたって毎日、直後に2日間の非投与、次いで、次の5日間にわたって毎日、(f)5日間にわたって毎日、直後に2日間の非投与、続いて前記1種以上の補助治療成分の投与、の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、前記〔47〕〜〔59〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔61〕前記製剤、キットまたは組成物を、5日間にわたって毎日、直後に2日間の非投与、続いてCTLA−4 mAbを含む1種以上の補助治療成分の投与の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、前記〔60〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔62〕前記補助治療成分の前記投与が、前記非投与日の直後である、前記〔60〕または〔61〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔63〕前記投与が、皮下投与である、前記〔47〕〜〔62〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔64〕前記1種以上の補助治療成分が、CTLA−4 mAbを含む、前記〔1〕〜〔63〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔65〕前記1種以上の補助治療成分が、イピリムマブを含む、前記〔64〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔66〕前記式Iの化合物が、前記〔8〕または前記〔9〕に定義されているとおりである、前記〔64〕または前記〔65〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔67〕前記1種以上の補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、前記〔64〕〜〔66〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔68〕前記アジュバントが、病原体認識受容体(PRR)リガンドである、前記〔67〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔69〕前記アジュバントが、TLRリガンド、例えばTLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10及びTLR11の1つ以上のためのTLRリガンドを含む、前記〔68〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔70〕前記1種以上の補助治療成分が、(a)CTLA−4 mAb以外のT細胞活性化剤、及び/または(b)癌ワクチン、及び/または(c)IDO阻害剤をさらに含む、前記〔64〕〜〔69〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式Iの化合物:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基)(I)
(式中、Lは、リン含有リンカーであり、Lにおけるリン原子の数が1である)またはその薬学的に許容可能な塩と、
(a)T細胞活性化剤、
(b)癌ワクチン、
(c)IDO阻害剤、及び
(d)アジュバント
から選択される1種以上の補助治療成分と
を含むことを特徴とする組み合わせ。
〔2〕前記式Iの化合物において、Lが、式(II):
(式中、R 1 及びR 2 は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R 3 は、Hであるか、またはR 3 が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し;R 4 は、Hであるか、またはR 4 が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、またはメチルホスホネートジエステルを形成する)を有する、前記〔1〕に記載の組み合わせ。
〔3〕R 1 及びR 2 が、独立して、H、OH、OMe、OEt、OCH 2 CH 2 OMe、OBn、またはFである、前記〔1〕または前記〔2〕に記載の組み合わせ。
〔4〕Xが、Xが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステルを形成する、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔5〕R 1 及びR 2 が、Hである、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔6〕前記式Iの化合物が、I−(1〜44)のいずれか1つである、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔7〕前記式Iの化合物が、
I−1:
または
I−2:
である、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔8〕前記式Iの化合物が、式:
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔9〕前記塩が、ナトリウム塩である、前記〔8〕に記載の組み合わせ。
〔10〕前記式Iの化合物またはその塩が、製剤の形態であり、約45%〜約85%のプロピレングリコール、約5%〜約45%のグリセリン、及び0%〜約30%のエタノールを含む実質的に無水の溶媒に溶解されている、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔11〕前記溶媒が、約65%〜約70%のプロピレングリコール、約25%〜約30%のグリセリン、及び0%〜約10%のエタノールを含む、前記〔10〕に記載の組み合わせ。
〔12〕前記溶媒が、65%〜70%のプロピレングリコール及び25%〜30%のグリセリンを含み、任意の残余がエタノールである、前記〔11〕に記載の組み合わせ。
〔13〕前記溶媒が、約65%のプロピレングリコール、約25%のグリセリン、及び約10%のエタノールを含む、前記〔10〕に記載の組み合わせ。
〔14〕前記溶媒が、65%のプロピレングリコール、25%のグリセリン、及び10%のエタノールである、前記〔13〕に記載の組み合わせ。
〔15〕前記溶媒が、約70%のプロピレングリコール及び約30%のグリセリンを含み、エタノールは存在しない、前記〔11〕に記載の組み合わせ。
〔16〕前記溶媒が、
(a)45%〜85%のプロピレングリコール、5%〜45%のグリセリン、及び0%〜30%のエタノール、または
(b)65%〜70%のプロピレングリコール、25%〜30%のグリセリン、及び0%〜10%のエタノール
を含む、前記〔10〕に記載の組み合わせ。
〔17〕前記式Iの化合物またはその塩が、約80mg/mL〜約110mg/mL、場合により約100mg/mLの濃度で前記製剤中に存在する、前記〔10〕〜〔16〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔18〕前記製剤が、DMSOを、場合により2:1、1:1、0.5:1、0.3:1または0.2〜0.3:1のDMSO:化合物比で、さらに含む、前記〔10〕〜〔17〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔19〕前記製剤が、皮下注射による投与に好適である、前記〔10〕〜〔18〕のいずれか一項に記載の組み合わせ。
〔20〕(a)前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を含有する第1容器と、
(b)前記〔10〕〜〔16〕のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒を含有する第2容器と、
(c)前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と
を備えることを特徴とするキット。
〔21〕前記式Iの化合物が、実質的に無水の粉末の形態である、前記〔20〕に記載のキット。
〔22〕前記式Iの化合物が、凍結乾燥されている、前記〔21〕に記載のキット。
〔23〕前記第1容器が、約80mg〜約110mgの前記式Iの化合物またはその塩を含有する、前記〔20〕〜〔22〕のいずれか一項に記載のキット。
〔24〕前記第1容器が、約100mgの前記式Iの化合物またはその塩を含有する、前記〔20〕〜〔23〕のいずれか一項に記載のキット。
〔25〕皮下注射による投与のための説明書をさらに含む、前記〔20〕〜〔24〕のいずれか一項に記載のキット。
〔26〕医薬組成物を調製するためのプロセスであって、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を、前記〔10〕〜〔16〕のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒に溶解する工程と、前記溶解した式Iの化合物を前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、プロセス。
〔27〕(a)前記式Iの化合物またはその塩をDMSOに溶解して、前記式Iの化合物のDMSO溶液を生成する予備工程と、
(b)工程(a)の前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Iの化合物またはその塩を提供する予備工程と
をさらに含む、前記〔26〕に記載のプロセス。
〔28〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を実質的に無水の粉末の形態で含む医薬組成物を製造するためのプロセスであって、前記式Iの化合物またはその塩をDMSOに溶解して、DMSO溶液を生成する工程と、前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Iの化合物またはその塩を提供する工程と、次いで、前記粉末を、前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、プロセス。
〔29〕前記実質的に無水の粉末が、残存DMSOを含む、前記〔28〕に記載のプロセス。
〔30〕前記残存DMSOが、前記式Iの化合物またはその塩1gあたり約0.1〜約2000mgの量で存在する、前記〔29〕に記載のプロセス。
〔31〕前記残存DMSOが、前記式Iの化合物またはその塩1gあたり約0.1〜約1000mg、約0.1〜約600mg、約0.1〜約500mg、約0.1〜約400mg、約0.1〜約300mgまたは約200〜約300mgの量で存在する、前記〔30〕に記載のプロセス。
〔32〕前記残存DMSOが、前記式Iの化合物またはその塩1gあたり200〜300mgの量で存在する、前記〔31〕に記載のプロセス。
〔33〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩及びDMSOから本質的になる実質的に無水の粉末であって、前記DMSOが、≦200%w/wの量で存在し、前記〔1〕に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせるものであることを特徴とする、粉末。
〔34〕前記DMSOが、約0.1%〜約100%、約0.1%〜約60%、約0.1%〜約50%、約0.1%〜約40%または約0.1%〜約30%w/wのDMSO/式Iの化合物またはその塩の量で存在する、前記〔33〕に記載の粉末。
〔35〕前記DMSOが、20〜30%w/wのDMSO/式Iの化合物またはその塩の量で存在する、前記〔34〕に記載の粉末。
〔36〕前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセスによって得ることができるまたは得られる医薬組成物。
〔37〕前記補助治療成分が、T細胞活性化剤を含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔38〕前記補助治療成分が、癌ワクチンを含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔39〕前記補助治療成分が、IDO阻害剤を含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔40〕前記補助治療成分が、アジュバントを含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔41〕前記補助治療成分が、(a)T細胞活性化剤及び癌ワクチン、(b)T細胞活性化剤及びIDO阻害剤、または(c)癌ワクチン及びIDO阻害剤を含み、場合により、前記補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、前記〔1〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、前記〔20〕〜〔25〕のいずれか一項に記載のキット、前記〔26〕〜〔32〕のいずれか一項に記載のプロセス、前記〔33〕〜〔35〕のいずれか一項に記載の粉末または前記〔36〕に記載の組成物。
〔42〕前記補助治療成分が、T細胞活性化剤、例えばICOS、GITR、MHC、CD80、CD86、ガレクチン9及びLAG−3のためのアゴニストまたは抗体から選択されるT細胞活性化剤を含む、前記〔1〕〜〔41〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔43〕前記T細胞活性化剤が、抗体、例えば(a)CD137アゴニスト、(b)CD40アゴニスト、(c)OX40アゴニスト、(d)PD−1 mAb、(e)PD−L1 mAb、(f)PD−L2 mAb、(g)CTLA−4 mAb、及び(h)(a)〜(g)の組み合わせから選択される抗体である、前記〔42〕に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔44〕前記抗体が、(a)トレメリムマブ、(b)イピリムマブ、(c)ニボルマブ、(d)ランブロリズマブ、(e)BMS−936559、(f)MEDI4736、(g)MPDL3280A、及び(h)PF−05082566から選択される抗体を含む、前記〔43〕に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔45〕前記補助治療成分が、CTA癌ワクチンを含み、例えば前記CTA癌ワクチンが、NY−ESO−1、LAGE−1、MAGE−A1、−A2、−A3、−A4、−A6、−A10、−A12、CT7、CT10、GAGE1−6、GAGE1−2、BAGE、SSX1−5、SSX2、HAGE、PRAME、RAGE−1、XAGE−1、MUC2、MUC5B、B7.1/2、CD28、B7−H1、HLA、CD40L及びHMW−MAAから選択されるCTA抗原をベースとし、例えばMAGE−A3(例えば、recMAGE−A3)、NY−ESO−1及びPRAMEをベースとする、前記〔1〕〜〔44〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔46〕前記補助治療成分が、IDO阻害剤、例えばINCB24360、1メチルトリプトファン及びNLG919から選択されるIDO阻害剤を含む、前記〔1〕〜〔45〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔47〕
(a)骨髄異形成症候群(MDS)、
(b)癌、
(c)血液疾患、及び
(d)異常ヘモグロビン合成関連疾患
から選択される疾患の免疫療法または該疾患を処置するための方法であって、
前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物を、これを必要とするまたは要求する対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔48〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩が、前記1種以上の補助治療成分の投与の前に、一緒にまたは後に投与される、前記〔47〕に記載の方法。
〔49〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩が、前記1種以上の補助治療成分の投与の前に投与され、前記1種以上の補助治療成分が、CTLA−4 mAbを含む、前記〔48〕に記載の方法。
〔50〕前記血液疾患が、白血病である、前記〔47〕〜〔49〕のいずれか一項に記載の方法。
〔51〕前記白血病が、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、及び慢性骨髄性白血病から選択される、前記〔50〕に記載の方法。
〔52〕前記AMLが、高齢者AML、初回再発AML及び第2再発AMLから選択される、前記〔51〕に記載の方法。
〔53〕前記癌が、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮・非小細胞肺腺癌、脳腫瘍、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支の癌、ならびに腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍性及び乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性及び慢性のリンパ球性及び顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、白金耐性卵巣癌、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常及び上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、類表皮癌、肝細胞癌腫ならびに固形腫瘍から選択される、前記〔47〕〜〔52〕のいずれか一項に記載の方法。
〔54〕前記異常ヘモグロビン合成関連疾患が、鎌状赤血球貧血及びβ−地中海貧血から選択される、前記〔47〕〜〔53〕のいずれか一項に記載の方法。
〔55〕前記MDSが、低、中及び高リスクMDSならびに骨髄増殖性新生物から選択される、前記〔47〕〜〔49〕のいずれか一項に記載の方法。
〔56〕治療または予防に用いられる、前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔57〕免疫療法に用いられる、前記〔56〕に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔58〕前記〔47〕〜〔56〕のいずれか一項に定義されている疾患を処置する方法において使用するための、前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
〔59〕前記〔47〕〜〔55〕のいずれか一項に定義されている疾患の免疫療法において、または該疾患を処置する方法において使用するための薬物の製造のための、前記〔1〕〜〔46〕のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物の使用。
〔60〕前記製剤、キットまたは組成物を、(a)1週間に1回、2回、3回、4回、5回、6回もしくは7回、または(b)5、6、7、8、9もしくは10日間にわたって毎日、または(c)最大10日間にわたって毎日、または(d)5〜10日間にわたって毎日、または(e)5日間にわたって毎日、直後に2日間の非投与、次いで、次の5日間にわたって毎日、(f)5日間にわたって毎日、直後に2日間の非投与、続いて前記1種以上の補助治療成分の投与、の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、前記〔47〕〜〔59〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔61〕前記製剤、キットまたは組成物を、5日間にわたって毎日、直後に2日間の非投与、続いてCTLA−4 mAbを含む1種以上の補助治療成分の投与の投薬レジメンに従って、対象に投与することを含む、前記〔60〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔62〕前記補助治療成分の前記投与が、前記非投与日の直後である、前記〔60〕または〔61〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔63〕前記投与が、皮下投与である、前記〔47〕〜〔62〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔64〕前記1種以上の補助治療成分が、CTLA−4 mAbを含む、前記〔1〕〜〔63〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔65〕前記1種以上の補助治療成分が、イピリムマブを含む、前記〔64〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔66〕前記式Iの化合物が、前記〔8〕または前記〔9〕に定義されているとおりである、前記〔64〕または前記〔65〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔67〕前記1種以上の補助治療成分が、アジュバントをさらに含む、前記〔64〕〜〔66〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔68〕前記アジュバントが、病原体認識受容体(PRR)リガンドである、前記〔67〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔69〕前記アジュバントが、TLRリガンド、例えばTLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10及びTLR11の1つ以上のためのTLRリガンドを含む、前記〔68〕に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
〔70〕前記1種以上の補助治療成分が、(a)CTLA−4 mAb以外のT細胞活性化剤、及び/または(b)癌ワクチン、及び/または(c)IDO阻害剤をさらに含む、前記〔64〕〜〔69〕のいずれか一項に記載の方法、組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
Claims (40)
- 式Iの化合物:
(5−アザシトシン基)−L−(グアニン基)(I)
(式中、Lは、リン含有リンカーであり、Lにおけるリン原子の数が1である)またはその薬学的に許容可能な塩と、
(a)T細胞活性化剤、
(b)癌ワクチン、
(c)IDO阻害剤、及び
(d)アジュバント
から選択される1種以上の補助治療成分と
を含むことを特徴とする組み合わせ。 - 前記式Iの化合物において、Lが、式(II):
(式中、R1及びR2は、独立して、H、OH、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、カルバメート基、またはハロゲンであり;R3は、Hであるか、またはR3が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し;R4は、Hであるか、またはR4が結合している酸素原子と一緒になって、エーテル、エステル、カーボネート、またはカルバメートを形成し;Xは、Xが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステル、ホスホロチオエートジエステル、ボラノホスフェートジエステル、またはメチルホスホネートジエステルを形成する)を有する、請求項1に記載の組み合わせ。 - R1及びR2が、独立して、H、OH、OMe、OEt、OCH2CH2OMe、OBn、またはFである、請求項2に記載の組み合わせ。
- Xが、Xが結合する酸素原子と一緒になって、ホスホジエステルを形成する、請求項2または3に記載の組み合わせ。
- R1及びR2が、Hである、請求項2〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記式Iの化合物が、以下のI−(1〜44)のいずれか1つである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み合わせ。
I−1:
I−2:
I−3:
I−4:
I−5:
I−6:
I−7:
I−8:
I−9:
I−10:
I−11:
I−12:
I−13:
I−14:
I−15:
I−16:
I−17:
I−18:
I−19:
I−20:
I−21:
I−22:
I−23:
I−24:
I−25:
I−26:
I−27:
I−28:
I−29:
I−30:
I−31:
I−32:
I−33:
I−34:
I−35:
I−36:
I−37:
I−38:
I−39:
I−40:
I−41:
I−42:
I−43:
および、I−44:
- 前記塩が、ナトリウム塩である、請求項8に記載の組み合わせ。
- 前記式Iの化合物またはその塩が、製剤の形態であり、約45%〜約85%のプロピレングリコール、約5%〜約45%のグリセリン、及び0%〜約30%のエタノールを含む実質的に無水の溶媒に溶解されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記溶媒が、約65%〜約70%のプロピレングリコール、約25%〜約30%のグリセリン、及び0%〜約10%のエタノールを含む、請求項10に記載の組み合わせ。
- 前記溶媒が、65%〜70%のプロピレングリコール及び25%〜30%のグリセリンを含み、任意の残余がエタノールである、請求項11に記載の組み合わせ。
- 前記溶媒が、65%のプロピレングリコール、25%のグリセリン、及び10%のエタノールである、請求項10に記載の組み合わせ。
- 前記溶媒が、約70%のプロピレングリコール及び約30%のグリセリンを含み、エタノールは存在しない、請求項11に記載の組み合わせ。
- 前記溶媒が、
(a)45%〜85%のプロピレングリコール、5%〜45%のグリセリン、及び0%〜30%のエタノール、または
(b)65%〜70%のプロピレングリコール、25%〜30%のグリセリン、及び0%〜10%のエタノール
を含む、請求項10に記載の組み合わせ。 - 前記式Iの化合物またはその塩が、約80mg/mL〜約110mg/mLの濃度で前記製剤中に存在する、請求項10〜15のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記製剤が、DMSOをさらに含む、請求項10〜16のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記製剤が、皮下注射による投与に好適である、請求項10〜17のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- (a)請求項1〜9のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を含有する第1容器と、
(b)請求項10〜15のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒を含有する第2容器と、
(c)請求項1に定義されている1種以上の補助治療成分と
を備えることを特徴とするキット。 - 前記式Iの化合物が、実質的に無水の粉末の形態である、請求項19に記載のキット。
- 前記式Iの化合物が、凍結乾燥されている、請求項20に記載のキット。
- 前記第1容器が、約80mg〜約110mgの前記式Iの化合物またはその塩を含有する、請求項19〜21のいずれか一項に記載のキット。
- 前記第1容器が、約100mgの前記式Iの化合物またはその塩を含有する、請求項19〜22のいずれか一項に記載のキット。
- 皮下注射による投与のための説明書をさらに含む、請求項19〜23のいずれか一項に記載のキット。
- 医薬組成物を調製するためのプロセスであって、請求項1〜9のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を、請求項10〜15のいずれか一項に定義されている実質的に無水の溶媒に溶解する工程と、前記溶解した式Iの化合物を請求項1に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、プロセス。
- 以下の予備工程:
(a)前記式Iの化合物またはその塩をDMSOに溶解して、前記式Iの化合物のDMSO溶液を生成する工程と、
(b)工程(a)の前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Iの化合物またはその塩を提供する工程と
をさらに含む、請求項25に記載のプロセス。 - 請求項1〜9のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩を実質的に無水の粉末の形態で含む医薬組成物を製造するためのプロセスであって、前記式Iの化合物またはその塩をDMSOに溶解して、DMSO溶液を生成する工程と、前記溶液を凍結乾燥して、実質的に無水の粉末としての前記式Iの化合物またはその塩を提供する工程と、次いで、前記粉末を、請求項1に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせる工程とを含むことを特徴とする、プロセス。
- 前記実質的に無水の粉末が、残存DMSOを含む、請求項27に記載のプロセス。
- 前記残存DMSOが、前記式Iの化合物またはその塩1gあたり約0.1〜約2000mgの量で存在する、請求項28に記載のプロセス。
- 請求項1〜9のいずれか一項に定義されている式Iの化合物またはその塩及びDMSOから本質的になる実質的に無水の粉末であって、前記DMSOが、≦200%w/wの量で存在し、請求項1に定義されている1種以上の補助治療成分と組み合わせるものであることを特徴とする、粉末。
- 請求項25〜29のいずれか一項に記載のプロセスによって得ることができるまたは得られる医薬組成物。
- 前記補助治療成分が、T細胞活性化剤を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
- 前記T細胞活性化剤が、(a)CD137アゴニスト、(b)CD40アゴニスト、(c)OX40アゴニスト、(d)PD−1 mAb、(e)PD−L1 mAb、(f)PD−L2 mAb、(g)CTLA−4 mAb、及び(h)(a)〜(g)の組み合わせから選択される抗体である、請求項32に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
- 前記抗体が、(a)トレメリムマブ、(b)イピリムマブ、(c)ニボルマブ、(d)ランブロリズマブ、(e)BMS−936559、(f)MEDI4736、(g)MPDL3280A、及び(h)PF−05082566から選択される抗体を含む、請求項33に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物。
- 免疫療法において使用するための薬物の製造のための、請求項1〜34のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末または組成物の使用。
- 前記薬物が、皮下投与に適している、請求項35に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
- 前記1種以上の補助治療成分が、CTLA−4 mAbを含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
- 前記1種以上の補助治療成分が、イピリムマブを含む、請求項37に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
- 前記式Iの化合物が、請求項8または請求項9に定義されているとおりである、請求項37または請求項38に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
- 前記1種以上の補助治療成分が、(a)CTLA−4 mAb以外のT細胞活性化剤、及び/または(b)癌ワクチン、及び/または(c)IDO阻害剤をさらに含む、請求項37〜39のいずれか一項に記載の組み合わせ、キット、プロセス、粉末、組成物、または使用。
Applications Claiming Priority (5)
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