RU2708246C2 - Комбинации лекарственных средств - Google Patents
Комбинации лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2708246C2 RU2708246C2 RU2015141628A RU2015141628A RU2708246C2 RU 2708246 C2 RU2708246 C2 RU 2708246C2 RU 2015141628 A RU2015141628 A RU 2015141628A RU 2015141628 A RU2015141628 A RU 2015141628A RU 2708246 C2 RU2708246 C2 RU 2708246C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- salt
- days
- day
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 162
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 38
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 37
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 30
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 30
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 24
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 claims description 3
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- XLHBNJPXFOZFNJ-BYKQGDNKSA-M sodium;[(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] phosphate Chemical compound [Na+].O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 XLHBNJPXFOZFNJ-BYKQGDNKSA-M 0.000 description 59
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 51
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 51
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 47
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 46
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 24
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 23
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 23
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- -1 phosphorothioate diester Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 19
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 18
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 18
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 15
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 14
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 14
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 14
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 13
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 11
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical group NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 7
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 6
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010044267 Abnormal Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 5
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 230000006429 DNA hypomethylation Effects 0.000 description 3
- 101100347633 Drosophila melanogaster Mhc gene Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 3
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001037261 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 3
- 102100040062 Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 239000001978 cystine tryptic agar Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002926 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100153771 Arabidopsis thaliana TPR4 gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116741 CD137 agonist Drugs 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022840 DnaJ homolog subfamily C member 7 Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101000691214 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 50S ribosomal protein L44e Proteins 0.000 description 2
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000903053 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 description 2
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 2
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000972276 Homo sapiens Mucin-5B Proteins 0.000 description 2
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 102100037020 Melanoma antigen preferentially expressed in tumors Human genes 0.000 description 2
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100022494 Mucin-5B Human genes 0.000 description 2
- 101000653007 Mus musculus Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 2
- 101000608785 Mus musculus Thymidylate synthase Proteins 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 2
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 208000018020 Sickle cell-beta-thalassemia disease syndrome Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 101150037066 TPR3 gene Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- QYKQWFZDEDFELK-UHFFFAOYSA-N brassinin Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=S)SC)=CNC2=C1 QYKQWFZDEDFELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- PTTGUMJPKGLRIW-UHFFFAOYSA-N ethanamine;piperidine Chemical compound CCN.C1CCNCC1 PTTGUMJPKGLRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004446 fluoropolymer coating Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007855 methylation-specific PCR Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 2-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC[C@H](C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglyceric acid Chemical class OCC(C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical group C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC=1N=NNN=1 GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- AWPSWILWXHEXFW-UHFFFAOYSA-N Annulin B Natural products O=C1C2=C(O)C(CC)=C(C)C=C2C(=O)C2=C1OC(C)(C(=O)OC)C(=O)C2(C)C AWPSWILWXHEXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 101100462098 Arabidopsis thaliana OEP61 gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005692 Bloom Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 101100115156 Caenorhabditis elegans ctr-9 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000003163 Cavernous Hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067477 Cytogenetic abnormality Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000026641 DNA hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 101710183128 Endothelial cell-specific chemotaxis regulator Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001095088 Homo sapiens Melanoma antigen preferentially expressed in tumors Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100137533 Homo sapiens PRAME gene Proteins 0.000 description 1
- 101000847024 Homo sapiens Tetratricopeptide repeat protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010023256 Juvenile melanoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025412 Macular dystrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical group O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010037274 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000011769 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 101000866524 Mus musculus Endothelial cell-specific chemotaxis regulator Proteins 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051081 Nodular regenerative hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101100100081 Oryza sativa subsp. japonica TPP3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100100087 Oryza sativa subsp. japonica TPP9 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032841 Tetratricopeptide repeat protein 1 Human genes 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102100040411 Tripeptidyl-peptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose 6-phosphate Chemical class OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VFRROHXSMXFLSN-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002737 ampicillanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N([C@H](C(S2)(C)C)C(=O)*)C1=O)C1=CC=CC=C1 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 101150080488 apa gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N benzene;benzoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 OIJMIQIDIZASII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical group NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical class [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005223 diatrizoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UEKKREMMIOJMRO-RUZDIDTESA-O exiguamine A Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)[C@@]11C(C(=O)C2=C(NC=C2CCN)C2=O)=C2C2=C(CC[N+]3(C)C)C3=CC(O)=C2O1 UEKKREMMIOJMRO-RUZDIDTESA-O 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000050327 human TNFRSF9 Human genes 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000003733 ovarian melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGYONVRJGWHMKV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC WGYONVRJGWHMKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010039189 tripeptidyl-peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101150033948 tsf gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001186—MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001188—NY-ESO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001189—PRAME
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для иммунотерапии. Для этого применяют комбинацию производных децитабина и антитела анти-CTLA4. Также предложены набор для иммунотерапии, способы лечения рака, применение комбинации или набора для получения лекарственного средства. Группа изобретений позволяет проводить иммунотерапию, лечение рака у пациентов. 6 н. и 32 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 7 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
Эта заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 61/887165, поданной 4 октября 2013 г., и предварительной заявки на патент США № 61/771525, поданной 1 марта 2013 г., каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эпигенетическая модификация генома, и в частности метилирование ДНК, играет важную роль в злокачественных опухолях человека путем воздействия на важнейшие клеточные пути в инициации и развитии рака (в том числе контроль клеточного цикла, апоптоз, инвазивный и метастатический потенциал и ангиогенез). Метилирование ДНК опосредуется ферментом ДНК метилтрансферазой и приводит к присоединению метильной группы к цитозину, когда цитозин находится в составе динуклеотида CpG.
Метилирование ДНК промотор-связанных CpG островков приводит к глушению соответствующего гена - обычно, промотор-связанные CpG островки являются неметилированными в доброкачественных клетках. Следовательно, аберрантное гиперметилирование ДНК в опухолевых клетках является функциональным эквивалентом инактивации генов-супрессоров опухолей в результате мутации и поэтому способствует ускользанию опухоли от иммунного распознавания через понижающую регуляцию различных компонентов комплекса распознавания опухоли в опухолевых клетках (в том числе, антигены HLA класса I, антигены и CTA и соучасники/костимулирующие молекулы). Это приводит к снижению клинической эффективности подходов иммунотерапии к лечению рака.
Агенты гипометилирующие ДНК (АГД) вызывают глобальное и ген-специфическое гипометилирование ДНК. Это способствует повторной экспрессии связанных с опухолью антигенов и, таким образом, повышает иммунораспознавание. Примеры включают 5-азацитидин, 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин) и Зебуларин: 5 азацитидин и 5-аза-2'-дезоксицитидин в настоящее время одобрен в США Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами для лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом, а децитабин в настоящее время разрабатывается в качестве лекарственного средства для лечения хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), миелодиспластического синдрома (МДС), немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ), серповидно-клеточной анемии и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ).
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в данный документ посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентные заявки были специально и отдельно указаны как включенные посредством ссылки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает комбинацию, содержащую соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
(5-азацитозиновая группа)-L-(гуаниновая группа) (I)
в которой L представляет собой фосфорсодержащий линкер, в котором количество атомов фосфора в L равно 1;
и один или более вспомогательных терапевтических компонент(ов) выбранных из:
агента, активирующего T-клетки;
противораковой вакцины; и
адъюванта.
В альтернативном варианте, изобретение предлагает комбинацию, содержащую соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
(5-азацитозиновая группа)-L-(гуаниновая группа) (I)
в которой L представляет собой фосфорсодержащий линкер, в котором количество атомов фосфора в L равно 1;
и один или более вспомогательных терапевтических компонент(ов) выбранных из:
агента, активирующего T-клетки;
противораковой вакцины;
ингибитора ИДО; и
адъюванта.
В некоторых вариантах реализации, в соединении Формулы I, L представляет собой Формулу (II):
в которой R1 и R2 представляют собой независимо H, OH, алкокси группу, алкоксиалкокси группу, ацилокси группу, карбонатную группу, карбаматную группу или галоген; R3 представляет собой H или R3 вместе с атомом кислорода, с которым R3 связан, образует простой эфир, сложный эфир, карбонат или карбамат; R4 представляет собой H или R4 вместе с атомом кислорода, с которым R4 связан, образует простой эфир, сложный эфир, карбонат или карбамат; и X вместе с атомами кислорода, с которыми X связан, образует фосфодиэфир, фосфортиоатдиэфир, боранофосфатдиэфир или метилфосфонатдиэфир. В некоторых вариантах реализации, R1 и R2 представляют собой независимо H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn или F, и X вместе с атомами кислорода, с которыми X связан, образует фосфодиэфир. В некоторых вариантах реализации, R1 и R2 представляют собой H.
В некоторых вариантах реализации, соединение Формулы I представляет собой любое соединение из I-(1-44). В некоторых вариантах реализации, соединение Формулы I представляет собой:
В некоторых вариантах реализации, соединение Формулы I представляет собой формулу:
или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах реализации, соль является натриевой солью.
Соединение или его соль может быть в форме рецептуры, например, растворенной в, по сути, безводном растворителе, содержащем от около 45% до около 85% пропиленгликоля; от около 5% до около 45% глицерина и от 0% до около 30% этанола. В таких вариантах реализации, упомянутый растворитель может содержать от около 65% до около 70% пропиленгликоля; от около 25% до около 30% глицерина и от 0% до около 10% этанола, например: (a) от 65% до 70% пропиленгликоля и от 25% до 30% глицерина, любой остаток является этанолом; (b) около 65% пропиленгликоля; около 25% глицерина и около 10% этанола; (c) 65% пропиленгликоля; 25% глицерина и 10% этанола; (d) около 70% пропиленгликоля и около 30% глицерина, а этанол отсутствует; (e) от 45% до 85% пропиленгликоля; от 5% до 45% глицерина и от 0% до 30% этанола; (f) от 65% до 70% пропиленгликоля; от 25% до 30% глицерина и от 0% до 10% этанола. Рецептура может дополнительно содержать ДМСО, необязательно с соотношением ДМСО:соединение 2:1; 1:1; 0,5:1; 0,3:1 или 0,2-0,3:1. Комбинация может быть пригодна для введения путем подкожной инъекции.
Когда присутствует как часть рецептуры, соединение может присутствовать в концентрации от около 80 мг/мл до около 110 мг/мл, необязательно около 100 мг/мл.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает набор, содержащий:
(a) первую емкость, содержащую соединение или его соль, как описано в данном документе;
(b) вторую емкость, содержащую, по сути, безводный растворитель, как описано в данном документе; и
(c) один или более вспомогательных терапевтических компонент(ов), как описано в данном документе.
Соединение может присутствовать в наборе в форме, по сути, безводного порошка, например, лиофилизированного. В некоторых вариантах реализации, первая емкость может содержать от около 80 мг до около 110 мг упомянутого соединения, например, около 100 мг упомянутого соединения, и может дополнительно содержать инструкции по введению путем подкожной инъекции.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, где способ включает растворение соединения или его соли, как определено выше, в по сути безводном растворителе, как также определено выше, и последующее объединение растворенного соединения с одним или более вспомогательных терапевтических компонент(ов), как также определено выше. В некоторых вариантах реализации, способ дополнительно включает подготовительные стадии:
(a) растворение упомянутого соединения в ДМСО с получением раствора упомянутого соединения в ДМСО; и
(b) лиофилизацию упомянутого раствора со стадии (a) с получением упомянутого соединения в форме, по сути, безводного порошка.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение или его соль, как определено выше, в форме, по сути, безводного порошка, где способ включает растворения упомянутого соединения в ДМСО с получением раствора в ДМСО, лиофилизацию упомянутого раствора, с получением упомянутого соединения в форме, по сути, безводного порошка, и последующее объединение порошка с одним или более вспомогательных терапевтических компонент(ов). В некоторых вариантах реализации, упомянутый, по сути, безводный порошок содержит остаточный ДМСО, например: (a) присутствует в количестве ≤2000 или от около 0,1 до около 2000 мг/г упомянутого соединения; или (b) присутствует в количестве ≤1000 или от около 0,1 до около 1000 мг/г; ≤600 или от около 0,1 до около 600 мг/г; ≤500 или от около 0,1 до около 500 мг/г; ≤400 или от около 0,1 до около 400 мг/г; ≤300 или от около 0,1 до около 300 мг/г; или около 200 - около 300 мг/г упомянутого соединения; или (c) присутствует в количестве 200-300 мг/г упомянутого соединения.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает по сути безводный порошок в основном состоящий из соединения или его соли, как определено выше, и ДМСО, где ДМСО присутствует в количестве ≤200 или от около 0,1% до около 200% масс., в комбинации с одним или более вспомогательных терапевтических компонент(ов), как определено выше. В таких вариантах реализации, ДМСО присутствует в количестве ≤100% или от около 0,1% до около 100%, ≤60% или от около 0,1% до около 60%, ≤50% или от около 0,1% до около 50%, ≤40% или от около 0,1% до около 40% или ≤30% или от около 0,1% до около 30% масс. ДМСО/соединение, например, в количестве около 20 - около 30% масс. ДМСО/соединение.
Также предлагается фармацевтическая композиция, получаемая или полученная с помощью способов изобретения.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент содержит агент, активирующий T-клетки.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент содержит противораковую вакцину.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент содержит адъювант.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент содержит агент, активирующий T-клетки, и противораковую вакцину.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент содержит агент, активирующий T-клетки, например, выбранный из агонистов или антител для: ICOS, GITR, MHC, CD80, CD86, Galectin 9 и LAG-3.
В других вариантах реализации, агент, активирующий T-клетки, представляет собой антитело, например выбранное из: (a) агониста CD137; (b) агониста CD40; (c) агониста OX40; (d) PD-1 mAb; (e) PD-L1 mAb; (f) PD-L2 mAb; (g) CTLA-4 mAb; и (h) комбинаций (a)-(g).
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент представляет собой Тремелимумаб или Ипилимумаб.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент содержит CTА противораковую вакцину, например, базируется на CTA антигене выбранном из: NY-ESO-1, LAGE-1, MAGE-A1, -A2, -A3, -A4, -A6, -A10, -A12, CT7, CT10, GAGE1-6, GAGE 1-2, BAGE, SSX1-5, SSX 2, HAGE, PRAME, RAGE-1, XAGE-1, MUC2, MUC5B, B7,1/2, CD28, B7-H1, HLA, CD40L и HMW-MAA, например, базируется на MAGE-A3 (например, recMAGE-A3), NY-ESO-1 и PRAME.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный терапевтический компонент содержит ингибитор ИДО, например, выбранный из INCB24360, 1 метил триптофана и NLG919.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ иммунотерапии или лечения заболевания выбранного из:
миелодиспластического синдрома (МДС);
рака;
гематологического расстройства; или
заболевания, связанного с ненормальным синтезом гемоглобина,
где способ включает введение комбинации, набора, способа, порошка или композиции изобретения субъекту, нуждающемуся в этом или желающего этого. В некоторых вариантах реализации, соединение или его соль, как определено выше, можно вводить до, одновременно с или после введения одного или более вспомогательных терапевтических компонент(ов). В некоторых вариантах реализации, соединение Формулы I или его соль вводят первым (в качестве инициирующего лечения) с последующим введением вспомогательного терапевтического компонента(ов).
МДС может быть выбран из МДС с низким-, средним- или высоким-риском развития и миелопролиферативных новообразований.
Гематологическим расстройством может быть лейкоз, например, выбранный из: острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого промиелоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза и хронического миелогенного лейкоза. В некоторых вариантах реализации, ОМЛ может быть выбрани из ОМЛ престарелых, первого рецидива ОМЛ и второго рецидива ОМЛ.
Рак может быть выбран из рака молочной железы, рака кожи, рака кости, рака предстательной железы, рака печени, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной немелкоклеточной аденокарциномы легкого, рака головного мозга, рака гортани, рака желчного пузыря, поджелудочной железы, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, надпочечников, нервной ткани, головы и шеи, толстой кишки, желудка, бронхов и почек, базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы как язвенного, так и папиллярного типа, метастатического рака кожи, остеосаркомы, саркомы Юинга, ретикулярно-клеточной саркомы, миеломы, гигантоклеточной опухоли, мелкоклеточной опухоли легких, камней в желчном пузыре, инсуломы, первичной опухоли головного мозга, острых и хронических лимфоцитных и гранулоцитных опухолей, волосатоклеточной опухоли, аденомы, гиперплазии, медуллярного рака, феохромоцитомы, слизистой нейромы, кишечной ганглионейромы, гиперпластической опухоли нерва роговицы, опухоли марфаноидного вида, опухоли Вильмса, семиномы, опухоли яичников, рака яичников устойчивого к платине, лейомиоматозной опухоли, дисплазии шейки матки и in situ карциномы, нейробластомы, ретинобластомы, саркомы мягких тканей, злокачественного карциноида, местного поражения кожи, фунгоидного микоза, рабдомиосаркомы, саркомы Капоши, остеогенной саркомы, злокачественной гиперкальциемии, опухоли клеток почек, истинной полицитемии, аденокарциномы, мультиформной глиобластомы, лейкоза, лимфомы, меланомы, эпидермоидной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы и солидных опухолей.
В некоторых вариантах реализации, рак выбран из рака поджелудочной железы, рака яичников, меланомы и рака легких.
В некоторых вариантах реализации, заболевание связанное с ненормальным синтезом гемоглобина выбрано из серповидно-клеточной анемии и β-талассемии.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает комбинацию, набор, способ, порошок или композицию, как определено в формуле изобретения, приложенной к данному документу, или как описано в данном документе для применения в лечении или профилактике, например, для применения в иммунотерапии или лечении заболевания, как определено в формуле изобретения, приложенной к данному документу, и описано выше или в данном документе.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает применение комбинации, набора, способа, порошка или композиции, как определено в формуле изобретения, приложенной к данному документу, или как описано в данном документе, для изготовления медикамента для применения в иммунотерапии или в способе лечения заболевания, как определено в формуле изобретения, приложенной к данному документу, и описано выше или в данном документе.
Комбинация, набор, способ, порошок или композиция изобретения может быть введена субъекту согласно со схемой приема: (a) один раз, дважды, трижды, четырежды, пять раз, шесть раз или семь раз в неделю; или (b) каждый день на протяжении 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней; или (c) каждый день на протяжении до 10 дней; или (d) каждый день на протяжении от 5 до 10 дней; или (e) каждый день на протяжении 5 дней, сразу после этого два дня без введения дозы и затем каждый день на протяжении последующих 5 дней. Введение может быть подкожным.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ. 1 иллюстрирует значение концентраций в плазме соединения I-1 у самцов и самок яванских макак, получавших еженедельно подкожно дозы соединения I-1 в фармакокинетическом исследовании.
ФИГ. 2 иллюстрирует значение концентраций в плазме децитабина у самцов и самок яванских макак, получавших еженедельно подкожно дозы децитабина в фармакокинетическом исследовании.
ФИГ. 3 иллюстрирует снижение уровней метилирования LINE1, наблюдаемых в образцах крови отобранных у яванских макак в разные дни (Д) после предварительного исследования.
ФИГ. 4 иллюстрирует общее изменение родственных соединений к натриевой соли соединения Формулы I-1 в разных ДМСО и ДМСО/вода композициях.
ФИГ. 5 иллюстрирует противоопухолевое действие SGI-110 в комбинации с антимышиным CTLA-4.
ФИГ. 6 иллюстрирует противоопухолевое действие двух циклов последовательного введения SGI-110 с последующим антимышиным CTLA-4 mAb 9H10.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Комбинации настоящего изобретения активируют экспрессию или сильно активируют конститутивные уровни экспрессии компонентов комплекса распознавания опухоли в опухолевых клетках различных гистотипов. Поэтому они могут быть использованы в качестве иммуномодулирующих агентов для увеличения иммуногенности и иммунного распознавания опухолевых клеток. Это, в свою очередь, должно обеспечить более лучшие терапевтические результаты с точки зрения контроля и регрессии опухоли, продлить безрецидивное развитие и улучшить общую выживаемость.
Второе поколение АГД, полученных из децитабина, включающих агент гипометилирующий ДНК, соединение I-1 (динуклеотид 5-аза-2'-дезоксицитидина и дезоксигуанозина), описано в WO2007/041071 (который включен в данный документ посредством ссылки во всей его полноте).
Соединения Формулы I для применения в комбинациях изобретения
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает комбинации, содержащие соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
(5-азацитозиновая группа)-L-(гуаниновая группа) (I),
в которой L представляет собой фосфорсодержащий линкер, где количество атомов фосфора в L равно 1.
L представляет собой группу пригодную для связывания 5-азацитозиновой группы с гуаниновой группой. В некоторых вариантах реализации, L содержит углевод. В некоторых вариантах реализации, L содержит более чем один углевод. В некоторых вариантах реализации, L содержит два углевода. Когда L содержит более чем один углевод, углеводы могут быть одинаковыми или разными. Углевод может быть моносахаридом в форме замкнутого кольца, таким как в форме пиранозы или фуранозы. Углевод может быть замещен в любом положении или деоксигенирован в любом положении, что будет окисленной встречающейся в природе формой углевода. В некоторых вариантах реализации, углевод представляет собой рибозу. В некоторых вариантах реализации, углевод представляет собой 2-дезоксирибозу. Рибоза или 2-дезоксирибоза могут быть замещены в любом положении.
Фофатный атом L может присутствовать в любой встречающейся в природе или синтетической функциональной группе, содержащей атом фосфора. Неограничивающие примеры таких функциональных групп включают фосфодиэфиры, фосфототиоатдиэфиры, боранофосфатдиэфиры и метилфосфонатдиэфиры.
В некоторых вариантах реализации, L содержит Формулу II. В некоторых вариантах реализации, L представляет собой Формулу II.
в которой R1 и R2 представляют собой независимо H, OH, алкокси группу, алкоксиалкокси группу, ацилокси группу, карбонатную группу, карбаматную группу или галоген; R3 представляет собой H или R3 вместе с атомом кислорода, с которым R3 связан, образует простой эфир, сложный эфир, карбонат или карбамат; R4 представляет собой H или R4 вместе с атомом кислорода, с которым R4 связан, образует простой эфир, сложный эфир, карбонат или карбамат; и X вместе с атомами кислорода, с которыми X связан, образует фосфодиэфир, фосфортиоатдиэфир, боранофосфатдиэфир или метилфосфонатдиэфир.
5-азацитозиновая группа может быть связана с любым концом L, а гуаниновая группа может быть связана с другим концом L так, что соединение содержит одну 5-азацитозиновую группу и одну гуаниновую группу. Таким образом, могут быть получены структурные изомеры путем обмена присоединения 5-азацитозиновой группы и гуаниновой группы.
R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах реализации, R1 и R2 представляют собой независимо H, OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn,OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt, OCONHBn, F, Cl, Br или I. В некоторых вариантах реализации, R1 и R2 представляют собой независимо H, OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe, OBn или F. В некоторых вариантах реализации, R1 и R2 представляют собой независимо H или OH. В некоторых вариантах реализации, R1 и R2 представляют собой H. В некоторых вариантах реализации, R1 и R2 представляют собой OH.
R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными.
В некоторых вариантах реализации, R3 представляет собой H или R3 вместе с атомом кислорода, с которым R3 связан, образует OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn,OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt или OCONHBn. В некоторых вариантах реализации, R3 представляет собой H или R3 вместе с атомом кислорода, с которым R3 связан, образует OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe или OBn. В некоторых вариантах реализации, R3 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации, R4 представляет собой H или R4 вместе с атом кислорода, с которым R4 связан, образует OH, OMe, OEt, OPh, OCH2CH2OMe, OCH2CH2OEt, OCH2CH2OBn,OBn, OAc, OBz, OCOOMe, OCOOEt, OCOOBn, OCONH2, OCONMe2, OCONEt2, OCONBn2, OCONHMe, OCONHEt или OCONHBn. В некоторых вариантах реализации, R4 представляет собой H или R4 вместе с атомом кислорода, с которым R4 связан, образует OH, OMe, OEt, OCH2CH2OMe или OBn. В некоторых вариантах реализации, R4 представляет собой H.
В некоторых вариантах реализации, X представляет собой P(O)OH, P(O)SH, P(→O)BH3 - или P(O)Me. В некоторых вариантах реализации, X представляет собой P(O)OH. В некоторых вариантах реализации, X вместе с атомами кислорода, с которыми X связан, образует фосфодиэфир.
Неограничивающие примеры алкила включают неразветвленные, разветвленные и циклические алкильные группы. Неограничивающие примеры неразветвленных алкильных групп, включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Разветвленные алкильные группы включают любую неразветвленную алкильную группу, замещенную любым количеством алкильных групп. Неограничивающие примеры разветвленных алкильных групп включают изопропил, изобутил, втор-бутил и т-бутил.
Неограничивающие примеры циклических алкильных групп, включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы. Циклические алкильные группы также включают конденсированные-, мостиковые- и спиро-бициклические и высшие конденсированные-, мостиковые- и спиро-системы. Циклическая алкильная группа может быть замещена любым количеством неразветвленных или разветвленных алкильных групп.
Гало-алкильная группа может быть любой алкильной группою замещенной любым количеством атомов галогенов, например, атомы фтора, хлора, брома и йода.
Алкокси группой может быть, например, атом кислорода, замещенный любой алкильной группой. Эфир или эфирная группа содержит алкокси группу. Неограничивающие примеры алкокси группы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и изобутокси.
Алкоксиалкокси группой может быть, например, алкокси группа замещенная в любом положении любой алкокси группой. Неограничивающие примеры алкоксиалкокси групп включают метоксиэтокси, этоксиэтокси, этоксиэтоксиэтокси, группы производные от глима любого порядка и группы производные от полиэтиленгликоля.
Арильная группа может быть гетероциклической или негетероциклической. Арильная группа может быть моноциклической или полициклической. Арильная группа может быть замещенной любым количеством углеводородных групп, алкильных групп и атомов галогена. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, толил, нафтил, пирролил, пиридил, имидазолил, тиофенил и фурил.
Арилокси группой может быть, например, атом кислорода, замещенный любой арильной группой, такой как фенокси.
Аралкильной группой может быть, например, любая алкильная группа, замещенная любой арильной группой, такой как бензил.
Арилалкокси группой может быть, например, атом кислорода, замещенный любой аралкильной группой, такой как бензилокси.
Гетероциклом может быть любое кольцо, содержащее кольцевой атом отличный от углерода. Гетероцикл может быть замещен любым количеством алкильных групп и атомов галогена. Неограничивающие примеры гетероциклов включают пиррол, пирролидин, пиридин, пиперидин, сукцинамид, малеимид, морфолин, имидазол, тиофен, фуран, тетрагидрофуран, пиран и тетрагидропиран.
Ацильной группой может быть, например, карбонильная группа замещенная углеводородом, алкилом, углеводородокси, алкокси, арилом, арилокси, аралкилом, арилалкокси или гетероциклом. Неограничивающие примеры ацила включают ацетил, бензоил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, метоксикарбонил и этоксикарбонил.
Ацилокси группой может быть атом кислорода, замещенный ацильной группой. Сложный эфир или сложноэфирная группа содержит ацилокси группу.
Карбонатной группой может быть атом кислорода замещенный углеводородоксикарбонилом, алкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом или арилалкоксикарбонилом.
Карбаматной группой может быть атом кислорода замещенный карбамоильной группой, в которой атом азота карбамоильной группы незамещен, монозамещен или дизамещен одним или более углеводородов, алкилов, арилов, геитероциклов или аралкилов. Когда атом азота дизамещен, два заместителя вместе с атомом азота могут образовывать гетероцикл.
Любая функциональная группа соединения описанного в данном документе может быть необязательно защищена защитной группой. Для ознакомления с защитными группами, см. Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4th Ed. (Wiley 2006) (1980) и Protecting Groups, 3d Ed. (Thieme 2005) (1994), каждая из которых включена посредством ссылки во всей их полноте.
Неограничивающие примеры пригодных защитных групп для гидроксильной группы включают алкильную, галоалкильную, арильную, аралкильную, карбонатную, карбаматную и ацильную группы.
Неограничивающие примеры пригодных защитных групп для азотсодержащих групп включают алкильную, арильную, аралкильную, ацильную группу, алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу и аминокарбонильную группу. Защитная группа вместе с атомом азота, с которым связана защитная группа, может образовывать, например, амид, карбамат, уретан, гетероцикл или амин. Две защитные группы связанные с одним атомом азота могут вместе с атомом азота образовывать гетероцил.
Изобретение предлагает фармацевтически приемлемые соли любого соединения описанного в данном документе. Фармацевтически приемлемые соли включают, например, кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Кислота, прибавляемая к соединению с образованием кислотно-аддитивной соли, может быть органической кислотой или неорганической кислотой. Основание, прибавляемое к соединению с образованием основно-аддитивной соли, может быть органическим основанием или неорганическим основанием. В некоторых вариантах реализации, фармацевтически приемлемая соль является солью металла. В некоторых вариантах реализации, фармацевтически приемлемая соль является аммониевой солью.
Кислотно-аддитивные соли могут возникать при добавлении кислоты к соединению, описанному в данном документе. В некоторых вариантах реализации, кислота является органической. В некоторых вариантах реализации, кислота является неорганической. Неограничивающие примеры подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, азотную кислоту, азотистую кислоту, серную кислоту, сернистую кислоту, фосфорную кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, винную кислоту, аскорбиновую кислоту, гентизиновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, сахарную кислоту, муравьиную кислоту, бензойную кислоту, глутаминовую кислоту, пантотеновую кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, метилмалеиновую кислоту, гликолевую кислоту, яблочную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, 2-феноксибензойную кислоту, 2-ацетоксибензойную кислоту, эмбоновую кислоту, фенилуксусную кислоту, N-циклогексилсульфамовую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, 4-метилбензолсульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 2-фосфоглицериновую кислоту, 3-фосфоглицериновую кислоту, глюкозо-6-фосфорную кислоту и аминокислоту.
Неограничивающие примеры пригодных кислотно-аддитивных солей включают гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, гидройодидную соль, нитратную соль, нитритную соль, сульфатную соль, сульфитную соль, соль, фосфатную соль, гидрофосфатную соль, дигидрофосфатную соль, карбонатную соль, бикарбонатную соль, никотинатную соль, изоникотинатную соль, лактатную соль, салицилатную соль, 4-аминосалицилатную соль, тартратную соль, аскорбатную соль, соль гентизинатную соль, глюконатную соль, глюкаронатную соль, сахаратную соль, формиатную соль, бензоатную соль, глутаматную соль, пантотенатную соль, ацетатную соль, пропионатную соль, бутиратную соль, фумаратную соль, сукцинатную соль, цитратную соль, оксалатную соль, малеатную соль, гидроксималеатную соль, метилмалеатную соль, гликолятную соль, малатную соль, циннаматную соль, манделатную соль, 2-феноксибензоатную соль, 2-ацетоксибензоатную соль, эмбонатную соль, фенилацетатную соль, N- циклогексилсульфаматную соль, метансульфонатную соль, этансульфонатную соль, бензолсульфонатную соль, п-толуолсульфонатную соль, 2-гидроксиэтансульфонатную соль, этан-1,2-дисульфонатную соль, 4-метилбензолсульфонатную соль, нафталин-2-сульфонатную соль, нафталин-1,5-дисульфонатную соль, 2-фосфоглицератную соль, 3-фосфоглицератную соль, глюкозо-6-фосфатную соль и соль аминокислоты.
Соли металлов могут образовываться в результате добавления неорганического основания к соединению, описанному в данном документе. Неорганическое основание состоит из катиона металла в паре с основным противоионом, таким как, например, гидроксид, карбонат, бикарбонат или фосфат. Металл может быть щелочным металлом, щелочноземельным металлом, переходным металлом или металлом основной группы. Неограничивающие примеры подходящих металлов включают литий, натрий, калий, цезий, церий, магний, марганец, железо, кальций, стронций, кобальт, титан, алюминий, медь, кадмий и цинк.
Неограничивающие примеры подходящих солей металлов включают соль лития, соль натрия, соль калия, соль цезия, соль церия, соль магния, соль марганца, соль железа, соль кальция, соль стронция, соль кобальта, соль титана, соль алюминия, соль меди, соль кадмия и соль цинка.
Соли аммония могут возникнуть при добавлении аммиака или органических аминов к соединению, описанному в данном документе. Неограничивающие примеры подходящих органических аминов включают триэтиламин, диизопропиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, морфолин, N-метилморфолин, пиперидин, N-метилпиперидин, N-этилпиперидин, дибензиламин, пиперазин, пиридин, пирразол, пипирразол, имидазол, пиразин, пипиразин, этилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, прокаин, хлорпрокаин, холин, дициклогексиламин и N-метилглюкамин.
Неограничивающие примеры подходящих солей аммония включают триэтиламиновую соль, диизопропиламиновую соль, этаноламиновую соль, диэтаноламиновую соль, триэтаноламиновую соль, морфолиновую соль, N-метилморфолиновую соль, пиперидиновую соль, N-метилпиперидиновую соль, N-этилпиперидиновую соль, дибензиламиновую соль, пиперазиновую соль, пиридиновую соль, пирразольную соль, пипирразольную соль, имидазольную соль, пиразиновую соль, пипиразиновую соль, этилендиаминовую соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовую соль, прокаиновую соль, хлорпрокаиновую соль, холиновую соль, дициклогексиламиновую соль и N-метилглюкаминовую соль.
Неограничивающие примеры соединений Формулы I включают:
и фармацевтически приемлемые соли любого из упомянутых выше. В некоторых вариантах реализации, солью является натриевая соль любого из упомянутых выше.
Соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы с помощью способов известных в этой области техники, например, синтез в растворе или в твердой фазе. Для ознакомления с описаниями синтеза соединений изобретения и описанием механизмов действия соединений изобретения, см. WO2007/041071, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте.
Рецептуры для применения в комбинациях изобретения
Соединения для применения в комбинациях изобретения могут быть предложены в любой форме и могут быть сформулированы в в соотвествии с известными методиками (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA). Примеры пригодных рецептур описаны в WO2007/041071 на страницах 13-23, информация из которой включена в данный документ посредством ссылки.
Эффективная терапия может обеспечить выгодные эффекты, такие как аддитивность, синергизм, уменьшение побочных эффектов, снижения токсичности, увеличение времени до прогрессирования заболевания, увеличение времени выживания, сенсибилизацию или десенсибилизацию одного агента другим или улучшение коэффициента ответа. Преимущественно, эффективное действие может позволить более низкие дозы каждого или одного компонента вводимого пациенту, тем самым уменьшая токсичность химиотерапии и в то же время обеспечивая и/или сохраняя тот же самый терапевтический эффект.
Коэффициент ответа можно описать процентом пациентов, достигших статуса ответа. Таким образом, например, коэффициент ответа 50% означает, что половина из пациентов, подвергшихся лечению, достигли статуса ответа. Статус ответа может относиться к типу злокачественности, например, является солидной или гематологической. В первом случае это, как правило, определяется в соответствии с критериями КООСО (Критерии оценки ответа солидных опухолей), в то время как в последнем используется другой критерий ответа (в основном тот, что предлагается МРГ (Международная рабочая группа)).
Синергический эффект может быть терапевтическим эффектом, производимым комбинацией, который больше, чем сумма терапевтических эффектов компонентов комбинации, когда представлены по отдельности.
Аддитивный эффект может быть терапевтическим эффектом, производимым комбинацией, который больше, чем терапевтический эффект любого из компонентов комбинации, когда они представлены по отдельности.
Неограничивающие примеры фармацевтических композиций включают любую композицию пригодную для введения пациенту, будучи, например, в форме, концентрации и/или уровне чистоты, пригодной(ом) для введения человеку или животному. В некоторых вариантах реализации, фармацевтические композиции являются стерильными и/или апирогенными. Апирогенные фармацевтические композиции не вызывает нежелательных воспалительных реакций при введении пациенту.
Неограничивающие примеры фармацевтического набора включают совокупность из одной или более единичных доз фармацевтической композиции вместе с дозирующим устройством (например, измерительный прибор), и/или устройством доставки (например, ингалятор или шприц), необязательно, все содержащиеся в общей внешней упаковке. В фармацевтических наборах, содержащих комбинацию из двух или более соединений/агентов, индивидуальные соединения/агенты могут быть единичными или неединичными рецептурами. В некоторых вариантах реализации, единичная доза(ы) может содержаться в блистерной упаковке. В некоторых вариантах реализации, фармацевтический набор дополнительно содержит инструкции по применению.
Фармацевтическая упаковка может быть совокупностью из одной или более единичных доз фармацевтической композиции, необязательно находящейся внутри общей внешней упаковки. В фармацевтических упаковках, содержащих комбинацию из двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут быть единичными или неединичными рецептурами. Единичная доза(ы) может содержаться в блистерной упаковке. В некоторых вариантах реализации, фармацевтическая упаковка дополнительно содержит инструкции по применению.
Пакетом пациента может быть упаковка, назначенная пациенту, которая содержит фармацевтические композиции для всего курса лечения. Пакеты пациентов могут содержать одну или более блистерных упаковок. Пакеты пациентов имеют преимущество по сравнению с традиционными предписаниями, где фармацевт выделяет предписанный пациенту фармацевтический препарат из массы, так что пациент всегда имеет доступ к вкладышу, содержащемуся в пакете пациента, как правило, отсутствующих в предписаниях пациенту. Было показано, что включение вкладыша улучшает соблюдение пациентом инструкции врача.
Неограничивающие примеры физически несвязанных комбинированных соединений/агентов включают:
материал (например, неединичная рецептура), содержащий, по меньшей мере, одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями для немедленного объединения, по меньшей мере, одного соединения/агента с образованием физической комбинации из двух или более соединений/агентов;
материал (например, неединичная рецептура), содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями для комбинационной терапии двумя или более соединениями/агентами;
материал, содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов вместе с инструкциями для введения популяции пациентов, в котором вводили (или вводят) другое(ие) из двух или более соединений/агентов;
материал, содержащий по меньшей мере одно из двух или более соединений/агентов в количестве или в форме, которая специально адаптирована для применения в комбинации с другим(и) из двух или более соединений/агентов.
Неограничивающие примеры комбинированных терапий включают терапии, которые включают применение комбинации из двух или более соединений/агентов (как определено выше). Соединения можно вводить как часть той же общей схемы лечения. Таким образом, дозировки каждого из двух или более соединений/агентов могут отличаться: каждое из них может вводиться одновременно или в разное время. В некоторых вариантах реализации, соединения/агенты комбинации могут вводиться последовательно (например, до или после) или одновременно, или в одной фармацевтической рецептуре (т.е. вместе), или в разных фармацевтических рецептурах (т.е. отдельно). Одновременно в той же самой рецептуре происходит в форме единой рецептуры, тогда как одновременно в разных фармацевтических рецептурах происходит не в одной форме. В некоторых вариантах реализации, соединение Формулы I или его соль вводят первым (в качестве инициирующего лечения), с последующим введением вспомогательного терапевтического компонент(ов). Позологии каждого из двух или более соединений/агентов в комбинационной терапии могут также отличаться исходя из пути введения.
В некоторых вариантах реализации, комбинации изобретения обеспечивают терапевтически эффективное действие, по сравнению с терапевтическим действием индивидуальных соединений/агентов, вводимых раздельно.
Вспомогательным терапевтическим компонентом может быть соединение/агент, который дает эффективную комбинацию при объединении с соединением формулы (I). Вспомогательный компонент может способствовать эффективности комбинация (например, обеспечивая синергический или аддитивный эффект или повышая коэффициент ответа).
Противоопухолевая эффективность комбинаций может быть оценена по отношению к эффективности метилирования ДНК и/или модуляции иммунологического профиля опухоли. Глобальное или ген-специфическое метилирование ДНК можно контролировать с помощью анализа ДНК обработанной бисульфитом натрия с использованием пиросеквенирования, количественной метилирование-специфической ПЦР или ОТ-ПЦР и количественной ОТ-ПЦР в реальном времени. Иммунологический профиль опухоли можно характеризовать с помощью иммуногистохимии (ИГХ) на наличие и относительную частоту активированных Т-клеток. Иммуномодулирующая активность комбинаций также может быть оценена с помощью анализов ОТ-ПЦР и количественной ПЦР в режиме реального времени индукции или модуляции антигенов рака яичка (АРЯ), таких как NY-ESO-1 или MAGE семейство антигенов. Эффективность лечения комбинацией также может быть определена по иммунному ответу на анти-опухолевую активность комбинаций. Например, модуляция противоопухолевого T клеточного ответа может быть оценена с помощью исследований Реакции Смешанных Лимфоцитов Опухолевых Клеток (РСЛОК). Дополнительные детали таких аналитических методов представлены, например, в Coral et al. (2012) Immunomodulatory activity of SGI-110, a 5-aza-2'-deoxycytidine-containing demethylating dinucleotide Cancer Immunol. Immunother. DOI 10.1007/s00262-012-1365-7.
Неограничивающие примеры антител включают:
i) целые антитела (включающие поликлональные антитела и моноклональные антитела (mАbs));
ii) фрагменты антител, включая F(ab), F(аb'), F(аb')2, Fv, Fc3 и одноцепочечные антитела (и их комбинации), которые могут быть получены с помощью методов рекомбинантной ДНК или путем ферментативного или химического расщепления интактных антител;
iii) биспецифические или бифункциональные антитела, которые являются синтетическими гибридными антителами, имеющими две разные пары тяжелой/легкой цепи и два различных сайта связывания;
iv) химерные антитела (антитела, имеющие константный иммуноглобулиновый домен антитела человека связанный с одним или более вариабельных иммуноглобулиновых доменов нечеловеческого антитела или их фрагментами);
v) минитела (см. WO 94/09817), одноцепочечные Fv-Fc слияния и человеческие антитела, произведенные трансгенными животными; и
vi) мультимерные антитела и комплексы белков высшего порядка (например, гетеродимерные антитела). Биспецифические антитела могут быть получены с помощью различных методов, включая слияние гибридом или связывание фрагментов Fab'. В некоторых вариантах реализации, химерные антитела являются гуманизированными антителами.
Неограничивающие примеры иммунотерапии включают вмешательство (например, введение комбинации изобретения субъекту), которое лечит, улучшает или уменьшает симптомы заболевания или удаляет (или уменьшает воздействие) его причин(ы), и которая, опосредована, по меньшей мере частично, компонентами иммунной системы хозяина. Иммунотерапия может быть достигнута путем иммуномодуляции, может быть простимулирована и/или подавлена одним или более компонентов или деятельностью иммунной системы.
Рецептуры, описанные в данном документе, предлагают соединения, описанные в данном документе, в форме с высокой растворимостью, низким объемом впрыска и хорошей химической стабильностью и сроком годности. Эти свойства предлагают рецептуры, которые сохраняют высокий процент начальной эффективности и обеспечивают терапевтически эффективное количество соединение, даже после хранения при комнатной температуре или ниже в течение длительного периода времени.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает комбинации, содержащие рецептуру, содержащую: a) соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
(5-азацитозиновая группа)-L-(гуаниновая группа) (I),
в которой L представляет собой фосфорсодержащий линкер, в котором количество атомов фосфора в L равно 1; и b) растворитель, содержащий: от около 45% до около 85% пропиленгликоля; от около 5% до около 45% глицерина и от 0% до около 30% этанола; и c) необязательно, фармацевтически приемлемый наполнитель.
Пригодные рецептуры могут быть растворами или суспензиями соединения в растворителе или смеси растворителей. Неограничивающие примеры пригодных растворителей включают пропиленгликоль, глицерин, этанол и любую комбинацию упомянутых выше. Рецептуры могут быть получены в форме неводных рецептур. Рецептуры могут быть безводными или по существу безводными.
Смесь растворителей может содержать пропиленгликоль, выраженный в массовых процентах или объемных процентах. В некоторых вариантах реализации, процент пропиленгликоля может быть по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 40% или по меньшей мере около 50%. В некоторых вариантах реализации, процент пропиленгликоля может быть самое большее 90%, самое большее 80%, самое большее 70%, самое большее 60%, самое большее около 90%, самое большее около 80%, самое большее около 70% или самое большее около 60%. В некоторых вариантах реализации, процент пропиленгликоля может быть от 30% до 90%, от 45% до 85%, от 55% до 75%, от 60% до 70%, от около 30% до около 90%, от около 45% до около 85%, от около 55% до около 75% или от около 60% до около 70%. В некоторых вариантах реализации, процент пропиленгликоля может быть 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85% или около 90%.
Смесь растворителей может содержать глицерин, выраженный в массовых процентах или объемных процентах. В некоторых вариантах реализации, процент глицерина может быть по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 25% или по меньшей мере около 30%. В некоторых вариантах реализации, процент глицерина может быть самое большее 70%, самое большее 60%, самое большее 50%, самое большее 40%, самое большее 30%, самое большее около 70%, самое большее около 60%, самое большее около 50%, самое большее около 40% или самое большее около 30%. В некоторых вариантах реализации, процент глицерина может быть от 0% до 50%, от 5% до 45%, от 15% до 35%, от 20% до 30%, от 0% до около 50%, от около 5% до около 45%, от около 15% до около 35% или от около 20% до около 30%. В некоторых вариантах реализации, процент глицерина может быть 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45% или около 50%.
Смесь растворителей может содержать этанол, выраженный в массовых процентах или объемных процентах. В некоторых вариантах реализации, процент этанола может быть по меньшей мере 1%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере около 1%, по меньшей мере около 3%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10% или по меньшей мере около 15%. В некоторых вариантах реализации, процент этанола может быть самое большее 30%, самое большее 25%, самое большее 20%, самое большее 15%, самое большее 10%, самое большее около 30%, самое большее около 25%, самое большее около 20%, самое большее около 15% или самое большее около 10%. В некоторых вариантах реализации, процент этанола может быть от 0% до 30%, от 0% до 25%, от 0% до 20%, от 5% до 15%, от 0% до около 30%, от 0% до около 25%, от 0% до около 20% или от около 5% до около 15%. В некоторых вариантах реализации, процент этанола может быть 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, около 1%, около 2%, около 3%, около 4%, около 5%, около 6%, около 7%, около 8%, около 9%, около 10%, около 11%, около 12%, около 13%, около 14% или около 15%.
В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от 45% до 85% пропиленгликоля, от 5% до 45% глицерина и от 0% до 30% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от около 45% до около 85% пропиленгликоля, от около 5% до около 45% глицерина и от 0% до около 30% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из от 45% до 85% пропиленгликоля, от 5% до 45% глицерина и от 0% до 30% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из от около 45% до около 85% пропиленгликоля, от около 5% до около 45% глицерина и от 0% до около 30% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от 45% до 85% пропиленгликоля, от 5% до 45% глицерина и от 0% до 30% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от около 45% до около 85% пропиленгликоля, от около 5% до около 45% глицерина и от 0% до около 30% этанола.
В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от 55% до 75% пропиленгликоля, от 15% до 35% глицерина и от 0% до 20% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от около 55% до около 75% пропиленгликоля, от около 15% до около 35% глицерина и от 0% до около 20% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из от 55% до 75% пропиленгликоля, от 15% до 35% глицерина и от 0% до 20% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из от около 55% до около 75% пропиленгликоля, от около 15% до около 35% глицерина и от 0% до около 20% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от 55% до 75% пропиленгликоля, от 15% до 35% глицерина и от 0% до 20% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от около 55% до около 75% пропиленгликоля, от около 15% до около 35% глицерина и от 0% до около 20% этанола.
В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от 60% до 70% пропиленгликоля; от 20% до 30% глицерина и от 5% до 15% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от около 60% до около 70% пропиленгликоля; от около 20% до около 30% глицерина и от около 5% до около 15% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из от 60% до 70% пропиленгликоля; от 20% до 30% глицерина и от 5% до 15% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из около 60% до около 70% пропиленгликоля; от около 20% до около 30% глицерина и от около 5% до около 15% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от 60% до 70% пропиленгликоля; от 20% до 30% глицерина и от 5% до 15% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит от около 60% до около 70% пропиленгликоля; от около 20% до около 30% глицерина и отоколо 5% до около 15% этанола.
В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит 65% пропиленгликоля; 25% глицерина и 10% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит около 65% пропиленгликоля; около 25% глицерина и около 10% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из 65% пропиленгликоля; 25% глицерина и 10% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей состоит по сути из около 65% пропиленгликоля; около 25% глицерина и около 10% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит 65% пропиленгликоля; 25% глицерина и 10% этанола. В некоторых вариантах реализации, растворитель или смесь растворителей содержит около 65% пропиленгликоля; около 25% глицерина и около 10% этанола.
Рецептуры для применения в комбинациях изобретения могут быть получены, хранится, транспортироваться и перерабатываться в безводной или по сути безводной форме. Растворитель может быть удален перед получением композиции и соединение может быть высушено, например, путем лиофилизации. В ходе получения, хранения, транспортировки или переработки может быть использован осушитель или десикант для регулировки содержание воды. Неограничивающие примеры осушителей включают силикагель, сульфат кальция, хлорид кальция, фосфат кальция, хлорид натрия, бикарбонат натрия, сульфат натрия, фосфат натрия, монтмориллонит, молекулярные сита (шарики или порошок), оксид алюминия, диоксид титана, диоксид циркония и пирофосфат натрия. Осушитель может контактировать с композицией непосредственно, быть включеным в рецептуру в виде пакета с мембраной или храниться с рецептурой в замкнутом пространстве, например, в эксикаторе, так что осушитель и рецептура одновременно находятся в одной и той же контролируемой атмосфере. Осушитель может быть удален из композиции, например, путем фильтрации или катетеризации. Кроме того, композиция может храниться в закрытом контейнере в контролируемой атмосфере, по сути, состоящей из или обогащенной азотом или аргоном.
Безводные или практически безводные условия, выгодные для срока годности композиции, раскрыты в данном документе для комнатной и пониженной температур. Это преимущество позволяет снизить расходы, связанные с хранением, транспортировкой и порчей композиции, повышает удобство хранения и переработки и позволяет избежать необходимости введения холодной рецептуры, тем самым улучшая толерантность субъекта и соответствие схеме рецептуры изобретения.
Рецептуры также могут включать фармацевтически приемлемый наполнитель. Неограничивающие примеры наполнителей включают манит, сорбит, лактозу, декстрозу и циклодекстрины. Наполнители могут прибавляться для модулирования плотности, реологии, однородности и вязкости рецептуры.
Рецептуры могут включать кислотные или основные наполнители для модулирования кислотности или основности рецептура. Неограничивающие примеры кислот, пригодных для увеличения кислотности композиции, включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, муравьиную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, малеиновую кислоту, глутаминовую кислоту, янтарную кислоту, аспарагиновую кислоту, диатризоевую кислоту и уксусную кислоту. Неограничивающие примеры подходящих оснований для повышения основности композиции включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, фосфат натрия, фосфат калия, ацетат натрия, бензоат натрия, ацетат тетрабутиламмония, бензоат тетрабутиламмония и триалкиламины. Полифункциональные наполнители, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или ее соль, также могут быть использованы для модуляции кислотности или основности.
Соединение Формулы I, как определено выше в данном документе, может присутствовать в рецептуре в любом количестве. В некоторых вариантах реализации, соединение присутствует в концентрации от 1 мг/мл до 130 мг/мл, от 10 мг/мл до 130 мг/мл, от 40 мг/мл до 120 мг/мл, от 80 мг/мл до 110 мг/мл, от около 1 мг/мл до около 130 мг/мл, от около 10 мг/мл до около 130 мг/мл, от около 40 мг/мл до около 120 мг/мл или от около 80 мг/мл до около 110 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, соединение присутствует в концентрации 10 мг/мл, 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 60 мг/мл, 70 мг/мл, 80 мг/мл, 90 мг/мл, 100 мг/мл, 110 мг/мл, 120 мг/мл, 130 мг/мл, 140 мг/мл, 150 мг/мл, 160 мг/мл, 170 мг/мл, 180 мг/мл, 190 мг/мл, 200 мг/мл, около 10 мг/мл, около 20 мг/мл, около 30 мг/мл, около 40 мг/мл, около 50 мг/мл, около 60 мг/мл, около 70 мг/мл, около 80 мг/мл, около 90 мг/мл, около 100 мг/мл, около 110 мг/мл, около 120 мг/мл, около 130 мг/мл, около 140 мг/мл, около 150 мг/мл, около 160 мг/мл, около 170 мг/мл, около 180 мг/мл, около 190 мг/мл или около 200 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, соединение присутствует в концентрации 100 мг/мл. В некоторых вариантах реализации, соединение присутствует в концентрации около 100 мг/мл.
Рецептура может быть получена в результате приведения в контакт соединения описанного в данном документе с растворителем или смесью растворителей. В альтернативном варианте, соединение может быть приведено в контакт с одним растворителем, а другие растворители могут быть добавлены позже в виде смеси или последовательно. Когда конечная рецептура является раствором, полное растворение может быть достигнуто на любой стадии способа пригодного для получения. Необязательные наполнители могут быть добавлены к рецептуре на любой стадии способа пригодного для получения.
Получению рецептуры может необязательно способствовать перемешивание, нагревание или увеличение периода растворения. Неограничивающие примеры перемешивания включают взбалтывание, обработку ультразвуком, смешивание, перемешивание, встряхивание и их комбинации.
В некоторых вариантах реализации, рецептуру необязательно стерилизуют. Неограничивающие примеры способов стерилизации включают фильтрацию, химическую дезинфекцию, облучение и нагревание.
Диметилсульфоксид (ДМСО)
Применение ДМСО в качестве растворителя при получении рецептур для применения в комбинациях изобретения позволяет снизить объем раствора и объемы наполнения (как объем раствора, так и объемы наполнения могут быть снижена до 1/5 от тех, которые используются с водными системами) и уменьшает временные и температурные ограничения в масштабе. Кроме того, применение по сути безводного ДМСО значительно увеличивает стабильность: увеличение концентрации воды коррелирует с уменьшением стабильности (как показано на ФИГ. 4, на которой показано % изменение общего количества родственных соединений к натриевой соли соединения Формулы I-1, когда хранятся в ДМСО или ДМСО/вода (вода для инъекций, "ВДИ") при 25°C/60% ОВ в течение 24 часов).
Любой источник ДМСО может быть использован в соответствии с изобретением. В некоторых вариантах реализации, источник ДМСО пригодный для применений в области охраны здоровья и высвобождения лекарственного средства, например, соответствуют монографиям Фармакопеи США (USP) или Фармакопеи Евросоюза (Ph. Eur) и изготавливается в соответствии Текущими правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств и АФИ. В соответствии с изобретением могут быть использованы такие марки, как безводный или фармацевтический растворитель.
ДМСО для применения согласно изобретению может иметь очень низкие уровни содержание примесей, например, <0,2% воды по методу КФ, <0,01% нелетучего остатка и <0,1% родственных соединений.
В некоторых вариантах реализации, ДМСО может включать его изостеры , включая, а частности, изостеры ДМСО, в которых один или более атом(ов) замен(ы) родственным изотопом, например, водород на дейтерий.
Дозировки и Введение
Пригодные дозы рецептур изобретения могут быть введены субъекту с помощью способов известных в этой области техники и примеры дозировок и параметры введения описаны в WO2007/041071, информация из которой включена в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте.
Таким образом, неограничивающие примеры способов введения включают подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию и вливание. В некоторых вариантах реализации, субъект нуждается или хочет рецептуру. В некоторых вариантах реализации, введение является подкожным введением.
Терапевтически эффективное количество соединения изобретения может быть выражено в мг соединения на кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество составляет 1-1000 мг/кг, 1-500 мг/кг, 1-250 мг/кг, 1-100 мг/кг, 1-50 мг/кг, 1-25 мг/кг или 1-10 мг/кг. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество составляет 5 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг, 75 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 200 мг/кг, 250 мг/кг, 300 мг/кг, 400 мг/кг, 500 мг/кг, 600 мг/кг, 700 мг/кг, 800 мг/кг, 900 мг/кг, 1000 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 25 мг/кг, около 50 мг/кг, около 75 мг/кг, около 100 мг/кг, около 150 мг/кг, около 200 мг/кг, около 250 мг/кг, около 300 мг/кг, около 400 мг/кг, около 500 мг/кг, около 600 мг/кг, около 700 мг/кг, около 800 мг/кг, около 900 мг/кг или около 1000 мг/кг.
Терапевтически эффективное количество соединения изобретения также может быть выражено в мг соединения на квадратный метр площади тела субъекта. В некоторых вариантах реализации, комбинации изобретения могут быть введены подкожно в диапазоне доз, например от 1 до 1500 мг (0,6-938 мг/м2) или от 2 до 800 мг (1,25-500 мг/м2) или от 5 до 500 мг (3,1-312 мг/м2) или от 2 до 200 мг (1,25-125 мг/м2) или от 10 до 1000 мг (6,25-625 мг/м2), конкретные примеры доз включают 10 мг (6,25 мг/м2), 20 мг (12,5 мг/м2), 50 мг (31,3 мг/м2), 80 мг (50 мг/м2), 100 мг (62,5 мг/м2), 200 мг (125 мг/м2), 300 мг (187,5 мг/м2), 400 мг (250 мг/м2), 500 мг (312,5 мг/м2), 600 мг (375 мг/м2), 700 мг (437,5 мг/м2), 800 мг (500 мг/м2), 900 мг (562,5 мг/м2) и 1000 мг (625 мг/м2).
Комбинация может быть введена один раз или более чем один раз в день. Комбинацию обычно вводят постоянно (т.е. принимают каждый день без перерыва на протяжении всего курса лечения).
В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество может быть введено 1-35 раз в неделю, 1-14 раз в неделю или 1-7 раз в неделю. В некоторых вариантах реализации, терапевтически эффективное количество может быть введено 1-10 раз в день, 1-5 раз в день, 1 раз, 2 раза или 3 раза в день.
В некоторых вариантах реализации, материалы изобретения могут быть введены согласно с режимом дозировки: (a) один раз, дважды, трижды, четырежды, пять раз, шесть раз или семь раз в неделю; или (b) каждый день на протяжении 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней; или (c) каждый день на протяжении до 10 дней; или (d) каждый день на протяжении от 5 до 10 дней; или (e) каждый день на протяжении 5 дней, сразу после этого два дня без введения дозы и затем каждый день на протяжении последующих 5 дней. В некоторых вариантах реализации, введение является подкожным.
Терапевтическое применение
Комбинации настоящего изобретения могут быть использованы для лечения широкого перечня заболеваний.
Признаки состояний, которые могут быть подвергнуты лечению, включают признаки, которые содержат нежелательную или неконтролируемую пролиферацию клеток. Такие признаки включают доброкачественные опухоли, различные виды рака, такие как первичные опухоли и метастазы опухолей, рестеноз (например, коронарных, сонных и церебральных поражений), гематологические расстройства, аномальное возбуждение эндотелиальных клеток (атеросклероз), инсульты ткани тела из-за операции, аномальное заживление ран, нарушение ангиогенеза, заболевания, которые проводят к фиброзу ткани, нарушения повторяющихся движений, нарушения тканей, которые не сильно васкуляризированы, и пролиферативные реакции, связанные с трансплантацией органов.
Как правило, клетки в доброкачественной опухоли сохраняют свои дифференцированные особенности и не делятся полностью неконтролируемым образом. Доброкачественная опухоль обычно локализуется и неметастазирует. Конкретные виды доброкачественных опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью настоящего изобретения включают гемангиому, гепатоцеллюлярную аденому, кавернозную гемангиому, фокальную нодулярную гиперплазию, акустические невриномы, нейрофиброму, аденому желчных протоков, цистаному желчных протоков, фиброму, липому, лейомиому, мезотелиому, тератому, миксому, нодулярную регенеративную гиперплазию, трахому и гнойную гранулему.
В злокачественной опухоли клетки становятся недифференцированными, не реагируют на сигналы управления ростом организма и размножаются неконтролируемым образом. Злокачественная опухоль является инвазивной и способна распространяется на отдаленные участки (метастазировать). Злокачественные опухоли, как правило, делятся на две категории: первичные и вторичные. Первичные опухоли возникают непосредственно из тканей, в которых они находятся. Вторичные опухоли или метастаз представляет собой опухоль, которая возникла в другом месте в теле, но в настоящее время распространилась на удаленный орган. Обычными путями для метастазирования является непосредственный рост в смежные структуры, распространение через сосудистую или лимфатическую системы и движение вдоль слоев ткани и пространств тела (жидкость брюшной полости, спинномозговая жидкость и т.д.).
Конкретные виды рака или злокачественных опухолей, первичные или вторичные, который могут быть подвергнуты лечению с помощью настоящего изобретения включают рак молочной железы, рак кожи, рак кости, рак простаты, рак печени, рак легких, рак мозга, рак гортани, рак желчного пузыря, поджелудочной железы, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, надпочечников, нервной ткани, головы и шеи, толстой кишки, желудка, бронхов, почек, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному как язвенного, так и папиллярного типа, метастатический рак кожи, остеосаркому, саркому Юинга, ретикулярно-клеточную саркому, миелому, гигантоклеточную опухоль, мелкоклеточную опухоль легких, камни в желчном пузыре, инсулому, первичную опухоль головного мозга, острые и хронические лимфоцитные и гранулоцитные опухоли, волосатоклеточную опухоль, аденому, гиперплазию, медуллярный рак, феохромоцитому, слизистую нейрому кишечную ганглионейрому, гиперпластическую опухоль нерва роговицы, опухоль марфаноидного вида, опухоль Вильмса, семиному, опухоль яичников, лейомиоматозную опухоль, дисплазию шейки матки и in situ карциному, нейробластому, ретинобластому, саркому мягких тканей, злокачественный карциноид, местное поражение кожи, фунгоидный микоз, рабдомиосаркому , саркому Капоши, остеогенную и другую саркому, злокачественную гиперкальциемию, опухоль клеток почек, истинную полицитемию, аденокарциному, мультиформную глиобластому, лейкоз, лимфому, доброкачественную меланому, эпидермоидную карциному и другие карциномы и саркомы.
Гематологические расстройства включают ненормальный рост клеток крови, который может привести к диспластическим изменениям в клетках крови и злокачественным гематологическим заболеваниям, таким как различные виды лейкоза. Примеры гематологических расстройств включают, но не ограничиваются ими, острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластические синдромы и серповидно-клеточная анемия.
Лечение ненормальной клеточной пролиферации вследствие повреждений ткани тела во время операции может быть возможно для различных хирургических процедур, в том числе операции на суставе, операции на кишечнике и келоидном рубце. Заболевания, которые приводят к образованию фиброзной ткани, включают эмфизему. Расстройства от повторяющихся движений, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью настоящего изобретения, включают кистевой туннельный синдром. Пример клеточных пролиферативных расстройств, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием изобретения, представляют собой опухоль кости.
Пролиферативные ответы, связанные с трансплантацией органа, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью этого изобретения, включают те пролиферативные ответы, которые способствуют отторжению потенциальных органов или связанных с ним осложнений. В частности, эти пролиферативные ответы могут встречаться во время трансплантации сердца, легких, печени, почек и других органов или систем органов.
Ненормальный ангиогенез, который может быть подвергнут лечению с помощью настоящего изобретения, включают, например, ненормальный ангиогенез, сопровождающий ревматоидный артрит, ишемическую реперфузию, связанную с отеком и травмой головного мозга, кортикальную ишемию, гиперплазию и гиперваскуляризацию яичников, (синдром поликистоза яичников), эндометриоз, псориаз, диабетическую ретинопатию и другие заболевания кровеносных сосудов глаз, такие как ретинопатия недоношенных (ретролентальная фиброплазия), мышечная дистрофия, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярная глаукома и синдром Остера-Уэббера.
Заболевания, связанные с ненормальным ангиогенезом требуют или вызывают рост сосудов. Например, ангиогенез роговицы включает в себя три фазы: пре-васкулярный латентный период, активная неоваскуляризация и созревание и регрессия сосудов.
В некоторых вариантах реализации, рецептуры и композиции настоящего изобретения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с нежелательным или ненормальным ангиогенезом. Способ включает введение пациенту, страдающему от нежелательного или ненормального ангиогенеза фармацевтических рецептур настоящего изобретения в одиночку или в комбинации с противоопухолевым агентом, на чью активность в качестве противоопухолевого агента в in vivo отрицательно влияют высокие уровни метилирования ДНК. Конкретная доза этих агентов, необходимых для ингибирования ангиогенеза и/или заболеваний кровеносных сосудов может зависеть от тяжести состояния, способа введения и других факторов, может быть определена лечащим врачом. Обычно, принятые и эффективные ежедневные дозы являются количеством, достаточным для эффективного ингибирования ангиогенеза и/или заболеваний кровеносных сосудов.
В некоторых вариантах реализации, фармацевтические рецептуры настоящего изобретения могут быть использованы для лечения различных заболеваний связанных с нежелательным ангиогенезом, таких как неоваскуляризация сетчатки/сосудистой оболочки и неоваскуляризация роговицы. Примеры неоваскуляризации сетчатки/сосудистой оболочки включают, но не ограничиваются ими, болезнь Беста, близорукости, ямка диска зрительного нерва, болезнь Старгарта, болезни Педжета, окклюзия вен, закупорка артерии, серповидно-клеточная анемия, саркоидоз, сифилис, эластическая псевдоксантома, обструктивное заболевание сонной артерии, хронический увеит/витрит, микобактериальные инфекции, болезни Лайма, системная красная волчанка, ретинопатия недоношенных, болезнь Илса, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, болезнь Бечета, инфекции, вызывающие ретинит или хороидит, предпологаймый гистоплазмоз глаз, парспланит, хроническое отслоение сетчатки, синдромы гипервязкости, токсоплазмоз, травма и постлазерные осложнения, заболевания, связанные с покраснением радужки (неоваскуляризация угла) и заболеваний, вызванные ненормальной пролиферацией фиброваскулярной или фиброзной ткани, включая все формы пролиферативной витреоретинопатии.
Неограничивающие примеры неоваскуляризации роговицы включают, но не ограничиваются ими, эпидемический кератоконъюнктивит, дефицит витамина А, переутомление от ношения контактных линз, атопический кератит, верхний лимбальный кератит, крыловидной синдром сухого глаза, синдром Шегрена, розовые угри, фликтенулез, диабетическая ретинопатия, ретинопатии недоношенных, отторжение трансплантата роговицы, язва Мурена, краевая дегенерация Терриена, краевой кератолиз, полиартрит, саркоидоз Вегенера, склерит, радиальная кератотомия по поводу рубцующего пемфигоида, неоваскулярная глаукома и ретролентальная фиброплазия, сифилис, микобактериальные инфекции, дегенерация липида, химические ожоги, бактериальные язвы, грибковые язвы, инфекция простого герпеса, инфекция опоясывающего герпеса, протозойные инфекции и саркома Капоши.
В некоторых вариантах реализации, фармацевтические рецептуры настоящего изобретения могут быть использованы для лечения хронических воспалительных заболеваний, связанных с ненормальным ангиогенезом. Способ включает введение пациенту, страдающему от хронических воспалительных заболеваний, связанных с ненормальным ангиогенезом фармацевтических рецептур настоящего изобретения отдельно в или комбинация с противоопухолевым агентом, на чью активность в качестве противоопухолевого агента in vivo отрицательно влияют высокие уровни метилирования ДНК. Хроническое воспаление зависит от непрерывного образования капиллярных ростков поддерживающих приток воспалительных клеток. Приток и наличие воспалительных клеток проводит к гранулеме и, таким образом, поддерживает хроническое воспалительное состояние. Ингибирование ангиогенеза с помощью фармацевтических рецептур настоящего изобретения может предотвратить образование гранулем и, тем самым, облегчить заболевание. Примеры хронических воспалительных заболеваний включают в себя, но не ограничиваются ими, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, саркоидоз и ревматоидный артрит.
Воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, характеризуются хроническим воспалением и ангиогенезом в различных местах желудочно-кишечного тракта. Например, болезнь Крона протекает как хроническое трансмуральное воспалительное заболевание, которое наибольше поражает дистальную и подвздошную кишку, но также может встречаться в любой части желудочно-кишечного тракта от ротовой полости до заднего прохода и перианальной области. Пациенты с болезнью Крона, как правило, страдают от хронической диареи, связанной с болью в животе, лихорадки, анорексии, потери веса и вздутия живота. Язвенный колит также является хроническим, неспецифическим, воспалительным и язвенным заболеванием, возникающим на слизистой оболочке толстой кишки и характеризующимся наличием кровавой диареи. Эти воспалительные заболевания кишечника, как правило, вызваны хроническим гранулематозным воспалением в желудочно-кишечном тракте, включая новые капиллярные ростки окруженные цилиндром из воспалительных клеток. Ингибирование ангиогенеза фармацевтическими рецептурами настоящего изобретения должно подавлять образование ростков и препятствовать образованию гранулем. Воспалительные заболевания кишечника также проявляют дополнительные кишечные проявления, такие как поражения кожи. Такие поражения характеризуются воспалением и ангиогенезом и могут встречаться на многих участках отличных от желудочно-кишечного тракта. Ингибирование ангиогенеза фармацевтическими рецептурами настоящего изобретения должно уменьшить приток воспалительных клеток и предотвратить образование поражения.
Саркоидоз, другое хроническое воспалительное заболевание, характеризуется как мультисистемное гранулематозное расстройство. Гранулемы этого заболевания могут образовывать в любой части тела и, таким образом, симптомы зависят от места гранулем и является ли заболевание активным. Гранулемы создаются ангиогенными капиллярными ростками обеспечивающими постоянное снабжение воспалительными клетками. При использовании фармацевтических рецептур настоящего изобретения ингибируют ангиогенез и образование таких гранулем может быть заблокировано. Псориаз, также хроническое рецидивирующее и воспалительное заболевание, характеризуется папулами и бляшками различных размеров. Лечение с помощью фармацевтических рецептур настоящего изобретения должно предотвратить образование новых кровеносных сосудов, необходимых для поддержания характерных повреждений и обеспечить облегчение симптомов у пациента.
Ревматоидный артрит (РА) также является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся неспецифическим воспалением периферийных суставов. Считается, что кровеносные сосуды в синовиальной выстилке суставов подвергаются ангиогенезу. В дополнение к образованию новых сетей сосудов, эндотелиальные клетки выделяют факторы и реактивные формы кислорода, которые приводят к росту паннуса и разрушению хряща. Факторы, участвующие в ангиогенеза, могут активно способствовать и помогать, поддерживая хронические воспаленные состояния ревматоидного артрита. Лечение с помощью фармацевтических рецептур настоящего изобретения отдельно или в комбинации с другими противоревматоидными агентами может предотвратить образование новых кровеносных сосудов, необходимых для поддержания хронического воспаления и обеспечить облегчение симптомов пациентов с РА.
В некоторых вариантах реализации, фармацевтические рецептуры настоящего изобретения могут быть использованы для лечения заболеваний связанных с ненормальным синтезом гемоглобина. Способ включает введение фармацевтических рецептур настоящего изобретения пациенту, страдающему от заболевания связанного с ненормальным синтезом гемоглобина. Децитабинсодержащие рецептуры стимулируют синтез фетального гемоглобина, так как механизм включения в ДНК связан с гипометилированием ДНК. Примеры заболеваний, связанных с ненормальным синтезом гемоглобина, включают, но не ограничиваются ими, серповидно-клеточной анемия и бета-талассемия.
В некоторых вариантах реализации, фармацевтические рецептуры настоящего изобретения могут быть использованы для контроля внутриклеточной экспрессии гена. Способ включает введение фармацевтических рецептур настоящего изобретения пациенту, страдающему от заболевания, связанного с ненормальными уровнями экспрессии гена. Метилирование ДНК связано с контролем экспрессии гена. В частности, метилирование в пределах или вблизи промоторов ингибирует транскрипцию, в то время как деметилирование восстанавливает экспрессию. Примеры возможных применений описанных механизмов включают, но не ограничиваются ими, терапевтически модулированное ингибирование роста, индукция апоптоза и дифференциация клеток.
Активация генов, облегченная фармацевтическими рецептурами настоящего изобретения, может индуцировать дифференциацию клеток в терапевтических целях. Клеточная дифференциация вызывается с помощью механизма гипометилирования. Примеры морфологической и функциональной дифференциации, включают, но не ограничиваются ими дифференциация приводящая к образованию мышечных клеток, мышечных трубочек, клеток эритроидной и лимфоидной линий.
Миелодиспластические синдромы (МДС) являются гетерогенными клональными расстройствами кроветворных стволовых клеток, связанными с наличием диспластических изменений в одной или нескольких гемопоэтических линиях, включая диспластические изменения в миелоидной, эритроидной и мегакариоцитарной серии. Эти изменения приводят к цитопении в одной или более из трех линий. У субъектов, страдающих от МДС, обычно развиваются осложнения, связанные с анемией, нейтропенией (инфекции) или тромбоцитопенией (кровотечение). В целом, у от около 10% до около 70% пациентов с МДС развивается острый лейкоз. Представители миелодиспластических синдромов включают острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз и хронический миелогенный лейкоз.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является наиболее распространенным типом острого лейкоза у взрослых. Несколько наследственных генетических расстройств и иммунодефицитных состояний связано с повышенным риском ОМЛ. Эти состояния включают расстройства с дефектами в стабильности ДНК, приводящими к случайным хромосомным разрывам, таким как синдром Блума, анемия Фанкони, синдром Ли-Фраумени, атаксия-телеангиэктазия и сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия.
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ) представляет собой отличную подгруппу ОМЛ. Этот подтип характеризуется промиелоцитарными бластами, содержащими 15; 17 хромосомную транслокацию. Эта транслокация приводит к генерации слитого транскрипта содержащего последовательность рецептора ретиноевой кислоты и последовательность промиелоцитарного лейкоза.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является гетерогенным заболевание с различными клиническими признаками, проявляющимися в различных подтипах. Повторяющиеся цитогенетические аномалии были продемонстрированы во всех ОЛЛ. Наиболее распространенной, связанной с цитогенетической аномалией, является 9; 22 транслокация, приводящая к развитию филадельфийской хромосомы.
Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) является клональным миелопролиферативным расстройством плюрипотентных стволовых клеток, как правило, вызванным ионизирующим излучением. ХМЛ характеризуется специфической хромосомной аномалией включающей транслокацию хромосом 9 и 22, создавая филадельфийскую хромосому.
Соединения, описанные в данном документе, и их рецептуры могут быть использованы для обеспечения лечения МДС. В некоторых вариантах реализации, соединение или его рецептура может обеспечить лечение более чем одного МДС при одном введении.
В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ лечения миелодиспластического синдрома (МДС). В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ лечения одного или более миелодиспластических синдромов, лейкоза или солидных опухолей. В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПМЛ) у субъекта. В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). В некоторых вариантах реализации, изобретение предлагает способ лечения хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ).
В некоторых вариантах реализации, миелодиспластическим синдромом является острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ).
В некоторых вариантах реализации, введение является подкожным.
При лечении любого состояния, описанного выше, такого как рост опухоли, миелодиспластический синдром или ангиогенез-зависимого состояния может быть достигнут некоторый уровень эффективности. Уровень эффективности может быть около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 62,9%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 84,4%, около 85%, около 90%, около 95%, около 97%, около 98%, около 99% или около 100%. Уровень эффективности может быть по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 62,9%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 84,4%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99%.
Комбинированная терапия
Соединения, композиции и рецептуры настоящего изобретения используются в комбинации с одним или более вспомогательных терапевтических компонентов выбранных из следующих классов:
Агенты, активирующие T-клетки, включая иммуномодулирующие антитела;
Противораковые вакцины;
Ингибиторы индоламин 2,3-диоксигеназы (ИДО);
Адъюванты; и
Комбинации двух или более вышеупомянутых классов, включая, в частности, комбинации агентов активирующих T-клетки и противораковых вакцин.
В альтернативном варианте, соединения, композиции и рецептуры настоящего изобретения используются в комбинации с одним или более вспомогательных терапевтических компонентов выбранных из следующих классов:
1. Агенты, активирующие T-клетки, включая иммуномодулирующие антитела;
2. Противораковые вакцины;
3. Адъюванты; и
4. Комбинации двух или более вышеупомянутых классов, включая, в частности, комбинации агентов активирующих T-клетки и противораковых вакцин.
В некоторых вариантах реализации, вспомогательный агент может быть ионной формой, солью, сольватом, изомером, таутомером, N-оксидом, эфиром, пролекарственной формой, изотопмеченной или защищенной формой вспомогательного агента (например, его соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты).
1. Агенты, активирующие T-клетки, включая иммуномодулирующие антитела
Пригодные вспомогательные терапевтические компоненты для применения в комбинациях изобретения включают агенты, активирующие T-клетки.
Такие агенты включают, например, те которые содействуют активации T-клеток и представляют Т-эффекторные клетки устойчивые к Т-регуляторным клеткам (Tregs), включая агенты, которые блокируют CTLA-4.
Анти-CTLA-4mAb лечение представляет противоопухолевую стратегию вовлеченную в увеличение клеточноопосредованной иммунной системы путем блокирования ингибирующих путей активации Т-клеток (O'Day SJ, et al. Cancer 2007; 10:2614-2627). Было показано, что блокада CTLA-4 сигналов вызывает отторжение опухоли в животных моделях, при использовании в одиночку или в комбинации с другими стратегиями иммунотерапии (Leach DR, et al. Science 1996; 271:1734-1736; Weber J, Semin Oncol 2010;37:430-439). Анти-CTLA-4 mAb оказываются эффективными в стимулировании длительного клинического ответа и улучшения выживаемости пациентов с метастатической меланомой кожи (Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010; 363:711-23; Di Giacomo A, et al. Cancer Immunol Immunother 2011;60:467-77).
В вариантах реализации, в которых вспомогательный терапевтический компонент содержит агент, блокирующий CTLA-4 сигнализацию (например, анти-CTLA-4 mAb как описано ниже), соединение Формулы I или его соль предпочтительно вводят первым (как инициирующее лечение), после чего вводят агент, блокирующий CTLA-4 (например, анти-CTLA mAb).
Неограничивающие примеры пригодных анти-CTLA-4 mAb включают Тремелимумаб (CP675,206) (Pfizer), IgG2 изотип моноклонального антитела и Ипилимумаб (MDX-010) (BMS/Medarex), IgG1 изотип моноклонального антитела.
Тремелимумаб описан в, например, WO00/037504 (описание которой включено в данный документ посредством ссылки) и; и в WO2006/048749 (описание которой также включено в данный документ посредством ссылки).
Ипилимумаб описан в, например, WO01/014424 (описание которой включено в данный документ посредством ссылки); и в WO2012/033953 (описание которой также включено в данный документ посредством ссылки).
Другим классом агентов, активирующих Т-клетки, пригодных для применения как вспомогательных терапевтических компонентов являются агенты, которые устраняют или подавляют периферическую толерантность и/или уменьшают число Tregs в месте опухоли. Примеры таких агентов включают агенты, которые блокируют рецептор программируемой смерти-1 (ПС-1), лиганд рецептора программируемой смерти-1 (ПС-Л1) и лиганд рецептора программируемой смерти-2 (РС-Л2), включая антитела против ПС-1, ПС-Л1 и ПС-Л2.
Протеин программируемой смерти 1 (ПС-1), ко-ингибирующий рецептор Т-клеток и его лиганды, ПС-Л1 и ПС-Л2, играют решающую роль в способности опухолевых клеток в уклонении от иммунной системы хозяина. Блокада взаимодействия между ПС-1 и ПС-Л1/2 опосредует противоопухолевую активность в доклинических моделях (Iwai Y et al., Proc Natl Acad Sci USA (2002) 99: 12293-12297). Исследования выявили клиническую активность и анти-ПС-1, и анти-ПС-Л1 mAb у пациентов с развитым раком, включая немелкоклеточный рак легких, маланому и почечно-клеточный рак (Brahmer JR, et al. N Engl J Med. 2012 Jun 2; Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012 Jun 2).
Неограничивающие примеры пригодных анти-ПС-1 и анти-ПС-Л1 mAb включают BMS-936558 (Ниволумаб, ONO 4538), полностью человеческое моноклональное IgG4 антитело против ПС-1 и BMS-936559 (полностью человеческое, ПС-Л1-специфическое, IgG4 (S228P) моноклональное антитело, ингибирующее связывание ПС-Л1 с ПС-1 и CD80) описано в WO2007/005874. Эти mAb могут быть введены согласно с рекомендациями производителей и пригодные дозировки Ниволумаба описаны в WO2006/121168, который специально включен в данный документ посредством ссылки.
Другие анти-ПС-1 агенты включают MK-3475 (Ламбролизумаб), гуманизированное анти-ПС-1 IgG4 моноклональное антитело. Пригодные дозировки Ламбролизумаба включают 10 мг/кг каждые 2 недели.
Другие анти-ПСЛ-1 агенты включают MED14736 (человеческое IgG1 моноклональное антитело против ПСЛ-1) и MPDL3280A (человеческое моноклональное антитело IgG, FC-домен которого был специально сконструирован для предотвращения антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности). Эти mAb можно вводить в соответствии с рекомендациями производителей.
Другие классы агентов, активирующих T-клетки, пригодные для применения в качестве вспомогательных терапевтических компонентов, включают агонисты для CD137, CD40 и OX40. Примеры таких агентов включают моноклональные антитела, которые действуют как агонисты CD137, CD40 или OX40.
CD137, также известен как рецептор 4-1BB (4-1BBR), гликопротеин, который является представителем суперсемейства рецептора фактора некроза опухоли 1-4 и связывает с высоким сродством лиганд (4-1BBL), экспрессированный на нескольких антигенпрезентирующих клетках, таких как макрофаги и активированные В-клетки. Пригодным агонистом CD137 является PF-05082566, полностью человеческий IgG2 mAb, который связывает внешнеклеточный домен человеческого CD137 с высоким сродством и специфичностью (см. Fisher et al. (2012) Cancer Immunology, Immunotherapy, Volume 61, Issue 10, pp 1721-1733).
Другие классы агентов, активирующих T-клетки, пригодных для применения в качестве вспомогательных терапевтических компонентов включают агонисты для ICOS, GITR, MHC, CD80, CD86, Galectin 9 и LAG-3. Примеры таких агентов включают моноклональные антитела, которые действуют как агонисты ICOS, GITR, MHC, CD80, CD86, Galectin 9 и LAG-3.
В качестве вспомогательных терапевтических компонентов для применения согласно изобретению также могут быть использованы комбинации двух или более агентов, активирующих T-клетки (например, комбинации CTLA-4-блокирующих антител и/или антитела против ПС-1 и ПС-Л1 и/или ПС-Л2).
2. Противораковые вакцины
Противораковые вакцины, которые стимулируют адаптивный иммунный ответ, находят применение в качестве вспомогательных терапевтических компонентов для применения в комбинациях изобретения.
Противораковые вакцины содержат опухолеспецифический антиген(ы) (ОСА) для иммунной системы хозяина, чтобы подсказать хозяину подготовить терапевтический адаптивный клеточный и/или гуморальный иммунный ответ, например, с помощью активации Т-клеток и/или активации дендритных клеток (ДК). Противораковые вакцины могут базироваться на цельных опухолевых клетках, экстрактах опухолевых клеток или фракциях. Также пригодными для применения согласно изобретению являются субъединицы противораковых вакцин, конъюгаты противораковых вакцин и ДНК вакцины.
Любой пригодный антиген или комбинация ОСА может быть использован в вакцинах изобретения, включая, например, нуклеиновую(ые) кислоту(ы) (ДНК или РНК), которые кодируют один или более ОСА; белок(белки) или пептид(ы); гликопротеин(ы); полисахарид(ы) и другие углевод(ы)); слитый белок(белки); липид(ы); гликолипид(ы); пептидомиметик(и) полисахаридов; углевод(ы) и белок(белки) в смеси; конъюгаты углевод-белок; клетки или их экстракты или опухолевые клетки или их экстракты.
Субъединичные вакцины базируется на синтетических или выделенных антигенах, созданные с помощью (био)химических и/или рекомбинантных методов (например, синтез или очистка рекомбинантных пептидов, белков и/или углеводов). Конъюгированные вакцины включают связь (как правило, путем химического сшивания) относительно неиммуногенных (обычно на основе углевода) антигенов с более сильными иммуногенными белками-носителями. ДНК/РНК вакцины высвобождаются в форме кодирующей нуклеиновой кислоты и таким образом надеются на эндогенную экспрессию кодирующей последовательности после введения антигена(ов). Такие вакцины обычно требуют соответствующий вектор (например, плазмиду, вирусную или липидную визикулу), для доставки кодирующей нуклеиновой кислоты к соответствующему месту хозяина.
Пригодные противораковые вакцины для применения в комбинациях с композициями, рецептурами и соединениями изобретения могут быть классифицированы в соответствии с природой ОСА и вакцины антигена рака яичка (АРЯ).
Антигены рака яичка (АРЯ) являются высокоиммуногенными при отсутствии или крайне ограниченной экспрессии в нормальных тканях (яичка и плаценты). Примеры включают вакцины, базирующиеся на: NY-ESO-1, LAGE-1, MAGE-A1, -A2, -A3, -A4, -A6, -A10, -A12, CT7, CT10, GAGE1-6, GAGE 1-2, BAGE, SSX1-5, SSX 2, HAGE, PRAME, RAGE-1, XAGE-1, MUC2, MUC5B, B7,1/2, CD28, B7-H1, HLA, CD40L и HMW-MAA. В некоторых вариантах реализации, АРЯ вакцины включают вакцины базирующиеся на MAGE-A1, MAGE-A3 (например, recMAGE-A3), NY-ESO-1 и PRAME. Упомянутые выше АРЯ могут быть использованы отдельно или в комбинации, например, может быть использована смесь двух или более MAGE-A1, MAGE-A3 (например, recMAGE-A3), NY-ESO-1 и/или PRAME.
MAGE-A1 описан в, например, WO2002/094859 (описание которой включено в данный документ посредством ссылки). Он может быть использован без адъюванта или с адъювантом.
MAGE-A3 (и, в частности, recMAGE-A3) или Аступротимут-R) описан в, например, WO1999/040188 (описание которой включено в данный документ посредством ссылки). Он может быть использован без адъюванта или с адъювантом, например, в форме Аступротимут-R. Он может быть использован в дозе от около 1 до около 1000 мкг белка. В некоторых вариантах реализации, их доза составляет около 30 - около 300 мкг.
NY-ESO-1 описан в, например, WO2005/032475 (описание которой включено в данный документ посредством ссылки). Он может быть использован без адъюванта или с адъювантом и может быть использован с другими химиотерапевтическими агентами (включая, например, доксорубицин).
PRAME (также известный как селективный антиген меланомы, MAPE, DAGE и OIP4) описан в, например, WO2006/071983 (описание которой включено в данный документ посредством ссылки). Он может быть использован без адъюванта или с адъювантом.
Различные АРЯ антигены, описанные выше, могут быть использованы в контексте различных клеточных вакцин, например, дендритных клеточных вакцин. Например, в одной концепции лечения дендритными клетками, клетки загружают (активированные, примированные или маркированные) определенным антигеном или антигенами (например, MAGE-А1, MAGE-А3 (например, recMAGE-A3), NY-ESO-1 или PRAME) и затем вводят для вызывания иммунного ответа. Этот подход может быть использован в комбинации с различными адъювантами, включая, например, агонисты ТПР (например, Имиквимо).
В иллюстративном примере концепции лечения с использованием клеток, пациент получает на протяжении 3 месячных циклов соединение Формулы I (или его соль) в течение 5 дней, с каждым циклом, затем 2 недели вакцины, содержащие аутологичные дендритные клетки, маркированные перекрывающимися пептидами, производными от непроцесированных MAGE-A1, MAGE-A3 и NY-ESO-1 (JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany). Имиквимод вводят на месте вакцины до и после вакцинации для содействия инфильтрации иммунных клеток в месте вакцинации.
Другим пригодным классом противораковых вакцин являются вакцины, базирующиеся на дифференцировочных антигенах, включая MART-1, тирозиназа и Gp100.
В некоторых вариантах реализации, противораковые вакцины используются в комбинации с одним или более адъювантов в качестве дополнительных вспомогательных терапевтических компонентов для применения в комбинациях изобретения, как описано ниже.
3. Ингибиторы ИДО
Пригодные вспомогательные терапевтические компоненты для использования с комбинациями изобретения включают ингибиторы индоламин 2,3-диоксигеназы (ИДО).
ИДО является важным иммунным регулятором, имеющим ключевую роль в иммунном надзоре за опухолью. Ускользание от иммунного ответа является основной чертой рака, в котором цитокин интерферона-γ Th1-типа (IFN-γ), как предполагают, играет ключевую роль. Среди других биохимических путей уничтожающих опухоли, IFN-γ индуцирует ИДО в различных клетках включая макрофаги, дендритные клетки (ДК) и опухолевые клетки. ИДО действует путем предотвращения активации T клеток и блокирует иммунный ответ на раковые клетки. В то время как пути, ответственные за истощение триптофана неизвестны, гиперметилирование может быть одним из каузативных механизмов, которые приводят к неспособности развития иммунного ответа.
Ингибиторы ИДО могут, следовательно, увеличить эффективность противоопухолевой иммунотерапии и могут быть использованы в комбинациях изобретения для предотвращения ИДО-опосредованной иммунологической толерантности/ускользания от иммунного ответа (см., например, Sucher et al. (2010) IDO-Mediated Tryptophan Degradation in the pathogenesis of Malignant Tumor Disease. International Journal of Tryptophan Research: 3, 113-120).
Любой пригодный ингибитор ИДО может быть использован согласно изобретению. Также пригодными являются ингибиторы изоферментов ИДО, включая, например, триптофан (2,3)-диоксигеназа (TДO) и/или ИДО2. Таким образом, ингибитор ИДО для применения с комбинациями изобретения может ингибировать, прямо или косвенно, ИДО, и/или TДO, и/или ИДО2.
Пригодные ингибиторы ИДО включают ингибиторы базирующиеся на природных продуктах, такие как экстракт капусты брассинин, экстракт морской гидры аннулин В и экстракт морской губки эксигуамин A, включая их синтетические производные.
Другие пригодные ингибиторы ИДО включают молекулярные аналоги его субстрата, триптофана. Такие ингибиторы включают миметик триптофан 1-метилтриптофан (1-MT). 1-MT существует в виде двух стереоизомеров: L изомер значительно ингибирует ИДО1, в то время как D изомер более специфичен к ИДО2. D изомер (D-1-MT, индоксимод) недавно был исследован в двухфазном, дважды слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании.
Другие пригодные ИДО ингибиторы включают INCB24360, гидроксиамидиновый низкомолекулярный ингибитор. Непохожие с ингибиторами на основе 1-MT, гидроксиамидиновые ингибиторы также ингибируют триптофан (2,3)-диоксигеназу (TДO), фермент с идентичной активностью к ИДО.
Еще одним пригодным ингибитором ИДО является NLG919.
Агенты, которые не ингибируют фермент ИДО непосредственно, а скорее понижающе, блокируя активацию ИДО, также подходят для применения с комбинациях изобретения. Такие ингибиторы пути ИДО охватываются термином "ингибиторы ИДО", используемым в данном документе.
4. Адъюванты
Пригодные вспомогательные терапевтические компоненты для применения с комбинациями изобретения включают адъюванты.
Адъювант представляет собой любое соединение или композицию, которое повышает силу и/или продолжительность иммунного ответа на чужеродный антиген, по сравнению с ответом, вызванным только антигеном. Поэтому, основные функциональные характеристики адъюванта включают его способность усиливать соответствующий иммунный ответ на целевой антиген, долгосрочная безопасность в широко распространенном применении и гибкость при использовании с различными применениями антиген/заболевание. Адъювантом может быть, например, агент, который не содержит специфический антиген, но повышает силу и/или длительность иммунного ответа (включая, например, врожденный иммунный ответ) антигена вводимого с ним.
Когда адъювант используется в качестве вспомогательного терапевтического компонента, соединение и адъювант могут быть введены вместе, т.е. одновременно или последовательно. Когда адъюванты вводят одновременно, они могут быть введены в той же или отдельной рецептурах, и в последнем случае на тех же или отдельных участках, но могут быть введены в то же самое время. Адъюванты могут быть введены последовательно, когда вводятся, по меньшей мере, два адъюванта в разное время. Разделение во времени между введениями двух адъювантов может быть несколько минут или более. Разделение во времени может быть меньше, чем 14 дней, меньше, чем 7 дней, или меньше, чем на 1 день. Разделение во времени также может быть, например, с одним адъювантом в прайме и одним в бусте или один в прайме и комбинация в бусте или комбинация одного в прайме и одного в бусте.
Неограничивающие примеры пригодных адъювантов/классов адъюванта включают лиганды Патоген-Распознающих Рецепторов (ПРР). Включают лиганды/агонисты для RIG-1 рецепторов, лиганды NOD-протеина, лиганды Толл-подобного рецептора (ТПР) и лиганды лектина C-типа. Пригодные ПРР лиганды связывают один или более ТПР1, ТПР2, ТПР3, ТПР4, ТПР5, ТПР6, ТПР7, ТПР8, ТПР9, ТПР10 и ТПР11, то есть, ТПР лиганды. В некоторых вариантах реализации, лиганд представляет собой ТПР9 или ТПР4 лиганд. В некоторых вариантах реализации, лиганд представляет собой адъюванты, которые содержит ТПР лиганды для двух или более разных ТПР, включая, например, адъюванты, которые содержат двойные или тройные ТПР лиганды, например, ТПР2, и/или ТПР6, и/или ТПР3, и/или ТПР9. В некоторых вариантах реализации, тройной ТПР лиганд содержит лиганд ТПР2, ТПР3 и ТПР9. В некоторых вариантах реализации, адъювант содержит комбинацию: (i) ТПР 7/8 агониста с ТПР 9 агонистом; (ii) ТПР 7/8 агониста с ТПР 4 агонистом; или (iii) ТПР 9 агониста с ТПР 3 агонистом.
ТПР адъюванты рассмотрены в Steinhagen et al. (2011) TLR-Based Immune Adjuvantss Vaccine 29(17): 3341-3355, описание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Комбинации изобретения также могут быть использованы в качестве вспомогательного средства с другими химиотерапевтическими и/или не-химиотерапевтическими способами лечения, такими как лучевая терапия, хирургическое вмешательство и трансплантация стволовых клеток. Например, комбинации изобретения могут быть использованы после операции и/или лучевой терапии первичной опухоли для предупреждения или задержки рецидива/метастазов. В случае вспомогательного использования с трансплантацией стволовых клеток, комбинации могут быть использованы в качестве "моста к трансплантации", где комбинации изобретения используются для достижения достаточной скорости ответа (например, лечебного) для трансплантации стволовых клеток. Комбинации также могут быть использованы с более низкой поддерживающей дозой после трансплантации стволовых клеток, чтобы уменьшить/предотвратить рецидив.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Молекулярное, фенотипическое и функциональное in vivo действие SGI-110, комбинированное с иммуностимулирующей mAb в мышиной модели рака
Сингенную модель мышиного рака использовали для оценки на преклиническом уровне молекулярного, фенотипического и функционального in vivo действий натриевой соли соединения Формулы I-1 (SGI-110), вводимого отдельно или в комбинации анти-мышиным иммуностимулирующим mAb.
В исследовании анализируется: (a) терапевтическая эффективность комбинированного введения SGI-110 и иммуностимулирующего mAb при мышином раке; и (б) вовлечение иммунного ответа хозяина в потенциальное противоопухолевое действие более эффективного терапевтического введения SGI-110 и иммуностимулирующее mAb.
In vitro иммуномодулирующая активность SGI-110 при мышином раке
Проводили предварительные in vitro эксперименты для исследования иммуномодулирующего действия SGI-110 на клетки карциномы молочной железы мышей, TS/A, отбирали по их иммунофенотипу, скорости роста и отбора опухоли у мышей. Клетки обрабатывали in vitro согласно со стандартным планом и анализы ОТ-ПЦР и количественную ОТ-ПЦР в режиме реального времени исследовали эффективность лечения для стимулирования и/или понижающего регулирования мышиного АРЯ (включая P1A, семейство Mage-a) в раковых клетках.
Терапевтическая эффективность SGI-110 в комбинации с иммуностимулирующим mAb при мышином раке
Иммуностимулирующее mAb лечение назначается либо одновременно, либо последовательно со схемами SGI-110 в соответствии с режимом дозирования, описанным ниже. BALB/с мышам (6 в группе) прививали в боковую область ТС/А клетки и обрабатывали SGI-110, вводя отдельно или в комбинации с анти-мышиными CTLA-4 или анти-мышиными ПС-1 mAb. Эффективность и переносимость лечения оценивали по объему опухоли и измерениям массы тела, соответственно.
День -6: Мышиные TS/A клетки инокулировали подкожно в боковую область всех мышей.
День 0: После инкубационного периода 7 дней, мышей, несущих четко ощутимые и видимые трансплантаты опухоли (диаметр ≥ 0,2 см) разделяли на разные группы для лечения (6 животных в группе).
Схема лечения: подкожное (ПК) введение на протяжении 5 дней (“ПК5”)
Группа 1: Растворитель qdx5 ПК в день 1-5
Группа 2: SGI-110, 3 мг/кг qdx5 ПК в день 1-5
Группа 3: анти-мышиный CTLA-4 в день 2, 5, 8
Группа 4: анти-мышиный CTLA-4 в день 8, 11, 14
Группа 5: SGI-110, 3 мг/кг qdx5 ПК (в день 1-5) + анти-мышиный CTLA-4 (в день 2, 5, 8) (сопутствующая схема)
Группа 6: SGI-110, 3мг/кг qdx5 ПК (в день 1-5) + анти-мышиный CTLA-4 (в день 8, 11, 14) (последовательная схема)
Группа 7: анти-мышиный ПС-1 в день 2, 5, 8
Группа 8: анти-мышиный ПС-1 в день 8, 11, 14
Группа 9: SGI-110, 3 мг/кг qdx5 ПК (в день 1-5) + анти-мышиный ПС-1 (в день 2, 5, 8) (сопутствующая схема)
Группа 10: SGI-110, 3 мг/кг qdx5 ПК (в день 1-5) + анти-мышиный ПС-1 (в день 8, 11, 14) (последовательная схема)
Схема лечения: и.п. еженедельно
Группа 11: Растворитель (3 и.п. инъекции каждые 3 часа) в день 1 и 8
Группа 12: SGI-110, 36,6 мг/кг день (3 и.п. инъекции каждые 3 часа) в день 1 и 8
Группа 13: анти-мышиный CTLA-4 в день 3, 6, 9
Группа 14: SGI-110, 36,6 мг/кг день (3 и.п. инъекции каждые 3 часа) в день 1 и 8 + анти-мышиный CTLA-4 (в день 3, 6, 9)
Терапевтическая эффективность ПК5 схемы
Базируется на результатах полученных при in vivo введении SGI-110 согласно со схемой ПК5 (смотри выше), тестировали схему введения одна доза “ПК еженедельно” SGI-110 в комбинация с иммуностимулирующим mAb. mAb лечение назначали или одновременно, или последовательно относительно схемы SGI-110. С этой целью, BALB/с мышам (6 на группу) прививали в боковую область ТС/А клетки и обрабатывали SGI-110, вводя отдельно или в комбинации с анти-мышиными CTLA-4 или анти-мышиными ПС-1 mAb. Эффективность и переносимость лечения оценивали по объему опухоли и измерениям массы тела, соответственно.
Схема лечения: ПК еженедельно.
Группа 1: Растворитель ПК еженедельно в день 1, 8, 15
Группа 2: SGI-110, 24,4 мг/кг ПК еженедельно в день 1, 8, 15
Группа 3: анти-мышиный CTLA-4 в день 3, 6, 9
Группа 4: анти-мышиный CTLA-4 в день 17, 20, 23
Группа 5: SGI-110, 24,4 мг/кг ПК еженедельно (в день 1, 8, 15) + анти-мышиный CTLA-4 (в день 3, 6, 9) (сопутствующая схема)
Группа 6: SGI-110, 24,4 мг/кг ПК еженедельно (в день 1, 8, 15) + анти-мышиный CTLA-4 (в день 17, 20, 23) (последовательная схема)
Группа 7: анти-мышиный ПС-1 в день 3, 6, 9
Группа 8: анти-мышиный ПС-1 в день 17, 20, 23
Группа 9: SGI-110, 24,4 мг/кг ПК еженедельно (в день 1, 8, 15) + анти-мышиный ПС-1 (в день 3, 6, 9) (сопутствующая схема)
Группа 10: SGI-110, 24,4 мг/кг ПК еженедельно (в день 1, 8, 15) + анти-мышиный ПС-1 (в день 17, 20, 23) (последовательная схема)
Схема лечения: и.п. еженедельно.
Группа 11: Растворитель (3 и.п. инъекции каждые 3 часа) в день 1 и 8
Группа 12: SGI-110, 36,6 мг/кг день (3 и.п. инъекции каждые 3 часа) в день 1 и 8
Группа 13: SGI-110, 36,6 мг/кг день (3 и.п. инъекции каждые 3 часа) в день 1 и 8 + анти-мышиный CTLA-4 (в день 3, 6, 9)
Молекулярные, фенотипические и функциональные корреляции SGI-110 объединенные с иммуностимулирующим mAb
Исследовали модификации, вызванные in vivo наиболее эффективным терапевтическим лечением с использованием SGI-110, комбинированным с иммуностимулирующим mAb на опухолях и группах невосприимчивых хозяев. В завершение, базируясь на результатах, полученных га Стадии 2, BALB/с мышей (6 в группе) прививали в боковую область TS/A клетки и обрабатывали с помощью наиболее эффективного терапевтического режима SGI-110, вводимого в комбинации с одним иммуностимулирующим mAb.
Оценивали гипометилирование ДНК, также как и модуляцию иммунного профиля тканей мышиных опухолей, вырезанных из контрольных и обработанных мышей, с помощью молекулярных анализов (включая количественную метилирование-специфическую ПЦР, ОТ-ПЦР и количественную ОТ-ПЦР в режиме реального времени). Иммунные инфильтраты из опухолевых тканей характеризуются наличием и относительной частотой активированных Т-клеток с помощью иммуногистохимии (ИГХ). Кроме того, нормальные ткани от контрольных и обработанных мышей удаляли хирургическим путем и должным образом консервировали для следующих экспериментальных анализов (см. ниже).
In vivo иммуномодулирующее действие комбинированного введения SGI-110 и иммуностимулирующего mAb, в доброкачественных тканях
Исследовали комбинирование in vivo иммуномодулирующей активности с системным феноменом аутоиммунности (включая индукцию и/или модуляцию иммунных генов в нормальных тканях).
Оценивали присутствие и уровни экспрессии мышиного АРЯ (т.е. P1A, семейство Mage-a) с помощью анализов ОТ-ПЦР и количественной ОТ-ПЦР в режиме реального времени в, по меньшей мере, 4 доброкачественных образцах (включая сердце, легкие, печень, кишечник, почки, мышцы и кожу). Кроме того, иммунные инфильтраты нормальных тканей охарактеризовали присутствием и относительной частотой активированных Т-клеток с помощью ИГХ.
Вклад иммунного ответа в противоопухолевую активность исследуемых комбинированных терапий
Исследовали участие иммунного ответа хозяина в потенциальном противоопухолевом действии выбранных комбинированных режимов. И иммунокомпетентным (т.е. BALB/c), и иммунодефицитным (т.е. Т-клетки-дефицитные бестимусные голые мыши и Т-клетки-, B-клетки- и природные клетки-киллеры- дефицитные SCID/Beige) линиям мышей (6 мышей в группе) прививали в боковую область TS/A клетки и лечили с помощью выбранного терапевтического режима. Оценивали эффективность лечения исходя из оценки объема опухоли, сравнительный анализ которого позволяет определить вклад T, B и NK клеток в иммунитет к предполагаемой противоопухолевой активности комбинированных химиотерапевтических иммунотерапий.
Модуляция противоопухолевого Т-клеточного ответа может быть оценена через MLTC, пролиферацию клеток, высвобождение IFN-g и/или цитотоксичность.
ПРИМЕР 2: Ингибирование метилирования ДНК соединениями изобретения
Исследовали деметилирующую активность соединений в клеточном исследовании зеленого флуоресцентного белка (ЗФБ). В исследовании, снижение метилирования в результате воздействия ингибитора метилирования приводит к экспрессии ЗФБ и легко регистрируется.
Для анализа на реактивацию экспрессии ЗФБ с помощью проточной цитометрии была использована линия клеток CMV-EE210, содержащая эпигенетически заглушенный ЗФБ трансген. CMV-EE210 получали путем трансфекции клеток NIH-3T3 плазмидой pTR-UF/UF1/ UF2, которая содержала PBS(+) (Stratagene, Inc.) с промотором цитомегаловируса (ЦМВ) управляющим гуманизированным геном ЗФБ, адаптированным для экспрессии в клетках млекопитающего. После трансфекции сначала отбирали клетки с высокой экспрессией ЗФБ с помощью FACS анализа и сортировки с использованием цитометра MoFlo (Cytomation, Inc.).
Децитабин, сильный ингибитор DNMT1 млекопитающих, использовали как позитивный контроль. Для скрининга реактивации CMV-EE210, децитабин (1 мкM) или тестируемое соединение (30-50 мкM) добавляли к полной среде (DMEM несодержащей красного фенола (Gibco, Life Technologies), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (Hyclone)). Клетки затем высевали до 30% слияния (~5000 клеток/лунку) в 96-луночные планшеты, содержащие тестируемые соединения, и выращивали три дня при 37°C в 5% CO2.
Планшеты исследовали под флуоресцентным микроскопом используя 450-490 фильтр возбуждения (I3 filter cube, Leica, Deerfield Ill.). Лунки обозначали g1 позитивные, g2 позитивные или g3, если ЗФБ был выражен в 10%, 30%, >75% жизнеспособных клеток, соответственно.
В Таблице 1 приведены результаты исследования децитабина и тестируемых соединений в качестве ингибиторов метилирования ДНК. ЗФБ50 представляет собой концентрацию ингибитора, при которой уровень экспрессии Зеленого Флуоресцентного Белка (ЗФБ) снижается с g3 до g1/2. Таблица 1 демонстрирует, что тестируемые соединения эффективно ингибировали метилирование ДНК при низких концентрациях, в результате реактивации транскрипции гена ЗФБ.
ПРИМЕР 3: Стабильность показательного соединения в жидких рецептурах
Исследовали стабильность соединения изобретения в разных рецептурах при разных условиях хранения. Стабильность определяли с помощью ВЭЖХ через определенные промежутки времени. Результаты сведены в Таблице 2 для рецептур содержащих натриевую соль соединения I-1 (т.e. SGI-110):
ТАБЛИЦА 2 | ||||
Рецептура | Условия хранения | Момент времени | Определяемый процент соединения | % разложения за час |
вода, pH 7,0 | 2-8°C | 0 | 95,8% | 0,14 |
5 часов | 95,1% | |||
вода, pH 7,0 | Комнатная температура | 0 | 95,8% | 1,1 |
5 часов | 90,4% | |||
ДМСО/вода (1:1, масс.) |
25°C/60% относительная влажность | 0 | 93,7% | 0,72 |
5 часов | 90,1% | |||
ДМСО/вода (3:1, масс.) |
25°C/60% относительная влажность | 0 | 96,6% | 0,10 |
24 часов | 94,2% | |||
Пропилен-гликоль/ Глицерин (70:30, об./об.) |
Комнатная температура | 0 | 96,8% | 0,021 |
24 часов | 96,3% | |||
Пропилен-гликоль/ Глицерин/ | 2-8°C | 0 | 95.8% | 0,00032 |
3 месяца | 95,1% | |||
25°C/60% | 0 | 95,8% | 0,013 | |
Этанол (65:25:10, масс./масс./масс.) |
относительная влажность | 3 месяца | 67,6% |
Раствор SGI-110 в воде при pH 7, pH при котором соединения этого класса являются наиболее стабильными, приводит к быстрому разложению в течение нескольких часов, даже при пониженных температурах, делая его непригодным для способа получения. Применение ДМСО/вода (1:1) дает немного лучшие результаты при повышенных температурах. Незначительное улучшение отмечали при использовании 3:1 рецептуры ДМСО/вода. Упомянутое соединение является стабильным в безводном ДМСО, поэтому этот растворитель выбирают для способа производства.
В отношении выбора фармацевтически приемлемых растворителей для конечной рецептуры готовой к введению, безводная система пропиленгликоль/глицерин обеспечивает лучшую стабильность. Получали конечную рецептуру путем замещения небольших количеств пропиленгликоля и глицерина этанолом, чтобы получить пропиленгликоль/глицерин/этанол (65:25:10). Эта рецептура была только одной из нескольких, которые исследовали, что бы получить улучшение растворимости и стабильности соединения при повышенных и пониженных температурах.
Основываясь на экспериментах, проведенных в воде, 10-кратное улучшение стабильности можно было бы ожидать при изменении температуры хранения от комнатной до пониженной (2-8°С). Тем не менее, в системе пропиленгликоль/глицерин/этанол (65:25:10) изменение условий хранения от теплых до холодных наблюдается 40-кратное улучшение стабильности. Объединенное влияние охлаждение плюс добавление этанола в систему пропиленгликоль/глицерин обеспечивает 66-кратное улучшение стабильности. Такие значительные улучшения стабильности SGI-110 во время хранения были неожиданными.
Система пропиленгликоль/глицерин/этанол (65:25:10) обеспечивает раствор SGI-110, который является мягким, легкотекучим и пригодным для прохождения через иглу 23-gague без осложнений или засорения. Определенная максимальная растворимость соединение в этой среде была около 130-150 мг/мл, что выгодно отличается от растворимости в воде 20 мг/мл. Хорошая химическая стабильность вместе с превосходной растворимостью определена для системы гликоль/глицерин/этанол (65:25:10) как рецептуры для применения в экспериментах на животных.
ПРИМЕР 4: Исследования на животных с помощью рецептуры ПРИМЕРА 3
Рецептуру гликоль/глицерин/этанол (65:25:10) ПРИМЕРА 3, содержащую 100 мг/мл свободного основания эквивалентного натриевой соли соединения I-1, вводили живым животным. Для сравнения использовали аналогичную рецептуру децитабина (50 мг лиофилизированного порошка децитабина в бутылочке восстановленного до 10 мг/мл водой для инъекции и вводили в форме инфузий путем разведения в инфузионных пакетах).
Введение единичной дозы рецептур обезьянам (10 мг/кг) обеспечивает повышенные физиологические концентрации соединения I-1 (Cмакс 1,130 нг/мл; ППК 1,469 нг⋅ч/мл) по сравнению с децитабином (Cмакс 160 нг/мл; ППК 340 нг⋅ч/мл).
В исследовании с повторением дозы обезьянам вводили дозу 3→ еженедельно подкожно (3 мг/кг). В день 15, системное действие соединения I-1 (Cмакс 181 нг/мл; ППК 592 нг⋅ч/мл) было выше по сравнению с децитабином (Cмакс 28 нг/мл; ППК 99 нг⋅ч/мл). Фармакокинетические параметры соединения значительно не изменялись к 22 дню наблюдений и наблюдалось минимальное аккумулирование. (ФИГ. 1 и 2). Контролировали фармакодинамические свойства (не показаны) и они были приемлемыми. Периодические отбирали образцы крови для исследования LINE-1 метилирования ДНК.
Наблюдали снижение в LINE-1 метилирования ДНК, что является индикатором биологической активности и снижение продолжалось до окончания исследования в день 22. Наблюдаемое с помощью LINE-1 метилирование значительно отличалось (ρ<0,05) от уровня метилирования наблюдаемого до начала лечения. (ФИГ. 3.)
Рецептура хорошо переносится исследуемыми видами. Были оценены три схемы: а) один раз в день подкожно крысам и кроликам в течение 5 дней; б) один раз в неделю подкожно кроликам и яванским макакам в течение 28 дней, как толерантный; и с) дважды в неделю подкожно крысам в течение 28 дней, как толерантный. Кролики переносили 5-дневную схему вплоть до дозы 1,5 мг/кг/день, что эквивалентно 18 мг/кг/ день для людей и еженедельную схему вплоть до дозы 1,5 мг/кг/неделю в течение 3 недель.
Яванские макаки хорошо переносили еженедельную схему вплоть до дозы 3,0 мг/кг/неделю в течение 3 недель, что эквивалентно 36 мг/кг/неделю. Крысы переносили гораздо более высокие дозы: 30 мг/кг/день в течение 5 дней; и 20 мг/кг дважды в неделю в течение 4 недель.
Основной токсичностью во всех экспериментах была миелосуппрессия. Тем не менее, исследование подкожной рецептуры показало меньшую миелосуппрессию и более быстрое восстановление.
ПРИМЕР 5: Получение набора для применения согласно изобретению
Первая емкость: Соединение Формулы I-1 для инъекции, 100 мг
Натриевую соль соединения формулы:
(также упоминается в данном документе как “SGI-110”) получали как описано в US 7700567 (содержание которого включено в данный документ посредством ссылки - см., в частности, колонку 41, два последних параграфа) путем конденсации 1s (где R1 = карбаматзащитная группа) с фосфорамидитным билденг-блоком 1d:
Защищенный 2'-деоксигуанозин-связанный СКП носителем для твердофазного синтеза 1s (где R1 = трет-бутилфеноксиацетил) конденсировали с 2-2,5 эквивалентами феноксиацетилдецитабинфосфорамидита (1d, где R1 = феноксиацетил) в присутствии 60% 0,3 M бензилтиотетразольного активатора (в ацетонитриле) на протяжении 10 минут. СКП носитель для твердофазного синтеза, содержащий защищенный динуклеотид DpG, обрабатывали 20 мл 50 мM K2CO3 в метаноле на протяжении 1 часа и 20 минут. Конденсированный продукт окисляли, защитную группу удаляли, промывали, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ ÄKTA Explorer 100 с препаративной колонкой Gemini C18 (Phenomenex), 250x21,2 мм, 10 мкм с защитной колонкой (Phenomenex), 50x21,2 мм, 10 мкм, используя 50 мM ацетат триэтиламмония (pH 7) в MilliQ вода (Подвижная Фаза A) и 80% ацетонитрила в MilliQ воде (Подвижная Фаза B), с от 2% до 20/25% Подвижной Фазы B в объемах колонок.
ЭСИ-MС (-ve) динуклеотида DpG 2b:
где X+ = триэтиламмоний (рассчитанная точная масса для нейтрального соединения C18H24N9O10P составляет 557,14), наблюдается m/z 556,1 [M-H]- и 1113,1 для [2M-H]- (см. масспектр на ФИГ. 31 в US 7700567).
Получали натриевую соль соединения Формулы I-1 (т.e. динуклеотида DpG 2b, где X+=натрий; SGI-110) путем повторного растворения триэтиламмониевой соли в 4 мл воды в 0,2 мл 2M раствора NaClO4. При добавлении 36 мл ацетона динуклеотид выпадал в осадок. Раствор хранили при -20°C на протяжении нескольких часов и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 20 минут. Надосадочную жидкость отбрасывали и твердое вещество промывали 30 мл ацетона после чего дополнительно центрифугировали при 4000 об/мин в течение 20 минут. Осадок растворяли в воде и лиофилизировали, осадок имел m/z 556,0 [M-H]- (см. масспектр на ФИГ. 36 в US7700567).
Смешивание и наполнение нерасфасованной рецептуры
Базируется на исследовании значения SGI-110, рассчитывали и взвешивали необходимые количества SGI-110 и ДМСО согласно запланированному размеру партии.
2. SGI-110 растворяли в ДМСО, используя верхнюю мешалку, в емкости из нержавеющей стали (НС) приемлемого размера.
3. После полного растворения лекарственного средства в ДМСО, образцы нерасфасованого раствора исследовали с помощью способа УФ или ВЭЖХ для определения, что количество SGI-110 находится в рамках 95-105% целевой концентрации.
4. Нерасфасованный раствор фильтровали через ряд дважды стерилизованных 0,2 микронных стерилизующих фильтра, которые являются ДМСО совместимыми, и собирали в 2 л буферную емкость из НС.
Скорость фильтрации непрерывно регулировали с помощью визуального контроля количества доступного для наполнения буферной емкости.
Один грамм отфильтрованного нерасфасованного раствора заливали в каждую из 5 см3 депирогенных прозрачных стеклянных флаконов и операцию продолжали до завершения разлива всего отфильтрованного нерасфасованного раствора.
Каждый флакон автоматически и частично закрывали на линии заполнения, используя предварительно стерилизованную хлорбутиловую резиновую пробку lyo с фторполимерным покрытием.
Флаконы с продуктом переносили в лиофилизатор в асептических условиях переноса для начала цикла лиофилизации.
Лиофилизация и укупоривание флаконов
Флаконы лиофилизировали с использованием параметров цикла, как показано ниже.
Замораживание | Первичное/Вторичное Высушивание | Точка конечной настройки (условия укупоривания) | ||||
Температура | -40°C | -5°C | 10°C | 30°C | 60°C | 25°C |
Время вывода установки в рабочий режим (мин) | 133 | 117 | 50 | 67 | 100 | - |
Время (мин.) | 360 | 1440 | 1440 | 1440 | 1440 | выдержи-вание |
Вакуум (мТорр) | -(приметка: 100 мT для вакуумирования при -50°C) |
100 | 100 | 50 | 50 | 50 мT перед промывкой |
2. После завершения цикла лиофилизации, лиофилизатор промывали азотом и флаконы полностью и автоматически укупоривали.
3. Флаконы асептически переносили в изолятор, где каждый флакон автоматически закрывали голубым алюминиевым обжимным колпачком.
4. Флаконы визуально проверяли, прежде чем приступить к отбору образцов для тестирования и операции нанесения маркировки и упаковки. Флаконы хранили при температуре 2-8°С до готовности.
Маркировка и упаковка
Каждый флакон маркировали в соответствии с утвержденным содержанием и упаковывали по отдельности в термосварные мешки из алюминиевой фольги с осушителем в вакууме. Мешочек из фольги маркировали снаружи той же меткой, которая была использована для флакона с продуктом. Маркированные и упакованные флаконы хранили при температуре 2-8°С до дальнейшего распространения.
Остаточный ДМСО
Получали четыре партии одного и того же размера 3000 флаконов/партия с использованием того же самого способа, что описан выше. ДМСО последовательно удаляли до следующих остаточных уровней, получая твердый белый порошок, для демонстрации того, что лиофилизации SGI-110 из ДМСО, как описано выше, дает безопасные и химически стабильный порошок SGI-110:
# | ДМСО в мг/флакон |
Партия 1 | 25 |
Партия 2 | 28 |
Партия 3 | 27 |
Партия 4 | 29 |
Вторая емкость: Разбавитель для восстановления SGI-110, 3 мл
Смешивание и наполнение нерасфасованной рецептуры
Рассчитанные количества (см. таблицу ниже) пропиленгликоля, этанола и глицерина в упомянутом выше порядке добавляли в емкость из нержавеющей стали приемлемого размера с верхней мешалкой.
% каждого ингредиента | Класс | Функция | |
Пропиленгликоль | 65 | NF, PhEur | Растворитель |
Глицерин | 25 | NF, PhEur | Растворитель |
Спирт/Этанол | 10 | USP, PhEur | Разжижитель |
2. Периодическое перемешивание во время добавления компонентов продолжали, по меньшей мере, 30 минут после смешивания с получением хорошо смешанного раствора.
3. Нерасфасованный раствор фильтровали через ряд дважды стерилизованных 0,2 микронных стерилизующих фильтра и собирали в 2 л буферную емкость из НС.
4. Скорость фильтрации непрерывно регулировали с помощью визуального контроля количества доступного для наполнения буферной емкости.
По меньшей мере 3,15 г, что эквивалентно 3,0 мл, фильтрованного нерасфасованного раствора заливали в каждую из 5 см3 депирогенных прозрачных стеклянных флаконов и после чего автоматически укупоривали используя стерилизованую хлорбутиловую резиновую пробку с фторполимерным покрытием.
Укупоренные флаконы закрывали белыми алюминиевыми обжимными колпачками.
Флаконы визуально проверяли, прежде чем приступить к отбору образцов для тестирования высвобождения и операции нанесения маркировки и хранили при температуре 2-30°С до готовности.
Маркировка и упаковка
Каждый флакон с разбавителем маркировали в соответствии с утвержденным содержанием. Маркированные флаконы хранили при 2-30°C до дальнейшего распространения.
ПРИМЕР 6: Противоопухолевая активность SGI-110 в комбинации с анти-CTLA-4 антителом
Оценивали противоопухолевое действие SGI-110 в комбинации с анти-мышиным CTLA-4 в мышиной модели рака молочной железы.
Материалы и Методы
TS/A представляет собой мышиную карциному молочной железы, возникающую из умеренно дифференцированной слабо иммуногенной аденокарциномы молочной железы спонтанно возникающей у 20 месячных самок BALB/с мышей.
Антимышиным CTLA-4 было CTLA-4 mAb 9H10, полученное от BioXCell (West Lebanon, NH, USA), в дозировке 100 мкг/мышь в 200 мкл (ип).
Balb/c мышам (6/группу) с помощью подкожной инъекции в боковую область вводили клетки карциномы молочной железы мышей TS/A (2×105).
Мышам, несущим ощутимые трансплантаты опухолей (диаметр ≥0,2 см) подкожно вводили 3 мг/кг восстановленного SGI-110 QDx5 (ежедневно в течение пяти дней) в дни 1-5, отдельно или в комбинации с 100 мкг/анти-мышиного CTLA-4 моноклонального антитела (mAb) хомячка, или одновременно (в день 2, 5 и 8), или последовательно (в день 8, 11 и 14).
Контрольным мышам вводили разбавитель для восстановления. Эффективность и переносимость лечения оценивали по объему опухоли и измерениям массы тела, соответственно.
Результаты и выводы
Результаты приведены на Фиг. 5. Лучшее противоопухолевое действие было достигнуто у мышей, получавших SGI-110 с последующим введением анти-CTLA-4 mAb. В этом случае, наблюдаемая масса опухоли была значительно (р<0,05) меньше, чем у контрольных мышей, на что указывает, в день 26, ингибирование роста опухоли на 84,4%. Кроме того, произошло значительно, но ниже, уменьшение массы опухоли у мышей обработанных SGI-110, по сравнению с контрольными мышами, с ингибированием роста опухоли на 62,9% на день 26. Не наблюдалось никакой разницы в ингибировании роста опухоли у мышей, получавших одновременно комбинацию SGI-110 с анти-CTLA-4 mAb, по сравнению с мышами, обработанными только SGI-110. Не наблюдалась потеря массы тела (данные не показаны) во всех исследованных мышей, что говорит о хорошей переносимости всех исследованных терапевтических схем.
Таким образом, эпигенетическое инициирование с помощью SGI-110 с последующей CTLA-4 блокадой обеспечивает улучшенную противоопухолевую активность.
ПРИМЕР 7: Противоопухолевая активность двух циклов последовательного введения SGI-110 и анти-CTLA-4
Также оценивали противоопухолевую активность двух циклов последовательного введения SGI-110 с последующим введением антимышиного CTLA-4 mAb 9H10 в мышиной модели TS/A.
Материалы и Методы
Balb/c мышам (6/группу) с помощью подкожной инъекции в боковую область вводили клетки карциномы молочной железы мышей TS/A (2×105).
Мышей, несущих ощутимые трансплантаты опухолей (диаметр ≥0,2 см), лечили двумя циклами 3 мг/кг восстановленного SGI-110 QDx5 (подкожная инъекция ежедневно в течение пяти дней) в дни 1-5 и 21-25, отдельно или в комбинации с двумя циклами 100 мкг/анти-мышиного CTLA-4 моноклонального антитела (mAb) хомячка, в дни 8, 11, 14, 28, 31 и 34).
Контрольным мышам вводили разбавитель для восстановления. Эффективность и переносимость лечения оценивали по объему опухоли и измерениям массы тела, соответственно.
Результаты и выводы
Результаты показаны на ФИГ. 6: два цикла последовательного введения SGI-110 и анти-CTLA 4 антитела являются эффективными и улучшают противоопухолевое действие антитела. Измерения массы тела (не показаны) показали, что лечение хорошо переносилось.
Claims (46)
1. Применение комбинации, содержащей соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, причем соединение Формулы I представляет собой:
и антитело анти-CTLA4;
для иммунотерапии.
2. Применение по п.1, в котором упомянутой солью является натриевая соль.
3. Применение по п.1, в котором соединение Формулы I или его соль находятся в форме состава, растворенного в безводном растворителе, содержащем от 45% до 85% пропиленгликоля; от 5% до 45% глицерина и от 0% до 30% этанола.
4. Применение по п.3, в котором упомянутый растворитель содержит от 65% до 70% пропиленгликоля и от 25% до 30% глицерина, причем любой остаток является этанолом.
5. Применение по п.3, в котором упомянутый растворитель содержит 65% пропиленгликоля; 25% глицерина и 10% этанола.
6. Применение по п.5, в котором упомянутый растворитель содержит 65% пропиленгликоля; 25% глицерина и 10% этанола.
7. Применение по п.3, в котором упомянутый растворитель содержит 70% пропиленгликоля и 30% глицерина, а этанол отсутствует.
8. Применение по п.3, в котором упомянутый растворитель содержит:
(а) от 45% до 85% пропиленгликоля; от 5% до 45% глицерина и от 0% до 30% этанола; или
(b) от 65% до 70% пропиленгликоля; от 25% до 30% глицерина и от 0% до 10% этанола.
9. Применение по п.3, в котором соединение Формулы I или его соль присутствует в составе в концентрации от 80 мг/мл до 110 мг/мл.
10. Применение по п.3, в котором состав дополнительно содержит ДМСО.
11. Применение по п.3, в котором состав пригоден для введения с помощью подкожной инъекции.
12. Набор, содержащий:
первую емкость, содержащую соединение Формулы I или его соль, как определено в любом из пп. 1-2;
вторую емкость, содержащую безводный растворитель, как определено в любом из пп. 3-8; и
антитело анти-CTLA4, как определено в п.1, для применения в иммунотерапии.
13. Набор по п.12, в котором соединение Формулы I находится в форме безводного порошка.
14. Набор по п.13, в котором соединение Формулы I является лиофилизированным.
15. Набор по п.12, в котором первая емкость содержит от 80 мг до 110 мг упомянутого соединения Формулы I или его соли.
16. Набор по п.12, в котором первая емкость содержит 100 мг упомянутого соединения Формулы I или его соли.
17. Набор по п.12, который дополнительно содержит инструкции по введению путем подкожной инъекции.
18. Применение по п.1, в котором антитело анти-CTLA4 содержит антитело, выбранное из: (a) Тремелимумаба; или (b) Ипилимумаба.
19. Набор по п.12, в котором антитело анти-CTLA4 содержит антитело, выбранное из: (a) Тремелимумаба; или (b) Ипилимумаба.
20. Способ лечения рака, включающий введение комбинации по любому из пп. 1-11 пациенту.
21. Способ лечения рака, включающий введение набора по п.12 пациенту.
22. Способ по п.20, в котором соединение Формулы I или его соль вводят перед, одновременно с или после введения CTLA-4 mAb.
23. Способ по п.22, в котором соединение Формулы I или его соль вводят перед введением CTLA-4 mAb.
24. Способ по п.20, в котором рак представляет собой лейкоз.
25. Способ по п.24, в котором лейкоз выбран из: острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого промиелоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза и хронического миелогенного лейкоза.
26. Способ по п.25, в котором ОМЛ выбран из ОМЛ престарелых, первого рецидива ОМЛ и второго рецидива ОМЛ.
27. Способ по п.20, в котором рак выбран из рака молочной железы, рака кожи, рака кости, рака предстательной железы, рака печени, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной немелкоклеточной аденокарциномы легкого, рака головного мозга, рака гортани, рака желчного пузыря, поджелудочной железы, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, надпочечников, нервной ткани, головы и шеи, толстой кишки, желудка, бронхов и почек, базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы как язвенного, так и папиллярного типа, метастатического рака кожи, остеосаркомы, саркомы Юинга, ретикулярно-клеточной саркомы, миеломы, гигантоклеточной опухоли, мелкоклеточной опухоли легких, камней в желчном пузыре, инсуломы, первичной опухоли головного мозга, острых и хронических лимфоцитных и гранулоцитных опухолей, волосатоклеточной опухоли, аденомы, гиперплазии, медуллярного рака, феохромоцитомы, слизистой нейромы, кишечной ганглионейромы, гиперпластической опухоли нерва роговицы, опухоли марфаноидного вида, опухоли Вильмса, семиномы, опухоли яичников, рака яичников устойчивого к платине, лейомиоматозной опухоли, дисплазии шейки матки и in situ карциномы, нейробластомы, ретинобластомы, саркомы мягких тканей, злокачественного карциноида, местного поражения кожи, фунгоидного микоза, рабдомиосаркомы, саркомы Капоши, остеогенной саркомы, злокачественной гиперкальциемии, опухоли клеток почек, истинной полицитемии, аденокарциномы, мультиформной глиобластомы, лейкоза, лимфомы, меланомы, эпидермоидной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы и солидных опухолей.
28. Способ по п.20, в котором рак представляет собой МДС, и МДС выбран из МДС с низким-, средним- или высоким риском развития и миелопролиферативных новообразований.
29. Применение по любому из пп. 1-11 для применения в способе лечения рака.
30. Набор по п.12 для применения в способе лечения рака.
31. Применение комбинации по любому из пп. 1-11 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения рака.
32. Применение набора по п.12 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения рака.
33. Способ по п.20, включающий введение упомянутого состава пациенту согласно со схемой приема: (a) один раз, дважды, трижды, четырежды, пять раз, шесть раз или семь раз в неделю; или (b) каждый день на протяжении 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней; или (c) каждый день на протяжении до 10 дней; или (d) каждый день на протяжении от 5 до 10 дней; или (e) каждый день на протяжении 5 дней, сразу после этого два дня без введения дозы и затем каждый день на протяжении последующих 5 дней; (f) каждый день на протяжении 5 дней, сразу после этого два дня без введения дозы, с последующим введением антитела анти-CTLA4.
34. Способ по п.21, включающий введение упомянутого набора пациенту согласно со схемой приема: (a) один раз, дважды, трижды, четырежды, пять раз, шесть раз или семь раз в неделю; или (b) каждый день на протяжении 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дней; или (c) каждый день на протяжении до 10 дней; или (d) каждый день на протяжении от 5 до 10 дней; или (e) каждый день на протяжении 5 дней, сразу после этого два дня без введения дозы и затем каждый день на протяжении последующих 5 дней; (f) каждый день на протяжении 5 дней, сразу после этого два дня без введения дозы, с последующим введением антитела анти-CTLA4.
35. Способ по п.33, включающий введение упомянутого состава, набора или композиции пациенту согласно со схемой приема каждый день на протяжении 5 дней, сразу после этого два дня без введения дозы, с последующим введением CTLA-4 mAb.
36. Способ по п.33, в котором антитело анти-CTLA4 вводят немедленно после упомянутых дней без введения дозы.
37. Способ по п.20, в котором введение является подкожным введением.
38. Способ по п.33, в котором антитело анти-CTLA4 представляет собой Ипилимумаб.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361771525P | 2013-03-01 | 2013-03-01 | |
US61/771,525 | 2013-03-01 | ||
US201361887165P | 2013-10-04 | 2013-10-04 | |
US61/887,165 | 2013-10-04 | ||
PCT/US2014/019137 WO2014134355A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-02-27 | Drug combinations |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019138702A Division RU2019138702A (ru) | 2013-03-01 | 2014-02-27 | Комбинации лекарственных средств |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015141628A RU2015141628A (ru) | 2017-04-06 |
RU2015141628A3 RU2015141628A3 (ru) | 2018-03-07 |
RU2708246C2 true RU2708246C2 (ru) | 2019-12-05 |
Family
ID=50288308
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015141628A RU2708246C2 (ru) | 2013-03-01 | 2014-02-27 | Комбинации лекарственных средств |
RU2019138702A RU2019138702A (ru) | 2013-03-01 | 2014-02-27 | Комбинации лекарственных средств |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019138702A RU2019138702A (ru) | 2013-03-01 | 2014-02-27 | Комбинации лекарственных средств |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160015805A1 (ru) |
EP (2) | EP3563836A1 (ru) |
JP (2) | JP6514647B2 (ru) |
KR (1) | KR20150125963A (ru) |
CN (2) | CN105025884B (ru) |
AU (1) | AU2014223348B2 (ru) |
CA (1) | CA2902433A1 (ru) |
CY (1) | CY1122554T1 (ru) |
DK (1) | DK2961388T3 (ru) |
ES (1) | ES2734023T3 (ru) |
HK (1) | HK1219663A1 (ru) |
HR (1) | HRP20191171T1 (ru) |
HU (1) | HUE044430T2 (ru) |
IL (2) | IL240894B (ru) |
LT (1) | LT2961388T (ru) |
MX (2) | MX366967B (ru) |
PH (2) | PH12015501905A1 (ru) |
PL (1) | PL2961388T3 (ru) |
PT (1) | PT2961388T (ru) |
RU (2) | RU2708246C2 (ru) |
SA (1) | SA515360959B1 (ru) |
SG (2) | SG10201707135RA (ru) |
SI (1) | SI2961388T1 (ru) |
WO (1) | WO2014134355A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201506150B (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
UA116528C2 (uk) | 2011-08-30 | 2018-04-10 | Астекс Фармасьютікалз, Інк. | Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
MX2016011832A (es) | 2014-03-12 | 2017-05-12 | Yeda Res & Dev | Reduccion de los niveles o la actividad de las células t reguladoras sistémicas para el tratamiento de enfermedad y lesión del sistema nervioso central (snc). |
ME03493B (me) * | 2014-05-13 | 2020-01-20 | Medimmune Ltd | Anti-b7-h1 i anti-ctla-4 antitijela za tretman nesitnoćelijskog kancera pluća |
EP3169326B1 (en) * | 2014-07-15 | 2021-03-31 | The Johns Hopkins University | Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade |
EP3205661B1 (en) | 2014-10-07 | 2021-07-07 | Cytlimic Inc. | Hsp70-derived immunity inducing peptide |
WO2016061231A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression |
WO2016100851A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Lankenau Institute For Medical Research | Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases |
MA41463A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
US10526388B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-01-07 | Cytlimic Inc. | Peptide derived from GPC3, pharmaceutical composition for treatment or prevention of cancer using the same, immunity inducer, and method for producing antigen-presenting cells |
US10842848B2 (en) | 2015-04-07 | 2020-11-24 | Cytlimic Inc. | Method for treating cancer by adminstering poly I:C and LAG-3-IgG fusion protein |
WO2017004538A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
JP6998880B2 (ja) | 2016-10-11 | 2022-02-10 | サイトリミック株式会社 | 医薬 |
GB201704966D0 (en) | 2017-03-28 | 2017-05-10 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201704965D0 (en) | 2017-03-28 | 2017-05-10 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2018310857A1 (en) | 2017-08-03 | 2020-02-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug compound and purification methods thereof |
US20210002371A1 (en) * | 2017-12-21 | 2021-01-07 | Brian A. Sherer | Combination of an anti-pd-l1 antibody and ido1 inhibitor for the treatment of cancer |
CN108948203B (zh) * | 2018-08-09 | 2019-06-04 | 南京鼓楼医院 | 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
EP4138900A4 (en) * | 2020-04-24 | 2024-05-15 | Genexine Inc | METHODS OF TREATING CERVICAL CANCER |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050266012A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Jean-Marie Andrieu | Compositions comprising demethylating agents as enhancers of immunotherapy for the treatment of chronic infections and neoplastic diseases and methods for treating the same |
US7700567B2 (en) * | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5837821A (en) | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
DE69943359D1 (de) | 1998-02-05 | 2011-05-26 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Tumorassoziierte Antigenderivate der Mage-Familie, zur Herstellung von Fusionsproteinen mit T-Helper Epitope und Zusammensetzungen zur Impfung |
DE69942037D1 (de) | 1998-12-23 | 2010-04-01 | Amgen Fremont Inc | Humane monoklonale antikörper gegen ctla-4 |
NZ517202A (en) | 1999-08-24 | 2004-05-28 | Medarex Inc | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
US6613753B2 (en) * | 2001-02-21 | 2003-09-02 | Supergen, Inc. | Restore cancer-suppressing functions to neoplastic cells through DNA hypomethylation |
US20030148973A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-08-07 | Peter Emtage | MAGE-A1 peptides for treating or preventing cancer |
WO2005033278A2 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Ludwig Institute For Cancer Research | In vivo efficacy of ny-eso-1 plus iscom |
KR20070067702A (ko) | 2004-11-04 | 2007-06-28 | 화이자 프로덕츠 인크. | 유방암을 치료하기 위한 ctla-4 항체와 아로마타제억제제 병용 요법 |
US20060159694A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-20 | Chih-Sheng Chiang | Combinations of tumor-associated antigens in compositions for various types of cancers |
PT2161336E (pt) | 2005-05-09 | 2013-10-03 | Ono Pharmaceutical Co | Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd-1) e métodos de tratamento do cancro utilizando anticorpos anti- pd-1 sozinhos ou em combinação com outros agentes imunoterapêuticos¿ |
KR101607288B1 (ko) | 2005-07-01 | 2016-04-05 | 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체 |
IN2012DN00720A (ru) * | 2009-07-06 | 2015-06-19 | Ontorii Inc | |
SI2769737T1 (sl) * | 2009-07-20 | 2017-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Kombinacija anti-ctla4 protitelesa z etoposidom za sinergistično zdravljenje proliferativnih bolezni |
MX2012004247A (es) * | 2009-10-06 | 2012-06-25 | Angiochem Inc | Composiciones y metodos para el transporte de agentes terapeuticos. |
GB201006096D0 (en) * | 2010-04-13 | 2010-05-26 | Alligator Bioscience Ab | Novel compositions and uses thereof |
EP2614086A1 (en) | 2010-09-08 | 2013-07-17 | Halozyme, Inc. | Methods for assessing and identifying or evolving conditionally active therapeutic proteins |
RU2016147206A (ru) * | 2011-04-15 | 2018-10-19 | Компуджен Лтд. | Полипептиды и полинуклеотиды и их применение для лечения иммунологических нарушений и рака |
UA116528C2 (uk) * | 2011-08-30 | 2018-04-10 | Астекс Фармасьютікалз, Інк. | Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування |
WO2014128245A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | CORAL, Sandra | Dna hypomethylating agents for cancer therapy |
-
2014
- 2014-02-27 WO PCT/US2014/019137 patent/WO2014134355A1/en active Application Filing
- 2014-02-27 US US14/771,011 patent/US20160015805A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-27 EP EP19163282.7A patent/EP3563836A1/en not_active Withdrawn
- 2014-02-27 PT PT14710728T patent/PT2961388T/pt unknown
- 2014-02-27 PL PL14710728T patent/PL2961388T3/pl unknown
- 2014-02-27 CA CA2902433A patent/CA2902433A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-27 DK DK14710728.8T patent/DK2961388T3/da active
- 2014-02-27 HU HUE14710728 patent/HUE044430T2/hu unknown
- 2014-02-27 KR KR1020157025503A patent/KR20150125963A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-02-27 SG SG10201707135RA patent/SG10201707135RA/en unknown
- 2014-02-27 RU RU2015141628A patent/RU2708246C2/ru active
- 2014-02-27 ES ES14710728T patent/ES2734023T3/es active Active
- 2014-02-27 JP JP2015560330A patent/JP6514647B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-27 RU RU2019138702A patent/RU2019138702A/ru unknown
- 2014-02-27 SG SG11201506727RA patent/SG11201506727RA/en unknown
- 2014-02-27 MX MX2015011147A patent/MX366967B/es active IP Right Grant
- 2014-02-27 AU AU2014223348A patent/AU2014223348B2/en not_active Ceased
- 2014-02-27 LT LTEP14710728.8T patent/LT2961388T/lt unknown
- 2014-02-27 EP EP14710728.8A patent/EP2961388B1/en active Active
- 2014-02-27 SI SI201431263T patent/SI2961388T1/sl unknown
- 2014-02-27 CN CN201480011754.5A patent/CN105025884B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-27 CN CN201910760009.5A patent/CN110448566A/zh active Pending
-
2015
- 2015-08-24 ZA ZA201506150A patent/ZA201506150B/en unknown
- 2015-08-27 IL IL240894A patent/IL240894B/en active IP Right Grant
- 2015-08-27 MX MX2019008822A patent/MX2019008822A/es unknown
- 2015-08-28 PH PH12015501905A patent/PH12015501905A1/en unknown
- 2015-08-30 SA SA515360959A patent/SA515360959B1/ar unknown
-
2016
- 2016-07-05 HK HK16107772.1A patent/HK1219663A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-12 JP JP2019076111A patent/JP2019142911A/ja active Pending
- 2019-06-27 HR HRP20191171TT patent/HRP20191171T1/hr unknown
- 2019-07-10 CY CY20191100738T patent/CY1122554T1/el unknown
- 2019-07-17 US US16/514,377 patent/US20200009247A1/en not_active Abandoned
- 2019-08-16 ZA ZA2019/05426A patent/ZA201905426B/en unknown
- 2019-10-17 PH PH12019550222A patent/PH12019550222A1/en unknown
-
2020
- 2020-09-15 IL IL277385A patent/IL277385A/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050266012A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Jean-Marie Andrieu | Compositions comprising demethylating agents as enhancers of immunotherapy for the treatment of chronic infections and neoplastic diseases and methods for treating the same |
US7700567B2 (en) * | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SANDRA C. ET AL, Immunomodulatory activity of SGI-110, a 5-aza-2'-deoxycytidine-containing demethylating dinucleotide, Cancer immunology, immunotherapy, 2012, vol. 62, no. 3, pages 605 - 614 -реферат * |
STEVEN J. ET AL. Targeting cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), Cancer, 2007, vol. 110, no. 12, doi:10.1002/cncr.23086, pages 2614 - 2627. * |
STEVEN J. ET AL. Targeting cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), Cancer, 2007, vol. 110, no. 12, doi:10.1002/cncr.23086, pages 2614 - 2627. SANDRA C. ET AL, Immunomodulatory activity of SGI-110, a 5-aza-2'-deoxycytidine-containing demethylating dinucleotide, Cancer immunology, immunotherapy, 2012, vol. 62, no. 3, pages 605 - 614 -реферат. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2708246C2 (ru) | Комбинации лекарственных средств | |
US10016412B2 (en) | TLR-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (TLR-ARMs) | |
AU2018430758B2 (en) | Cross-linked pyrrolobenzodiazepine dimer (PBD) derivative and its conjugates | |
CA3016172C (en) | Derivatives of amanita toxins and their conjugation to a cell binding molecule | |
WO2021212638A1 (en) | Conjugates of a cell-binding molecule with camptothecin analogs | |
AU2017204536B2 (en) | Decitabine derivative formulations | |
CA3144784A1 (en) | A conjugate of a cytotoxic agent to a cell binding molecule with branched linkers | |
CA3142960C (en) | A formulation of a conjugate of a tubulysin analog to a cell-binding molecule | |
NZ711757B2 (en) | Drug combinations comprising derivatives of decitabine | |
NZ750690B2 (en) | Drug combinations comprising derivatives of decitabine | |
TW202116318A (zh) | Hsp90結合共軛物及其組合療法 |