SA515360959B1 - توليفة من نظائر داي نيوكليوتيد ومكونات علاجية - Google Patents

توليفة من نظائر داي نيوكليوتيد ومكونات علاجية Download PDF

Info

Publication number
SA515360959B1
SA515360959B1 SA515360959A SA515360959A SA515360959B1 SA 515360959 B1 SA515360959 B1 SA 515360959B1 SA 515360959 A SA515360959 A SA 515360959A SA 515360959 A SA515360959 A SA 515360959A SA 515360959 B1 SA515360959 B1 SA 515360959B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
combination
compound
cancer
formula
salt
Prior art date
Application number
SA515360959A
Other languages
English (en)
Inventor
كوفري اليسا
تافيرنا بيترو
كورال ساندرا
عزاب محمد
Original Assignee
استيكس فارماسيوتيكالز، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استيكس فارماسيوتيكالز، انك. filed Critical استيكس فارماسيوتيكالز، انك.
Publication of SA515360959B1 publication Critical patent/SA515360959B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001186—MAGE
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001188—NY-ESO
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
    • A61K39/001189—PRAME
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5152—Tumor cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55516—Proteins; Peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوليفات مشتقات ديسيتابين decitabine وعوامل فعالة active agents أخرى، بما في ذلك عوامل تنشيط الخلية التائية T-cell activating agents ، لقاحات السرطان cancer vaccines ، ومواد مساعدة. تتميز بعض مشتقات ديسيتابين بثبات كيميائي chemical stability وعمر تخزيني فائق، مع نشاط فسيولوجي مشابه. ويتم وصف طرق لعلاج واحد أو أكثر من متلازمات خلل التنسج النخاعي myelodysplastic syndromes ، أو أنواع السرطان cancers ، أو اضطرابات أمراض الدم haematological disorders أو الأمراض المرتبطة بالتخليق غير الطبيعي للهيموجلوبين haemoglobin باستخدام التوليفات.

Description

— \ — توليفة من نظائر داي نيوكليوتيد ومكونات علاجية ‎Dinucleotide analogues combination with therapeutic components‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يلعب تعديل التخلق المتوالي للجينوم ‎genome‏ ؛ وبخاصة المعالجة بالميثيل ‎methylation‏ ل
‎Ty (DNA‏ رئيسياً في الأورام الخبيثة البشرية عن طريق التأثير على المسارات الخلوية
‎pathways cellular‏ الرئيسية في تهيئة وتقدم السرطان ‎cancer‏ (بما في ذلك التحكم في دورة
‏5 الخلية ‎cell cycle control‏ ؛ وتلاشى الخلية ‎apoptosis‏ ؛ والقدرة على الغزو والتفشي وتكوين
‏الأوعية ). يتم توسط المعالجة بالميثيل للحمض النوي ‎(DNA) Nucleic acid‏ عن طريق إنزيم
‎Jie DNA‏ ترانسفيراز ‎Methyltransferase‏ « ويؤدي إلى إضافة مجموعة ميثيل ‎methyl‏ إلى
‏السيتوسين ‎cytosine‏ عند حدوث السيتوسين في سياق داي نيوكليوتيد ‎.CpG dinucleotide‏
‏تؤدي المعالجة بالميثيل لذ ‎DNA‏ لجزر ‎CPG‏ المرتبطة بمعزز إلى إسكات الجين المناظر ‎diay corresponding gene 10‏ عامة؛ ولا تتم المعالجة بالميثيل لجزر ‎CpG‏ المرتبطة بالمعزز
‏فى الخلايا غير الخبيثة ‎.nonmalignant cells‏ ولذلك فإن فرط المعالجة بالميثيل ل ‎DNA‏
‏الزائغة في خلايا الورم هي مكافئ وظيفي لتثبيط الجينات الكابتة ‎suppressor genes‏ للورم عن
‏طريق التطفير ‎Mutation‏ ؛ ومن ثم تعزز هروب الورم من الإدراك المناعي للعائتل عن طريق
‏خفض مختلف مكونات معقد التعرف المناعي للعائتل بشكل متحكم فيه في ‎WIA‏ الورم (بما في ذلك مولدات ضد ‎HLA‏ من الفئة ‎of‏ ومولدات ضد ‎(CTA‏ والجزيئات الإضافية/ المحفزة
‏المساعدة). ويؤدي ذلك إلى انخفاض في الكفاءة الإكلينيكية لطرق العلاج المناعي لعلاج
‏السرطان .
‏تحث عوامل المعالجة بالميثيل المفرطة ل ‎(DHAs) DNA‏ فرط المعالجة بالميثيل ل ‎DNA‏ شاملة
‏وخاصة بالجين. ويعزز ذلك من إعادة التعبير عن مولدات الضد المرتبطة بالورم ومن ثم يعزز 0 الإدراك المناعي. ومن أمثلة ذلك :
— اذ ‎—o‏ أزاسيتيدين ‎azacytidine‏ ¢ و*#- أزا- ‎—'Y‏ ديوكسي سيتيدين (ديسيتابين) -:5-828-2 ‎deoxycytidine (decitabine)‏ وزببولارين ‎Zebularine‏ : ©- أزاسيتيدين ‎oy‏ أزا- ‎='Y‏ ‏ديوكسى سيتيدين ‎S-azacytidine and 5-aza-2’-deoxycytidine‏ وقد أقرتها منظمة الأغذية والعقاقير الأمريكية لعلاج مرضى متلازمات خلل التنسج النخاعي؛ ويتم حالياً تطوير ديسيتابين كدواء لعلاج اللوكيميا النخاعية المزمنة ‎chronic myelogenous leukemia‏ ‎(CML)‏ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ‎«myelodysplastic syndrome (MDS)‏ وسرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎non-small cell lung cancer (NSCLC)‏ وأنيميا الخلايا المنجلية ؛ واللوكيميا النخاعية المنشاً ‎.(AML) acute myelogenous leukemia‏ الإدراج كمرجع 0 جميع المنشورات؛ وبراءات الاختراع» وطلبات براءات الاختراع المذكورة في الوصف ‎Jal‏ تندرج كمرجع كما لو أنه قد تمت الإشارة إلى كل منشورء أو براءة اختراع» أو طلب براءة اختراع تحديداً وكلاً على حده على إدراجه كمرجع. الوصف العام للاختراع في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي توليفة تشتمل على مركب له الصيغة | أو أحد أملاحه 5 المقبولة صيدلانياً : ‎de gana)‏ © -أزاسيتوسين ‎de gana) —L—(azacytosine‏ جوانين ‎(guanine‏ )1( حيث ‎Ble L‏ عن رابط يحتوي على ‎Cus phosphorous gd‏ عدد_ذرات_الفسفور ‎number of phosphorus atoms‏ في ا عبارة عن ١؛‏ وواحد أو أكثر من مركب (مركبات) علاجية مساعدة يتم اختيارها من: 0 () عامل تنشيط خلية التائية ‎T-cell activating agent‏ ؛ (ب) لقاح سرطان ‎cancer vaccine‏ ؛ و (ج) مادة مساعدة.
— ¢ — على نحو بديل» يوفر الاختراع الحالي توليفة تشتمل على مركب له الصيغة ‎١‏ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً: (مجموعة © - أزاسيتوسين)-ا- (مجموعة جوانين) 0( حيث ‎L‏ عبارة عن رابط يحتوي على الفسفور حيث عدد ذرات الفسفور في | عبارة عن ١؛‏ وواحد أو أكثر من مركب (مركبات) علاجية مساعدة التي يتم اختيارها من: (أ) عامل تنشيط خلية التائية؛ )9( لقاح سرطان؛ (ج) مثبط 00ا؛ و )9( مادة مساعدة. فى يعض التجسيدات؛ فى مركب الصيغة اء ‎L‏ تكون له الصيغة )1 { : 7 “انال ‎o‏ ‎Pr‏ ‎X‏ ‏ ‏0 ‏نا ‏0 ‎OR* R? { 1)‏ 3 ‎R2 9 R 1 ‘ Cua‏ هى بشكل مستقل عبارة عن ‎«OH H‏ مجموعة ألكوكسى ‎de gana «alkoxy‏ ألكوكسى ألكوكسى ‎calkoxyalkoxy‏ مجموعة أسيلوكسى ‎@CyloXy‏ مجموعة كريونات ‎carbonate‏ « مجموعة كريامات ‎carbamate‏ » أو هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ ‏5 أو ‎R3‏ مع ذرة الأكسجين ‎ll oxygen atom‏ ترتبط بها 43 تشكل ‎ether ji‏ ؛ إستر ‎ester‏ ‏« كربونات ‎carbonate‏ « أو كريامات ‎carbamate‏ ؛ ‎R4‏ عبارة عن 1 أو ‎R4‏ مع ذرة الأكسجين ‎oxygen atom‏ التى ‎bay‏ بها ‎R4‏ تشكل إيثر ‎ether‏ ؛ إستر ‎ester‏ ؛ كريونات
El ‏التى‎ oxygen atoms ‏مع ذرات الأكسجين‎ X ‏؛ و‎ carbamate ‏أو كريامات‎ « carbonate ‏فوسفوروثيوات داي إستر‎ « phosphodiester ‏تشكل فوسفو داي إستر‎ X ‏ترتبط بها‎ « boranophosphate diester ‏إستر‎ gla ‏بورانو فوسفات‎ « phosphorothioate diester . methylphosphonate diester ‏أو ميثيل فوسفونات داي إستر‎ «OEt «OMe (OH H ‏هى يبشكل مستقل عبارة عن‎ R2 9 R1 ‏التجسيدات؛‎ an ‏فى‎ 5 ‏فسفو داي‎ X ‏مع ذرات الأكسجين التي ترتبط بها‎ X ‏و تشكل‎ «Ff ‏080؛‎ «OCH2CH20Me
H ‏عبارة عن‎ R2 ‏و‎ R1 ‏فى بعض التجسيدات»‎ .phosphodiester ‏إستر‎ ‏فى بعض التجسيدات؛ يكون‎ d= (1-44) ‏أي من‎ ١ ‏فى بعض التجسيدات؛ يكون مركب الصيغة‎ ‏مركب الصيغة | عبارة عن:‎ 0 0 NH,
NH
4 | J A,
N Z NH, § A
N 0
HO
0
NH, HO 0
A
0 N x N 9 2 NH
O=——P—OH _ ١ N 5 O=—=P——0H PY 0 N N NH
A=2: OH ‏أو‎ I-1 : OH 10 : ‏تكون له الصيغة‎ I ‏فى بعض التجسيدات مركب الصيغة‎
— أ — ‎NH,‏ ‏<> ‏با ‎HO 0‏ 0 ‎N‏ 0 ‎NH‏ | 1 ‎O=—=P—OH PY‏ ‎N NH;‏ 0 ‎oH 1-1‏ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً. في بعض التجسيدات؛ يكون الملح ‎Ble‏ عن ملح صوديوم ‎.sodium‏ ‏قد يكون المركب أو أحد أملاحه فى صورة صيغة؛ على سبيل المثال مذابة فى مذيب لامائى إلى حد كبير حيث تشتمل على حوالي 49 7 إلى حوالي 785 بروبيلين جلايكول ‎propylene glycol‏ ؛ حوالي 75 إلى حوالي 745 جليسرين ‎glycerin‏ ؛ ومن صفر” إلى حوالي ‎deli 77 ٠‏ ‎ethanol‏ فى تلك التجسيدات» قد يشتمل المذيب المذكور على حوالى 775 إلى حوالى 7976 بروبيلين جلايكول ؛ حوالي 775 إلى حوالي 770 جليسرين ؛ ومن صفر” إلى حوالي ‎7٠١‏ ‏إيثانول ‎ethanol‏ ؛ على سبيل المثال: (أ) ‎Ze‏ إلى 7970 بروبيلين جلايكول و 775 إلى ‎77١0‏ ‏0 جليسرين ¢ حيث أي توازن إيثانول ؛ (ب) حوالي 775 بروبيلين جلايكول؛ حوالي 775 جليسرين؛ وحوالي ‎7٠١‏ إيثانول؛ (ج) ©7762 بروبيلين جلايكول؛ 775 جليسرين؛ و ‎7٠١‏ إيثانول؛ (د) حوالي ‎٠‏ بروبيلين جلايكول وحوالي ‎77٠0‏ جليسرين؛ مع غياب الإيثانول؛ ‎(a)‏ 7455 إلى 785 بروبيلين جلايكول؛ 75 إلى 745 جليسرين؛ ومن صفرة إلى ‎77٠0‏ إيثانول؛ (و) 715 إلى 7210 بروييلين جلايكول ؛ ‎A Yo‏ إلى ‎VAL ٠‏ جليسرين 6 ومن صفر ‎A‏ إلى ‎A Yo‏ إيثانول ‎٠‏ كما قد تشتمل 5 الصيغة ‎MX‏ على ثنائي ميثيل السلفوكسيد ‎DMSO) Dimethyl sulfoxide‏ (« اختيارياً بنسبة ‎:DMSO‏ المركب قدرها 7: )6 )1 )6 ‎roe‏ ل ‎LY oY = a el) aT‏ قد تكون التوليفة مناسبة للإعطاء عن طريق الحقن تحت الجلد ‎.subcutaneous injection‏
‎Vv —_‏ _ عندما يوجد كجزء من صيغة؛ فإن المركب قد يوجد بتركيز يتراوح من حوالي ‎Av‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎٠١١‏ مجم/ ملليلترء اختيارياً حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طاقم تشتمل على: 0 وعاء أول يحتوي على المركب أو أحد أملاحه كما تم وصفه فى الوثيقة الحالية؛ (ب) وعاء ثان يحتوي على مذيب لامائي إلى حد كبيركما تم وصفه في الوثيقة الحالية؛ و (ج) واحد أو أكثر من مركب (مركبات) علاجية مساعدة كما تم وصفه في الوثيقة الحالية. قد يوجد المركب في الطاقم في صورة مسحوق لامائي إلى حد ‎cpa‏ حيث يكون على سبيل المثال مجفداً. في بعض التجسيدات؛ قد يحتوي الوعاء الأول على حوالى ‎Ar‏ مجم إلى حوالى ‎٠١١‏ مجم من المركب المذكور؛ على سبيل المثال حوالى ‎٠٠١‏ مجم من المركب المذكور؛ و قد يشتمل كذلك على تعليمات للإعطاء عن طريق الحقن تحت الجلد. في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير تركيبة ‎dV ana‏ حيث تشتمل العملية على إذابة مركب أو أحد أملاحه كما تم تعريفه أعلاه في مذيب لامائي إلى حد كبيرأيضاً كما سبق تعريفه؛ ثم دمج المركب المذاب مع واحد أو أكثر من مركب (مركبات) علاجية مساعدة أيضاً كما سبق تعريفه. فى بعض التجسيدات؛ تشتمل العملية كذلك على الخطوات الأولية التالية: 5 () إذابة المركب المذكور في ‎DMSO‏ لإنتاج محلول من المركب المذكور في ‎DMSO‏ و (ب) تجفيد المحلول المذكور في الخطوة )1( لتوفير المركب المذكور في صورة مسحوق لامائي إلى في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع ‎Jal‏ عملية لإنتاج تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب أو أحد أملاحه كما تم تعريفه أعلاه فى صورة مسحوق لامائى إلى حد ‎pS‏ ¢ حيث تشتمل العملية 0 على إذابة المركب المذكور في ‎DMSO‏ لإنتاج محلول في ‎(DMSO‏ وتجفيد المحلول المذكور لتوفير المركب المذكور في صورة مسحوق لامائي إلى حد كبير ثم دمج المسحوق مع واحد أو أكثر من مركب (مركبات) علاجية مساعدة. فى بعض التجسيدات؛ يشتمل المسحوق اللامائي إلى ‎TE‏
كم - حد كبير المذكور على ‎DMSO‏ متبقى» على سبيل المثال: 0 يوجد بكمية <١٠٠؛‏ أو من حوالي 1 إلى حوالي ‎١٠‏ مجم/ جم من المركب المذكور 3 أو (ب) يوجد بكمية ‎٠١٠...‏ أو حوالي 1 إلى حوالي ‎٠١٠‏ مجم/ جم؛ ل أو حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎[anal ٠“‏ جم؛ ‎co‏ أو حوالي ‎0.١‏ إلى حوالي 5060 مجم/ جم؛ <400؛ أو حوالي ١.؛‏ إلى حوالي 400 مجم/ جم؛ ‎Yoo‏ أو من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎Yeo‏ مجم/ جم؛ أو من حوالي ‎Yeu‏ - حوالي ‎ve‏ مجم جم من المركب المذكور؛ أو ‎(z)‏ يوجد بكمية ‎٠١.١‏ مجم/ جم من المركب المذكور. في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي مسحوقاً ‎SY‏ إلى حد كبير حيث يتكون بشكل أساسى من مركب أو أحد أملاحه كما تم تعريفه أعلاه و ‎DMSO‏ حيث يوجد ‎DMSO‏ بكمية 0 <0١»»؛‏ أو حوالي .70 إلى حوالي 7708 وزن/ وزن؛ بالاشتراك مع واحد أو أكثر من مركب (مركبات) علاجية مساعدة كما تم سبق تعريفها. فى تلك التجسيدات؛ يوجد ‎DMSO‏ بكمية ‎JN >‏ أو حوالى ‎Za)‏ إلى حوالى .٠٠ل ‎ATE‏ أو حوالى ‎YR‏ إلى حوالى ‎1٠6‏ ‏حنمل أو حوالي ‎Za)‏ إلى حوالي ‎Jon‏ اس أو حوالي ‎YR‏ إلى حوالي ‎AX‏ أو <276؛ أو حوالى ‎70.١‏ إلى ‎77٠ Mos‏ وزن/ وزن ‎[DMSO‏ المركب؛ على سبيل المثال بكمية 5 تتراوح من حوالي ‎Yo‏ - حوالي ‎٠‏ 77 وزن/ وزن ‎[DMSO‏ المركب. كما يتم توفير تركيبة صيدلانية يمكن الحصول عليها عن طريق؛ أو يتم الحصول ‎dade‏ عمليات الاختراع. فى بعض التجسيدات»؛ يشتمل المكون العلاجى المساعد على عامل تنشيط خلية التائية. في بعض التجسيدات»؛ يشتمل المكون العلادجي المساعد على لقاح سرطان. 0 فى بعض التجسيدات»؛ يشتمل المكون العلاجى المساعد على مادة مساعدة. في بعض التجسيدات» يشتمل المكون العلاجي المساعد على عامل تنشيط ‎Ads‏ التائية و لقاح سرطان. 16.1
‎q —‏ — فى بعض التجسيدات»؛ يشتمل المكون العلاجى المساعد على عامل تنشيط خلية ‎dl‏ على سبيل المثال يتم اختياره من مواد مساعدة أو أجسام مضادة ل: 1605 ‎«CD80 (MHC (GITR‏ ‎Galectin 9 CD86‏ و ‎.LAG-3‏ ‏في تجسيدات أخرى؛ يكون عامل تنشيط الخلية التائية عبارة عن جسم مضاد؛ على سبيل المثال يتم اختيارها من: (أ) مساعد 00137؛ (ب) مساعد 0040؛ (ج) مساعد 0*440؛ (د) ‎PD-1‏ ‎tmAb‏ (مه) ‎mAb (5) ¢PD-L1 mAb‏ 0-12 ؛ (ز) ‎¢CTLA=4 mAb‏ و (ح) توليفات من )(= )9( في بعض التجسيدات؛ يكون المكون العلاجي المساعد هو تريميليموماب ‎Tremelimumab‏ أو إبيليموماب ‎١8110001180‏ . 0 فى بعض التجسيدات»؛ يشتمل المكون العلاجى المساعد على لفاح سرطان ‎CTA‏ « يعتمد على سبيل المثال على مولد ضد ‎CTA‏ يتم اختيار: من: ‎(MAGE-A1 (LAGE-1 (NY-ESO-1‏ زح تحت بلحت ممت ‎«GAGE 1-2 (GAGE1-6 110 17 «—Al12 —Al0‏ ‎«(MUC2 XAGE-1 (RAGE-1 (PRAME (HAGE (SSX 2 (SSX1-5 (BAGE‏ ‎CD40L (HLA (B7-H1 «CD28 B7.1/2 <MUCS5B‏ و ‎wim (HMW-MAA‏ على ‎Jud dus 15‏ على ‎MAGE-A3‏ (على سبيل ‎NY-ESO-1 ((recMAGE-A3 Judi‏ و ‎.PRAME‏ ‏فى بعض التجسيدات»؛ يشتمل المكون العلاجى المساعد على متبط ‎IDO‏ « على سبيل المثال يتم اختياره من ‎١ (INCB24360‏ - ميثيل تريبتوفان ‎.NLGO19 methyl tryptophan‏ في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة علاج مناعي أو لعلاج مرض يتم اختياره من: 0 متلازمة خلل تنسج نخاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ (1005ا)؛ (ب) السرطان ‎cancer‏ ؛ ‎(z)‏ اضطراب دموي ‎haematological disorder‏ ؛ أو
“ym haemoglobin ‏مرض مرتبط بالتخليق غير الطبيعي للهيموجلويين‎ (39) ‏تشتمل الطريقة على إعطاء التوليفة؛ أو الطاقم؛ أو العملية؛ أو المسحوق أو التركيبة الخاصة‎ ‏بالاختراع إلى خاضع للعلاج بحاجة إليها. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء المركب أو أحد‎ ‏أملاحه كما تم تعريفه أعلاه قبل أو بالتزامن مع؛ أو بعد إعطاءالواحد أو أكثر من مركب‎ ‏أو أحد أملاحه‎ ١ ‏(مركبات) علاجية مساعدة. في بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء مركب الصيغة‎ 5 ‏(كعلاج أولي)؛ يليه إعطاءالمركب (المركبات) العلاجية المساعدة.‎ ‏منخفضة؛ ومتوسطة»؛ وعالية الخطورة وأورام نخاعية تكائرية‎ MDS ‏من‎ MDS ‏يمكن اختيار‎ .myloproliferative neoplasms ‏؛ على سبيل المثال؛ التي يتم اختيارها من:‎ leukemia ‏قد يكون الاضطراب الدموي هو اللوكيميا‎ ‏(1/ل)؛ لوكيميا سليفة نخاعية حادة‎ acute myeloid leukemia ‏اللوكيميا النخاعية الحادة‎ 0 acute lymphoblastic ‏؛ لوكيميا أرومة ليمفاوية حادة‎ acute promyelocyte leukemia ‏في بعض‎ .chronic myelogenous leukemia ‏و لوكيميا نخاعية مزمنة‎ ¢ leukemia ‏وانتكاسة ثانية ل‎ AML ‏من اال لكبار السن» انتكاسة أولى ل‎ AML ‏التجسيدات» يمكن اختيار‎
AML skin cancer ‏وسرطان الجلد‎ « breast cancer ‏اختيار من السرطان من سرطان الثدي‎ (Sa 5 ‏سرطان الكبد‎ « prostate cancer ‏؛ سرطان البروستاتا‎ bone cancer ‏وسرطان العظام‎ « non-small WAY ‏؛ سرطان الرئة غير صغيرة‎ lung cancer ‏؛ سرطان الرئة‎ liver cancer squamous ‏الحرشفية غير الصغيرة‎ LIAN ‏سرطانة الرئة الغدية ذات‎ ¢ cell lung cancer ‏؛ وسرطان‎ brain cancer ‏؛ وسرطان المخ‎ non-small cell lung adenocarcinoma ‏؛ المستقيم‎ pancreas ‏والبنكرياس‎ « gall bladder ‏والمرارة‎ cancer of the larynx ‏الحنجرة‎ 0 « adrenal ‏؛ والغدة الكظرية‎ thyroid ‏الغدة الدرقية‎ « parathyroid ‏الغدة الدرقية‎ ¢ rectum « colon ‏والقولون‎ « head and neck ‏والرأس والرقبة‎ « neural tissue ‏والأنسجة العصبية‎ ‏وسرطان‎ ¢ idney cancer ‏وسرطان الكلى‎ « bronchi ‏؛ والشعب الهوائية‎ stomach ‏والمعدة‎ ‎squamous cell ‏الحرشفية‎ WAY ‏وسرطان‎ « basal cell carcinoma ‏القاعدية‎ LA
-١١-
38 من النوع المتقرح ‎bot ulcerating‏ والحليمي ‎papillary‏ سرطان الجلد النقيلي ‎metastatic skin carcinoma‏ ؛ ساركومة العظام ‎osteo sarcoma‏ ؛ ساركوما ‎fhe‏ ‎Ewing's sarcoma‏ « ساركوما الخلايا الشبكية ‎veticulum cell sarcoma‏ « الأورام التخاعية ‎myeloma‏ ¢ ورم الخلايا العملاقة ‎giant cell tumour‏ « ورم الرئة صغير الخلايا ‎small-cell lung tumour 5‏ ؛ الحصوات المرارية ‎gallstones‏ ؛ ورم خلايا جزيرة ‎islet cell‏ ‎tumour‏ ؛ ورم مخ أولي ‎primary brain tumour‏ « والأورام المزمنة و الحادة للخلايا الليمفاوية و المحببات ‎acute and chronic lymphocytic and granulocytic tumours‏ « ورم ‎LA‏ الشعر ‎hairy—cell tumour‏ ؛ الأورام الحميدة ‎adenoma‏ ؛ فرط التنسج ‎hyperplasia‏ ‏« سرطان النخاع ‎medullary carcinoma‏ « ورم القواتم ‎pheochromocytoma‏ « 0 العصبونات المخاطية ‎mucosal neuronms‏ ؛ أورام عصبية عقدة معوية ‎intestinal‏ ‎ganglioneuromas‏ « ورم عصب القرنية مفرط التنسج ‎hyperplastic corneal nerve‏ ‎tumour‏ » ورم مرفاني الشكل ‎marfanoid habitus tumour ala‏ « ورم ‎Wilm‏ وورم منوي 8 + ورم المبيض ‎OVarian tumour‏ « وسرطان المبيض المقاوم للبلاتين ‎platinum‏ ‎resistant ovarian cancer‏ ؛ ورم ‎al‏ عضلي أملس ‎leiomyomater tumour‏ ¢ خلل تنسج عنق الرحم ‎(cervical dysplasia‏ وسرطان موضعي ‎situ carcinoma‏ ¢ الأورام العصبية 8 الأورام الشبكية ‎retinoblastoma‏ ؛ ساركوما الأنسجة الرخوة ‎soft tissue‏ 38 + سرطاوي خبيث ‎malignant carcinoid‏ « آفة جلدية موضعية ‎topical skin‏ ‎«lesion‏ فطار فطراني 7009006 007200555 ؛ السركومة العضلية المخططة ‎rhabdomyosarcoma‏ « ساركوما كابوني ‎Kaposi's sarcoma‏ ؛ السركومة العظمية ‎osteogenic sarcoma 0‏ « فرط كالسيوم الدم الخبيث»؛ ‎Malignant hypercalcemia‏ ورم الخلايا الكلوية ‎renal cell tumour‏ » كثرة الحمر الحقيقية ‎polycythemia vera‏ « سرطانة غدية ‎adenocarcinoma‏ » ورم أرومي ديقي متعدد الأشكال ‎glioblastoma multiforma‏ « اللوكيميا ‎leukemias‏ » الأورام الليمفاوية ‎lymphomas‏ » الأورام الميلانينية ‎melanoma‏ ؛ سرطانة بشرانية ‎epidermoid carcinomas‏ ¢ سرطان الكبهد ‎<hepatocellular carcinoma‏ solid tumours ‏والأورام الصلبة‎ 5
_— \ \ _ في بعض التجسيدات؛ يتم اختيارالسرطان من سرطان البنكرياس؛ أو المبيض؛ أو الورم الميلانيني؛ أو سرطان الرثة. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار المرض المرتبط بالتخليق غير الطبيعي للهيموجلوبين من أنيميا الخلية المنجلية ‎sickle cell anaemia‏ و ثَلإسيميّة بيتا ‎.B-thalassemia‏ في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي التوليفة؛ أو الطاقم؛ أو العملية؛ أو المسحوق أوالتركيبة كما تم تحديده فى عناصر الحماية الملحقة بالوثيقة الحالية أو كما تم وصفه في الوثيقة الحالية لاستخدامها في العلاج أو الوقاية؛ على سبيل المثال لاستخدامها في العلاج المناعي أو لعلاج مرض كما تم تحديده في عناصر الحماية الملحقة بالوثيقة الحالية والموصوفة أعلاه أو في الوثيقة الحالية. 0 في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام التوليفة؛ أو الطاقم؛ أو ‎land)‏ أو المسحوق أوالتركيبة كما تم تحديده فى عناصر الحماية الملحقة بالوثيقة الحالية أو كما تم وصفه في الوثيقة الحالية لتصنيع دواء لاستخدامه في العلاج المناعي أو في طريقة لعلاج مرض كما في عناصر الحماية الملحقة بالوثيقة الحالية والموصوفة أعلاه أو فى الوثيقة الحالية. يمكن إعطاء التوليفة؛ أو الطاقم؛ أو العملية؛ أو المسحوق أو التركيبة الخاصة بالاختراع إلى 5 خاضع للعلاج وفقاً لنظام جرعات يتمثل في: (أ) مرة؛ أو مرتين» أو ثلاث مرات؛ أو ‎al‏ مرات؛ أو خمس مرات ‘ أو ست مرات أو سبع مرات فى ا لأسبوع؛ أو (ب) كل يوم لمدة ف ت ‎AY‏ ‏أو ‎Ye‏ أيام 3 أو ‎(z)‏ كل يوم لمدة تصل إلى ‎tall ٠٠١‏ أو 6 كل يوم لمدة تتراوح بين © و ‎٠٠١‏ ‏أيام؛ أو (ه) كل يوم لمدة © أيام؛ على الفور يليه يومين خاليين من الجرعات ثم كل يوم لمدة الخمس أيام التالية. وقد يتم الإعطاء تحت الجلد. 0 شرح مختصر للرسومات الشكل ‎١‏ يوضح متوسط تركيز البلازما من المركب ‎١-1‏ في ذكور وإناث قرود الرياح التي تم إعطاءها جرعات أسبوعية تحت الجلد من المركب 1-ا فى دراسة حركية دوائية.
Ea
— \ — الشكل ‎١‏ يوضح متوسط تركيز البلازما من ديسيتابين ‎decitabine‏ في ذكور واناث 8 ‎ag‏ الرياح التي تم إعطاءها جرعات أسبوعية تحت الجلد من ديسيتابين في دراسة حركية دوائية. الشكل © يوضح الانخفاض في مستويات المعالجة بالميثيل ل ‎LINED‏ الملاحظة في عينات دم مسحوية من قرود الرياح في أيام مختلفة (0) بعد الاختبار الأولي. الشكل ؛ يوضح التغير في إجمالي المواد ذات الصلة من ملح صوديوم لمركب الصيغة 1-1 في مختلف تركيبات ‎DMSO‏ و ‎[DMSO‏ الماء. الشكل © يوضح التأثير المضاد للورم ل 561-110 بالاشتراك مع المضاد الفأري ‎CTLA-4‏ ‏الشكل 76 يوضح التأثير المضاد للورم لدورتين من الإعطاء المتعاقب ل110-ا56 يليه مضاد ‎CTLA-4 mAb 0‏ الفأري. 0 الوصف التفصيلىي: تعمل توليفات الاختراع ‎Jal‏ على تنشيط التعبير عن؛ أو زيادة بقوة ويشكل متحكم فيه للمستويات البنيوية للتعبر عن؛ مكونات معقد التعرف على الورم في خلايا الورم متنوعة الأنسجة. ويمكن استخدامها لذلك كعوامل منظمة للمناعة لزيادة التوليد المناعي والتعرف المناعي على الخلايا الورمية. ويجب أن يسمح هذا بدوره بتحسن نتائج العلاج ‎Lad‏ يتعلق بمكافحة الورم والارتداد؛ 5 والتقدم الطويل ‎(JAN‏ من المرض؛ وتحسن البقاء بشكل عام. لقد تم وصف الجيل الثاني من ‎DHAS‏ المستمدة من ديسيتابين» مثل عامل فرط المعالجة بالميثيل ‎hypomethylating agent‏ ل ‎DNA‏ للمركب 1-1 (داي نيوكليوتيد ‎dinucleotide‏ ل #- أزا ‎١ - 8‏ ديوكسي سيتيدين ‎deoxycytidine‏ وديوكسي جوانوزين ‎(deoxyguanosine‏ في الطلب الدولي 1091/7009 + (المدرج في الوثيقة الحالية كمرجع بأكمله). مركبات الصيغة | لاستخدامها في توليفات الاختراع في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبات تشتمل على مركب له الصيغة | أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً: (مجموعة © - أزاسيتوسين)-ا- (مجموعة جوانين) (ا)؛
TE
— ¢ \ — حيث ‎L‏ عبارة عن رابط يحتوي على الفسفور حيث عدد ذرات الفسفور في ا عبارة عن ‎.١‏ ‎Ble L‏ عن مجموعة مناسبة لريط مجموعة ©- أزاسيتوسين مع مجموعة الجوانين. في بعض التجسيدات؛ يشتمل .1 على كريوهيدرات ‎.carbohydrate‏ فى بعض التجسيدات»؛ يشتمل ‎Lb‏ على أكثر من واحد من الكربوهيدرات. في بعض التجسيدات؛ يشتمل .1 على اثنين من الكريوهيدرات. عندما يشتمل ‎L‏ على أكثر من واحد من ‎chung Sl‏ فإن الكريوهيدرات قد تكون متشابهتين أو مختلفتين. قد تكون كريوهيدرات عبارة عن سكريد أحادي ‎monosaccharide‏ فى شكل الحلقة المغلقة. مثل صورة بيرانوس أو بيورانوس. قد تكون الكريوهيدرات بها استبدال عند أي موضع أو منزوعة الأكسجين عند أي موضع قد يكون مؤكسج في صورة الكريوهيدرات الطبيعية. في بعض التجسيدات؛ تكون الكريوهيدرات ‎Ble‏ عن رببوز. في بعض التجسيدات؛ تكون الكريوهيدرات عبارة 0 عن ”-ديوكسي رببوز ‎(deoxyribose‏ قد تكون الرببوز أو -ديوكسى رببوز بها استبدال عند أي موضع. قد توجد ذرة الفوسفات في .1 في أي مجموعة وظيفية طبيعية أو تخليقية تحتوي على ذرة فسفور ‎atom‏ 816م0005._من_الأمثلة غير المقيدة لتلك المجموعات الوظيفية فسفوداي إسترات ‎phosphodiesters‏ ؛ فسفورو ثيوات ‎(gla‏ إسترات ‎phosphorothioate diesters‏ « بورانو 5 فوسفات داي إسترات ‎boranophosphate diesters‏ « وميثيل فوسفونات داي إسترات ‎.methylphosphonate diesters‏ فى بعض التجسيدات؛ يشتمل | على الصيغة ‎٠ ١١‏ فى بعض التجسيدات؛ يكون ل ا الصيغة ‎.١١‏ ‏عطامي ‎RO‏ ‏| © ‎Pr‏ ‎X‏ ‏ ‏0 ‎de‏ 1 0 ‎OR* R? ( Il‏ ( 3 ‎ETN‏
اج \ — ‎R2 § Rl «us‏ هى بشكل مستقل عبارة عن ‎(OH (H‏ مجموعة ألكوكسى « ‎de gana‏ ألكوكسى ألكوكسي؛ مجموعة أسيلوكسي»؛ مجموعة كربونات؛ مجموعة كربامات؛ أو هالوجين؛ ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ أو تشكل ‎R3‏ مع ذرة الأكسجين التى ترتبط بها ‎R3‏ إيثر إسترء كريونات أو كريامات؛ ‎R4‏ ‏عبارة ‎(He‏ أو تشكل ‎RA‏ مع ذرة الأكسجين التي ترتبط بها ‎RA‏ إيثرء إسترء كريونات؛ أو كريامات؛ و ‎X‏ مع ذرات الأكسجين ‎Al‏ ترتبط بها ‎X‏ تشكل فسفو داي ‎fu)‏ ¢ فسفوروثيوات داي إسترء بورانو فوسفات داي إسترء أو ميثيل فوسفونات داي إستر. قد ترتبط مجموعة ©- أزاسيتوسين ‎gl‏ من طرفي اء و قد ترتبط مجموعة الجوانين بالطرف الثاني من ‎L‏ طالما احتوى المركب على مجموعة © - أزاسيتوسين واحدة و مجموعة جوانين واحدة. ومن ثم ‎(Sa‏ تحضير الأيزومرات البنيوية بتبادل موصلية مجموعة © - أزاسيتوسين و مجموعة الجوانين. 0 1 قد تكون 1 ‎R‏ و ‎R2‏ متشابهتين أو مختلفتين . في ‎an‏ التجسيدات ‘ 1 ‎R‏ و ‎R2‏ هي بشكل مستقل عبارة عن ‎«OCH2CH20Et (OCH2CH20OMe (OPh (OEt OMe (OH H‏ ‎((OCOOEt (OCOOMe OBz (OAc 080 001202080‏ 000080 ‎«OCONHEt (OCONHMe (OCONBn2 (OCONEt2 (OCONMe2 (OCONH2‏ ‎(OCONHBnN‏ ا ‎Br Cl‏ أو ‎A‏ فى بعض التجسيدات؛ تكون ‎Rl‏ و ‎R2‏ هي بشكل مستقل عبارة عن ا ‎(OCH2CH20OMe (OEt (OMe (OH‏ 080 أو ‎.F‏ فى ‎an‏ التجسيدات؛ تكون ‎R1‏ و ‎R2‏ هي بشكل مستقل عبارة عن ‎H‏ أو ‎.OH‏ في ‎an‏ التجسيدات؛ ‎R1‏ و ‎R2‏ ‏عبارة عن اا. فى بعض التجسيدات»؛ ‎R1‏ و ‎R2‏ عبارة عن ‎OH‏ ‏قد تكون 43 و 4 متشابهتين أو مختلفتين. في بعض التجسيدات»؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن لا أو 3 مع ذرة الأكسجين التي ترتبط بها ‎R3‏ ‏20 تشكل ‎«OCH2CH20Et «OCH2CH20OMe «OPh OEt OMe «OH‏ ‎((OCOOEt (OCOOMe OBz (OAc 080 001202080‏ 000080 ‎<OCONHEt <OCONHMe (OCONBn?2 (OCONEt2 .OCONMe2 (OCONH?2‏ أو ‎.OCONHBN‏ في بعض التجسيدات»؛ تكون 43 عبارة عن ‎R3 JH‏ مع ذرة الأكسجين التي ‎TET‏
ترتبط بها ‎R3‏ تشكل ‎(OCH2CH20OMe (OEt (OMe (OH‏ أو ‎.OBn‏ فى بعض التجسيدات» تكون ‎R3‏ عبارة ‎He‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تكون ‎RA‏ عبارة عن ا أو ‎RA‏ مع ذرة الأكسجين التي ترتبط بها ‎RA‏ ‏تشكل ‎«OCH2CH20Et (OCH2CH20OMe (OPh (OEt (OMe (OH‏ ‎«OCOOBn (OCOOEt (OCOOMe 082 (OAc 080 (OCH2CH20Bn 5‏
‎<OCONHEt <OCONHMe (OCONBn?2 (OCONEt2 .OCONMe2 (OCONH?2‏ أو ‎.OCONHBN‏ في بعض التجسيدات»؛ تكون 44 عبارة عن ‎RA JH‏ مع ذرة الأكسجين التي ترتبط بها ‎R4‏ تشكل ‎(OCH2CH20OMe (OEt (OMe (OH‏ أو ‎.OBn‏ فى بعض التجسيدات» تكون ‎RA‏ عبارة ‎He‏
‏0 في بعض التجسيدات؛ ‎X‏ تكون عبارة عن ‎(P(O)SH (P(O)OH‏ -513ر0ب)ط؛ أو ‎.P(O)Me‏ في بعض التجسيدات؛ ‎X‏ تكون عبارة عن 0)0(011. في بعض التجسيدات؛ تشكل ‎X‏ مع ذرات الأكسجين التي ترتبط بها ‎X‏ فسفو داي إستر. من الأمثلة غير المقيدة للأكيل مجموعات ألكيل مستقيمة؛ ومتفرعية؛ وحلقية. تتضمن الأمثلة غير المقيدة لمجموعات ألكيل المستقيمة ميثيل ‎methyl‏ ؛ إيثيل ‎propyl Jugs « ethyl‏ ؛ بيوتيل
‎hexyl Juss » pentyl Jaw « butyl 5‏ » هبتيل ‎heptyl‏ » أوكتيل ‎octyl‏ ء ‎nonyl Jug‏ « وديسيل ‎decyl‏ ‏تتضمن مجموعات ألكيل المتفرعة أي مجموعة ألكيل مستقيمة بها استبدال بأي عدد من مجموعات ‎Ji‏ الاال8. من الأمثلة غير المقيدة لالمتفرعة مجموعات ألكيل أيزو ‎«isopropyl Jugs‏ أيزو بيوتيل ‎isobutyl‏ ؛ سيك- بيوتيل ‎sec-butyl‏ ؛ و ‎—t‏ بيوتيل ‎butyl‏
‏0 تتضمن الأمثلة غير المقيدة لمجموعات ألكيل الحلقية ‎cyclic alkyl‏ مجموعات سيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ ¢ سيكول بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ؛ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ؛ سيكلو هبتيل ‎cycloheptlyl‏ ؛ و سيكلو أوكتيل ‎.cyclooctyl‏
تتضمن مجموعات ألكيل الحلقية ‎Load‏ أنظمة مدمجة؛ ومجسرة؛ وحلقات ثنائية حلزوينة»؛ وأنظمة عالية الدج والتجسير؛ وحلقية. قد تكون مجموعة ألكيل الحلقية بها استبدال ‎gl‏ عدد من مجموعات ألكيل المستقيمة أو المتفرعة. قد تكون مجموعة هالو- ألكيل ‎halo-alkyl‏ أية مجموعة ألكيل بها استبدال بأي عدد من ذرات هالوجين ‎chalogen‏ على سبيل المثال؛ الفلور ‎fluorine‏ ؛ الكلور ‎chlorine‏ + البروم ‎bromine‏ » و ذرات اليود ‎atoms‏ 100106. قد تكون مجموعة ‎(JS‏ على سبيل المثال» ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ بها استبدال بأية مجموعة ألكيل . يشتمل إيثر أو مجموعة إيثر على مجموعة ألكيل . تتضمن ‎f‏ لأمظة غير المقيدة لمجموعات ألكوكسى ‎alkoxy‏ « ميثوكسى ‎methoxy‏ « إيثوكسى ‎ethoxy‏ « برويوكسى ‎propoxy 0‏ « أيزو بروبوكسى ‎ISOPropoxy‏ » وأيزو بيوتوكسى ‎.isobutoxy‏ ‏قد تكون مجموعة ألكوكسي ألكوكسي؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ألكيل بها استبدال عند أي موضع بأية مجموعة ألكوكسى . تتضمن ‎f‏ لأمظة غير المقيدة لمجموعات ألكوكسى ألكوكسى ميثوكسي إيثوكسي؛ إيثوكسي إيثوكسي؛ إيثوكسي إيثوكسي إيثوكسي؛ المجموعات المأخوذة من أي ترتيب لجليم؛ والمجموعات المأخوذة من بولي إيثيلين جلايكول ‎polyethylene glycol‏ 5 قد تكون مجموعة أريل غير متجانسة الحلقة أو متجانسة الحلقة. قد تكون مجموعة أريل أحادية الحلقة أو متعددة الحلقات. قد تكون مجموعة ‎dol‏ بها استبدال بأي عدد من مجموعات هيدروكرييل» مجموعات ‎JS‏ وذرات هالوجين. من الأمثلة غير المقيدة لمجموعات الأريل تتضمن ‎phenyl Jad‏ « تولويل ‎toluyl‏ ؛ نافثيل ‎naphthyl‏ ؛ بيروليل ‎pyrrolyl‏ ؛ بيريديل ‎pyridyl‏ « إيمدازوليل ‎imidazolyl‏ » ثيو فينيل ‎thiophenyl‏ » وفيوريل الاانآ. 0 قد تكون مجموعة أريل أوكسى ‎caryloxy‏ على سبيل المثال» ذرة أكسجين بها استبدال بأية مجموعة ‎(bl‏ مثل فينوكسى ‎phenoxy‏ ‎Jia‏ البنزيل ‎benzyl‏ .
قد تكون مجموعة أريل ألكوكسيى /0«*7»)ا817/18؛ على سبيل ‎(Jl)‏ ذرة أكسجين بها استبدال بأية مجموعة أرالكيل» ‎Jie‏ بنزبلوكسى ‎.benzyloxy‏ ‏قد تكون الحلقة غير متجانسة هى ‎A‏ حلقة تحتوي على ذرة حلقية ليست هى الكربون. قد تكون الحلقة غير المتجانسة بها استبدال بأي عدد من مجموعات ألكيل وذرات هالوجين ‎halogen‏ ‎atoms 5‏ من ‎AY)‏ غير المقيدة ‎cll‏ غير المتجانسة بيرول ‎pyrrole‏ + بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ؛ ‎pyridine (pay‏ « ببريدين ‎piperidine‏ ؛ سكسيناميد ‎succinamide‏ « ماليميد ‎maleimide‏ « مورفولين ‎morpholine‏ « إيميدازول ‎imidazole‏ « ثيوفين ‎thiophene‏ ‏« فيوران ‎furan‏ « تتراهيدروفيروان ‎tetrahydrofuran‏ ؛ بيران ‎pyran‏ « و تتراهيدروييران ‎.tetrahydropyran‏ ‏10 قد تكون مجموعة أسيل؛ على سبيل المثال؛ مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ بها استبدال بهيدروكربيل ‎hydrocarbyl‏ » ألكيل ‎alkyl‏ « هيدروكربيلوكسى ‎hydrocarbyloxy‏ « ألكوكسى ‎alkoxy‏ « أريل ‎aryl‏ » أريل أوكسى ‎aryloxy‏ » أرالكيل ‎aralkyl‏ ¢ أريل ألكوكسى ‎arylalkoxy‏ « أو حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ من الأمثلة غير المقيدة لأسيل أسيتيل ‎acyl acetyl‏ « بنزويل ‎«benzoyl‏ بنزيلوكسيى كربونيل ‎Sendo benzyloxycarbonyl‏ كربونيل ‎phenoxycarbonyl 5‏ « ميثوكسى كربونيل ‎methoxycarbonyl‏ « وايثوكسى كربونيل ‎.ethoxycarbonyl‏ ‏قد تكون مجموعة أسيلوكسى ‎acyloxy‏ عبارة عن ذرة أكسجين بها استبدال بمجوعة أسيل ‎acyl‏ ‏يشتمل إستر أو مجموعة إستر ‎ester‏ على مجموعة أسيلوكسى ‎acyloxy‏ ‏قد تكون مجموعة الكريونات عبارة عن ذرة أكسجين بها استبدال بهيدروكربيلوكسي كربونيل ‎hydrocarbyloxycarbonyl 0‏ » ألكوكسى كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ » أريل أوكسى كربونيل ‎aryloxycarbonyl‏ » أو أريل ألكوكسى كربونيل ‎.arylalkoxycarbonyl‏ ‏قد تكون مجموعة الكريامات عبارة عن ذرة أكسجين بها استبدال بمجموعة كربامويل ‎carbamoyl‏ ‎٠»‏ حيث ‎of‏ ذرة النيتروجين ‎Nitrogen atom‏ من ‎de sans‏ الكربامويل ‎carbamoyl‏ قد لا يكون بها استبدال» أو تكون أحادية الاستبدال» أو ثنائية الاستبدال بواحد أو أكثر من هيدروكرييل
-١4- ‏تكون‎ Lexie ‏؛ أو أرالكيل.‎ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ «bl «Jt ¢ hydrocarbyl ‏ذرة النيتروجين ثنائية الاستبدال» فإن مجموعتي الاستبدال بذرة النيتروجين قد تشكل حلقة غير‎ ‏يمكن اختيارياً تغطية أية مجموعة وظيفية لمركب الموصوف في الوثيقة الحالية بمجموعة تغطية.‎
GREENE'S PROTECTIVE GROUPS IN ‏لمعرفة أمثلة مجموعات التغطية؛ راجع‎ 5
PROTECTING ‏ر‎ «ORGANIC SYNTHESIS, 4th Ed. (Wiley 2006) (1980) ‏حيث يندرج كل منها في الوثيقة الحالية‎ «GROUPS, 3d Ed. (Thieme 2005) (1994) ‏كمرجع بكامله.‎ ‏مجموعات‎ hydroxyl ‏من الأمثلة غير المقيدة لمجموعات التغطية المناسبة لمجموعة الهيدروكسيل‎ « carbonate ‏كريونات‎ « aralkyl ‏أرالكيل‎ » aryl ‏أريل‎ » haloalkyl ‏هالوألكيل‎ « alkyl ‏الألكيل‎ 0 .acyl ‏؛ و أسيل‎ carbamate ‏كريامات‎ ‏أرالكيل؛‎ eda ‏من الأمثلة غير المقيدة لمجموعات التغطية المناسبة لوظائف النيتروجين ألكيل»‎ ‏مجموعة أريل أوكسي كربيونيل‎ calkoxycarbonyl ‏مجوعة أسيل» مجموعة ألكوكسي كريونيل‎ ‏قد تشكل مجموعة تغطية مع ذرة‎ .aminocarbonyl Jug S sud ‏و‎ caryloxycarbonyl ‏يوريثان‎ « carbamate ‏؛ كريامات‎ amide ‏النيتروجين التي ترتبط بهاء على سبيل المثال؛ أميد‎ 15 ‏قد تشكل مجموعتي التغطية‎ amine ‏؛ أو أمين‎ heterocycle ‏حلقة غير متجانسة‎ ¢ urethane .nitrogen atom a heterocycle ‏المرتبطتين بنفس ذرة النيتروجين حلقة غير متجانسة‎ ‏يوفر الاختراع الحالي أملاحاً مقبولة صيدلانياً لأي مركب موصوف في الوثيقة الحالية. وتتضمن‎ ‏على سبيل المثال؛ أملاح إضافة الحمض وأملاح إضافة القاعدة. وقد‎ (Liana ‏الأملاح المقبولة‎ ‏تكون الأحماض التي تتم إضافتها إلى مركب لتكوين ملح إضافة حمض قد تكون عضوية أو غير‎ 0 ‏عضوية. وقد تكون القاعدة التي تتم إضافتها إلى مركب لتكوين ملح إضافة قاعدة قاعدة عضوية‎ ‏عن ملح فلز. في‎ Ble ‏أو قاعدة عضوية. في بعض التجسيدات؛ يكون الملح المقبول صيدلانياً‎ ammonium salt ‏بعض التجسيدات» يكون الملح المقبول صيدلانياً عبارزة عن ملح أمونيوم‎
TET
١.
قد ‎Las‏ أملاح إضافة الحمض عن إضافة حمض إلى مركب موصوف في الوثيقة الحالية. في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض عضوياً. في بعض التجسيدات؛ يكون الحمض غير عضوي. من الأمثلة غير المقيدة للأحماض المناسبة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ « حمض الهيدرويروميك ‎hydrobromic acid‏ ؛ حمض هيدروبوديك ‎hydroiodic acid‏ ¢ حمض النتريك ‎nitric acid 5‏ « وحمض النيتريك ‎nitrous acid‏ ¢ حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ « وحمض الكبريتوز ‎sulfurous acid‏ ؛ وهو حمض الفوسفوربك ‎phosphoric acid‏ ؛ وحمض النيكوتينيك ‎nicotinic acid‏ ؛ وحمض أيزو نيكوتينيك ‎acid‏ 1500100016 ؛ حمض اللاكتيك ‎lactic acid‏ ؛ وحمض الساليسيليك ‎salicylic acid‏ وحمض 4 -أمينو ساليسيليك ‎aminosalicylic acid‏ « وحمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ ؛ وحمض الأسكوربيك ‎ascorbic acid‏ ؛ حمض الجينتيزينيك ‎gentisinic acid 10‏ ؛ حمض الجلوكونيك ‎gluconic acid‏ ؛ وحمض الجلوكارونيك ‎glucaronic‏ ‎acid‏ ؛ حمض السكربك ‎acid‏ 58008116 « وحمض الفورميك ‎formic acid‏ « حمض البنزوبك ‎benzoic acid‏ ؛ وحمض الجلوتاميك ‎glutamic acid‏ ¢ حمض البانتوثنيك ‎pantothenic‏ ‎acid‏ ؛ وحمض الأسيتيك 0 ‎acetic‏ ؛ حمض البروبيونيك ‎propionic acid‏ ¢ حمض البيوتيريك ‎butyric acid‏ « وحمض الفيوماريك ‎fumaric acid‏ ؛ حمض السكسينيك ‎succinic‏ ‎acid 5‏ ؛ وحمض الستريك ‎citric acid‏ ؛ حمض الأكساليك ‎oxalic acid‏ ؛ حمض الماليك ‎maleic acid‏ وحمض هيدروكسي_ ماليك ‎hydroxymaleic acid‏ « حمض ميثيل ماليك ‎methylmaleic acid‏ ؛ حمض الجليكوليك ‎glycolic acid‏ ¢ وحمض الماليك ‎malic acid‏ «
وحمض السيناميك ‎cinnamic acid‏ ¢ وحمض المندليك ‎mandelic acid‏ « حمض ؟-فينوكسي بنزويك ‎phenoxybenzoic acid‏ « وحمض ‎Y‏ أسيتوكسي بنزويك ‎acetoxybenzoic acid 0‏ ¢ وحمض إمبونيك ‎embonic acid‏ + حمض فينيل أسيتيك ‎phenylacetic acid‏ ؛ حمض لا- سيكلو هكسيل سلفاميك ‎cyclohexylsulfamic acid‏ « حمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic acid‏ ¢ وحمض إيثان سلفونيك ‎ethanesulfonic‏ ‎acid‏ ؛ حمض بنزين سلفونيك ‎benzenesulfonic acid‏ « حمض ‎Pp‏ - تولوين سلفونيك ‎toluenesulfonic acid‏ ؛ وحمض ‎—Y‏ هيدروكسي إيثان سلفونيك ‎hydroxyethanesulfonic‏ ‎acid 5‏ ؛ حمض الإيثان ‎ethane‏ -٠؛‏ ؟-داي سلفونك ‎disulfonic acid‏ ؛ حمض 4 -ميثيل
—vy-
بنزين سلفونيك ‎methylbenzenesulfonic acid‏ « حمض ‎naphthalene (lia‏ -؟- السلفونيك ‎sulfonic acid‏ ¢ حمض تفتالين ‎naphthalene‏ -لء ‎lao‏ سلفونيك ‎disulfonic‏ ‎acid‏ ¢ حمض ‎—=Y‏ فوسفوجليسريك ‎phosphoglyceric acid‏ ؛ وحمض ؟- فوسفوجليسريك ‎phosphoglyceric acid‏ « حمض جلوكوز ‎«phosphoric كيروفسوف-١- glucose‏ و
حمض أمينو ‎amino‏ ‏من الأمثلة غير المقيدة المناسبة لأملاح إضافة الحمض ملح الهيدروكلوريد ‎chydrochloride‏ ‏الملح هيدرويروميد ‎chydrobromide‏ ملح هيدرويوديد ‎chydroiodide‏ ملح النترات ‎«nitrate‏ ‏والملح النتريت 05011 ملح كبريتات ‎sulfate‏ ؛ ملح الكبريتيت ‎sulfite‏ ؛ ملح الفوسفات ‎«phosphate‏ ملح فوسفات الهيدروجين ‎hydrogen phosphate‏ ملح فوسفات ثاني 0 الهيدروجين ‎«dihydrogen phosphate‏ ملح الكريونات ‎«carbonate‏ وملح البيكريونات ‎«bicarbonate‏ من الملح نيكوتينات ‎«nicotinate‏ ملح أيزو نيكوتينات 150010010818 ملح اللاكتات | ‎dactate‏ ملح الساليسيلات | ‎salicylate‏ وملح. ؛-أمينو ساليسيلات 8011058108 ملح الطرطرات ‎dartrate‏ ملح الأسكوريات ‎ascorbate‏ ملح جينتيزينات ‎gentisinate‏ ملح جلوكونات ‎(gluconate‏ ملح جلوكارونات ‎«glucaronate‏ ‏5 ملح مكارات ‎(saccarate‏ ملح الفورمات ‎formate‏ ملح البنزوات ‎benzoate‏ ملح الجوتامات ‎(glutamate‏ ملح بانتوثينات ‎«pantothenate‏ ملح الأسيتات ‎«acetate‏ ملح البروبديونات ‎propionate‏ ملح البيورات ‎butyrate‏ ملح فيومارات ‎fumarate‏ ملح السكسينات ‎succinate‏ ملح السيترات ‎«citrate‏ ملح أكسالات ‎oxalate‏ ملح ‎wlll‏ ‏686 ._ملح هيدروكسي _ ماليات ‎hydroxymaleate‏ وملح_ ميثيل ماليات 6107/0836 ملح جليكولات ‎cglycolate‏ ملح ‎«malate «YL‏ ملح سينامات 816 ؛ ملح منديلات 0180061816 ملح ؟ -فينوكسي بنزوات ‎phenoxybenzoate‏ ‏؛ ملح ‎-١‏ أسيتوكسي بنزوات ‎acetoxybenzoate‏ ؛ ملح إمبونات ‎cembonate‏ وملح فينيل أسيتات 18066/ا0060؛ وملح ‎—=N‏ سيكلو هكسيل سلفامات ‎«cyclohexylsulfamate‏ ملح ميثان سلفونات ‎«methanesulfonate‏ ملح إيثان سلفونات ‎«ethanesulfonate‏ ملح بنزين 5 سفلونات ‎<benzenesulfonate‏ وملح م - تولين سلفونات ‎«toluenesulfonate‏ ملح ‎-Y‏
دللا هيدروكسي إيثان سلفونات ‎<hydroxyethanesulfonate‏ ملح الإيثان ‎ethane‏ -1» ؟- داي سلفونات ‎«disulfonate‏ وملح ؛- ميثيل بنزين سيلفونات ‎«methylbenzenesulfonate‏ ‏وملح نفثالين ‎naphthalene‏ -؟ -سلفونات ‎«sulfonate‏ وملح نفثالين ‎=o 1 naphthalene‏ ‎(gla‏ سلفونات ‎disulfonate‏ وملح "-فسفوجليسرات ‎«phosphoglycerate‏ ملح ؟- ضفوجليسرات ‎cphosphoglycerate‏ ملح الجلوكوز ‎١ glucose‏ فوسفات ‎«phosphate‏ و ملح حمض أمينو ‎.amino acid‏ قد ‎Lan‏ الأملاح الفلزية عن إضافة قاعدة عضوية لمركب موصوف في الوثيقة الحالية. تتكون القاعدة غير العضوية من كاتيون المعادن يقترن بأيون مضاد قاعدي؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسيد ‎hydroxide‏ ؛ كريونات ‎carbonate‏ ؛ بيكريونات ‎bicarbonate‏ ¢ أو الفوسفات ‎phosphate 0‏ قد يكون الفلز عبارة عن فلزات قلوية ‎alkali metal‏ ¢ الأقلاء الأرضية ‎alkaline‏ ‎earth metal‏ ؛ والمعادن التي تمر بمرحلة انتقالية ‎transition metal‏ ¢ أو معادن المجموعة الرئيسية. من الأمثلة غير المقيدة المناسبة لمعادن الليثيوم ‎lithium‏ والصوديوم ‎sodium‏ ‏والبوتاسيوم ‎potassium‏ والسيزيوم 086510107 ؛ السيريوم 0601077 ؛ المغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎٠»‏ المنغنيز ‎manganese‏ ؛ الحديد ‎iron‏ ؛ الكالسيوم ‎calcium‏ ؛ والسترونتيوم ‎strontium‏ ‏5 والكويالت ‎cobalt‏ والتيتانيوم ‎titanium‏ والألومنيوم 70 والنحاس ‎copper‏ والكادميوم ‎cadmium‏ » والزنك ‎.zinc‏ ‏تتضمن الأمثلة غير المقيدة المناسبة للأملاح الفلزية ملح الليثيوم؛ وملح الصوديوم؛ ملح البوتاسيوم والملح السيزيوم» ملح السيريوم؛ ملح المغنيسيوم» الملح المنغنيز» ملح الحديد؛ ملح الكالسيوم والملح ‎casing sud‏ ملح الكوبالت؛ والملح التيتانيوم والألومنيوم؛ ملح النحاس» وملح الكادميوم» وملح 0 الزتك. قد تنشاً أملاح الأمونيوم عن إضافة الأمونيا أو أمين عضوية لمركب موصوف في الوثيقة الحالية. من الأمثلة غير المقيدة المناسبة للأمينات العضوية تراي إيثيل أمين ‎triethyl amine‏ ؛ دي أيزو بروبيل أمين ‎diisopropyl amine‏ ؛ إيثانول أمين ‎ethanol amine‏ + دي إيثانول أمين ‎diethanol amine‏ « تراي إيثانول أمين ‎triethanol amine‏ ¢ مورفولين ‎—N « morpholine‏ ميثيل مورفولين ‎١. methylmorpholine‏ _ببربدين ‎١. piperidine‏ ل١-_ميثيل‏ ببربدين
اس ‎١. methylpiperidine‏ ل١-إيثيل‏ ببريدين ‎ethylpiperidine‏ « دي بنزيل أمين ‎dibenzyl‏ ‏686 ؛ بيبيرازين ‎piperazine‏ ؛ بيربدين ‎pyridine‏ « بيرازول ‎pyrrazole‏ « ببرازول ‎pipyrrazole‏ ¢ إيميدازول ‎imidazole‏ ؛ بيرازين ‎pyrazine‏ « ببرازين ‎pipyrazine‏ ¢ إيثيلين داي أمين ‎ethylenediamine‏ » لا ' لا دي بنزيل إيثيلين داي أمين ‎dibenzylethylene‏ ‎diamine 5‏ « البروكين ‎procaine‏ ؛ كلورويروكائثين ‎chloroprocaine‏ ¢ الكولين ‎choline‏ « داي سيكلو هكسيل أمين ‎dicyclohexyl amine‏ ¢ و لا-_ميثيل جلوكامين ‎.methylglucamine‏ ‏من الأمثلة غير المقيدة المناسبة لأملاح الأمونيوم ملح تراي إيثيل أمين ‎triethyl amine salt‏ « وملح داي أيزو بروييل أمين ‎diisopropyl amine‏ + ملح إيثانول أمين ‎«ethanol amine‏ 0 وملح داي إيثانول أمين ‎diethanol amine‏ ؛ وملح ‎ly‏ إيثانول أمين ‎amine‏ 016118001 وملح مورفولين ‎«morpholine‏ وملح ل١-‏ ميثيل مورفولين ‎«methylmorpholine‏ وملح ببريدين ‎piperidine‏ وملح !ل١-‏ ميثيل ببربدين ©06061010//ا07610؛ وملح ل١-إيثيل‏ ببريدين ‎cethylpiperidine‏ وملح ‎gla‏ البنزيل أمين ‎«dibenzyl amine‏ وملح بيبيرازين ‎piperazine‏ ‏» وملح بيريدين ‎pyridine‏ وملح بيرازول ‎«pyrrazole‏ ملح ببرازولن ‎cpipyrrazole‏ وملح إيميدازول ‎dimidazole‏ وملح بيرازين ‎pyrazine‏ ملح ببرازين ‎cpipyrazine‏ ملح إيثيلين داي أمين ‎cethylene diamine‏ وملح لا ' لاا داي بنزيل الاثيلين داي أمين ‎dibenzylethylene‏ ‎«diamine‏ ملح البروكين ‎procaine‏ ملح كلورويروكاثين ‎cchloroprocaine‏ ملح الكولين ‎«choline‏ وملح داي سيكلو هكسيل أمين ‎«dicyclohexyl amine‏ ملح و لا- ميثيل جلوكامين ‎.methylglucamine‏ ‏0 -_من الأمثلة غير المقيدة لمركبات الصيغة | ما يلي:
١7)
NH, 0 > N
Cl ‏م‎ ‎0 ‏ل‎ ‎N NH» HO 0
HO o o
NH,
A : o Ny I J
O=—=P——O0H ‏ا‎ ‎O=—P—OH lL PY N FF
Ny 5 0 N NH, 09 p= ¢ on : 1-2 ¢ OH :|- 1 0
NH,
N
90 ©. 0 ‏ص‎ NH, PN
HO
© NH, HO o
PY
Re
NH o=—p—sH lL PY ‏ا 4 جا‎
N 0 | ‏ل‎ A ¢ OH . | -4 ¢ OH H | - 3 0 1 NH Te 7
CTL A
N N NH lL PY
N 0
HO
0 ‏ونال‎ HO 0 ‏ت- تت‎ 0 ‏بر صن‎ ‏ما‎ | ً : on | 2 6 ‏0ل ا‎
N 0 ‏ل و مه‎ 0 | N ‏ص"‎ NH, ¢ OH : 1-6 ¢ OH : 1-5
_ \ ‏اج‎ ‎fo} ‎N NH,
TX py > PN
N NH,
N 0
HO o
IN vo 1
Io)
Q N > N >
Io) N
So § A | 4 | NH ‏الخ اب‎ A (LX 0 ‏د‎ N NH, ¢ OH d-8 ‏؛‎ OH :|-7
NH,
I ‏ب‎ ‎CL ~~ " 5 MeQ 0
MeO ° o ie ‏وى .ا‎ 4. CL ‏د‎ + 0 6 ¢ OMe 1-10 ¢ OMe :1-9 0 ‏ثم الى‎ ‏لح‎ CL ‏ب‎ 0 NH, ‏اس‎ °
A f ‏حب‎ ‎_! Va NH = OH PN = 4 | Py 0 2 2 ¢ 08 1-12 ¢ OEt 0-1 1
-؟؟- خا ‎CL‏ ‏ب + 1 ن:- ‎A‏ 4 — 1 ل - ‎J) :1-13‏ د 9 : ا ‎i PY‏ ‎LA‏ 6 ‎TX‏ مل ‎A,‏ ‏إ ل مل 0 ¢ 1-16 ‎OBn NH‏ ¢ ‎oS‏ ‎Ne‏ 08 ‎p= A al cod‏ © ٍْ لا .ل ‎“I N 0 o‏ 7-ا: ‎١+‏ : 0 > ا ‎Ed‏
١7
Io}
CA ~
N =F N N
N NH, lL PY
EI00CO o N 0
NH EtOOCO o
PY i ١7
O=—=pP—o0OH lL PY i ¢ NH ‏معدن‎ ‎| N 0 | N A ¢ OCOOEt H | _ 20 ¢ OCOOEt H | _ 1 9 0
N NH,
NH
SPY A
‏ب"‎ A
N NH;
N 0 (Me},NOGO o
NHa (Me) ,NOCO o
A il 0 N x N ‏م‎ lL PY i ¢ NH
N ° ‏ل بام‎ 0 | N Nd NH, ¢ OCON(Me)z : 1-22 ¢ OCON(Me), : I-21 0 6 ] J
PR Ny
N N NH, lL PY
HO o N 0
NH
0 HO o 0 oH ‏ال‎ ‏ا ا‎ ‏مجح‎ ‏إ‎ N 0 O=—=P—0H 4 ١ A 0 | N N NH, ¢ OH OH : 1-24 ¢ OH OH : 1-23
TE
—¥YA— 0
NH, 1 NH PY
CII ‏ص‎ ‎N 7 NH, I PY
N 0
HO o
NH, HO 0
PY
9 ome ‏ا‎ Ie} OMe N
I lL PY 4 ‏ا‎ NH 0=—=P—O0H
N 0 ١ N A 0 a N NH, ¢ OH OMe (0-26 ‏؛‎ OH OMe :1-5 0
N NH,
NH
4 ‏ال ض‎ AN
N N ER lL PY
N 0
HO o ‏ولا‎ HO 0
PY i i OEt N xX 081 N
O=—=P—O0H LL PY Hi { | NH
N 0 ‏و"‎ OH y PS 4 NH, ¢ OH 08 1-28 ‏؛‎ OH 08 :1-7 0
NHa 1 NH PY
CII 0
N ‏ولا ص‎ I PY
N 0
Ho 0 NH, HO o
PY
9 oa ‏اه‎ 0 00 N ]ّ J NH 077070 00 o=—p—oH 4
No | NF 0 | ‏د‎ N NH, 0 | ©
OH 00 OH oa ¢ ‏وه‎ = OCH,CH,0Me 1-30 ¢ 09 = OCH,CH,0Me :1-29
—¥q— fo}
NH, 7 NH PY
CAL ©
N ‏ص‎ NH lL PY
N 0
HO
© NH, HO 0
PY
0 ‏ال د‎ ‏إل‎ lL Ii o8n Vi NH o—p—on lo 4 ‏وح صن‎ | y = 0 a N ‏وال‎ ‎¢ OH 080 :1-2 ¢ OH 080 :1-1 0
NH,
A NH PY
CAI ]
NAN PN
Ho 0 HO
NH, 0
PY i OAc i Xn 0 OAc N
NH
CL Lex
N 0 ‏إ‎ N ZF o 5 N NH, 0 © ¢ OH OAc 11-34 ‏؛‎ OH OAc :1-33 0 NH
PY
N N N
NH
N ‏وال ص‎ N 0
Ho o HO 0
NH. 0
A 0 N 0 082 N N 082
J NH lo, § PY lo, 4 | ‏ل‎ ‎N 0 | N N NH 9 | © ¢ OH 08 :1-36 ‏؛‎ OH OBz :1-35
=« اذ ولا 0 ‎NH, N 0‏ ص ‎N‏ ‎HO 0 1 HO o‏ ‎A‏ ‎i oQ N Xn 0 00 N‏ ‎A { | 1‏ § - ‎O=—p—0H O=—P—OH‏ ‎N PY‏ إ 0 ‎N‏ ‎J N NH,‏ 5 ‎OH 0Q OH oq‏ ‎0Q = OCOOEt :1-7‏ ؛ 1-38( ‎OCOOEt‏ = وه ¢ 0 ‎NH,‏ ‎PY I h |‏ ‎NH» § A‏ ص ‎N‏ ‎N 0‏ ‎HO 0‏ ‎NH, HO o‏ ‎PY‏ ‎oQ nN Xy‏ ‎N‏ 00 ‎LL | ab‏ ماله ‎—p——0H‏ ‎NS SAAS‏ 17 ‎NH,‏ 3 ‎OH oQ OH 00‏ ‎0Q = OCON(Me), :1-39‏ ؛ 1-40 ‎OCON(Me),‏ = وه ¢ 6 ‎NH,‏ ‎N NH PY‏ ‎PQ‏ > ‎NH, L A‏ ص ‎N‏ ‎N 0‏ ‎HO‏ ‎NH, HO 0‏ 0 ‎PY‏ ‎١‏ 0 ]ا ‎NH‏ ‏| 1 ماح ‎o==p—oH § PY‏ ‎N 0 ١ 0 ZF‏ ‎o 3 N NH,‏ ‎OH F (1-41‏ ؛ 0-42( ‎OH F‏ ¢ ‎TE‏
— \ اذ رز ‎ee‏ ‎Ao LA‏ | { ‎HO 0 HO 0‏ ‎NH, 0‏ ‎i 0 - i 9 6‏ ‎PN = 0 Py‏ ا 2 0 0 = = ‎OH 0 :1-3‏ ؛ 1-44: ‎oH cl‏ ¢ وأملاح مقبولة صيدلانياً من أي مما سبق. في بعض التجسيدات؛ يكون ملح ‎Ble‏ عن ملح صوديوم لأي مما سبق. يمكن تخليق المركبات الموصوفة في الوثيقة الحالية بالطرق المعروفة في المجال؛ مثل تصنيع طور المحلول ‎solution phase‏ أو الطور الصلب ‎phase‏ ا50. ولمواصفات تخليق مركبات ‎f‏ لاخترع؛ ومواصفات آلية مفعول مركبات ‎f‏ لاختراع؛ يرجى الرجوع إلى الطلب الدولي 007/0411 ؛ المدرج في الوثيقة الحالية بالكامل كمرجع. صيغ لاستخدامها في توليفات الاختراع. يمكن توفير مركبات لاستخدامها في توليفات الاختراع في أية صورة مناسبة ويمكن صياغتها وفقاً 0 للطرق المعروفة (راجع؛ على سبيل المثال؛ ‎«Remington’s Pharmaceutical Sciences‏ ‎(USA (PA (Easton (Mack Publishing Company‏ ومن أمثلة الصيغ المناسبة ما ورد فى الطلب الدولى او ل إلا ‎Yeo‏ فى الصفحات ‎YY -١١‏ حيث تندرج تعليماته فى الوثيقة الحالية كمرجع. قد يوفر العلاج الفعال تأثيرات مفيدة ‎Jie‏ قابلية الإضافة؛ والتآزرية؛ وانخفاض ‎HEY)‏ الجانبية؛ 5 وانخفاض السمية؛ وزيادة الزمن لتقدم المرض» وزيادة زمن ‎cola)‏ والتحسس أو إزالة تحسس عامل أو أكثر ؛ وتحسين معدل ‎J‏ لاستجاية. على نحو مميز قد يسمح التأثير الفعال بتقليل جرعات كل أو
_— \ اذ أي من المكونات التي يتم إعطاءها ‎yall‏ وبالتالي تقل سمة العلاج الكيميائي؛ مع إنتاج و/ أو الحفاظ على نفس الأثر العلاجي. يمكن أن يصف معدل الاستجابة نسبة المرضى الذين يحققون ‎Als‏ استجابة. ‎cdl‏ على سبيل ‎(Jal‏ معدل استجابة 756 يعني أن نصف المرضى الذين تم علاجهم يحققون حالة استجابة. وقد ترتبط ‎Alla‏ الاستجابة بنوع الورم الخبيث؛ مثلاً؛ ما إن كان صلباً أو دموياً. وفي الحالة الأولى؛ يعرف عادة بمعيار ‎RECIST‏ (معيار تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة)؛ بينما في الحالة الأخيرة يتم استخدام معايير استجابة أخرى (بشكل أساسي معايير ‎IWG‏ (مجموعة العمل الدولية)). قد يكون التأثير التآزري هو التأثير العلاجي الناجم عن توليفة أكبر من مجموعة التأثيرات العلاجية لمركبات التوليفة عند تقديمها بشكل فردي. 0 وقد يكون التأثير الإضافي هو تأثير علاجي ناجم عن توفيفة أكبر من التأثير العلاجي لأي من مكونات التوفيفة عند تقديمها بشكل فردي. تتضمن الأمثلة غير المقدية للتركيبات العلاجية أية تركيبة مناسبة لإعطاءها للمريض؛ حيث؛ على سبيل المثال ‘ تكون في صورة 3 و/ أو تركيز 3 و/ أو مستوى من النقاء مناسب للإعطاء إلى خاضع للعلاج بشري أو حيواني. ‎By‏ بعض التجسيدات؛ تكون التركبات الصيدلانية معقمة و/ أو غير 5 المولدة للحمى. ولا تحدث التركيبة الصيدلانية غير المولدة للحمى استجابات التهابية غير مرغوة عند إعطاء ها للمريض . توجد أمثلة غير مقيدة من طاقم صيد لانى تتضمن مجموعة من واحدة أو أكثر من وحدات الجرعات لتركيبة صيدلانية بالإضافة إلى جهاز معايرة (جرعات) (مثل: جهاز القياس) و/ أو جهاز موصل (مثل: جهاز الاستنشاق أو المحقنة)؛ اختياريا كلها توجد فى عبوات خارجية شائعة. 0 فى الأطقم الصيدلانية المشتملة على مزيج من اثنين أو أكثر من المركبات / العوامل؛ يمكن أن تكون المركبات/ العوامل المفردة صيغ وحدوية أو غير وحدوية. فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن توجد وحدات القياس ‎ay Jala‏ وفى يعض التجسيدات 3 يشتمل طاقم صيدلانى على تعليمات الاستخدام أيضا. ‎Ea‏
اخ يمكن أن تكون عبوة الدواء مجموعة من واحدة أو أكثر من وحدات الجرعات لتركيبة صيدلانية؛ اختياريا كلها توجد فى عبوات خارجية شائعة. فى عبوات الدواء المكونة من مزيج من اثنين أو أكثر من المركبات / العوامل» يمكن أن تكون المركبات/ العوامل المفردة عبارة عن صيغ وحدوية أو غير وحدوية. يمكن أن توجد وحدات القياس داخل شرائط. ‎Ag‏ بعض التجسيدات؛ تشتمل العبوة الصيدلانية على تعليمات الاستخدام أيضا. قد تكون عبوة المريض عبارة عن عبوة؛ توصف ‎(Aly cpanel‏ تحتوى على تركيبات صيدلانية طول مدة العلاج. يمكن أن تحتوى عبوات المريض على واحد أو ‎SST‏ من شريط (أشرطة) الدواء . عبوات المريض لها ميزة مقارنة بغيرها من الوصفات التقليدية؛ حيث يقسم الصيدلى حصة المريض من الدواء من الإمداد الأكبرء حيث يصل المريض دائماً إلى النشرة الموجودة فى عبوةٍ المريض؛ 0 والتى عادة ما تكون غير موجودة فى الوصفات الطبية للمرضى. ولقد ثبت أن إدراج نشرة العبوة يحسن من التزام المريض بتعليمات الطبيب. من الأمثلة غير المقيدة للمركبات/ العوامل المدمجة غير المرتبطة مادياً: مواد (مثل: صيغة غير وحدوية) تشتمل على الأقل واحد من اثنين أو أكثر من المركبات / العوامل بالإضافة إلى تعليمات للارتباط الارتجالى لمركب/ عامل واحد على الأقل ‎OR‏ ارتباط مادي 5 الاثنين أو أكثر من المركبات/ العوامل؛ مواد (مثل: صيغة غير وحدوية) تضم على الأقل واحد من اثنين أو أكثر من المركبات / العوامل بالإضافة إلى تعليمات للعلاج المشترك باثنين أو أكثر من المركبات/ العوامل. مواد تشتمل واحد على الأقل من اثنين أو أكثر من المركبات / العوامل بالإضافة إلى تعليمات إعطاء الدواء لمجموعة المرضى حيث تم (أو يتم) إعطاءها المركبات/ العوامل الأخرى من الاثنين 0 أو أكثر. مواد تشتمل على الأقل واحد من اثنين أو أكثر من المركبات / العوامل بكمية أو شكل معدلة تحديدا للاستخدام مع اثنين أو أكثر من المركبات/ العوامل الأخرى.
Ea
وم يوجد أمثلة غير مقيدة للعلاج المشترك تتضمن العلاجات التى تتكون من استخدام مركب من اثنين أو أكثر من المركبات/ العوامل (كما هو موضح بالأعلى). يمكن إعطاء المركبات ‎aS‏ من نفس نظام العلاج الشامل. وعلى هذا الأساس»؛ فإن جرعات كل من الاثنين أو أكثر من المركبات / العوامل يمكن أن تختلف: يمكن إعطاء كل منهم فى نفس الوقت أو فى وقت مختلف. فى بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء مركبات / عوامل التركيب بالتتابع (مثلا: قبل أو بعد) أو فى نفس الوقت» سواء فى نفس الصيغة الصيدلانياً (أى: ‎(be‏ أو فى صيغ صيدلانية مختلفة (أى: على حده). فإن نفس الصيغة فى نفس الوقت يكون في صيغة أحادية بينما الصيغ الصيدلانية المختلفة فى نفس الوقت تكون غير أحادية. فى بعض التجسيدات؛ يتم إعطاء المركب الذي له الصيغة أولا (كعلاج أولى)؛ يليه إعطاء المكون (المكونات) العلاجى المساعد. يمكن أن تختلف جرعات من الاثنين أو أكثر من المركبات/ العوامل فى العلاج المشترك أيضا حسب طريقة الإعطاء. فى بعض التجسيدات؛ تنتج تركيبات الاختراع اثرا ‎Ladle‏ فعالا مقارنة بالأثر العلاجى للمركبات/ العوامل المفردة والتى تعطى كل على حدة. المكون العلاجى المساعد يمكن أن يكون مركب/ عامل ينتج تركيبة فعالة عندما يخلط مع مركب ذو الصيغة (!). يمكن أن يسهم المكون المساعد فى كفاءة التوليفة (على سبيل ‎(Jud)‏ عن ‎Gob‏ ‏5 إنتاج أثر تأزري أو إضافى أو تحسين معدل الاستجابة). يمكن تقييم فعالية التركيب ضد للأورام بالرجوع لتأثيرها على المعالجة بالميثيل للحمض النووي و/ أو تعديل الخواص المناعية للورم. يمكن قياس المعالجة بالميثيل للحمض النووي الكامل أو الخاصة بالجينات بواسطة تحليل الحمض النووي المعالج ببيسلفيت الصوديوم باستخدام متواليات ‎asl)‏ ¢ أو ‎PCR‏ الخاصة بالمعالجة بالميثيل الكمية أو ‎RT-PCR‏ أو تحليلات ‎RT-PCR‏ ‏0 الكمية في الزمن الحقيقي. ويمكن تصنيف الخواص المناعية للورم حسب الكيمياء النسيجية المناعية ‎(IHC) immunohistochemistry‏ لوجود والتكرار النسبي لخلايا تائية المنشطة. كما يمكن تقييم النشاط المعدل للمناعة للتوليفات باستخدام ‎RT-PCR‏ وتحليلات ‎RT-PCR‏ الكمية في الزمن الحقيقي لحث أو تعديل 'مولدات ضد خصوية للسرطان ‎Cancer Testis Antigens‏ ‎(CTA)‏ مثل عائلة ‎NY-ESO-1‏ أو ‎MAGE‏ من مولدات الضد. ويمكن أيضاً تحديد كفاءة 5 العلاج المشترك بالاستجابة المناعية للنشاط المضاد للورم للتوليفات. على سبيل المثال؛ يمكن تقييم ‎TE‏
و تعديل استجابة الخلية التائية المضادة للورم باستخدام تجارب "الخلية الورمية الليمفاوية المختلطة ‎Mixed Lymphocyte Tumour Cell‏ (110/ا). وهناك المزيد من التفاصيل عن تلك الطرق التحليلية على سبيل المثال في ‎Coral et al. (2012) Immunomodulatory‏ ‎activity of 56-110, a 5-828-2'- deoxyeytidine—eontaining demethylating‏ ‎dinucleotide Cancer Immunol.
Immunother.
DOI 10. 1007/s00262-012- 5‏ 1365-7 تتضمن الأمثلة غير المقيدة للأجسام المضادة: ‎)١‏ أجسام مضادة كامله (تتضمن أجسام مضادة متعددة النسائل أو وحيدة النسيلة ‎)١ ¢(mAbs))‏ شظايا الأجسام المضادة؛ تتضمن ‎FF (ab)‏ ‎Fv F (ab')2 ((ab')‏ 503 والاجسام المضادة أحادية السلسلة (وتوليفات من ذلك)؛ والتى 0 يمكن أن تنتج بواسطة بطرق ‎DNA‏ الناتج عن عودة الارتباط الجيني أو بالانقسام الإنزيمى أو الكيميائى للأجسام المضادة السليمة؛ ‎(F‏ أجسام مضادة ثنائية النوعية أو الوظيفة ‎lly‏ تكون أجسام مضادة مهجنة ومخلقة بها زوجين من السلاسل المختلفة ثقيلة/ خفيفة واثنين من مواضع الارتباط؛ 4؛) أجسام مضادة خيمرية (أجسام مضادة بها نطاق جلوبيولين مناعي لجسم مضاد بشري ثابت مقترن بواحد أو أكثر من نطاقات لوبيولين ‎elie‏ لجسم مضاد غير بشري متغير؛ أو شظاياه)؛ 0( أجسام مضادة صغيرة (راجع الطلب الدولي 54/095819 ‎of‏ وإندماجات ‎Fv—Fc‏ ‏وحيدة السلسلة وأجسام مضادة يتم إنتاجها بحيوانات محورة وراثياً؛ 15( أجسام مضادة متعددة الوحدات أو معقدات أعلى رتبة من البروتينات (مثل الأجسام المضادة دايمرية غير متجانسة). ويمكن إنتاج الأجسام المضادة ثنائية النوعية بعدة طرق مثل دمج الأورام الهدينية أو ربط شظايا ‎Fab’‏ وفي بعض التجسيدات؛ تكون الأجسام ‎salad)‏ الخيمرية هي أجسام مضادة متوافقة مع 0 البشر. تتضمن الأمثلة غير المقيدة من العلاج المناعي التدخل (مثل إعطاء توليفة الاختراع للخاضع للعلاج). الذي يعالج؛ أو يخفف أو يقلل من أعراض المرض أو يزيل (أو يقلل تأثير) أسبابه؛ والذي يتم توسطه؛ ‎iia‏ على الأقل؛ بمكونات من الجهاز المناعي للعائل. ويمكن تحقيق العلاج المناعي عن طريق التعديل المناعي؛ وقد يكون عبارة عن تحفيز و/ أو كبت لواحد أو أكثر من 5 المكونات أو الأنشطة في الجهاز المناعي. ‎TE‏
"© توفر الصيغ الواردة في الوثيقة الحالية المركبات الموصوفة في الوثيقة الحالية في صورة عالية قابلية ‎(lod‏ ومنخفضة أحجام الحقن؛ وجيدة الثبات الكيميائي والعمر التخزبني. وتوفر هذه الخواص صيغاً تحتفظ بنسبة عالية من الكفاءة المبدئية وتوصل كمية فعالة علاجياً من المركب حتى بعد التخزين عند أو أقل من درجة حرارة الغرفة لمدة طويلة. في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبات تشتمل على صيغة تشتمل على: أ) مركب له الصيغة | أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً: (مجموعة ©-أزاسيتوسين-ا-( (مجموعة جوانين ) (ا) 6 حيث تكون | عبارة عن رابط يحتوي على الفسفور حيث يكون عدد ذرات الفسفور في ‎L‏ عبارة عن ١؛‏ و ب) مذيب يشتمل على: ‎Joa‏ 745 إلى حوالي ‎ZAC‏ بروبيلين جلايكول؛ حوالي 75 إلى 0 حوالي 745 جليسرين؛ ومن ‎ska‏ 7 إلى حوالي ‎77٠0‏ إيثانول؛ و ج) ‎(lal‏ سواغ ‎excipient‏ ‏قد تكون الصيغ المناسبة عبارة محاليل أو معلقات لمركب في مذيب أو خليط من المذيبات. من الأمثلة غير المقيدة للمذيبات المناسبة بروبيلين جلايكول»؛ جليسرين؛ إيثانول» وأية توليفة مما سبق. يمكن تحضير الصيغ في صورة صيغ غير مائية .+ قد تكون الصيغ لامائية أو لامائية إلى حد 5 كبير. قد يحتوي خليط من المذيبات على نسبة مئوية من بروبيلين جلايكول إما على أساس الكتلة أو الحجم. في بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من بروييلين جلايكول على الأقل ‎JY‏ ‏على الأقل ‎JY‏ على الأقل ‎JY‏ على الأقل ‎Je‏ على ‎Jo Ji‏ على الأقل حوالى ‎٠١‏ ‏على الأقل حوالي ‎77١0‏ على الأقل حوالي ‎JF‏ على الأقل حوالي 660 7؛ أو على الأقل حوالي 250. فى بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من بروبيلين جلايكول على الأكثر ‎A‏ ‏على الأكثر ‎JA‏ على الأكثر ‎Ye‏ على الأكثر 7060 على الأكثر حوالى ‎Ade‏ على الأكثر حوالى ‎A‏ على الأكثر حوالى ‎Ye‏ أو على الأكثر حوالى 77660. فى بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من بروبيلين جلايكول ‎77١‏ إلى 96 55 إلى دم ‎Lee‏ إلى ذا ‎٠‏ إلى 070 حوالي 270 إلى حوالي 240 حوالي 46 7 إلى حوالي ‎che‏ حوالي 755 إلى ‎TE‏
ا حوالي ‎AYO‏ أو حوالي 770 إلى حوالي ‎AY‏ بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من بروييلين جلايكول ١ت‏ كال ىال فال قال ‎Je Le fee‏ .اال ‎Ne‏ لال ‎JAS‏ 140 حوالي ‎ga 77١‏ 775 حوالي 746 حوالي 45 7 حوالي ‎don‏ حوالي ‎doe‏ ‏حوالي 7560 ‎Joa‏ 2765 حوالي ‎TA Joa 77/5 Joa ZV‏ حوالي 2/85 أو حوالي 56 قد يحتوي خليط من المذيبات على نسبة مئوية من جليسرين إما على أساس الكتلة أو الحجم. في بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من جليسرين على الأقل 75 على الأقل ‎7٠١‏ على الأقل 715 على الأقل ‎Yo‏ على الأقل 778 على الأقل حوالي 75 على الأقل حوالي ‎7٠١‏ ‏على الأقل حوالي 715 على الأقل حوالي ‎Ye‏ أو على الأقل حوالي ‎BY‏ بعض 0 التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من جليسرين على الأكثر ‎Ve‏ على الأكثر ‎Je‏ على الأكثر ‎on‏ على الأكثر ‎Jee‏ على الأكثر 770 على الأكثر حوالي 7970 على الأكثر حوالي ‎JT‏ على الأكثر حوالي ‎Jon‏ على الأكثر حوالي ‎Ee‏ أو على الأكثر حوالي ‎GV‏ ‏بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من جليسرين ‎dow ANT ua‏ 75 إلى ‎digo‏ 215 إلى 7275 270 إلى ‎AV‏ صفر# إلى ‎ov Moa‏ حوالي 75 إلى حوالي 745 حوالي 719 5 إلى حوالي 275؛ أو حوالي ‎77١0‏ إلى حوالي ‎BAT‏ بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب ‎Digi‏ من جليسرين ‎Jo i) ja‏ ١ن‏ قال ١ل‏ فال .يال قال ‎Jogo Jie‏ ‎Son‏ حوالي ‎odo‏ حوالي ‎Moa 7٠0‏ 715؛ ‎ZY Moa‏ حوالي 275 حوالي 778 حوالي ‎cdg Joa (AYO‏ حوالي ‎edge‏ أو حوالي ‎Jon‏ ‏قد يحتوي خليط من المذيبات على نسبة مئوية من إيثانول ‎ethanol‏ إما على أساس الكتلة أو 0 الحجم. في بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من إيثانول على الأقل 71 على الأقل ‎IY‏ على الأقل ‎odo‏ على الأقل ‎7٠0‏ على الأقل 715 على الأقل حوالي ‎ZY‏ على الأقل حوالي 77 على الأقل حوالي 75؛ على الأقل حوالي ‎Je‏ أو على الأقل حوالي 715. في بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من إيثانول على الأكثر ‎JY‏ على الأكثر 7725 على الأكثر ‎Ye‏ على الأكثر 715 على الأكثر ‎7٠0‏ على الأكثر حوالي ‎AY‏ على الأكثر حوالي 5 275 على الأكثر حوالي ‎Ye‏ على الأكثر حوالي ‎de‏ أو على الأكثر حوالي ‎GV‏ ‎TE‏
م
بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من إيثانول صفرة إلى 770 20 إلى ‎do‏ صفر#
إلى ‎To 27١0‏ إلى ‎ZV‏ صفر# إلى حوالي ‎LTV‏ صفر# إلى حوالي 775 صفر 7 إلى حوالي
‎TY‏ أو حوالي 75 إلى حوالي 7715. في بعض التجسيدات؛ قد تكون النسب المئوية من إيثانول
‏صقر ل ‎١‏ ؟كى آل غعال قال حال ال مل كل عصال نل كال "كفل قال ‎SNe 5‏ حوالي ‎oS)‏ حوالي ‎LY‏ حوالي ‎JY‏ حوالي ‎JE‏ حوالي ‎do‏ حوالي ‎JN‏ حوالي ‎JY‏
‏حوالي ‎ZA‏ حوالي ‎JA‏ حوالي 0٠7؛‏ حوالي ‎71١‏ حوالي ‎OY‏ حوالي ‎JAY‏ حوالي ‎SVE‏
‎gre Mes
‏في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو خليط المذيبات على 745 إلى 785 بروبيلين جلايكول؛
‏82 إلى 745 جليسرين؛ ومن صفر7 إلى ‎77٠‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو
‏0 خليط المذيبات على حوالي 7458 إلى حوالي 785 بروبيلين جلايكول» حوالي 75 إلى حوالي جليسرين؛ و صفر” إلى ‎dss‏ 770 إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل أساسي من 745 إلى 785 بروبيلين ‎(Jia‏ 75 إلى 745 جليسرين؛ ومن صفر” إلى 770 إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل أساسي من حوالي 755 إلى حوالي 785 بروبيلين جلايكول» حوالي 75 إلى حوالي 755
‏5 جليسرين؛ ومن صفر” إلى حوالي ‎77٠‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكون المذيب أو خليط المذيبات عبارة عن ‎TE‏ إلى 7/85 بروبيلين جلايكول؛ 75 إلى 745 جليسرين»؛ ومن صفرة إلى إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكون المذيب أو خليط المذيبات حوالي 45 7 إلى حوالي 5 بروبيلين جلايكول» حوالي 75 إلى حوالي 745 جليسرين» ومن صفر” إلى حوالي 778 إيثانول.
‏0 في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو خليط المذيبات على 755 إلى 7975 بروبيلين جلايكول؛ إلى 275 جليسرين؛ ومن صفر# إلى ‎77١‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو خليط المذيبات على حوالي ‎Too‏ إلى حوالي 7975 بروبيلين جلايكول» حوالي ‎7١١‏ إلى حوالي 5 جليسرين؛ ومن صفر” إلى حوالي ‎77١0‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل أساسي من 755 إلى 775 بروبيلين جلايكول» ‎71١‏ إلى 775 جليسرين؛
‏5 ومن صفر” إلى 770 إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل
‎TE
وب
أساسي من حوالي ‎Too‏ إلى حوالي 79/5 بروبيلين جلايكول» حوالي 715 إلى حوالي 775 جليسرين؛ ومن صفر” إلى حوالي 7780 إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكون المذيب أو خليط المذيبات ‎le‏ عن 755 إلى 2975 بروبيلين جلايكول؛ 715 إلى 7275 جليسرين؛ وصفر# إلى ‎٠‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكن المذيب أو خليط المذيبات ‎ple‏ عن حوالي 755 إلى حوالي 275 بروييلين ‎(JSD‏ حوالي 715 إلى حوالي 775 ‎pla‏ و صفر” إلى حوالي
‎٠‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو خليط المذيبات على 7780 إلى 79760 بروبيلين جلايكول؛ ‎٠‏ إلى 270 جليسرين؛ و ‎Te‏ إلى 715 إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو خليط المذيبات على حوالي 7760 إلى حوالي 79760 بروبيلين جلايكول؛ حوالي ‎77١‏ إلى حوالي 0 20 جليسرين؛ وحوالي 75 إلى حوالي 715 إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل أساسي من 7780 إلى 7970 بروبيلين جلايكول؛ ‎77١‏ إلى ‎77١0‏ جليسرين؛ و 5 إلى ‎2٠5‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل أساسي من حوالي 7760 إلى حوالي 7760 بروبيلين جلايكول؛ حوالي ‎77١0‏ إلى حوالي ‎77١‏ جليسرين؛ وحوالي ‎To‏ إلى حوالي ‎7٠5‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكون المذيب أو خليط المذيبات عبارة عن 5 250 إلى 270 بروبيلين جلايكول؛ ‎77٠0‏ إلى 270 جليسرين؛ و 75 إلى 715 إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكون المذيب أو خليط المذيبات ‎ple‏ عن حوالي 7760 إلى حوالي 7976 بروييلين جلايكول؛ حوالي ‎77١‏ إلى حوالي ‎77٠‏ جليسرين؛ وحوالي 75 إلى حوالي ‎7١9‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو خليط المذيبات على 775 بروبيلين جلايكول؛ 775 جليسرين؛ و ‎7٠١‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يشتمل المذيب أو خليط المذيبات على حوالي ©2515 بروبيلين جلايكول؛ حوالي 775 جليسرين؛ وحوالي ‎7٠١‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل أساسي من 7765 بروبيلين جلايكول؛ 7725 جليسرين؛ و إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يتكون المذيب أو خليط المذيبات بشكل أساسي من حوالي 59 بروبيلين جلايكول؛ حوالي 775 جليسرين؛ وحوالي ‎7٠١‏ إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكون المذيب أو خليط المذيبات عبارة عن 775 بروبيلين جلايكول؛ 775 جليسرين؛ و ‎7٠١‏
‎TE
مو إيثانول. في بعض التجسيدات؛ يكون المذيب أو خليط المذيبات عبارة عن حوالي 7765 بروبيلين جلايكول؛ حوالي 775 جليسرين؛ وحوالي ‎7٠١‏ إيثانول. يمكن تحضير الصيغ المستخدمة في توليفات الاختراع» وتخزبنهاء ونقلهاء والتعامل معها في صورة لامائية أو لامائية إلى حد كبير. ويمكن تجفيف المذيب قبل تحضير الصيغة؛ ‎(Sag‏ تجفيف مركب؛ ‎Sle‏ بالتجفيف. ‎(Sang‏ استخدام عامل تجفيف؛ أو مادة مجففة في أثناء تحضير؛ أو تخزين» أو نقل؛ أو التعامل لتنظيم المحتوى المائي. ومن أمثلة غير المقيدة لعوامل التجفيف جل السيليكا ‎«silica gel‏ وكبريتات الكالسيوم ‎calcium sulfate‏ ؛ وكلوريد الكالسيوم ‎calcium‏ ‎chloride‏ ؛ وفوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ ؛ وكلوريد الصودييوم ‎sodium‏ ‎chloride‏ « وبيكريونات الصودييوم ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وكبريتات الصوديوم ‎sodium‏ ‎sulfate 0‏ ؛ وفوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ « ومنتموريلونيت ‎montmorillonite‏ « مناخل جزيئية ‎molecular sieves‏ (كريات 5 أو مسحوق ‎«(powdered‏ الألومينا 28 ؛ التيتاتيا ‎titania‏ » الزيركونيا ‎zirconia‏ « وبيروفوسفات الصوديوم ‎sodium‏ ‎pyrophosphate‏ . وقد يتلامس عامل التجفيف مع الصيغة مباشرة؛ أو يتم إدخاله في الصيغة في صورة عبوة بغشاء 5 _قابل ‎Ol‏ أو يمكن تخزينه مع الصيغة في بيئة محكمة الغلق؛ ‎Jie‏ المجفف؛ بحيث يتعرض عامل التجفيف والصيغة في وقت واحد إلى نفس الجو المحكوم. ويمكن إزالة عامل التجفيف عن الصيغة؛ ‎Olle‏ عن طريق الترشيح أو الإقناء. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تخزين الصيغة في حاوية محكمة الغلق داخل جو محكوم يتكون بشكل أساسي منء أو يكون غنياً ب النيتروجين أو الأرجون ‎.argon‏ ‎ai 20‏ الظروف اللامائية أو اللامائية إلى حد كبير عمر تخزين الصيغة الذي تم الكشف عنه في ‎Lads)‏ الحالية عند درجات الحرارة المحيطة والمنخفضة على حد سواء. وهذه الفائدة تقلل من التكاليف المتعلقة بالتخزين؛ ‎Jilly‏ وفساد الصيغة؛ وزيادة الملائمة للتخزين والتعامل؛ وتتجنب الحاجة إلى إعطاء صيغ باردة؛ ومن ثم تحسين تحمل الخاضع للعلاج والتزامله بنظام صيغة الاختراع.
—gy— ‏وقد تشمل الصيغ كذلك على سواغ مقبول صيدلانياً. ومن الأمثلة غير المقدية للسواغات‎ ‏؛ والديكستروز‎ lactose ‏؛ واللاكتوز‎ sorbitol ‏والسوربيتول‎ « mannitol ‏المانيتول‎ 615 ‏إضافة السواغات لتعديل كثافة‎ (Sag cyclodextrins ‏والسيلكو ديكسترينات‎ « dextrose ‏الصيغة.‎ viscosity ‏أو لزوجة‎ « uniformity ‏أو انتظام‎ « rheology ‏؛ أو انسيابية‎ density ‏يمكن أن تتضمن الصيغ سواغات حمضية أو قاعدية لتعديل حموضة أو قاعدية الصيغة. ومن‎ 5 ‏الأمثلة غير المقيدة للأحماض المناسبة لزيادة حموضة الصيغة حمض الهيدروكلوريك‎ <hydroiodic ‏حمض الهيدرويوديك‎ chydrobromic ‏وحمض الهيدريروميك‎ hydrochloric nitric ‏؛ وحمض اتنيتريك‎ phosphoric ‏وحمض الفوسفوريك‎ sulfuric ‏وحمض الكبريتيك‎ ‏وحمض‎ ¢ 01016 acid ‏؛ حمض الستربك‎ ascorbic acid ‏وحمض الأسكوربيك‎ + acid ‏؛‎ oxalic acid ‏وحمض الأكساليك‎ ¢ lactic acid ‏وحمض اللاكتيك‎ tartaric acid ‏الطرطريك‎ 0 ‏حمض‎ benzenesulphonic ‏وحمض بنزين سلفونيك‎ « formic acid ‏حمض الفورميك‎ ‏حمض‎ glutamic ‏وحمض الماليك 0081666؛ وحمض الجلوتاميك‎ benzoic ‏البنزويك‎ ‎«diatrizoic ‏وحمض الدياتريزويك‎ aspartic ‏حمض الأسبارتيك‎ succinic ‏السكسينك‎ ‏الصيغة‎ Lael sob) ‏وحمض الأسيتيك 80800. ومن الأمثلة غير المقيدة للقواعد المناسبة‎ « sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ « lithium hydroxide ‏ميدروكسيد الليثيوم‎ 5 « sodium carbonate ‏؛ كريونات الصوديوم‎ potassium hydroxide ‏هيدروكسيد البوتاسيوم‎ « sodium phosphate ‏فوسفات الصوديوم‎ ¢ sodium bicarbonate ‏بيكريونات الصوديوم‎ « sodium acetate ‏وأسيتات الصوديوم‎ « potassium phosphate ‏وفوسفات البوتاسيوم‎ tetrabutylammonium ‏أسيتات تترا بيوتيل أمونيوم‎ ¢ sodium benzoate ‏بنزوات الصوديوم‎ ‏وأمينات تراي‎ » tetrabutylammonium benzoate ‏بيوتيل أمونيوم‎ hn ‏وبنزوات‎ « acetate 0 ‏حمض إيثيلين داي‎ Jie ‏الأ6اا08. كما يمكن استخدام سواغات عديدة الوظائف؛‎ amines ‏ألكيل‎ ‏أو لأحد أملاحه؛ في‎ ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA) ‏أمين تترا أسيتيك‎ ‏تعديل الحموضة أو القاعدية.‎ ‏قد يوجد مركب الصيغة | كما سبق تعريفه في الوثيقة الحالية في صيغة بأية كمية. في بعض‎ ‏مجم/ ملليلتر إلى‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلتر؛‎ ٠١١ ‏مجم/ ملليلتر إلى‎ ١ ‏التجسيدات؛ يوجد المركب بتركيز‎ 5
اه ‎٠‏ مجم/ ملليلترء 56 مجم/ ملليلتر إلى ‎٠١١‏ مجم/ ‎Av lle‏ مجم/ ملليلتر إلى ‎٠١١‏ مجم/ ‎ili‏ حوالي ‎١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎١7١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎١١١‏ مجم/ ملليلتر» حوالي ٠؟‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎١٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ أو حوالي ‎Av‏ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎٠١١‏ مجم/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يوجد المركب بتركيز ‎٠١‏ ‏5 مجم/ ملليلتر؛ ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ ‎٠١‏ مجم/ ملليلترء 560 مجم/ ‎5٠0 ills‏ مجم/ ملليلتر» ‎٠١‏ ‏مجم/ ‎Vie eile‏ مجم/ ملليلتر» ‎Av‏ مجم/ ملليلتر؛ 980 مجم/ ملليلتر؛ ‎٠٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ ‎٠١١‏ ‏مجم/ ملليلتر؛ ‎١7١‏ مجم/ ‎١١١ «lle‏ مجم/ ملليلترء؛ ‎٠60‏ مجم/ ملليلتر؛ 1560 مجم/ ملليلتر؛ ‎٠‏ مجم/ ملليلتر» ‎١70‏ مجم/ ملليلتر» 1860 مجم/ ‎ills‏ 1980 مجم/ ملليلترء ‎٠٠١‏ مجم/ ملليلتر» ‎٠١ loa‏ مجم/ ملليلتر» حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر» حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎Er‏ ‏10 مجم/ ‎ill‏ حوالي 58 مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎٠١‏ مجم/ ‎lle‏ حوالي ‎Veo‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎Av‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎9٠0‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ ‎lle‏ حوالي ‎٠١١‏ مجم/ ملليلتر» حوالي ‎١١‏ مجم/ ‎lille‏ حوالي ‎١7١‏ مجم/ ‎gills‏ حوالي ‎٠48‏ مجم/ ملليلتر» حوالي ‎٠‏ مجم/ ملليلتر» حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎١7١‏ مجم/ ملليلتر» حوالي ‎١88‏ مجم/ ‎bile‏ حوالي ‎٠980‏ مجم/ ملليلترء أو حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يوجد المركب بتركيز ‎٠٠١‏ مجم/ ملليلتر. في بعض التجسيدات؛ يوجد المركب بتركيز حوالي ‎٠٠١‏ ‏مجم/ ملليلتر. يمكن تحضير الصيغة عن طريق ملامسة مركب موصوف في الوثيقة الحالية مع مذيب أو خليط مذيبات. على نحو بديل؛ يمكن ملامسة المركب مع مذيب واحد؛ ويمكن إضافة باقي المذيبات بعد ذلك كخليط أو بشكل متتالي. وعندما تكون الصيغة النهائية ‎Ble‏ عن محلول؛ يمكن تحقيق 0 الإذابة الكاملة عند أية خطوة من العملية مفيدة في التصينع. ‎(Say‏ إضافة سواغات إضافية إلى الصيغة عند أية خطوة مفيدة في التصنيع. يمكن على نحو اختياري تعزيز تحضير الصيغة بالتقليب؛ أو التسخين؛ أو المد لفترة الإذابة. ومن الأمثلة غير المقيدة للتقليب الرج؛ وإمرار الموجات الصوتية؛ والخلط والتحريك؛ والتدويم؛ وتوليفات من ذلك. ‎TE‏
— ¢ Ad —
في بعض التجسيدات؛ يتم اختيارياً تعقيم الصيغة. ومن الأمثلة غير المقدية لطرق التعقيم الترشيح؛
والتطهير الكيميائي؛ والتشعيع؛ والتسخين.
( DMSO) Dimethyl sulfoxide ‏ميثيل سلفوكسيد‎ gla
يسمح استخدام ‎DMSO‏ كمذيب في تحضير الصيغ لاستخدامها في توليفات الاختراع بخفض
محلول سائب وأحجام الملء ‎(Sa)‏ خفض كل من الأحجام السائبة والملء إلى ‎5/١‏ من الأحجام
المستخدمة مع الأنظمة المائية) وتخفيف قيود الزمن ودرجة الحرارة المفروضة على زبادة الحجم.
فضلاً عن ذلك؛ فإن استخدام ‎DMSO‏ اللامائي إلى حد كبير يزيد من الثبات: حيث أن زيادة
تركيز الماء مرتبطة بالانخفاض فى الثبات (كما هو مبين فى الشكل ‎of‏ الذي يوضح نسبة التغير
في إجمال المواد ذات الصلة من ملح الصوديوم من مركب الصيغة 1-1 عند تخزينه في ‎DMSO‏ ‏0 أو ‎DMSO‏ / ماء (ماء للحقنء ‎(“WFI”‏ عند ‎Yo‏ درجة مثوية/ 730 رطوية نسبية لمدة ‎VE‏
ساعة).
يمكن استخدام أية مصدر ل ‎dg DMSO‏ للاختراع. وفي بعض التجسيدات؛ يكون مصدر
‎DMSO‏ مناسباً لتطبيقات الرعاية الصحية وتوصيل العقاقير؛ مثلاً للتوافق مع ‎USP‏ أو دراسات
‎(Saag «Ph. 1‏ تصنيعه بموجب توجيهات ‎CGMP‏ و ‎APL‏ ويمكن استخدام درجات من ذلك 5 المذيب اللامائي أو المذيب الصيدلاني وفقاً للاختراع.
‏قد يحتوي ‎DMSO‏ المستخدم وفقاً للاختراع على شوائب بمستويات منخفضة ‎daa‏ مثلاً <7 .1
‏ماء حسب ‎KF‏ <اء, سم بقايا غير متطايرة > , ‎ya‏ من المركبات ذات الصلة.
‏في بعض التجسيدات؛ قد يتضمن ‎DMSO‏ على أيزو إسترات ‎isosteres‏ منه؛ ‎Jie‏ أيزواسترات
‎hydrogen ‏الهيدروجين‎ ie ‏معينة حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات بنظير؛‎ DMSO deuterium ‏بالديوتريوم‎ 0
ده الجرعات والإعطاء يمكن إعطاء جرعات مناسبة من صيغ الاختراع إلى الخاضع للعلاج بالطرق المعروفة في المجال؛ وقد تم وصف جرعات ومتغيرات الإعطاء في الطلب الدولي ‎70097/0410971١‏ ؛ المدرج في الوثيقة الحالية بكامله كمرجع.
لذلك؛ من الأمثلة غير المقيدة لطرق الإعطاء الحقن تحت الجلد؛ الحقن في الوريد؛ والتسريب. في بعض التجسيدات؛ يكون خاضع للعلاج بحاجة إلى الصيغة. في بعض التجسيدات؛ يكون الإعطاء هو ‎plac)‏ تحت الجلد. يمكن التعبير الكمية الفعالة علاجياً من مركب الخاصة بالاختراع قد تكون في صورة مجم من المركب لكل كجم من وزن جسم الخاضع للعلاج. في بعض التجسيدات؛ تتراوح الكمية الفعالة
0 علاجياً من ‎٠٠١١-١‏ مجم/ كجم؛ )200 مجم/ كجم؛ ‎Tom)‏ مجم/ كجم؛ ‎٠٠-١‏ مجم/ كجم؛ )00 مجم/ كجم؛ ‎15-١‏ مجم/ ‎(aS‏ أو ‎٠١-١‏ مجم/ كجم. في بعض التجسيدات؛ تكون الكمية فعالة علاجياً عبارة عن © مجم/ كجم؛ ‎٠١‏ مجم/ ‎Yo (aS‏ مجم/ كجم؛ ‎5٠‏ مجم/ كجم؛ ‎Vo‏ مجم/ كجم؛ ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ ‎١٠١‏ مجم/ كجم؛ ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ ‎Tou‏ مجم/ كجم؛ ‎7٠0‏ ‏مجم/ كجم؛ 060 مجم/ كجم؛ ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ ‎Vion‏ مجم/ كجم؛ 600 مجم/
‎1S‏ كجم؛ 00 مجم/ كجم» ‎٠٠٠١‏ مجم/ كجم؛ حوالي © مجم/ كجم؛ حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم؛ حوالي 8 مجم/ كجم؛ حوالي ‎5١‏ مجم/ كجم؛ حوالي ‎VO‏ مجم/ كجم» حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ حوالي ‎N00‏ مجم/ كجم؛ حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ حوالي ‎You‏ مجم/ كجم؛ حوالي ‎Tor‏ مجم/ كجم؛ حوالي 500 مجم/ كجم؛ حوالي 500 مجم/ ‎aS‏ حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ حوالي ‎Yoo‏ مجم/ كجم؛ حوالي 400 مجم/ كجم؛ حوالي 900 مجم/ كجم؛ أو حوالي ‎٠٠٠١‏ مجم/ كجم.
‏0 كما يمكن التعبيرعن الكمية الفعالة علاجياً لمركب الخاصة بالاختراع في صورة مجم من المركب لكل متر مريع من مساحة جسم الخاضع للعلاج. في بعض التجسيدات؛ ‎(Sa‏ إعطاء توليفات الاختراع تحت الجلد بجرعات تتراوح؛ على سبيل المثال؛ من ‎١‏ إلى 15060 مجم ‎١1(‏ إلى ‎WA‏ ‏مجم/ م١)؛‏ أو 7 إلى ‎Are‏ مجم ‎٠,75(‏ إلى 6©<*مجم/ ‎(To‏ أو © إلى ‎٠٠١‏ مجم ‎AT)‏ ‎(Ya [ane TOY‏ أو ؟ إلى ‎٠٠١‏ مجم ‎٠,75(‏ إلى ‎١١‏ مجم/ ‎(Ya‏ أو ‎٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ مجم
‎TE
اج ¢ — (©1,7 إلى ©17 مجم / ‎(Ya‏ حيث تتضمن الأمثلة الخاصة من الجرعات ‎٠١‏ مجم )1,0 ‎Jane‏
You «(Ya ‏مجم ) م254 مجم/‎ A «(Ya ‏مجم/‎ A ,١( ‏م254 مجم‎ «(Ya ‏مجم/‎ ١" ©) ‏مجم‎ A) «(Ya مجم )© ‎Ty‏ مجم/ ‎Yeo «(Ya‏ مجم )° ‎١"‏ مجم/ ‎7٠ «(Ya‏ مجم رعلا ‎١‏ مجم/ ‎«(Ya‏ ف مجم ) ‎You‏ مجم/ ‎Ou «(Ya‏ مجم )© ‎IY‏ مجم/ ‎«(Ve‏ 1 مجم ‎Tye)‏ مجم/ ‎You «(Ya‏ مجم ‎£YV,0) 5‏ مجم/ ‎Avo «(Ya‏ مجم ) 25.6 مجم/ ‎Qe «(Ya‏ مجم )°,¥ 251 مجم/ ‎(Ye‏ و ‎٠١٠‏ مجم (175 مجم/ ‎(Yo‏ يمكن إعطاء التوليفة مرة أو أكثر من مرة كل يوم. يتم نمطياً إعطاء التوليفة بشكل متصل (أي يتم أخذها كل يوم دون فاصل طوال مدة النظام العلاجي). في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء الكمية الفعالة ‎Too) Ladle‏ مرة في الأسبوع؛ أو ‎١5-١‏ مرة 0 في الأسبوع؛ أو ‎7-١‏ مرة في الأسبوع. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء كمية فعالة علاجياً ‎٠١-١‏ مرات في ‎cap)‏ أو ‎0-١‏ مرات في اليوم» ‎١‏ مرة؛ أو ؟ مرة؛ أو ؟ مرات في اليوم. في بعض التجسيدات؛ يمكن إعطاء ‎sale‏ الاختراع وفقاً لنظام جرعات يتمثل في: (أ) مرة؛ أو مرتين» أو ثلاث مرات؛ أو أربع ‎«lye‏ أو خمس ‎(lye‏ أو ست مرات أو سبع مرات في ‎J‏ لأسبوع؛ أو (ب) كل يوم لمدة ف 5ت ‎AY‏ 5 أو ‎Ye‏ أيام؛ أو ‎(z)‏ كل يوم لمدة تصل إلى ‎Yo‏ أيام؛ أو 6 كل يوم لمدة تتراوح بين © و ‎Yo‏ أيام 3 أو (ه كل يوم لمدة © ‎call‏ على الفور يليه يومين خاليين من الجرعات ثم كل يوم لمدة الخمس أيام التالية. في بعض التجسيدات؛ يكون الإعطاء تحت الجلد. الاستخدامات العلاجية يمكن استخدام توليفات الاختراع في علاج العديد من الأمراض. 0 تتضمن دواعى الاستعمال التى يمكن أن تُعالج تلك المتعلقة بتكاثر ‎WAY‏ غير المرغوب به أو غير المتحكم فيه. تتضمن هذه الدواعى الأورام الحميدة؛ أنواع مختلفة من السرطان ‎Jie‏ الأورام الأولية أو الأورام المتفشية؛ إعادة التضيق ‎restenosis‏ (مثل: إصابات الشريان التاجى ‎coronary‏ « السباتى ‎carotid‏ والمخى ‎(cerebral‏ الاضطرابات الدموية ‎haematological‏ ‎disorders‏ التحفيز غير الطبيعى للخلايا الغشائية (تصلب الشرايين ‎«(atherosclerosis‏
—gv— ‏الجروح غير الطبيعى؛ تكون الأوعية الدموية غير‎ Hl ‏إصابات لأنسجة الجسم بسبب الجراحة.‎ ‏اضطرابات الحركة المتكررة‎ «fibrosis of tissue ‏الطبيعى» الأمراض التى تنتج تليف الأنسجة‎ ‏غير المغذاة‎ disorders of tissues ‏اضطرابات الأنسجة‎ « repetitive motion disorders ‏المتصلة بزرع الأعضاء.‎ proliferative responses ‏بالدم بشكل كبير؛ الاستجابات التكاثرية‎
عموماء تحتفظ الخلايا فى الورم الحميد بميزاتها التفاضلية ولاتنقسم بطريقة غير متحكم فيها كليا. إن الورم الحميد عادة يكون موضعى وغير منتشر. يوجد أنواع محددة من الأورام الحميدة التى يمكن أن تعالج بالاختراع الحالى تتضمن الأورام الوعائية ‎hemangiomas‏ « ورم خلايا الكبد الغدى ‎hepatocellular adenoma‏ ؛ الورم الوعائى الغائر ‎cavernous haemangioma‏ « التضخم العقدى البؤرى ‎focal nodular hyperplasia‏ » ورم الأعصاب الصوتية 8000516
0 0601000385 ؛ الورم العصبى الليفى ‎Neurofibroma‏ ؛ ورم القناة الصفراوية الغدى ‎bile duct‏ 38 ؛ ورم القناة الصفراوية الغدى الكيسى ‎bile duct cystanoma‏ ؛ الورم الليفى ‎fibroma‏ الورم الدهنى ‎lipomas‏ ؛ ورم العضلات الملساء ‎leiomyomas‏ « ورم الظهارة المتوسطة ‎mesotheliomas‏ ؛ ورم مسخى ‎teratomas‏ ؛ الورم المخاطى ‎myxomas‏ « التضخم العقدى المتجدد ‎«nodular regenerative hyperplasia‏ _الرمد الحبيبى
‎«trachomas 15‏ الأورام الحبيبة القيحية ‎.pyogenic granulomas‏ فى الورم الخبيث تصبح الخلايا غير متمايزة؛ لاتستجيب لإشارات التحكم بالنمو للجسم؛ وتتكاثر بطريقة غير متحكم فيها. إن الأورام الخبيثة مجتاحة (غازية) وقادرة على الانتشار لأماكن بعيدة (متنقلة-نقائلية). ‎audi‏ الأورام الخبيثة عموما إلى صنفين: أولية وثانوية. ‎Las‏ الأورام الأولية مباشرة من النسيج التى توجد فيه. الورم الثانوى؛ أو الأمراض المتفشية (المنتشر)؛ هو ورم ينشاً فى
‏0 أى مكان فى الجسم لكنه انتشر الآن إلى عضو بعيد. الطرق الشائعة للانتشار هى النمو المباشر للأجزاء المجاورة؛ الانتشار عن طريق الدم أو الجهاز الليمفاوى؛ يمشى على طول أطراف النسيج أو فراغات الجسم (السائل البريتونى ‎peritoneal fluid‏ ؛ السائل المخى شوكى ‎cerebrospinal‏ ‎fluid‏ ؛ إلخ) الأنواع المحددة من السرطانات أو الأورام الخبيثة؛ سواء أولية أو ثانوية؛ والتى يمكن أن تعالج
‏5 بالاختراع تتضمن سرطان ‎breast cancer all‏ ؛ سرطان الجلد ‎skin cancer‏ ؛ سرطان
—gy—
liver cancer ‏؛ سرطان الكبد‎ prostate cancer ‏سرطان البروستاتا‎ « bone cancer ‏العظام‎
« سرطان الرثئة رء سرطان المخ ‎brain cancer‏ ؛ سرطان الحنجرة ‎gall shall ¢ larynx‏ ‎bladder‏ ؛ البنكرياس ‎pancreas‏ « المستقيم ‎rectum‏ ؛ الغدة الجار درقية ‎parathyroid‏ «
الغدة الدرقية ‎thyroid‏ » الغدة الكظرية ‎«adrenal‏ النسيج العصبى ‎neural tissue‏ » الرأس
والرقبة ‎head and neck‏ ؛ القولون ‎colon‏ ؛ المعدة ‎stomach‏ ¢ الشعب الهوائية ‎bronchi‏ ؛ الكلى ‎Kidneys‏ ؛ سرطان الخلايا القاعدية ‎basal cell carcinoma‏ ؛ سرطان ‎WAY‏ الحرشفية (المسطحة) ‎squamous cell carcinoma‏ بنوعيه التقرحى ‎ulcerating‏ والحليمى ‎papillary‏
« سرطان الجلد النقيلى ‎metastatic skin carcinoma‏ « الساركومة ‎osteo sarcoma‏ « ساركومة ‎Ewing's sarcoma aig‏ ؛ ساركومة الورم النخاعى ‎myeloma‏ « ورم الخلايا
« small-cell lung tumour ‏الصغيرة الرثوى‎ LIAN ‏ورم‎ « giant cell tumour ‏العملاقة‎ 0 ‏ورم المخ‎ « islet cell tumour ‏الجزر البنكرياسية‎ WIA ‏ورم‎ « gallstones ‏حصوات المرارة‎ acute 800 ‏الأورام الليمفاوية والحبيبية الحادة والمزمنة‎ » primary brain tumour ‏الأولى‎ ‎hairy—cell ‏ورم الخلايا المشعرة‎ » chronic lymphocytic and granulocytic tumours medullary ‏سرطان النخاع‎ « hyperplasia ‏؛ التضخم‎ adenoma ‏الورم الغدى‎ « tumour
‎carcinoma 5‏ « ورم القواتم ‎pheochromocytoma‏ « الأورام العصبية المخاطية ‎mucosal‏ ‏05 الأورام العصبية العقدية المعوية ‎intestinal ganglioneuromas‏ ؛ ورم عصب
‎« Wilm's tumour ‏ورم ويلمز‎ « hyperplastic corneal nerve tumour ‏القرنية التضخمى‎
‎seminoma gyal al‏ ؛ ورم المبيض ‎ovarian tumour‏ ¢ أورام العضلات الملسا ‎leiomyomater‏ ء» النمو العنقى الشاذ والسرطان الموضعى ‎cervical dysplasia and in‏
‎situ carcinoma 0‏ ؛ الورم الأورمى العصبى 06010518510018 ¢ الورم الأرومى الشبكى ‎retinoblastoma‏ ¢ ساركومة النسيج الرخو ‎soft tissue sarcoma‏ ؛ السرطاوى الخبيث ‎malignant carcinoid‏ ؛ إصابات الجلد الموضعية ‎topical skin lesion‏ ؛ فطار فطرانى ‎mycosis fimgoide‏ ؛ ورم العضلات المخططة ‎rhabdomyosarcoma‏ ؛ ساركومة كابوزى ‎Kaposi's sarcoma‏ « الساركومة العظمية ‎osteogenic‏ وغيرهاء فرط كالسيوم الدم الخبيث
‎malignant hypercalcemia 5‏ « ورم الخلايا الكلوية ‎renal cell tumour‏ ؛ فرط كرات الدم الحمراء الحقيقى ¢ سرطان الغدد ‎adenocarcinoma‏ « ورم أرومى دبقى ‎amie‏ الأشكال tA ‏أورام الغدد الليمفاوية‎ « leukemias ‏سرطان الدم‎ «glioblastoma multiforma ‏سرطان البشرة‎ « malignant melanomas ‏الأورام الصبغية الخبيثة‎ ¢ lymphomas .sarcomas ‏والساركومة‎ carcinomas ‏وغيرها من السرطانات‎ ¢ epidermoid carcinomas ‏الاضطرابات الدموية تتضمن النمو غير الطبيعى لخلايا الدم والذى يمكن أن يؤدى إلى تغيرات‎ ‏مخلة بالأنسجة فى خلايا الدم والأورام الدموية الخبيثة مثل سرطانات الدم المختلفة. تتضمن أمثلة‎ 5 ‏سرطان الدم التخاعى‎ lal ‏الاضطرابات الدموية ولكنها لا تقتصر على سرطان الدم النخاعى‎ ‏سرطان الدم النخاعى المزمن» متلازمة خلل التنسج النخاعى؛‎ caladl ‏سرطان الدم الليمفاوى‎ call . sickle cell anaemia ‏وأنيميا الخلايا المنجلية‎ ‏إن علاج تكاثر الخلايا الطبيعى بسبب إصابات أنسجة الجسم خلال الجراحة يمكن أن يكون ممكنا‎ ‏ونديات‎ clay) ‏لمجموعة متنوعة من العمليات الجراحية؛ تتضمن جراحة المفاصلء جراحة‎ 0 ‏(النفاخ). إن اضطرابات الحركة‎ sill ‏الجدرة. تتضمن الأمراض التى تنتج نسيج ليفى الانتفاخ‎ ‏المتكررة والتى يمكن أن تعالج باستخدام الاختراع الحالى تضم متلازمة النفق الرسغى. من أمثلة‎ ‏الخلايا التى يمكن أن تعالج بالاختراع هو ورم العظام.‎ HIS ‏اضطرابات‎ ‏من الاستجابات التكاثرية المتصلة بزراعة الأعضاء والتى يمكن أن تعالج بالاختراع تضم هذه‎ ‏النتائج التكاثرية التى تسهم فى احتمالية رفض الأعضاء أو المضاعفات المتصلة بها. تحديداء‎ 5 ‏الرئة؛ الكبد؛ والكلى؛ وأعضاء الجسم‎ (lal) ‏يمكن أن تحدث هذه الاستجابات التكائرية خلال زراعة‎ . ‏أو أجهزة الجسم الأخرى‎ ‏إن تكون الأوعية الدموية غير الطبيعى والذى يمكن أن يعالج باستخدام هذا الاختراع يضم؛ على‎ ‏تكون الأوعية الدموية غير الطبيعى المصاحب لالتهاب المفاصل الروماتيزمى وذمة‎ (Jal ‏سبيل‎ ‏(إقفار) قشرة المخ؛ تضخم‎ geal) ‏وإصابة المخ المتعلقة بإعادة التروية الإقفارية» نقص التروية‎ 0 «(polycystic ovary syndrome ‏وفرط الأوعية الدموية للمبيض» (متلازمة تكيس المبايض‎ diabetic ‏اعتلال الشبكية السكرى‎ « psoriasis ‏؛ الصدفية‎ endometriosis ‏انتباذ بطانة الرحم‎ ‏اعتلال الشبكية المبكر (تليف‎ Jie ‏وأمراض تكون الأوعية الدموية بالعين الأخرى‎ « retinopathy « muscular degeneration ‏6018ا16100) ضمور العضلات‎ fibroplastic ‏العدسة‎ cals
رفض ترقيع القرنية ‎corneal graft rejection‏ ؛ المياة الزرقاء العصب عضلية ‎neuroscular‏ ‏38 ومتلازمة اوستر وببر ‎.Oster Webber syndrome‏ هناك أمراض متصلة بتكون الأوعية الدموية غير الطبيعى تتطلب أو تحفز نمو الأوعية. على سبيل المثال» تكون الأوعية الدموية بالقرنية يتضمن ثلاث مراحل: فترة كامنة قبل الأوعية الدموية؛ تكون الأوعية الدموية النشط نضوج الأوعية الدموية وتراجعها. فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن تستخدم صيغ وتركيبات الاختراع الحالى فى علاج ‎Gall‏ متصلة بتكون الأوعية الدموية غير المرغوب فيه أو غير الطبيعى. وتتكون الطريقة من إعطاء المريض الذى يعانى من تكون الأوعية الدموية غير المرغوب فيه أو غير الطبيعى تركيبات الدواء للاختراع الحالى بمفرده او بالاشتراك مع عامل مضاد للأورام والذى يتأثر نشاطه كعامل مضاد للأورام داخل
0 الجسم عكسيا بمستوبات مرتفعة من المعالجة بالميثيل للحمض النووى. يمكن أن تعتمد الجرعات المعينة لهذه العوامل اللازمة لمنع تكون الأوعية الدموية و/أو أمراض تكون الأوعية الدموية على شدة ‎calla)‏ طريقة الإعطاء؛ والعوامل ذات الصلة والتى يمكن أن تحدد بواسطة الطبيب المعالج. عموماء إن الجرعات اليومية المقبولة والفعالة هى الكمية الكافية التى تمنع تكون الأوعية الدموية أو أمراض تكون الأوعية الدموية بفعالية.
5 فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن تستخدم صيغ الدواء للاختراع الحالى فى علاج مجموعة من الأمراض المتلصة بتكون الأوعية الدموية غير المرغوب به مثل تكون الأوعية الدموية الجديدة للشبكية ‎retinal‏ / المشيمية ‎Choroidal‏ وتكون الأوعية الدموية للقرنية. تضم أمثلة تكون الأوعية الدموية الجديدة للشبكية / المشيمية؛ لكن لا تقتصر على أمراض بيستس ‎Bests‏ قصر النظر 8 + وهدة بصربة ‎«optic pits‏ أمراض ستارجارت ‎(Stargarts‏ مرض باجيت
‎sal (Paget's 20‏ الوريد ‎vein occlusion‏ ؛ انسداد الشريان ‎artery occlusion‏ ؛ أنيميا الخلايا المنجلية ‎sickle cell anaemia‏ ؛ الساركويد ‎sarcoid‏ ؛ الزهرى ‎syphilis‏ « الورم الأصفر الكاذب المرن ‎pseudoxanthoma elasticum‏ » أمراض انسداد الشريان السباتى ‎carotid obstructive‏ « التهاب القزحية ‎chronic uveitis‏ / الجسم الزجاجى المزمن ‎vitritis‏ ؛ عدوى العصيات الفطرية ‎mycobacterial infections‏ « مرض لايم ‎(Lyme's‏ )450 الحمامية
‎retinopathy of ‏؛ اعتلال الشبكية المبكر‎ systemic lupus erythematosis ‏الجهازية‎ 5
8.2
‎prematurity‏ ¢ مرض إيلز ‎Eales‏ اعتلال الشبكية السكرى ‎retinopathy‏ « ضمور العضلات ‎macular degeneration‏ « أمراض بيهست ‎(Bechets‏ العدوى التى تسبب التهاب الشبكية أوالقزحية ‎«infections causing a retinitis or chroiditis‏ داء النسوجات العينى المفترض ‎presumed ocular histoplasmosis‏ « التهاب الجزء الأملس من الجسم الهدبى؛ انفصال الشبكية المزمن» متلازمات فرط اللزوجة ‎hyperviscosity syndromes‏ » داء البلازمات السمية ‎toxoplasmosis‏ (المقوسات)؛ مضاعفات الصدمات (الإصابات) وما بعد الليزرء الأمراض المتصلة بالاحمرار (تكون الأوعية الدموية فى زاوية العين ‎(neovascularization of the angle‏ والأمراض المتسببة بالتضاعف غير الطبيعى للنسيج الليفى الوعائى أو النسيج الليفى والتى تضم كل أنواع اعتلال الشبكية والجسم الزجاجى التكاثرى
‎proliferative vitreoretinopathy 0‏ تتضمن أمثلة غير حصرية لتكون الأوعية الدموية الجديدة فى القرنية؛ ولكن لاتقتصر ‎cle‏ التهاب القرنية والمتلحمة الوياتى ‎epidemic keratoconjunctivitis‏ نقص فيتامين ‎J‏ زيادة ارتداء العدسات اللاصقة؛ التهاب القرنية التأتبى الاستشرائى ‎atopic keratitis‏ ؛ التهاب الحوف الأعلى من القرنية ‎superior limbic keratitis‏ « ظفرة والتهاب القرنية الجاف ‎pterygium keratitis‏ ‎sicca 5‏ »+ جوغرن ‎all » sjogrens‏ الوردى ‎acne rosacea‏ + النفاط ‎phylectenulosis‏ « اعتلال الشبكية السكرى ‎diabetic retinopathy‏ ؛ اعتلال الشبكية المبكر ‎retinopathy of‏ ‎prematurity‏ « رفض ترقيع القرنية ‎corneal graft rejection‏ ؛ قرحة مورن ‎Mooren ulcer‏ « انحطاط تريان الحافى ‎Terrien's marginal degeneration‏ « انحلال القرنية الحافى ‎marginal keratolysis‏ ؛ التهاب الشرايين ‎polyarteritis‏ ؛ ساركويد فيجنر ‎Wegener‏ ‎sarcoidosis 0‏ ؛ التهاب الصلبة 5016705 ؛ بضع القرنية التشععى الطرفى ‎periphigoid‏ ‎radial keratotomy‏ « زرق الأوعية الدموية المستحدثة ‎neo vascular glaucoma‏ وتليف العدسة الخلفى ‎retrolental fibroplasia‏ + الزهرى ‎«syphilis‏ العدوى الفطرية ‎Mycobacteria infections‏ « ضمور الدهون ‎lipid degeneration‏ ؛ الحروق الكيميائية ‎chemical burns‏ ؛ القرح البكتيرية ‎bacterial ulcers‏ « القرح الفطرية ‎fungal ulcers‏ ؛ عدوى القوياء (الهريس البسيط) ‎Herpes simplex infections‏ « عدوى_الهريس النطاقى
-ه- ‎Herpes zoster infections‏ ¢ عدوى وحيدة الخلية ‎infections‏ 010102080 ساركومة كابوزىي ‎.Kaposi sarcoma‏ فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن تستخدم صيغ الدواء للاختراع الحالى فى علاج أمراض الالتهابات المزمنة المتصل بتكون الأوعية الدموية غير الطبيعى. الطريقة تتكون من إعطاء المريض الذى يعانى أمراض الالتهابات المزمنة المتصل بتكون الأوعية الدموية غير الطبيعى صيغ الدواء للاختراع الحالى بمفرده؛ أو بالاشتراك مع عامل مضاد للأورام والذى يتأثر نشاطه كعامل مضاد للأورام داخل الجسم عكسيا بمستويات مرتفعة من المعالجة بالميثيل للحمض النووي ‎DNA‏ تعتمد الالتهابات المزمنة على التكوين المستمر لبراعم الشعيرات الدموية للحفاظ على تدفق الخلايا الالتهابية. إن تدفق ووجود ‎WAN‏ الالتهابية ينتج حبيبات ‎cally‏ تحتفظ بحالة الالتهاب المزمنة. 0 إن منع تكون الأوعية الدموية باستخدام صيغ الدواء للاختراع الحالى يمكن أن تمنع تكوين الحبيبات؛ ‎ally‏ تخفف من حدة المرض. تضم أمثلة أمراض الالتهابات المزمنة؛ ولكنها لا تقتصر على؛ أمراض التهابات الأمعاء ‎die‏ مرض كرون ‎Crohn's‏ والتهاب القولون التقرحى ‎«ulcerative colitis‏ الصدفية ‎psoriasis‏ « الساركويد ‎sarcoidois‏ ؛ التهاب المفاصل الروماتيزمى ‎rheumatoid arthritis‏ . 5 تتميز أمراض الالتهابات المزمنة ‎Jie‏ مرض كرون والتهاب القولون التقرحى بالالتهاب المزمن وتكون الأوعية الدموية فى أماكن متنوعة فى الجهاز الهضمى. على سبيل المثال»؛ يحدث مرض كرون كمرض الالتهاب المزمن لكامل الجدار والذى يؤثر غالبا على أقصى (آخر) اللفائفى والقولون ولكن يمكن أن يحدث أيضا فى أى مكان بالجهاز الهضمى من الفم إلى الشرج والمنطقة المحيطة بالشرج. إن مرضى مرض كرون لديهم عموما اسهال مزمن متقرن ‎all‏ البطن؛ حمى؛ 0 فقدان الشهية؛ فقدان الوزن وانتفاخ البطن. إن التهاب القولون التقحى أيضا مرض ‎(Gare‏ لانوعى (غير محدد) التهابى وتقرحى ‎Lan‏ فى الغشاء المخاطى للقولون ويتميز بوجود الإسهال الدموى. تنجم أمراض التهاب القولون هذه عن الالتهاب الحبيبى المزمن فى جميع أنحاء الجهاز الهضمى؛ تشمل براعم شعيرات دموية جديدة محاطة باسطوانة من الخلايا الالتهابية. إن منع تكون الأوعية الدموية بصيغ الدواء للاختراع الحالى يجب أن تمنع تكون البراعم وتمنع تكون الحبيبات. تُظهر 5 أمراض التهاب الأمعاء ‎Lad‏ أعراض خارج الأمعاء؛ مثل تقرحات الجلد. تتميز هذه التقرحات
7ن بالالتهاب وتكون الأوعية الدموية ‎(Sag‏ أن تحدث فى أمكان عديدة غير الجهاز الهضمى. إن منع تكون الأوعية الدموية بصيغ الدواء للاختراع الحالى يجب أن يقلل تدفق الخلايا الالتهابية ويمنع تكوين التقرحات. يتميز الساركويد» وهو نوع ‎AT‏ لأمراض الالتهابات المزمنة؛ باضطرابات حبيبية فى أجهزة الجسم المتعددة. يمكن أن تتكون حبيبات هذه المرض فى أى مكان فى الجسم و؛ لذلك؛ تعتمد الأعراض على مكان الحبيبات وما إذا كان المرض نشط. يتم إنشاء هذه الحبيبات ببراعم الشعيرات الوعائية والتى توفر إمداد ثابت من الخلايا الالتهابية. باستخدام صيغ الدواء للاختراع الحالى لمنع تكون الأوعية الدموية؛ يمكن منع تكوين هذه الحبيبات. تتميز الصدفية؛ وهي ‎Lad‏ مرض التهابى مزمن ‎«Sieg‏ ببثور ولوبحات مختلفة الأحجام. إن العلاج باستخدام صيغ الدواء للاختراع الحالى يجب 0 أن يمنع تكوين أوعية دموية جديدة اللازمة للحفاظ على الإصابات المميزة ويوفر للمريض الراحة من الأعراض. إن التهاب المفاصل الروماتيزمى ‎Rheumatoid arthritis (RA)‏ هو مرض التهاب مزمن أيضا يتميز بالتهاب غير نوعى للمفاصل الطرفية. يُعتقد أن الأوعية الدموية فى البطانة الزلالية للمفاصل تخضع لتكون الأوعية الدموية الجديدة. بالإضافة إلى تكوين شبكة وعائية جديدة؛ تطلق الخلايا 5 الغشائية عوامل وأنواع من الأكسجين التفاعلى والتى تؤدى إلى نمو ‎Jill‏ (غشاء التهابى ليفى وعائى سطحى) وتدمير الغضاريف. يمكن أن تساهم العوامل التى تدخل فى تكون الأوعية الدموية بفعالية وتساعد فى الحفاظ على؛ ‎dlls‏ الالتهاب المزمن لالتهاب المفاصل الروماتيزمى. إن العلاج باستخدام صيغ الدواء للاختراع الحالى بمفرده أو بالاشتراك مع عوامل ‎gale‏ مضادة لالتهاب المفاصل الروماتيزمى يمكن أن يمنع تكوين الأوعية الدموية الجديدة اللازمة للحفاظ على الالتهاب 0 المزمن ويوفر لمريض التهاب المفاصل المزمن الراحة من الأعراض. فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن تستخدم صيغ الدواء للاختراع الحالى فى علاج الأمراض المتصلة بالتخليق غير الطبيعى للهيموجلويين. تتكون الطريقة من أعطاء صيغ الدواء للاختراع الحالى لمريض يعانى من مرض متصل بالتخليق غير الطبيعى للهيموجلويين. تحفز الصيغ المحتوية على الديسيتابين تخليق الهيموجلوبين الجنينى لأن آلية الإدراج فى الحمض النووي ‎DNA‏ ترتبط بنقص
ارج
المعالجة ‎(nally‏ للحمض النووي ‎DNA‏ تضم أمثلة الامراض المرتبطة بالتخليق غير الطبيعى
للهيموجلوبين؛ لكن لا تقتصر علىء إنيميا الخلايا المنجلية والثلاسيمية بيتا.
فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن تستخدم صيغ الدواء للاختراع الحالى للتحكم فى التعبير الجينى
داخل الخلية. تتكون الطريقة من إعطاء صيغ الدواء للاختراع الحالى لمريض يعانى من مرض متصل بمستويات غير طبيعية من التعبير الجينى. ترتبط المعالجة بالميثيل للحمض النووى ‎DNA‏
بالتحكم فى التعبير الجينى. تحديداء فإن المعالجة بالميثيل فى أو ‎ally‏ من المحسنات
(المعززات) يمنع النسخ بينما نزع الميثيل يعيد التعبير. أمثلة للتطبيق المحتمل للآلية الموضحة
تضم؛ لكن لا تقتصر ‎cle‏ تثبيط ‎pall‏ المنظم علاجياء تحفيز موت الخلايا المبرمج؛ وتمايز
الخلايا.
0 إن تنشيط الجينات المسهلة بصيغ الدواء للاختراع الحالى يمكن أن تحفز تمايز الخلايا للأغرارض العلاجية. يُحفز تمايز الخلايا من خلايا آلية نقص المعالجة بالميثيل. تضم أمثلة التمايز الشكلى والوظيفي؛ ولكن لا تقتصر ‎ele‏ التمايز نحو تكوين الخلايا العضلية؛ النبيبات العضلية؛ والخلايا ذات السلالات المتصلة بالكرات الحمراء أو الليمفاوية. إن متلازمات خلل النسيج ‎(MDS) Myelodysplastic syndromes eal‏ هى
5 اضطابات ‎WAY‏ الجذعية ‎stem cell disorders‏ المنتجة للدم المتغايرة والنسلية المرتبط بوجود تغيرات مخلة بالنسيج فى واحد أو أكثر من السلالات المنتجة للدم؛ تتضمن تغيرات مخلة بالنسيج فى سلسلة النخاع؛ الكريات الحمراء» والنواءات ‎megakaryocytic series‏ هذه التغيرات تؤدى إلى نقص الخلايا فى واحد أو أكثر من هذه السلالات. ‎sale‏ تظهر الحالات المصابة ‎Lode‏ خلل النسيج النخاعى مضاعفات متعلقة بالأنيميا؛ نقص العدلات
‎neutropenia 20‏ (العدوى)ء؛ أو نقص الصفائح الدموية ‎thrombocytopenia‏ (النزيف). عموماء من ‎7٠١‏ إلى حوالى 7976 من الحالات بمتلازمة الخلل النخاعى تظهر سرطان الدم الحاد. متلازمة خلل النسيج النخاعى النموذجى تضم سرطان الدم النخاعى الحاد؛ سرطان ما قبل الخلايا النخاعية الحاد؛ سرطان الخلايا الليمفاوية الحاد ‎acute lymphoblastic leukemia‏ « وسرطان الدم النخاعى المزمن ‎.chronic myelogenous leukemia‏
وه إن سرطان الدم النخاعى الحاد ‎(AML) Acute myeloid leukemia‏ هو أكثر أنواع سرطان الدم الحاد شيوعا بين البالغين. ترتبط اضطرابات جينية موروثة عديدة وحالات نقص المناعة بزيادة العرضة لسرطان الدم التخاعى الحاد. هذه تتضمن اضطرابات مع عيوب فى استقرار الحمض النووى ‎DNA‏ تؤدى إلى تكسير الكروموسومات العشوائى ‎random chromosomal‏
Fanconi's ‏أنيميا فانكونى‎ + Bloom's syndrome ash ‏مثل متلازمة‎ ¢ breakage 5 38 ؛ عشار لى-فرومينى ‎Li-Fraumeni kindreds‏ « رنح توسع الشعيرات ‎ataxia—‏
X-linked ‏وفقد جاماجلوبيولين الدم المقترن بالجين اكس‎ «telangiectasia .agammaglobulinemi ‎Jia‏ سرطان الدم قبل النخاعى الحاد ‎(APML) Acute promyelocytic leukemia‏ مجموعة 0 فرعية متميزة لسرطان الدم النخاعى الحاد. يتميز هذا النوع الفرعى بخلايا قبل نخاعية تحتوى على ‏٠؛ ‎VY‏ إزفاء كروموسومى ‎chromosomal translocation‏ (تحول كروموسومى من مكان ‏لآخر). هذا الإزفاء يؤدى إلى توليد نسخة مدمجة تتكون من سلسلة مستقبل حمض الريتنويك ‎.promyelocytic leukemia ‏و سلسلة سرطان الدم قبل التخاعى‎ retinoic acid ‏إن سرطان الدم الليمفاوي الحاد ‎(ALL) Acute lymphoblastic leukemia‏ هو مرض مختلف بعلامات مرضية واضحة تعرض بواسطة أنواع فرعية مختلفة. تظهر التشوهات الخلوية ‏الوراثية المتكررة فى سرطان الدم الليمفاوى الحاد. التشوه الخلوى الوراثى الأكثر شيوعا هو 9؛ ‎YY‏ ‏إزفاء (تحول من مكان ‎(LAY‏ المؤدى إلى ظهور كروموسوم فيلادلفيا ‎Philadelphia‏ ‎.chromosome ‏سرطان الدم النخاعى المزمن ‎(CML) Chronic myelogenous leukemia‏ هو اضطراب ‎gis 0‏ نخاعى نسيلى للخلاعية الجذعية متعددة الإمكانيات ؛ عموما يحدث بسبب الإشعاع ‏الأيونى. يتميز سرطان الدم النخاعى المزمن بتشوهات صبغية محددة تضم إزفاء (تحول من مكان ‏لمكان) فى الكروموسوم ‎chromosomes‏ 4 و ‎«YY‏ منشئ كروموسوم فيلادليفيا ‎Philadelphia‏ ‎.chromosome
—oo— ‏يمكن أن تستخدم المركبات الموضحة هنا والصيغ منها لتحسين متلازمة خلل النسيج النخاعى‎ ‏لذلك. فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن يوفر مركب أو صيغة منها علاجاً لأكثر من‎ (MDS) ‏متلازمة لخلل النسيج النخاعى فى مرة إعطاء واحدة.‎ ‏في بعض التجسيدات» يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج متلازمة خلل تنسج نخاعي‎ ‏في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة‎ (MDS) myelodysplastic syndrome 5 ‏من متلازمات خلل التنسج النخاعي؛ أو اللوكيمياء أو الأورام الصلبة. في‎ AST ‏لعلاج واحدة أو‎ acute myeloid ‏بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج اللوكيميا النخاعية الحادة‎
CDG ‏8ع»انا(41/ل). في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج لوكيميا‎ ‏لدى خاضع للعلاج. في بعض‎ (APML) acute promyelocytic leukemiasals ll gas acute ‏ليمفاوية حادة‎ deg) ‏التجسيدات»؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج لوكيميا‎ 0 ‏(اا). في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج‎ lymphoblastic leukemia .(CML)chronic myelogenous leukemia ‏لوكيميا نخاعية مزمنة‎ ‏في بعض التجسيدات»؛ تكون متلازمة اختلال التنسج التخاعي هي اللوكيميا النخاعية الحادة‎ acute | ‏أو لوكيميا سلائف التقويات الحادة‎ «(AML)acute myeloid leukemia ‏أو لوكيميا‎ (ALL) sala ‏أو لوكيميا أرومة ليمفاوية‎ (APL) promyelocytic leukemia 5 (CML) ‏نخاعية مزمنة‎ ‏في بعض التجسيدات»؛ يكون الإعطاء تحت الجلد.‎ ‏سبق وصفهاء مثل نمو الورم؛ متلازمة أو خلل تنسج نخاعي؛ أو حالة‎ As ‏علاج أية‎ (Sa ‏مرتبطة تكوين الأوعية الدموية بمستوى من الكفاءة. قد يكون مستوى الكفاءة حوالي 75 حوالي‎ ‏7؛ حوالي‎ 460 oa ‏حوالي 0 77؛ حوالي 8 77؛‎ 7272© ga 727٠0 Moa 7215 ‏حوالي‎ 2٠0 20
JV Mea Ae ‏حوالي‎ ZY ‏حوالي‎ Te ‏حوالي‎ Soo ‏حوالي‎ don Mga Sto ‏حوالي‎ dao ‏حوالي‎ Ade oa 7/88 ‏حوالي‎ 724 AE ‏حوالي‎ JA ‏حوالي‎ Ve ‏حوالي‎ ‎Jo ‏قد يكون مستوى الكفاءة على الأقل‎ LS en ‏حوالي 299 أو حوالي‎ JAA ‏حوالي‎ (JAY ‏على‎ JY ‏على الأقل 775 على الأقل‎ Ye ‏على الأقل 715؛ على الأقل‎ 7٠0 ‏على الأقل‎
‎h —_‏ جم الأقل 7725 على الأقل 7466 على الأقل ‎deffo‏ الأقل .75 على الأقل ‎Jeo‏ على الأقل ‎ar‏ على الأقل 143 على الأقل ‎Joe‏ على الأقل ‎AR‏ على الأقل ذا على الأقل ‎A‏ على الأقل ,7/4 على الأقل ‎dhe‏ على الأقل ‎Jae‏ على الأقل ‎dao‏ على الأقل ‎AY‏ على الأقل ‎JAA‏ أو على الأقل ‎J‏ ‏5 العلاج المشترك
‏يتم استخدام مركبات؛ وتركيبات» وصيغ الاختراع الحالي بالاشتراك مع واحد أو أكثر من المكونات العلاجية المساعدة التي يتم اختيارها من الفئات التالية: ‎١‏ عوامل تنشيط الخلية التائية؛ بما في ذلك الأجسام المضادة المعدلة للمناعة؛ ‎Y‏ لفاحات السرطان؛
‏0 ؟. متبطات إندول أمين ‎Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) زانيجيسكوياد-١ oY‏ ‎inhibitors‏ ¢ ًَ. مواد مساعدة؛ و 5. توليفات من اثنين أو أكثر من الفئات السابقة؛ بما في ذلك بصفة خاصة توليفات من عوامل تنشيط الخلية التائية ولقاحات السرطان.
‏5 على نحو ‎iy‏ يتم استخدام مركبات؛ وتركيبات» وصيغ الاختراع الحالي بالاشتراك مع واحد أو أكثر من المكونات العلاجية المساعدة التي يتم اختيارها من الفئات التالية: ‎.١‏ عوامل تنشيط الخلية التائية؛ بما في ذلك الأجسام المضادة المعدلة للمناعة؛ ". لقاحات السرطان؛ ‎.٠‏ مواد مساعدة؛ و
‏0 ؟. توليفات من اثنين أو أكثر من الفئات السابقة؛. بصفة خاصة توليفات من عوامل تنشيط الخلية التائية و لقاحات السرطان.
‎TE
لاج
فى بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون العامل المساعد عبارة عن صورة أيونية ‎ionic form‏ ؛ أو
ملح» أو ذوابة ‎solvate‏ ¢ أو أيزومر ‎isomer‏ ؛ أو مركب صنوي ‎tautomer‏ أو أكسيد
6ه - لاء أو إستر ‎ester‏ ؛ أو عقار أولى ‎prodrug‏ أو نظيرء أو صورة محمية من العامل
المساعد (مثلاًء أملاح أو مركبات صنوية؛ أو أو أيزومرات أو أكاسيد ‎N —oxides‏ أو ذوابات
‎solvates 5‏ منه).
‎-١‏ عوامل تنشيط الخلية التائية؛ بما في ذلك الأجسام المضادة المعدلة للمناعة.
‏تتضمن العوامل العلاجية المساعدة المناسبة المستخدمة في توليفات الاختراع عوامل تنشيط الخلية
‏التائية.
‏تتضمن تلك العوامل؛ على سبيل المثال؛ تلك التى تعزز تنشيط الخلية التائية وتجعل الخلايا 0 المؤثرة التائية مقاومة ‎LIAL‏ تائية المنظمة ‎¢(Tregs) T regulatory cells‏ مثل العوامل التي
‏تعيق 4-ما7.
‏يمثل علاج مضاد ‎MAD‏ 6118-4 استراتيجية مضادة للأورام متضمنة في تقويم الجهاز المناعي
‏الذي تتوسطه الخلية عن طريق إعاقة المسارات المثبطة لتنشيط الخلية التائية ) ‎O'Day SJ, et‏
‎Cancer 2007; 110:2614-2627‏ .2). وقد ثبت أن إعاقة إشارات ‎CTLA-4‏ تحدث رفض الورم لدى النماذج الحيوانية» عند استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع استراتيجيات أخرى
‎Leach DR, et al.
Science 1996;271:1734-1736; Weber J, ( ‏للعلاج المناعي‎
‎.(Semin Oncol 2010:37:430-9‏ وقد أثبت مضادات ‎CTLA-4 mAb‏ فاعليتها فى
‏إحداث استجابات إكلينيكية طويلة الأجل وتحسين البقاء لدى مرضى الأورام الميلانينية الجلدية
‎Hodi FS, et al.
N Engl J Med 2010:363:711-23: Di Giacomo A, et ) ‏المتفشية‎ ‎.( al.
Cancer Immunol Immunother 2011;60:467-77 0
‏فى التجسيدات التى يشتمل فيها المكون العلاجى المساعد على عامل يعيق إشارات ‎CTLA-4‏
‏(مثل مضاد ‎CTLA-4 MAD‏ التالى وصفه)؛ من المفضل إعطاء مركب الصيغة أو أحد أملاحه
‏أولاً (كعلاج أولي)؛ يليه إعطاء العامل الذي يعيق 8-4/ا07 (مثل مضاد ‎MAD‏ مها01).
‏ا
—oA-
من الأمثلة غير المقيدة لمضادات ‎CTLA-4 mAb‏ المناسبة تريمليموماب ‎(CP675,206)‏
002©0)؛_والجسم المضاد وحيد النسيلة للنمط الأسوي 2 واببيليموماب ‎(MDX-010)‏
‎«(BMS /Medarex)‏ والجسم المضاد وحيد النسيلة للنمط الأسوي 961ا.
‏تم وصف تريمليموماب على سبيل المثال في الطلب الدولي 4 ‎٠0/079786‏ (الذي تندرج تعليماته في الوثيقة الحالية كمرجع) و؛ وفي الطلب الدولي 58949 7005/0 (الذي تندرج تعليماته أيضاً
‏في الوثيقة الحالية كمرجع).
‏تم وصف إبيليموماب على سبيل المثال في الطلب الدولي 4؟4647 ‎١٠/0٠‏ (الذي تندرج تعليماته في
‏الوثيقة الحالية كمرجع) و؛ وفي الطلب الدولي ‎570٠7/07749857‏ (الذي تندرج تعليماته أيضاً في
‏الوثيقة الحالية كمرجع).
‏0 وهناك فئة أخرى من العوامل المنشطة للخلية التائية مناسبة للاستخدام كمكونات علاجية مساعدة هي العوامل التي تزيل أو تكبت التحمل المحيطي و/ أو تقلل ‎axe‏ 12695 عند موقع الورم. ومن أمثلة تلك العوامل العوامل التي تعيق مستقبل ‎١-‏ للموت المبرمج ‎programmed death‏ ‎«(PD-1) receptor‏ ومركب ربط مستقبل ‎Y=‏ للموت المبرمج ‎(PD-L1)‏ ومركب ريط مستقبل -؟ للموت المبرمج (000-1-2)؛ بما في ذلك الأجسام المضادة ‎PD-1 J‏ و ‎(PD-L1‏ و ‎PD-‏
‎L215 ‏ومستقبل متبط مساعد للخلية التائية؛ ومركبات الريط‎ ((PD-1) ١ ‏يلعب بروتين الموت المبرمج‎ ‏في قدرة الخلايا الورمية على تجنب الجهاز المناعي للعائل.‎ Lig ‏و 0-11©؛ و 00-12 دوراً‎ ‏النشاط المضاد للورم في النماذج القبل‎ PD-L1/2 ‏و‎ PD-1 ‏تتوسط إعاقة التفاعلات بين‎ .(lwai Y et al., Proc Natl Acad Sci USA (2002) 99: 12293-12297) ‏إكلينيكية‎
‏20 وقد حددت الدراسات النشاط الإكلينيكي لكل من مضاد ‎PD-1‏ ومضاد ‎PD-L1 mAb‏ لدى المرضى بأنواع متقدمة من السرطان؛ منها سرطان الرئة غير صغير ‎non-small-cell DAY‏ ‎lung cancer‏ « والأورام الميلانينية ‎melanoma‏ « وسرطان خلايا الكلى ‎renal-cell‏ ‎Brahmer JR, et al.
N Engl J Med. 2012 Jun 2; Topalian SL, et ) cancer‏ ‎.al.
N Engl J Med. 2012 Jun 2‏ (
وه
من الأمثلة غير المقيدة للأجسام المضادة لذ 00-1 وذ ‎samy PD-L1‏ النسيلة ‎monoclonal‏
‎BMS-936558 antibody‏ (نيفولوماب» 4538 ‎((ONO‏ والجسم المضاد 1064 وحيد النسيلة
‏البشري المضاد ل ‎PD-1‏ و 81/5-936559 (جسم مضاد بشري بالكامل» خاص ب ‎PD-L1‏
‏4 (52280) وحيد النسيلة يثبط ارتباط ‎PD-L1‏ ب 00-1 و 0080) الموصوف في الطلب الدولي 70097/008894 . ويمكن إعطاء تلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ‎MADbS‏
‏وفقاً لتوصيات المصنع؛ وقد تم وصف الجرعات المناسبة لنيفولوماب ‎Nivolumab‏ في الطلب
‏الدولي 3005/171138 ؛ المدرج تحديداً في الوثيقة الحالية كمرجع.
‏هناك عوامل ‎gal‏ مضادة 1 ‎(ams PD-1‏ 1/16-3475 (لامبروليزوماب
‎¢(Lambrolizumab‏ جسم مضاد ل 1964 10-1 وحيد النسيلة متوافق مع البشر. وتتضمن
‏0 الجرعات المناسبة للامبروليزوماب ‎٠١‏ مجم/ كجم مرة كل أسبوعين. هناك عوامل أخرى مضادة ‎J‏ 0001-1 تتضمن ‎MED14736‏ (جسم مضاد وحيد النسيلة ‎IgG]‏ ‏ضد ‎(PDL-1‏ و ‎MPDL3280A‏ (عبارة عن جسم مضاد 106 وحيد النسيلة بشري قد تم تعديل نطاق ‎Foo‏ له على نحو محدد لمنع سمية الخلية التي تتوسطها الخلية والمعتمدة على الجسم المضاد). وقد يتم إعطاء ‎MADS‏ تلك وفقاً لتوصيات المصنعين.
‏5 هناك فئات أخرى من عوامل تنشيط الخلية التائية مناسبة لاستخدامها كمكونات علاجية مساعدة تتضمن العوامل المساعدة ل ‎«CD137‏ و 0040؛ و 07440. وتتضمن أمثلة تلك العوامل الأجسام المضادة وحيدة النسلة التي تعمل كمساعدات ل 00137؛ أو ‎«CD40‏ أو ‎.OX40‏ ‏يُعرف 60137 على أنه مستقبل 4-188 ‎«(4-1BBR)‏ وهو بروتين سكري وعضو من العائلة الفرعية لمستقبل عامل تنكرز الورم ‎-١‏ ؛ ويرتبط بمركب ترابط ‎Je‏ الألفة ‎(4-1BBL)‏ يتم
‏0 التعبير ‎aie‏ على العديد من الخلايا المقدمة لمولد الضد ‎Jie‏ الملتهمات الكبرى وخلايا بائية المنشطة. المساعد المناسب ‎CDI37‏ هو ‎«PF-05082566‏ وهو جسم مضاد وحيد النسيلة ‎MAb‏ 10962 بشري بالكامل يرتبط بالنطاق الخارج الخلية ل 00137 البشري بألفة ‎deg‏ عالية (راجع؛ ‎Volume «Immunotherapy (Fisher et al. (2012) Cancer Immunology‏ ‎(Pp 1721-1733 «Issue 10 61‏
‎TE
=« أ — هناك فئات ‎gal‏ لعوامل تنشيط الخلية التائية تناسب الاستخدام كمكونات علاجية مساعدة وتتضمن مساعدات ل ‎«Galectin 9 (CD86 «CD80 (MHC (GITR (COS‏ و ‎.LAG-3‏ ‏ومن أمثلة تلك العوامل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تعمل كمساعدات لذ 1005 ‎(GITR‏ ‎«Galectin 9 (CD86 «CD80 «(MHC‏ و ‎.LAG-3‏ ‏5 ويمكن كذلك استخدام توليفات من اثنين أو أكثر من عوامل تنشيط خلايا تائية ‎lie)‏ توليفات من أجسام مضادة ‎dara‏ ل مان و/ أو أجسام مضادة ‎PD- 1 J‏ و1ا-ناط و/ أو ‎(PD-L2‏ ‏كمكونات علاجية مساعدة لاستخدامها وفقاً للاختراع. "- لقاحات السرطان ‎Cancer vaccines‏ لقاحات السرطان التى تحفز الاسستجابة المناعية المتكيفة يمكن تطبيقها كمكونات علاجية مساعدة 0 الاستخدامها في توليفات الاختراع. تقدم لقاحات السرطان مولد (مولدات) ضد مرتبطة بالورم ‎tumour associated antigen‏ ‎(TAA)‏ إلى الجهاز المناعي للهائل من أجل حث ذلك العائل لزيادة استجابة مناعية خلوية و/ أو هرمونية متكيفة علاجية؛ ‎Me‏ عن طريق تنشيط الخلية التائية و/ أو تنشيط خلية متغصنة ‎(DC) dendritic cell‏ وقد تعتمد لقاحات السرطان على خلايا ورم كاملة؛ أو مستخلصات خلايا الورم» أو أجزاءها. كما أنه من المناسب استخدامه وفقاً للإختراع لقاحات سرطان لوحدات فرعية؛ ولقاحات سرطان مترافقة؛ ولقاحات ‎DNA‏ ‏من الممكن استخدام أي مولد ضد مناسب أو توليفة ‎TAAS‏ في لقاحات الاختراع؛ ‎Ly‏ في ذلك؛ على سبيل المثال» الحمض (الأحماض) النووية ‎DNA) nucleic acid(s)‏ أى ‎(RNA‏ التي تشفر واحد أو أكثر من 1//85؛ البروتينات ‎proteins‏ أو الببتيدات ‎¢peptides‏ البروتينات 0 السكرية 06800065؛_البولى سكريدات | ‎polysaccharides‏ وغيرها من الكريوهيدرات 045 ؛_بروتينات الدمج ‎¢fusion proteins‏ الدهون ‎lipids‏ ؛ الدهون السكرية ‎¢glycolipids‏ محاكيات الببتيد ‎peptide mimic‏ من البولى سكريدات ‎polysaccharides‏ ؛ الكريوهيدرات والبروتينات في مزيج؛ مترافقات الكريوهيدرات- البروتينات؛ الخلايا أو مستخلصاتها أو خلايا الورم أو مستخلصاتها.
-)١- ‏تعتمد لقاحات الوحدات الفرعية على مولدات ضد مخلقة أو معزولة ناشئة باستخدام طرق كيميائية‎ ‏الارتباط الجيني (مثل تخليق أو تنقية الببتيدات؛ و/ أو البروتين و/‎ sage ‏(حيوية) و/ أو ناتجة عن‎ sale) ‏أو الكريوهيدرات الناشة عن عودة الارتباط الجيني). وتتضمن اللقاحات المترافقة روابط‎ ‏تعتمد على الكريوهيدرات)‎ sale) ‏بالريط التشابكي الكيميائي) لمولدات ضد غير مولد للمناعة نسبياً‎ ‏مولد (مولدات) الضد‎ DNA/RNA ‏ببروتينات حاملة مولدة للمناعة بشكل أقوى. وتوصل لقاحات‎ 5 ‏في صورة حمض نووي مشفر ومن ثم تعتمد على التعبير داخلي المنشاً عن المتوالية المشفرة بعد‎ ‏والحويصلة‎ plasmid ‏الإعطاء. وعادة ما تحتاج تلك اللقاحات ناقل مناسب (مثل البلازميد‎ coding nucleic acid ‏لتوصيل حمض نووي مشفر‎ (lipid ‏أو الدهنية‎ viral vesicle ‏الفيروسية‎ ‏إلى الحيز المناسب في العائل.‎ ‏.من الممكن تصنيف لقاحات السرطان المناسب للاستخدام بالأشتراك مع توليفات» وصيغ؛ ومركبات‎ 0 cancer testis ‏وتتضمن لقاحات مولد ضد سرطان خصوي‎ TAA ‏الاختراع وفقاً لطبيعة‎ .(CTA) antigen ‏شديدة التوليد المناعي مع عدم تعبير أو تعبير‎ (CTAS) ‏تعد مولدات الضد السرطانية/ الخصوية‎ ‏والمشيمة 01808018). ومن أمثلة ذلك اللقاحات‎ testis ‏مقيد جداً في الأنسجة العادية (الخصية‎ - ‏المعومال دحت يتحت بحت مت‎ (LAGE-1 (NY-ESO-1 ‏المعتمدة على:‎ 5
SSX ‏عومق الوق‎ (GAGE 1-2 GAGE1-6 110 17 ~A12 0 «CD28 7.1/2 ‏58ولاال‎ (MUC2 XAGE-1 (RAGE-1 (PRAME (HAGE 2
CTA ‏وفي بعض التجسيدات؛ تتضمن لقاحات‎ HMW-MAA ‏و‎ CD40L HLA (B7-H1 ‏و‎ NY-ESO-1 ‏و‎ ((recMAGE-A3 ‏(مثل‎ MAGE-A3 (MAGE-A1 ‏تلك المعتمدة على‎ ‏خليط من‎ (JB) ‏ويمكن استخدام 01/05 السابقة بمفردها أو في توليفة؛ على سبيل‎ .PRAME 0 ‏و‎ NY-ESO-1 ‏و‎ (recMAGE-A3 (i) MAGE-A3 (MAGE-A1 ‏اثنين أو أكثر من‎ .PRAME i ‏(الذي تندرج‎ ٠007/0 44/8849 ‏على سبيل المثال في الطلب الدولي‎ MAGE-A] J ‏هناك وصف‎ ‏تعليماته في الوثيقة الحالية كمرجع). ويمكن استخدامه مع مواد مساعدة أو بدونها.‎
TE
— \ أ — هناك وصف ل ‎MAGE-A3‏ ( (وبخاصة ‎(recMAGE-A3‏ أو ‎¢(Astuprotimut-R‏ على سبيل المثال؛ في الطلب الدولي ‎١9949/60501878‏ (الذي تندرج تعليماته في الوثيقة الحالية كمرجع). ويمكن استخدامه مع مواد مساعدة أو بدونهاء ‎ie‏ في صورة ‎.Astuprotimut-R‏ ‏ويمكن استخدامه بجرعة تتراوح من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎٠٠٠١‏ ميكرو جم من البروتين. وفي بعض التجسيدات؛ تتراوح الجرعة من حوالي ‎٠‏ ؟ إلى حوالي ‎5٠80‏ ميكرو جم.
وهناك ‎NY-ESO-1 J “ag‏ على سبيل المثال فى الطلب الدولى دالا ‎You of ١‏ (الذي تندرج تعليماته في الوثيقة الحالية كمرجع). ويمكن استخدامه مع مواد مساعدة أو بدونهاء ويمكن استخدامه مع عوامل علاج كيميائي أخرى (منها على سبيل المثال + دوكسو روديسين ‎.(doxorubicin‏
وهناك وصف ل ‎PRAME‏ (المعروف بمولد ضد تفاضلي للأورام الميلانينية ¢ ‎«DAGE (MAPE‏ و ‎(OIP4‏ على سبيل المتال في الطلب الدولي ‎Y ٠*٠ 0 ٠ 7 ١ 9 AY‏ (الذي تندرج تعليماته في الوثيقة الحالية كمرجع). ويمكن استخدامه مع مواد مساعدة أو بدونها. يمكن استخدام مختلف مولدات ضد ‎CTA‏ السابق وصفها في سياق اللقاحات المختلفة المعتمدة على الخلية » مثل لقاحات معتمدة على الخلية المتغصنة. على سبيل ‎JE‏ فى مخطط عجى
5 1 واحد يعتمد على الخلية المتغصنةء يتم تحميل الخلايا (بالتبض 3 أو طبقة أولية أو مخرمة) بمولد ضد أو مولدات ضد معينة ‎MAGE-A3 (MAGE-A1 (i)‏ مل ‎NY- ((recMAGE-A3‏ ‎ESO-1‏ أو ‎(PRAME‏ ثم يتم إعطاءها لتعزيز استجابة مناعية. ‎Sarg‏ استخدام هذه الطريقة بالاشتراك مع مختلف المواد المساعدة منها على سبيل المثال مساعدات ‎TLR‏ (مثل إميكويمود ‎.(imiquimod‏
في ‎Jie‏ توضيحي لمخطط معالجة يعتمد على الخلية؛ يتلقى المريض * دورات شهرية من مركب الصيغة | (أو أحد أملاحه) لمدة © أيام؛ حيث كل دورة يليها لقاحين أسبوعياً؛ يشتملان على خلايا متغصنة إسوية منبضة مع ببتيدات متداخلة مستمدة من ‎NY- 3 MAGE-A3 (MAGE-A]‏ ‎ESO-1‏ كاملة الطول ‎(Berlin «JPT Peptide Technologies)‏ لا6800180). ‎Jug‏ إعطاء إميكويمود في موقع اللقاح قبل وبعد التلقيح؛ لتعزيز ارتشاح الخلية المناعية عند موقع التلقيح.
ا ومن الفئات الأخرى المناسبة من لقاحات السرطات تلك المعتمدة على مولدات ضد التمايز؛ء بما فى ذلك ‎MART]‏ وتيروسيناز و ‎.Gp100‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يتم استخدام لقاحات السرطان بالاشتراك مع واحدة أو أكثر من المواد المساعدة كمكونات علاجية مساعدة إضافية لاستخدامها في توليفات الاختراع» كما سيلي وصفه. 7؟- مثبطات ‎dioxygenase (IDO)‏ تتضمن المكونات العلاجية المساعدة المناسبة المستخدمة في توليفات الاختراع مثتبطات إندول أمين ‎gh - oY‏ أوكسيجيناز ‎.(IDO) indoleamine 2,3-dioxygenase‏ يعد ‎IDO‏ من المنظمات المناعية الهامة؛ حيث أن له دوراً رئيسياً في الترصد المناعي للأورام. ‎aug‏ الهروب المناعى من الصفات الأساسية للسرطان حيث يبدو أن الإنترفيرون ‎interferon‏ - ‎(IFN-y) y 0‏ للسيتوكين ‎Cytokine‏ من النوع 171 يلعب ‎Tyga‏ رئيسياً في ذلك. ومن بين المسارات الكيميائية الحيوية الأخرى المبيدة للخلايا الورمية؛ يبحث ‎IDO IFN-y‏ فى العديد من الخلايا بما في ذلك الملتهمات الكبرى؛ والخلايا المتغصنة ‎(DCs) dendritic cells‏ وخلايا الورم. ويعمل ‎IDO‏ عن طريق منع تنشيط الخلايا التاثئية وإعاقة الاستجابات المناعية لخلايا السرطان. وعلى الرغم من أن المسارات المسئولة عن نفاد التريتوفان غير معروفة؛ إلا أن فرط المعالجة بالميثيل قد 5 يكون أحد الآليات السببية التي تؤدي إلى فشل الاستجابة المناعية. لذلك فقد تزيد متبطات ‎IDO‏ من كفاءة العلاج المناعى المضاد للسرطان؛ ويمكن استخدامها فى توليفات الاختراع لمنع الهروب المناعي/ للتفاوت المولد للمناعي الذي يتوسطه ‎IDO‏ (راجع؛ على سبيل المثال» ‎Sucher et al. (2010) IDOMediated Tryptophan Degradation in‏ ‎the pathogenesis of Malignant Tumor Disease.
International Journal of‏ ‎.(Tryptophan Research: 3, 113-120 0‏ يمكن استخدام أي مثبط 100 مناسب ‎ly‏ للاختراع. كما أنه من المناسب مثبطات النظائر الإنزيمية 1 ‎Lo » IDO‏ فى ذلك على سبيل المثال تريتوفان ) ل ¥(— دايوكسيجيناز ‎tryptophan‏ ‎(TDO) (2,3)-dioxygenase‏ و أو 2. لذلك؛ قد يثبط مثبط ‎IDO‏ المستخدمة مع توليفات الاختراع» سواء بشكل مباشر أو غير مباشر» ‎[51DO‏ أو 100 و/ أو ‎ADO2‏ ‎TE‏
— أ — مثبطات ‎IDO‏ المناسبة تتضمن تلك المعتمدة على منتجات طبيعية؛ ‎Jie‏ براسينين المستخلص من الكرنب؛ وأنولين ب المستخلص من هيدرونيات بحرية وإكسيجوامين 090800108 أ من مستخلص الاسفنج البحري؛ بما في ذلك المشتقات التخليقية منها. وهناك مثبطات ‎IDO‏ أخرى مناسبة تتضمن النظائر الجزيئية لركيزته؛ التريتوفان. وتلك المثبطات تتضمن محاكى التريتوفان ‎-١‏ ميثيل تريتوفان ‎tryptophan mimetic 1-methyl‏ ‎.(1-MT) tryptophan‏ ويوجد ‎1-MT‏ في صورة متجاسمين: الأيزومر ‎٠‏ يثبط إلى حد كبير ‎«IDOI‏ بينما الأيزومر 0 أكثر تحديداً ل 1002. وبتم حالياً تقييم الأيزومر ‎D‏ (0-1-1/71,؛ إيندوكسيمود) في تجربة المرحلة الثانية العشوائية» المحجوية عن الطرفين» والمحكومة بالدواء الإرضائي. 0 ومن مثبطات ‎IDO‏ الأخرى المناسبة ‎(INCB24360‏ وهو مثبط هيدروكسى أميدين ‎hydroxyamidine‏ صغير الجزيء. وعلى عكس المثبطات المعتمدة على ‎(1-MT‏ فإن مثبطات هيدروكسي أميدين تثبط أيضاً التريتوان (7» ؟)- ‎gla‏ أكسيجيناز -(2,3) ‎tryptophan‏ ‏6 (100)؛ وهو إنزيم ذي نشاط مشابه ل ‎IDO‏ ‏وكذلك من مثبطات ‎IDO‏ المناسبة ‎NLG919‏
5 كما أن العوامل التي لا تثبط إنزيم ‎IDO‏ مباشرة؛ ولكن تعيق التأثيرات التالية لتنشيط ‎(IDO‏ تعد مناسبة للاستخدام مع توليفات الاختراع. ومن المنتظر إدراج تلك المثبطات لمسار ‎[DO‏ تحت مصطلح 'مثبطات ‎IDO‏ ' كما يت استخدامه في الوثيقة الحالية. ؛- المواد المساعدة تتضمن المكونات العلاجية المساعدة المناسبة للإستخدام مع توليفات الاختراع المواد المساعدة.
0 المادة المساعدة هي أي مركب أو توليفة تزبد من قوة و/ أو ‎sae‏ الاستجابة المناعية ‎Algal‏ ضد أجنبي بالنسبة إلى التي يحدثها مولد الضد بمفرده. ومن الخصائص الوظيفية الرئيسية للمادة المساعدة قدرتها على تعزيز استجابة مناعية مناسبة لمولد ضد مستهدف؛ وطول مدة الأمان فى الاستخدام المنتشر؛ المرونة في الاستخدام مع مختلف تطبيقات مولدات الضد/ الأمراض. وقد
و تكون المادة المساعدة؛ على سبيل ‎(JE‏ عامل لا يكون مولد ضد معين؛ ‎Wily‏ يعزز قوة و/ أو مدة الاستجابة المناعية (بما في ذلك على سبيل المثال الاستجابة المناعية الفطرية ‎immune‏ ‎Algal (response‏ ضد يتم إعطاءه بشكل مشترك. عند استخدام مادة مساعدة كمكون علاجي مساعد؛ يمكن إعطاء المركب والمادة المساعدة ‎hae‏ أي في وقت واحد أو على التعاقب. وعندما يتم إعطاء المواد المساعدة في وقت واحد فإنه يمكن إعطاءها في نفس الصيغ أو في صيغ منفصلة؛ وفي الحالة الأخيرة؛ عند نفس الموضع أو في مواضع مختلفة؛ ولكن يمكن إعطاءها في نفس الوقت. ويمكن إعطاء المواد المساعدة بشكل متعاقب؛ عند إفصل عطاء اثنين على الأقل من المواد المساعدة بشكل مؤقت. وقد يكون الفاصل الزمني بين إعطاء مادتين مساعدتين دقائق وقد يكون أطول من ذلك. وقد يكون الفاصل الزمني 0 أقل من ‎le ١4‏ أو أقل من 7 أيام؛ أو أقل من يوم. كما يكون الفاصل الزمني؛ على سبيل المثال» مع ‎Bale‏ مساعدة واحدة في البداية؛ والأخرى معززة» أو واحدة في البداية والتوليفة معززة؛ أو توليفة من واحدة في البداية والأخرى معززة. من الأمثلة غير المقيدة للمواد المساعدة/ فئات المواد المساعدة المناسبة مركبات ترابطية مستقبلات التعرف على الممرضات ‎Pathogen—Recognition Receptors‏ (0|4[45)._وهي ‎Joli‏ ‏5 مركبات ترابطية/ مساعدات لمستقبلات ‎(RIG-1‏ ومركبات ترابطية ‎NOD‏ - بروتين» مركبات ترابطية مستقبل شبيه باللفافة ‎(TLR)‏ ومركبات ترابطية ليكتين من النوع ©. وتقوم مركبات ترابطية ‎PRR‏ المناسبة بالارتباط بواحدة أو أكثر من ‎(TLR4 (TLR3 (TLR2 (TLR1‏ 5قعال ‎(TLR7 (TLR6‏ فعا ‎¢TLRY‏ 11410 و 11411 أي مركبات ترابطة ‎TLR‏ وفي بعض التجسيدات؛ يكون المركب الترابطي هو 1149 أو 1144. وفي بعض التجسيدات؛ يكون المركب 0 اترابطي هو مادة مساعدة تشتمل على مركبات ترابطية ‎TLR‏ لاثنين أو أكثر من أنواع ‎TLR‏ ‏المختلفة؛ بما في ذلك على سبيل المثال المواد المساعدة التي تشتمل على مركبات ترابطية ‎TLR‏ ‏مزدوجة أو ‎(didi‏ مثل ‎TLR2‏ و/ أو 1146 و/ أو ‎TLR3‏ 5[ أو 119. وفي بعض التجسيدات يشتمل مركب ‎TLR‏ الترابطي الثلاثي على مركب ترابط من ‎(TLR2‏ و 1143؛ و ‎«TLR‏ وفي بعض التجسيدات؛ تشتمل المادة المساعدة على توليفة من: ‎)١(‏ مساعد 7/8 ‎TLR‏ ‎TE‏
-؟١-‎ مع مساعد 9 ‎(TLR‏ (7) مساعد 7/8 ‎TLR‏ مع مساعد 4 ‎(TLR‏ أو ‎)١(‏ مساعد 9 ‎TLR‏ مع
TLR 3 ‏مساعد‎ هناك مراجعة للمواد المساعدة المعتمدة على ‎TLR‏ في ‎Steinhagen et al. (2011) TLR-‏ ‎(Based Immune Adjuvants Vaccine 29(17): 3341-5‏ والذي تندرج تعليماته ‏5 في الوثيقة الحالية كمرجع. ‏كما يمكن استخدام توليفات الاختراع بطريقة مساعدة مع علاجيات أخرى كيميائية و/ أو غير ‏كيميائية ‎Jie‏ العلاج الإشعاعى» والجراحة»؛ وزراعة الخلايا الجذعية. على سبيل ‎Jd‏ يمكن ‏استخدام توليفات من الاختراع بعد الجراحة و/ أو العلاج الإشعاعي لورم أولي لمنع أو تأخير ‏الانتكاس/ التفشي. وفي ‎Alla‏ استخدام المساعد مع زرع الخلايا الجذعية؛ يمكن استخدام التوليفات 0 باعتبارها "جسر إلى الزرع"؛ حيث يتم استخدام توليفات الاختراع في تحقيق معدل استجابة كاف ‎Sl)‏ شافية) لزرع الخلايا الجذعية. كما يمكن استخدام التوليفات بجرعات تثبيت أقل بعد زرع ‏الخلايا الجذعية لخفض/ منع الانتكاس. ‏الأمثلة ‎:١ Jud‏ التأثيرات الجزيئية؛ والخاصة ‎(gall hall‏ والوظيفية داخل جسم الكائن الحي ل ‏يتم استخدام نموذج تأزري لسرطان فأري في ‎cain‏ على مستوى قبل إكلينيكي؛ التأثيرات الجزيئية؛ ‏والخاصة بالنمط الظاهري؛ والوظيفية داخل جسم الكائن ‎all‏ لملح الصوديوم من مركب الصغية ‎((SGI-110) 1-1‏ عند إعطاءه بمفرده أو بالاشتراك مع ‎MAD‏ محفز للمناعة مضاد للفأر. ‏تقوم الدراسة بتحليل: (أ) الفاعلية العلاجية للعلاج المشترك ل 561-110 و ‎MAD‏ محفز للمناعة 0 في سرطان فأري؛ و (ب) اشتراك الاستجابة المناعية في التأثيرات المحتملة المضادة للورم ‏للإعطاء العلاجى الأكثر فاعلية ل 561-110 و ‎MAb‏ المحفز للمناعة. ‏النشاط المعدل للمناعة فى المعمل ل 561-110 فى سرطان فأري ‎TE
— 7 أ — سوف يتم إجراء تمهيد للتجارب المعملية لدراسة التأثيرات المعدلة للمناعة ‎J‏ 561-110 على خلايا سرطان ثدي ‎«(gd‏ 15/8 تم اختيارها للنمط المناعي الظاهري لهاء ومعدل نموهاء وتم أخذ الورم من الفتران. تمت معالجة ‎WAY‏ معملياً وفقاً لجدول قياسى وقامت تحليلات ‎RT-PCR‏ و ‎RT-‏ ‎PCR‏ الكمية في الزمن الحقيقي بدراسة كفاءة العلاج في إحداث و/ أو زيادة بشكل متحكم فيه ‎CTA 5‏ الفأري (بما في ذلك ‎PIA‏ عائلة ‎(Mage-a‏ في خلايا السرطان. الفعالية العلاجية ل 561-110 بالاشتراك مع ‎MAD‏ المحفز للمناعة في السرطان الفأري يتم إعطاء علاج ‎MAD‏ المحفز للمناعة إما بشكل مصاحب أو متعاقب لجداول 561-110 ‎ly‏ ‏لنظام الجرعات التالي وصفه. يتم تطعيم فثران ‎BALB/c‏ ) 1 لكل مجموعة) في منطقة الخاصرة بخلايا 15/8 ومعالجتها ب ‎(SGI-110‏ الذي يتم إعطاءه بمفرده أو مع المضاد الفأري ‎CTLA-‏ ‏0 4 أو المضاد الفأري ‎mAbs‏ 00-1. وبتم تقييم فاعلية وتحمل العلاجات حسب قياسات حجم الورم ووزن الجسم؛ على الترتيب. اليوم- 6: يتم تلقيح خلايا ‎TS/A‏ الفأرية تحت الجلد في منطقة الخاصرة لجميع الفثران. اليوم صفر: بعد فترة خفاء قدرها ‎all V‏ يتم فصل الفتئران الحاملة بوضوح طعوم ورم ملموسة وواضحة (بقطر أقل من أو تساوي 0,7 سم) في مجموعات ‎dallas‏ مختلفة )1 حيوانات في المجموعة). جدول العلاج: إعطاء تحت الجلد ‎(SQ) subcutaneous‏ لمدة © أيام ‎('SQ5")‏ ‏المجموعة ‎:١‏ ناقل © مرات في اليوم تحت الجلد عند الأيام ‎5-١‏ ‏المجموعة ": 1-110ا56؛ © مجم/ كجم © مرات في اليوم تحت الجلد عند الأيام ‎5-١‏ ‏المجموعة “: المضاد الفأري ‎CTLA-4‏ عند الأيام 7 ‎Aco‏ ‏0 المجموعة ؛: المضاد الفأري ‎CTLA-4‏ عند الأيام ‎VE 11 A‏ المجموعة 5: 110-ا56؛ 9 مجم/ كجم © مرات في اليوم تحت الجلد (عند الأيام ‎)5-١‏ + المضاد الفأري 0118-4 (عند الأيام ‎(A © oF‏ (جدول مصاحب) ‎Ea‏
م أ — المجموعة ‎iT‏ 110-ا56؛ 9 مجم/ كجم © مرات في اليوم تحت الجلد (عند الأيام ‎)5-١‏ + المضاد الفأري 6118-4 (عند الأيام ‎(VE VY) eA‏ (جدول متعاقب) المجموعة ": المضاد الفأري 00-1 عند الأيام 7 ‎Aco‏ ‏المجموعة 8: المضاد الفأري 00-1 عند الأيام ‎VEO) A‏ المجموعة 4: 110-ا56؛ 9 مجم/ كجم © مرات في اليوم تحت الجلد (عند الأيام ‎)5-١‏ + المضاد الفأري 00-1 (عند الأيام ‎(A © oF‏ (جدول مصاحب) المجموعة ‎:٠١‏ 110-ا56؛ 3 مجم/ كجم © مرات في اليوم تحت الجلد (عند الأيام ‎)5-١‏ + المضاد الفأري 00-1 (عند الأيام ‎(VE OY) eA‏ (جدول متعاقب) جدول المعالجة: فى العضل اسبوعياً 0 المجموعة ‎:١١‏ ناقل )7 حقن في العضل كل ¥ ساعات) عند الأيام ‎١‏ و 8 المجموعة ‎:١١‏ 56-110 31,1 مجم/ كجم في اليوم ( حقن في العضل كل ¥ ساعات) عند الأيام ‎١‏ و / المجموعة ‎VY‏ المضاد الفأري 0118-4 عند الأيام 07 235 المجموعة ‎:١6‏ 56-110 31,1 مجم/ كجم في اليوم ( حقن في العضل كل ¥ ساعات) 5 عند الأيام ‎١‏ و ‎A‏ + المضاد الفأري ‎CTLA-4‏ (عند الأيام ‎eT‏ 3( الكفاءة العلاجية لجدول 5065 بناءاً على النتائج المتولدة عن الإعطاء داخل جسم الكائن ‎all‏ ل110-ا56 وفقاً لجدول 505 (راجع ‎(def‏ يتم اختبار جرعة واحدة من جدول إعطاء " ‎SQ‏ أسبوعياً” من 561-110 بالاشتراك مع ‎MAb‏ المعدل للمناعة. ويتم إعطاء معالجة ‎MAD‏ إما بشكل مصاحب أو متعاقب 0 لجداول 561-110. ولتحقيق ذلك؛ تم تطعيم فئران ‎BALB/C‏ )1 لكل مجموعة في منطقة الخاصرة بخلايا 15/8 ومعالجتها ب 110-ا56؛ حيث تم إعطاءها بمفرده أو بالاشتراك مع ‎Ea‏ na ‏وبتم قياس فاعلية وتحمل المعالجات عن طريق‎ .00-1 mAbs ‏أو‎ CTLA-4 ‏المضاد الفأري‎ ‏قياست حجم الورم ووزن الجسم؛ على الترتيب.‎ ‏اسبوعياً.‎ SQ ‏جدول المعالجة:‎
Vo 8 0١ ‏عند الأيام‎ SQ ‏المجموعة )1 ناقل اسبوعياً‎ ١١ 8 0١ ‏عند الأيام‎ SQ ‏المجموعة ؟: 110-ا56؛ 7,4 مجم/ كجم اسبوعياً‎ 5 235 07 ‏المجموعة “: المضاد الفأري 0118-4 عند الأيام‎
YY 0 ‏عند الأيام ف‎ CTLA-4 ‏المجموعة ؛: المضاد الفأري‎ ‏المضاد‎ + (Yo Ao) ‏(عند الأيام‎ SQ ‏المجموعة #: . 110-ا56؛ 4,؟ 7 مجم/ كجم اسبوعياً‎ ‏(جدول مصاحب)‎ (3 7 oF ‏(عند الأيام‎ CTLA-4 ‏الفأري‎ ‏المضاد‎ + (10 (A) ‏(عند الأيام‎ SQ ‏المجموعة 76: 110-ا56؛ 4,؟ 7 مجم/ كجم اسبوعياً‎ 0 ‏(جدول متعاقب)‎ (YY 7١ ٠١ ‏(عند الأيام‎ CTLA-4 ‏الفأري‎ ‎235 67 ‏المضاد الفأري 00-1 عند الأيام‎ :١ ‏المجموعة‎ ‎YY 0 OY ‏المجموعة 8: المضاد الفأري 00-1 عند الأيام‎ ‏المضاد‎ + (10 (A) ‏(عند الأيام‎ SQ ‏مجم/ كجم اسبوعياً‎ YE, ‏110-ا56؛‎ :4 ‏المجموعة‎ ‏(جدول مصاحب)‎ (4 7 oF ‏(عند الأيام‎ PD-1 ‏الفأري‎ 5 ‏المضاد‎ + (Yo Ao) ‏(عند الأيام‎ SQ ‏110-ا56؛ 4,؟ 7 مجم/ كجم اسبوعياً‎ :٠١ ‏المجموعة‎ ‏(جدول متعاقب)‎ (YY 7١ VV ‏الفأري 00-1 (عند الأيام‎ ‏جدول المعالجة: في العضل اسبوعياً.‎ 8 ‏و‎ ١ ‏ناقل (3 حقن في العضل كل 7 ساعات) عند الأيام‎ :١١ ‏المجموعة‎ ‏110-ا56؛ 31,3 مجم/ كجم في اليوم ( حقن في العضل كل ¥ ساعات)‎ :١١ ‏المجموعة‎ 0 / ‏و‎ ١ ‏عند الأيام‎
Ea
١ «= المجموعة ‎:١١‏ 110-ا56؛ 76,7 مجم/ كجم في اليوم )¥ حقن في العضل كل ¥ ساعات) عند الأيام ‎١‏ و ‎A‏ + المضاد الفأري ‎CTLA-4‏ (عند الأيام ‎TF‏ 3( عوامل الارتباط الجزيئية؛ والمتعلقة بالنمط الظاهري والوظيفية ل 561-110 بالاشتراك مع ‎MAb‏ ‏المعدل للمناعة يتم بحث التعديلات الحادثة في جسم الكائن الحي نتيجة للنظام العلاجي الأكثر فاعلية باستخدام 561-0؛ مدمج مع ‎MAD‏ معدل للمناعة على كل من الأورام وحيوزات المناعة لدى العائل. ولتحقيق ذلك؛ وحسب النتائج المتولدة في الخطوة ل يتم تطعيم فثران ‎BALB/c‏ ) 1 في كل مجموعة) في منطقة الخاصرة بخلايا ‎TS/A‏ ومعالجتها بالنظام العلاجي الأكثر فاعلية من -561 0 وإعطاءه بالاشتراك مع أحد ‎MAD‏ المعدلة للمناعة. 0 يتم قياس فرط المعالجة بالميثيل ل ‎(DNA‏ وكذلك تعديل الخصائص المناعية لأنسجة الورم الفأرية؛ المستأصلة من فتران مقارنة وأخرى معالجة؛ وذلك باستخدام تجارب جزيئية (مثل ‎PCR‏ النوعي للمعالجة بالميثيل الكمية؛ و ‎RT-PCR‏ وتحليلات ‎RT-PCR‏ الكمية في الزمن الحقيقي). وتتميز نواتج الترشيح المناعية للأنسجة الورمية بوجود والتكرار النسبي لخلايا تائية المنشطة باستخدام علم الأنسجة الكيميائي المناعي ‎.(IHC) immunohistochemistry‏ فضلاً عن ‎old‏ يتم جراحياً 5 إزالة أنسجة عادية من فتئران المقارنة والمعالجة والمحافظة عليها بالدرجة الكافية للتحليلات التجريبية التالية (انظر أدناه). التأثيرات المعدلة للمناعة داخل جسم الكائن ‎all‏ للإعطاء المشترك ل 56-110 5 ‎mAb‏ ‏المعدل للمناعة؛ فى أنسجة حميدة ‎benign tissues‏ تمت دراسة علاقة النشاط المعدل للمناعة مع ظاهرة المناعة الذاتية الجهازية (بما في ذلك حث و/ 0 أو تعديل الجينات المرتبطة بالمناعة في الأنسجة الطبيعية). يتم تقييم وجود مستويات التعبير عن ‎CTA‏ الفأري (أي؛ ‎(PIA‏ عائلة ‎(Mage-a‏ باستخدام تحليلات ‎RT-PCR‏ و ‎RT-PCR‏ الكمية فى الزمن الحقيقى فى ؛ عينات حميدة على الأقل (مثل القلب؛ والرئة؛ ‎ally‏ والخصية؛ والكلية؛ والعدلات؛ والجلد). فضلاً عن ذلك؛ تتميز نواتج الترشيح المناعي للأنسجة الطبيعية بوجود والتكرار النسبي لخلايا تائية عن طريق ‎JHC‏
Ea
— \ أ
مساهمة الاستجابة المناعية في النشاط المضاد للورم للعلاجات المشتركة التي تتم دراستها
تتم دراسة اشتراك الاستجابة المناعية للعائل في التاثيرات المحتملة المضادة للورم للنظام المدمج
المختار. يتم تطعيم كل من سلالتي الفئران المؤهلة مناعياً (أي ‎(BALB/C‏ والتي لديها نقص
مناعي (أي الفئران منزوعة الغدة التيموسية ومنزوعة الشعر التي لديها نقص في خلايا تائية و 5010/8696 التي لديها نقص في الخلايا التاثية؛ والبائية والخلية القاتلة الطبيعية) )1 فتران في
كل مجموعة) فى منطقة الخاصرة بخلايا ‎TS/A‏ ومعالجتها بالنظام العلاجى المختار . يتم تقييم
فاعلية العلاج بقياس حجم الورم ¢ وهو تحليل مقارنة يسمح بمعرفة مساهمة مناعة الخلية التائية؛
والباثئية؛ والخلية القاتلة الطبيعية في النشاط المفترض المضاد للورم للعلاجات المناعية الكيميائية.
‎(Ka‏ تقييم تعديل استجابة الخلية التائية المضادة للورم من خلال ©1-1/ا؛ وتكاثر الخلية؛ واطلاق
‏0 9-لاءاء و/ أو تجارب سمية الخلايا. المثال ‎:١‏ تثبيط المعالجة بالميثيل ل ‎DNA‏ بمركبات الاختراع تم اختبار نشاط إزالة المعالجة بالميثيل للمركبات في تجربة بروتين فلوري أخضر معتمد على الخلية ‎(GFP) green fluorescent protein‏ وفي التجرية؛ يؤدي الانخفاض في المعالجة بالميثيل الناتج عن التعرض لمثبط المعالجة بالميثيل إلى التعبير عن ‎GFP‏ ويسهل تسجيله.
‏5 تتم استخدام سلالة خلية ‎CMV-EE210‏ المحتوية على جين التحوير مكبت في تجربة لإعادة تنشيط التعبير عن ‎GFP‏ بعد خلايا التدفق. وتم تحضير ‎CMV-EE210‏ عن طريق نقل عدوى الخلايا 313 ‎NIH‏ ببلازميدة ‎Ally pTR-UF/UFI/UF2‏ احتوت على )+( 85م ‎(Stratagene, Inc.)‏ مع معزز فيروس مضخم للخلايا ‎(CMV)‏ يوجه جين ‎GFP‏ المتوافق مع البشر المهياً للتعبير في خلايا ‎GIS‏ ثديي. وبعد نقل العدوى؛ تم مبدئياً اختيار الخلايا المعبرة عن
‏20 مستويات عالية من ‎GFP‏ باستخدام تحليل ‎FACS‏ والفرز باستخدام عد خلايا ‎MoFlo‏ ‎.(Cytomation, Inc)‏ تم استخدام ديسيتابين» وهو مثبط قوي ل ‎DNMTT‏ الثديي» كمقارنة موجبة. ولفحص ‎sale]‏ تنشيط ‎«CMV-EE210‏ تمت إضافة ديسيتابين ‎١( decitabine‏ ميكرو مولار) أو مركب اختبار (0١؟-‏ ‎٠‏ ميكرو مولار) إلى وسط كامل ‎DMEM)‏ ( حر أحمر فينول ‎«Gibco) phenol red free‏
‎(Life Technologies‏ المزود 0+ )7 مصل بقري جنيني ‎L((Hyclone)‏ ثم تمت زراعة الخلايا إلى حشد 770 (حوالي ‎50٠0١0‏ خلية/ عين) في طبق به 76 ‎lie‏ يحتوي على مركبات الاختبار» وتمت الزراعة ‎sad‏ © أيام عند ١؟‏ درجة مئوية في ‎Jo‏ 002. تم فحص ‎f‏ لأطباق تحت مجهر ‎Syst‏ باستخدام مرشح استثارة 6 - .+29 (مكعب مرشح 3 ‎cl‏ ‎Leica 5‏ ااا 0ا068:88). تم ترتيب العيون 91 موجبة؛ 92 موجبة؛ أو 93 إذا تم التعبير عن م6 فى ‎JY 07٠‏ > 29/5 من الخلايا الحية؛ على الترتيب. يوفر الجدول ‎١‏ نتائج اختبار ديسيتابين ومركبات الاختبار كمثبطات المعالجة بالميثيل ل ظمهلانا. و 0 هو تركيز المثبط الذي عنده ينخفض مستوى التعبير عن البروتين الفلوري الأخضر ‎(GFP)‏ من 93 إلى 91/2. ويوضح الجدول ‎١‏ أن المركبات التي تم اختبارها ثبطت المعالجة 0 بالميثيل ‎DNAS‏ بكفاءة عند تركزات منخفضة؛ مما أدى إلى ‎sale)‏ تنشيط انتساخ جين ‎GFP‏ ‏الجدول ‎١‏ ‏مستوى التعبير عن ‎GFP50‏ ‏المركب ‎si) GFP‏ مولار) ‎ee‏ ناا ‎EY‏
NH» _-
PN
HO
0 > ١ 0 N -
O=——=P—o0H 0 ‏ص‎ NH 0 2 ١+
OH
0 5.
N A
HO
0
NH, 0 : > 0 9 ‏د‎ a
O=—=pP—O0H LL PY
N 5 0 = - 2 : OH ‏تمت دراست ثبات مركب ممثل من مركبات الاختراع في مخلتف صيغ المذيبات تحت ظطروف‎
Y ‏والفواصل الزمينة المحددة. ويلخص الجدول‎ HPLC ‏تخزين مختلفة. تم قياس الثبات باستخدام‎ ‏النتائج للصيغ المشتملة على ملح صوديوم لمركب 1-1 (أي 1-110ا56):‎
‎NH‏ ‎os‏ ‎PN‏ ‎HO‏ ‏0 ‎oJ‏ ‎NH‏ 2 57 ‎I‏ | > مل ‎NH‏ ص ‎N‏ 2 0 ‎١+‏ ‎OH‏ . الجدول . نسبة المركب ‎١ All‏ نسبة التحلل فى الصيغة ظروف التخزين | النقطة الزمنية 1 ‎i‏ ‏} تم رصد ها الساعة ‎AY‏ درجة مثوية اي | ض إّ ّ! الماء ‎١‏ رم درجة حرارة اي | ض > ‎DMSO /‏ الماء © درجة مئوية ضرا ‎:١(‏ )0 وزن/ 200/1 الرطوية © ساعات ‎JARI‏ ‏3 النسبية وزن ( بد ‎AAT‏ ‎Yo‏ درجة مثوية ‎١‏ صفر ‎AN‏ ‎DMSO /‏ الماء / 200 الرطوية ‎YE “oe‏ ساعات 7 ْ ْ ض | | = ض | 0
ج7١‏ جليسرين درجة حرارة (70: 30 حجم/ | الغرفة ؛؟؟ ساعات | ‎any‏ ‏حجم ( 071 : صفر 788 ‎AY‏ درجة مثوية ‎BN ' >‏ إيثانول ‎ie)‏ م١٠‏ / اط الرطوية - : ا ‎١ ١‏ ؟ ‎AYA ed‏ ‎[0s‏ وزن/ ‎(Os‏ | النسبية ال لقد أدى محلول 561-110 في الماء عند الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ 7 وهو الرقم الهيدروجيني الذي يكون عند مركبات تلك الفئة في أكثر حالات الثبات؛ إلى التحلل السريع فى غضون بضع ساعات؛ حتى عند درجات الحرارة المنخفضة مما يجعه غير مناسب لعملية التصينع. وقد ‎hel‏ ‏استخدام ‎DMSO‏ / الماء ‎)١ :١(‏ نتائج أفضل ‎SUB‏ عند درجات الحرارة الأعلى. ولوحظ تحسن طفيف فى استخدام صيغة ‎DMSO‏ / الماء بنسبة ‎.١ iY‏ ويكون المركب المذكور ثابت في ‎DMSO‏ اللامائى؛ ومن ثم يتم اختياره كمذيب لعملية التصنيع. ‎Led‏ يتعلق باختيار المذيبات المقبولة صيدلانياً للصيغة النهائية الجهاز للإعطاء؛ أعطى نظام ‎(lug yall‏ جلايكول ‎[propylene glycol‏ جليسرين ‎glycerin‏ اللامائى ثبات أفضل ‎٠‏ تم تحضير الصيغة النهاية باسبتدال كميات صغيرة من البروبيلين جلايكول وجليسرين بالإيثانول ‎ethanol‏ « لإعطاء البروييلين جلايكول/ جليسرين/ إيثانول )° ‎i ٠١ : © iT‏ وكان هذه الصيغة هي الوحيدة من بين العديد من الصيغ التي تم اختبارها التي أعطت ‎leas‏ كبيراً في قابلة الذويان والثبات للمركب عند ‎SUS‏ من درجات الحرارة الأعلى والأقل. ‎TE‏
_ 7 h —_
حسب التجارب التي تم إجراءها في الماء؛ كان من المتوقع حدوث تحسن عشرة أضعاف فى
الثبات عند التغير من درجة حرارة الغرفة إلى ظروف تخزين أكثر برودة (7- ‎A‏ درجة مئوية). مع
ذلك؛ في نظام البروبيلين جلايكول/ جليسرين/ إيثانول (75: ‎Ye‏ ١٠)؛‏ أعطى التغير من ظروف
التخزين الأعلى حرارة إلى الأقل حرارة تحسناً £0 ضعفاً فى الثبات. وقد أعطت التأثيرات المشتركة
التبريد مع إضافة الإيثاتول إلى نظام البروبيلين جلايكول/ جلسرين تحسناً 717 ضعفاً في الثبات.
‎aly‏ يكن من المتوقع هذه التحسنات الكبيرة في ثبات 561-110 أثناء التخزين.
‏أعطى نظام البروبيلين جلايكول/ جليسرين/ إيثانول (725: ‎)٠١ Yo‏ 561-110 كمحلول» كان
‏ناعماً وحر التدفق؛ ومناسب للمرور خلال إبرة ‎YY‏ عياري دون مضاعفات أو انسداد. تم تحديد
‏أقصى قابلة ذويان للمركب في هذا الوسط بحيث كانت ‎Vou SIV dies‏ مجم/ ملليلتر؛ وهي 0 مقاربة على نحو مميز لقابلة الذويان المائية ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر. وقد حدد الثبات الكيميائي الجيد
‏المأخوذ مع قابلية الذويان الممتازة نظام البروبيلين جلايكول/ جليسرين/ إيثانول )110 7#: ‎(Vo‏
‏كصيغة لاستخدامها فى التجارب الحيوانية.
‏المثال 4: الدراسات الحيوانية مع صيغة المثال ؟
‏تم إعطاء صيغة البروبيلين جلايكول/ جليسرين/ إيثانول )10 ©7: ‎)٠١‏ الموجودة في المثال ‎OF‏ ‏5 1 المحتوية على ‎١١‏ مجم/ ملليلتر مكافئ قاحدة حرة من ملح الصوديوم لمركب 1 - للحيوانات
‏الحية . تم استخدام صيغة ديسيتابين مماثلة للمقارنة (قارورة ‎On‏ مجم من مسحوق ديسيتابين المجفد
‏المعاد تكوينه إلى ١٠مجم/‏ ملليلتر مع الماء للحقن وإعطاءه كتسريب بالتخفيف في أكياس
‏تسريب).
‏أنتج إعطاء جرعة واحدة من الصيغ إلى القرود ‎٠١(‏ مجم/ كجم) تركيزات فسيولوجية من مركب ‎I=‏ ‏0 1 أعلى ‎١١3١ Cmax)‏ نانوجم/ ملليلتر؛ ‎١769 AUC‏ نانو جم. ساعة/ ملليلتر) من ديسيتابين
‎. ‏نانو جم. ساعة/ ملليلتر)‎ ٠٠٠١ AUC ¢ ‏نانوجم/ ملليلتر‎ Ye Cmax)
‏في دراسة جرعة متكررة؛ تم إعطاء القرود جرعات © مرات أسبوعياً تحت الجلد ‎fana¥)‏ كجم). في
‏اليوم ‎Yo‏ كان التعرض الجهازي لمركب 1-1 ‎YAY Cmax)‏ نانوجم/ ملليلتر؛ ‎AUC‏ 557 نانو
‏جم. ساعة/ ملليلتر) أكبر من تعرض ديسيتابين ‎YA Cmax)‏ نانوجم/ ملليلتر؛ ‎AUC‏ 99 نانو
‎TE
‎Vv 7 _‏ _ جم. ساعة/ ملليلتر). لم تختلف متغيرات الحركيات الدوائية للمركبات كثيراً طوال فترة الملاحظة التي استغرقت ‎YY‏ يوماً؛ وتم رصد أقل قدر من التراكم. (الشكلان ‎١‏ و7). تمت مراقبة خواص الحركيات الدوائية وكانت مقبولة. تم سحب عينات دم بشكل دوري لقياس المعالجة بالميثيل ل ‎.LINE-1 DNA‏ لوحظت انخفاضات فى المعالجة بالميثيل ل ‎(LINE=1 DNA‏ وهو مؤشر النشاط الحيوي؛ واستمر الانخفاض في حتى نهاية الدراسة في اليوم 77. وقد اختلفت المعالجة بالميثيل ل ‎LINE-1 DNA‏ الملاحظة بشكل واضح (م > 4,00( عن مستوى المعالجة بالميثيل الملاحظ قبل الجرعة الأولية (الشكل ‎.)١‏ ‏كان تحمل الصيغة جيداً في الأنواع التي تم اختبارها. تم تقييم ثلاثة أنظمة: أ) جرعة مرة واحدة 0 يومياً تحت الجلد لدى الجرذان والأرانب لمدة © ‎all‏ ب) جرعة مرة واحدة يومياً تحت الجلد لدى الأرانب والقرود لمدة ‎Lag YA‏ كجرعة يمكن تحملها؛ وج) جرعة مرتين أسبوعياً تحت الجلد للجرذان لمدة ‎YA‏ يوماً كجرعة يمكن تحملها. وقد تحملت الأرانب نظام الخمسة أيام بشكل جيد؛ حتى جرعة قدرها ‎١,5‏ مجم/ كجم/ اليوم؛ وهي تكافئ ‎fan VA‏ كجم/ اليوم لدى البشرء والنظام الأسبوع حتى جرعة قدرها ‎١,5‏ مجم/ كجم/ الأسبوع لمدة ‎١‏ أسابيع. تحملت قرود الرياح النظام ا لأسبوعي جيداًء حتى جرعة ا مجم/ كجم/ ‎J‏ لأسبوع لمدة ‎١‏ أسابيع؛ ‎ay‏ تكافئ 776 مجم/ كجم/ الأسبوع. تحملت الجرذان جرعات أعلى بكثير: ‎7١‏ مجم/ كجم/ اليوم لمدة © أيام؛ و١٠‏ مجم/ كجم/ مرتين في الأسبوع لمدة ؛ أسابيع. كانت سمية الخلايا الأساسية في جميع التجارب هي كبت النخاع. مع ذلك؛ فقد أظهرت الصيغة تحت الجلد التي تم اختبارها قدراً ‎Jal‏ من كبت النخاع وشفاء أسرع. 0 المثال ©: تحضير ‎pith‏ لاستخدامه وفقاً للاختراع الوعاء الأول: مركب الصيغة 1-ا للحقن؛ ‎٠٠١‏ مجم تم تحضير ملح الصوديوم لمركب الصيغة : ‎TE‏
م أ ‎NH,‏ ‏- ‎A‏ ‎HO‏ ‏0 ‏|ّ ت- ‎N‏ 0 ‎{LL‏ — ‎O=——P—OH‏ ‎N 2 NH‏ 2 0 = ‎OH I-1‏ (المشار إليه كذلك ب ”110-ا56") ‎WS‏ تم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية 5767 ؛ ‎VY ٠‏ (المدرجة محتواها في الوثيقة الحالية كمرجع- راجع بصفة خاصة العمود ‎o£)‏ الفقرتين الأخيرتين) عن طريق إقران ‎Is‏ (حيث ‎RI‏ = مجموعة كريامات حامية) مع ‎oly AS‏ فسفوراميديت ‎:1d phosphoramidite 5‏ 0 ‎N‏ ‎Tr‏ ¢ ‎R,‏ ‎N A‏ 8 | ]" 0 0 زجاج متحكم في مسامة >
4لا يو ‎A‏ ‎NA,‏ .»م نا حصي ‎TY‏ ‎id‏ يتم اقتران دعامة صلبة ‎CPG‏ حامية مرتبطة ب؟'- ديوكسي جوانوزين ‎deoxyguanosine‏ 15 (حيث ‎=R1‏ تيرت- بيوتيل فينوكسي أسيتيل ‎(tert-butyl phenoxyacetyl‏ مع ؟١- ‎٠,5‏ ‏مكافئات من فينوكسي أستيل ديكتابين فوسفوراميديتت ‎phenoxyacetyl decitabine‏ ‎phosphoramidite 5‏ (10؛ حيث ‎RI‏ = فينوكسي أسيتل ‎phenoxyacetyl‏ ) في وجود 718 من 6,7 مولار منشط بنزين ‎of‏ تترازول ‎benzylthiotetrazole activator‏ (في أسيتو نيتريل ‎٠١ 51d (acetonitrile‏ دقائق. تتم ‎dallas‏ دعامة ‎CPG‏ الصلبة المحتوية على داي نيوكليوتيد ‎DpG dinucleotide‏ المحمي ‎Yoo‏ ملليلتر من ‎ov‏ مللي مولار ‎K2CO3‏ في ميثانول لمدة ‎١‏ ‏ساعة و١ ‎٠‏ دقيقة. تتم أكسدة المنتج المقترن» ‎Aly‏ المجموعة الحامية؛ وغسله؛ وترشيحه؛ وتنقيته ب ‎AKTA Explorer 100 HPLC 0‏ مع عمود تحضيري ‎«Gemini C18 (Phenomenex)‏ ‎7١,١ XYou‏ مم؛ ‎٠١‏ ميكرو مولار مع عمود حاجز ‎7,١ 56 (Phenomenex)‏ مي ‎٠١‏ ‏ميكرو متر مع ‎5٠‏ مللي مولار أسيتات تراي إيثيل أمين ‎triethylammonium acetate‏ (رقم هيدروجيني ‎)١7‏ في ماء ‎MilliQ‏ (الطور المتحرك ‎Mobile Phase‏ أ) و7860 أسيتو نيتريل 206 في ماء ‎MilliQ‏ (الطور المتحرك ب)؛ مع 77 إلى ‎/٠١‏ 775 طور متحرك ب في أحجام الأعمدة. ‎DpG J ESI-MS )-7©(‏ داي نيوكليوتيد ‎:2b dinucleotide‏
‎A «=‏ _ ‎EN‏ ‏> ‎LA‏ ‏0 ‏اب ‏د اث يزيم ‎Nee‏ 5 ‎Jor‏ ‏يفلخ ‎N N‏ 0 نا دك ‎2b‏ ‏هي ¢ ‎(cov,‏ أظهر ‎[M-H]-‏ 1 .556 00/2 و ‎١١١,١‏ ل- ‎[ZMH]‏ (راجع طيف الكتلة في الشكل ‎١‏ من براءة الاختراع الأمريكية 7005751 ). ملح الصوديوم من مركب الصيغة 1- (أي ‎DpG‏ داي نيوكليوتيد ‎2b‏ حيث ‎X+‏ = الصوديوم؛ 561-0) يتم الحصول عليه عن طريق إعادة إذابة ملح تراي إيثيل أمونيوم ‎ driethylammonium‏ ؛ ملليلتر ماء؛ 7 ملليلتر محلول 180104 ‎١‏ مولار. وعند إضافة 7 ملليلتر من الأسيتون؛ يترسب داي نيوكليوتيد. وتتم المحافظة على المحلول عند ‎Yoo‏ درجة ‎Lge‏ لعدة ساعات واجراء الطرد المركزي بسرعة 5806068 دورة فى الدقيقة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ودتم طرح المادة الطافية وغسل المادة الصلبة ‎og‏ ملليلتر من الأسيتون ‎acetone‏ يليه طرد مركزي إضافى ‎“ee de yun‏ 4 دورة فى الدقيقة لمدة ‎Y ٠‏ دقيقة. تتم إذابة الراسب فى الماء ويجفف بالتجميد» حيث يتميز ‎m/z 556. O[M-H]—‏ (راجع ‎Cada‏ الكتلة فى الشكل ‎YU‏ من براءة الاختراع الأمريكية 97006751 ). تركيب وملء الصيغة السائبة 5 بناءاً على قيمة تجرية مقدار 561-110؛ يتم حساب الكميات المطلوبة من 561-110 و ‎DMSO‏ ووزنها بالشكل الملائم لحجم الدفعة المطلوب.
‎A \ —‏ — "- تتم إذابة 561-110 في ‎DMSO‏ باستخدام خلاط علوي في وعاء من الصلب الذي لا يصدأ ‎(SS) stainless steel‏ مناسب الحجم. ‎—Y‏ عند اكتمال إذابة العقار في ‎(DMSO‏ يتم اختبار عينات المحلول السائب باستخدام طريقة عملية ‎UV‏ أو ‎HPLC‏ لتحديد أن كمية 56-110 تقع داخل 95 - 72105 من التركيز المستهدف. ؟- يتم ترشيح الحلول السائب خلال سلسلة من اثنين من المرشحات المعقمة ‎٠,١‏ ميكرون سابقة التعقيم المتوافقة مع ‎«DMSO‏ وتجميعها فى وعاء تدفق ‎Y SS‏ لتر . يستمر تعديل معدل الترشيح بالمراقبة البصرية للكمية المتاحة للملء فى وعاء تدفق . يتم ملء واحد جرام من المحلول السائل المرشح في كل قارورة من القوارير الزجاجية الشفافة مزالة 0 الحمى سعة © سم مكعب وتستمر العملية حتى تتم تعبئة كل المحلول السائب المرشح. يتم تلقائياً وجزئياً سد كل قارورة على خط الملء بسدادة مطاطية من كلورو بيوتيل ‎chlorobutyl‏ ‏مغلفة ببوليمر فلورو ‎fluoropolymer‏ سبق تعقيمة. يتم نقل قوارير المنتج إلى جهاز التجفيد تحت ظروف تقل معقمة لبدء دورة التجفيد. التجفيد و تغطية القوارير 5 .يتم تجفيد القوارير باستخدام متغيرات الدورة كما يلي. التجميد التجفيف الرئيسي/ الثانوي نقطة نهائية محدد ‎Cag la)‏ السد بسدادة) درجة الحرارة مع درجة هه ‎Yo Te Ye ٠١‏ درجة مثوية درجة |درجة |درجة |درجة | مثوية مئوية |مثنوية |مئوية |مئوية
‎A \ —‏ — زمن الانحدار ‎YY Y YY‏ 254 فى ‎٠‏ - (بالدقيقة) تفريغ (مللي تور) (ملحوظة: ‎Cu ٠ ٠‏ مللي تور ‎٠‏ مللي قبل ‎cde‏ ‏تور للتفريغ ‎se‏ ‏عند ‏وه درجة منوية) "- عند اكتمال دورة الذويان؛ يتم الملء العكسي للمجفد بالنيتروجين ‎Nitrogen‏ ؛ ويتم سد القوارير بالكامل وبشكل تلقائي. "- يتم نقل القوارير في جو معقم إلى جهاز العزل حيث يتم تغطية كل قارورة على حده بغطاء قلاب من الألومينيوم الأزرق ‎blue aluminum‏ 4- يتم فحص القوارير بالنظر قبل البدء بأخذ العينات لاختبار الإطلاق؛ وعملية لصق الملصقات والتعبئة. ويتم الحفاظ على القوارير عند درجة ‎-١‏ 8 درجة مئوية حتى تكون جاهزة. لصق الملصقات والتعبئة يتم لصق كل قارورة لكل محتوى معتمد؛ وتعبئة كل منها على حده في كيس من رقائق الألومينيوم مانع التسريب للحرارة ‎heat-sealed aluminum foil‏ مع مجفف في وسط مفرغ. ويتم ترقيم 0 الكيس من الخارج بنفس الرقم المستخدم لقارورة المنتج. ويتم تخزين القوارير المرقمة والمعبأة عند درجة 7-/ درجة مئوية حتى التوزيع.
جم - بقايا 01/150 تم تحضير أريع دفعات من نفس المقياس 0090© قارورة/ دفعة باستخدام نفس العملية السابق وصفها. تمت إزالة ‎DMSO‏ بشكل متسق إلى المستويات المتبقية التالية لإنتاج مسحوق أبيض صلب؛ مما يدل على أن تجفيد 56-110 من ‎DMSO‏ كما سبق وصفه ينتج مسحوق -ا56 110 آمن وثابت كيميائياً. بع الوعاء الثاني: مخفف 561-110 لإعادة التكوين» ؟ ملليلتر تركيب وملء الصيغ السائبة تمت إضافة كميات محسوية (راجع الجدول التالي) من بروبيلين جلايكول؛ وإيثانول» وجليسرين بالترتيب السابق في وعاء من الصلب الذي لا يصداً بحجم مناسب مزود بخلاط علوي. ال للحا سكا ‎I‏ 0 *- الخلط المتقطع أثناء إضافة مكونات يليه ‎7٠‏ دقيقة على الأقل من الخلط لإنتاج محلول جيد الخلط.
TE
‎A ¢ —‏ — ”- يتم ترشيح المحلول السائب خلال سلسلة من مرشحي تعقيم متوافقين سابقي التعقيم ‎DY‏ ‏ميكرون؛ وجمعه في وعاء 55 تدفق ؟ لتر. ¢— يتم تعديل معدل الترشيح بالمراقبة البصرية للكمية المتوفرة للملء في وعاء تدفق . يتم ملء 7,15 جم على الأقل؛ مكافئ ل ‎3,٠‏ ملليلتر؛ من المحلول السائب المرشح في كل من القوارير الزجاجية الشفافة مزالة ‎eal)‏ سعة © سم مكعب يليه السد ‎SED‏ باستخدام سدادات من مطاط كلوروبيوتيل المغلف ببوليمر فلورو. يتم تغطية القوارير المسدودة بسدادات بأغطية قلابة من الألومينيوم الأبيض المعقم. يتم فحص القوارير نظرياً قبل أخذ العينات لعمليات اختبار الإطلاق والترقيم ويتم تخزينها عند درجة ‎Vr -"‏ درجة مئوية حتى تكون جاهزة. 0 لصق الملصقات والتعبئة يتم ترقيم كل قارورة مخففة حسب المحتوى المعتمد. ‎Sg‏ تخزين القوارير المرقمة عند درجة ‎-١‏ ‎٠‏ درجة مثوية حتى يتم توزيعها ‎Lad‏ بعد. المثال 6: النشاط المضاد للورم ل 561-110 بالاشتراك مع الجسم المضاد ل 6718-4 تم تقييم التاثير المضاد للورم ل 561-110 بالاشتراك مع الجسم المضاد ‎J‏ 6118-4 الفأري. 5 المواد والطرق يعد ‎TS/A‏ ورم تديي فأري ناشئ عن سرطانة غدي تديي مولد ضعيف للمناعة؛ متوسط التمايز ‎Lay‏ تلقائياً فى أنثى فأر ‎BALB/C‏ بعمر ‎٠١‏ شهر. كان المضاد 8-4/ا61 الفأري هو 91110 ‎«CTLA-4 mAb‏ يتم الحصول عليه من ‎BioXCell‏ ‎(NH (West Lebanon)‏ 5/8لا)؛ يتم إعطاءه بجرعات ‎٠٠١‏ ميكروجم/ فأر في ‎You‏ ميكرو ‎A 0‏ (في العضل ). ا
اج ‎A‏ _ تم حقن ‎Balb/c li‏ (1/ مجموعة) تحت الجلد في منطقة الخاصرة بخلايا سرطانة ثديية 15/8 ‎٠٠١ XY)‏ 16 تم حقن الفئران الحاملة طعوم ورمية ملموسة (قطر > ‎١7‏ سم) تحت الجلد ب؟مجم/ كجم من 56-0 المعاد تكوينه ‎QDXS‏ (يومياً لمدة خمسة أيام) في الأيام )= 0« بمفرده أو بالاشتراك مع ‎٠٠١‏ ميكروجم/ الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ‎(MAD)‏ المأخوذة من الهامستر المضادة للفأر؛ سواء بشكل مصاحب (في الأيام ‎(Ag 5 oY‏ أو على نحو متعاقب (في الأيام ‎OY A‏ ‎(Ves‏ ‏تم حقن فتران المقارنة بمادة مخففة لإعادة التكوين. تم تقييم فاعلية وتحمل العلاجات بقياس حجم الورم ووزن الجسم؛ على الترتيب. 0 النتائج والخلاصة تظهر النتائج في الشكل 5. تم تحقيق أفضل تأثير مضاد للورم في الفئران التي تم علاجها ب 56-1 يليه مضاد ‎.CTLA-4 mAb‏ وفى هذه ‎Adal‏ لوحظت كتلة ورم أصغر بدرجة ملحوظة ‎v, 00> P)‏ ( من كتلة ‎Old‏ المقارنة؛ ما ‎Ju‏ فى اليوم ا على تثبيط لنمو الورم قدره 54. علاوة على ذلك حدث انخفاض ملحوظ؛ ولكنه أقل» في ‎ABS‏ الورم في الفئران المعالجة 5 ب 561-110 مقارنة بفئران المقارنة؛ مع تثبيط لنمو ورم قدره 707,9 في اليوم ‎aly YT‏ يلاحظ اختلاف في تثبيط نمو الورم في الفئران المعالجة 56-110 بالاشتراك مع الجسم المضاد وحيد النسيلة ‎CTLA-4 mAb‏ بشكل مصاحب مقارنة بالفتران لمعالجة 561-110 فقط. لم يلاحظ فقد في وزن الجسم (الببيانات غير مبينة) في جميع الفئران التي تمت دراستهاء مما يدل على التحمل الجيد لجميع الأنظمة العلاجية التي تم اختبارها. لذلك»؛ فإن البدء التخليقى المتوالى ب 561-110 يليه حصار ‎jig CTLA-4‏ نشاط محسن مضاد للورم. ‎١ Jal)‏ النشاط المضاد للورم لدورتين من 561-110 و ‎CTLA=4‏ متتابعين. ‎Ea‏
— A ‏أ‎ —
كما تم تقييم التأثير المضاد للورم لدورتين من الإعطاء المتتابع ‎SGI-110 J‏ يليه ‎CTLA-4‏
‎mAb 9110‏ في نموذج ‎TS/A‏ فأري .
‏المواد والطرق
‏تم حقن ‎ls‏ 8815/26 (1/ مجموعة) تحت الجلد فى منطقة الخاصرة بخلايا سرطانية ثديية فأرية
‎.) ٠١ xY)TS/A 5
‏تم علاج الفتران الحاملة لطعوم ورمية ملموسة (قطر > ‎١57‏ سم) بدورتين ب؟مجم/ كجم من
‏561-60 المعاد تكوينه ‎QDXS5‏ (محقون تحت الجلد يومياً لمدة خمسة أيام) في الأيام )= 5
‏و 7- ‎Yo‏ ¢ بمفرده أو بالاشتراك مع دورتين متتابعتين ‎٠‏ ميكروجم/ الأجسام المضادة ‎CTLA-‏
‏4 وحيدة النسيلة ‎(MAD) monoclonal antibodies‏ المأخوذة من الهامستر المضادة للفأر 0 فى ‎ALY‏ لت نذا مت ‎FEF)‏
‏تم حقن فتران المقارنة بمادة مخففة لإعادة التكوين. تم تقييم فاعلية وتحمل العلاج بقياسات حجم
‏الورم ووزن الجسم؛ على الترتيب.
‏النتائج والخلاصة
‏تظهر النتائج في الشكل 1: دورتتين من الإعطاء المتتابع من 56-110 والجسم المضاد ‎CTLA4 5‏ كانتا فعالتين وعززتا التأثير المضاد للورم للجسم المضاد. ودلت قياسات وزن الجسم
‏(غير مبينة) على أن العلاج كان جيد التحمل.

Claims (2)

  1. -لا- عناصر الحماية ‎-١‏ توليفة تشتمل على المكونات المنفصلة التالية: ‎)١(‏ مركب له الصيغة | أو ملح مقبول صيدلانياً منه: (5-مجموعة ‎bY‏ سيتوسين)-ا- (مجموعة جوانين) ‎(5—azacytosine group)-L—(guanine‏ ‎group)‏ )1( حيث ‎Ble L‏ عن رابط يحتوي على فسفور له الصيغة (ا!): اماس 81 0 إ ِ تب 0 م ‎(I) oR‘‏ ‎R25 RI «ua‏ على حدة ‎le‏ عن ‎OH (H‏ مجموعة ألكوكسي ‎de sana calkoxy group‏ ألكوكسي ألكوكسي ‎calkoxyalkoxy group‏ مجموعة أسيلوكسي ‎de sana c@cyloxy group‏ ‎carbonate group «lig‏ مجموعة كريامات ‎(carbamate group‏ أو هالوجين ‎R3 thalogen 0‏ عبارة عن لا أو تكوّن 43 مع ذرة الأكسجين التي ترتبط بها ‎Sul R3‏ إستر؛كريونات؛ أو كريامات؛ 44 عبارة عن 1ا؛ أو تكوّن ‎RA‏ مع ذرة الأكسجين التي ترتبط بها 4 إيثرء إسترء كربونات؛ أو كريامات؛ وتكوّن ل مع ذرات الأكسجين التي ترتبط بها ‎X‏ داي إستر فوسفوري ‎phosphodiester‏ فوسفورو ثيوات داي ‎«phosphorothioate diester jiu}‏ بورانو فوسفات داي إستر ‎«boranophosphate diester‏ أو ميثيل فوسفونات ‎gly‏ إستر ‎¢tmethylphosphonate diester 5‏ و ‎(Y)‏ مكون (مكونات) علاجي إضافي واحد أو ‎ST‏ حيث يكون المكون العلاجي الإضافي المذكور ‎le‏ عن عامل تنشيط خلايا 7؛ حيث يكون المركب الذي له الصيغة | المذكور؛ أو الملح المقبول صيدلائياً ‎cai‏ مخصصاً للإعطاء قبل المكون العلاجي الإضافي المذكور.
    ‎A A —_‏ _ "- التوليفة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎Gus ١‏ 1 و ‎R2‏ على حدة عبارة عن لا ‎«OMe (OH‏ ‎<OBn 01/670117 0601.081‏ أو ؛ ويفضل 1 ‎R23‏ عبارة عن ‎H‏ ‏"- التوليفة ‎Udy‏ لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو عنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎X‏ تكوّن مع ذرات الأكسجين التي ترتبط بها ‎X‏ فوسفو داي إستر. ¢— التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون مركب له الصيغة | عبارة عن أي من (1-44)-1: ‎NH,‏ ‎oN‏ ‎A‏ ‎HO o‏ 0 ‎N‏ ‎I 7 NH‏ ‎O=——P—OH 4 | PY‏ ‎N NZ NH‏ 2 0 ‎os‏ ‏1-ا: ‎OH‏ 4-| : 0 :0 ‎N A‏ 0 ‎NH,‏ ‎I Py‏ ‎O=—P——O0CH lL PY‏ 0 0 0 = ‎OH 10‏ ¢ ‎TE‏
    NH; o~ N LA HO ° fo) 0 N 4 | NH ‏برو مدع‎ N ‏ل‎ ‎o NH, ١ : ‏؛44-|‎ OH 1-3 fo}
    { ‏.ع‎ ‎N FN Ho NH, - O=—p—SH § PY N 0 0 J ¢ OH TE
    _ q «= NH, - N I N py HO 0 wr 0 N ° 4 | NH ‏مومهم هس‎ ١ N PN NH 0 2 ١ : 1-6¢ OH ‏5-ا:‎ ‎6 ‎4 0 NH N 2 NH, 0 NH; i N PY N ‏ل | مله‎ ‏إ‎ 0 0 0 = ¢ OH
    NH, o~ N PN HO 0 oy 0 N 4 | NH O——P—Me PY N N NH, ١ : ‏؛-|‎ OH 0-7 0 4 ’0 [ N PS NH ‏أ‎ ١ 7 O—P—Me § PY ‏مح صن‎ 0 = ¢ OH TET
    NH, o~ N LA MeO o 0 N I 7 NH — ©] ‏ال‎ ‎| N NZ NH 0 2 ١ ¢ OMe :|-9 fo 4 TY N A Hy MeO J > NH, i N A ‏ممع‎ LL PY N o 0 J ¢ OMe 1-10
    16.1
    NH, os LA EtO o 0 0 N - O=——P—OH ‏كيب حا‎ 6 NH, ١+ ‏4-ا:‎ 08 :-1 0 N AL ‏مع‎ 0 S J NH, > O=—=pP—O0H § A N 8 0 = ¢ OFt TET
    NH, = N WP AcO fo) = fo) N 4 | NH O—P—OH PY N N NH, pe ¢ OAc :1-3 0 N Pr Hy ‏وعم‎ 0 - J NH i 0 BY N ‏ممح‎ lL PY N 0 0 = ¢ OAc 1-14
    _ q ‏اج‎ ‎NH, ‎= N PN 800 0 > ّ 0 N 4 | NH ‏ال به مع‎ N N NH, i 1-16¢ OBn 4-15 0 4 0 NH N A Hy BnO 0 \ 7 NH ١ N A N O=——P—OH § A No 0 oy ¢ 080 ‏ا‎
    NH» = N LA BzO 0 N 4 | NH O=—=P—OH PY N N NH, ١ : 1-18: 082 :|-7 0 6 0 H N AL BzO 0 \- 7 | NH, A, O=—=P—0CH LL A N 0 0 = ¢ OBz TE
    NH, o~ N Et00CO ° fo) N I ¢ TY O=——P—OH N PY S N NH ١ ¢ OCOOEt :1-19 0 6 3 NH N PS NH, E00CO o NH, i N BY N ‏مم‎ LL PY N o 0 = ¢ OCOOEt 1-20
    16.1
    NH, - N (Me)oNOCO ° 0 i J NH ‏ومن‎ 4 0 2 0 N NH 0 ¢ OCON(Me), (1-21 0 N PY 01 N NH, (Me),NOCO o NH, — I ‏ما‎ TL N o 0 0 ¢ OCON(Me)z 1-22
    NH, - ‏ا‎ ‏ص‎ 0 0 0 OH N — © ‏ال‎ ‎O=—pP—0H ‎| N ZF NH 0 2 ‏بت‎ ‎: |-4 OH OH :1-3 6 TY N 2 HO o NH, OH PY ‏ربمن‎ PY AN, 9 ¢ OH OH
    _ \ a= NH, PN ©] 0 0 0 01/6 N 0 O=—P—O0H N PY . N NH, 0 : ‏؛64-|‎ OH OMe 1-25 0 A NH { Tx 0 _ََ NH, HO o NH, OMe A O=—=P—OCH § PY N 0 0, ¢ OH OMe
    _ \ ٠ \ —_ NH; ~ LA ‏ب‎ 0 0 OFt N I 1 TY O=—P—OH N 2 LN N NH, = : |-28¢ OH 08 1-27 0 A NH { Tr N ‏ص‎ NH, HO 0 NH, 085 Py O=—P—OH § PY N 0 0, ¢ OH 08
    _ \ ٠ \ —_ 0 LL 1 N A ‏ب‎ 0 0 0 oQ N 7 NH O=—P—OH N 2 ‏د‎ N NH, 0 OH oa : 1-30 0Q = OCH,CH,0Me :|-29 0 N % 0: J N N NH, ‏ب"‎ 0 NH» 0Q PY ‏لأ .مل‎ ١ 1 0 0 0 OH 0Q ¢ 0Q = OCH,CH,0Me TET
    _ \ ٠ Ad — NH, - ‏ا‎ ‎HO o 0 080 N I 1 0: O=—pP—OH N 2 LN N NH, = : [32s OH 080 :1-1 A NH { x N 7 NH2 HO o NH, OBn A ‏بم دج‎ § PY N o 0 ¢ OH OBn
    _ \ ٠ _ NH; - PN H “7 0 0 0 OAc N NH { O=—pP—0OH N PY o N NH, = : 1-34 OH OAc 11-33 0 { Tx N 7 NH, HO ° NH, OAc Py ‏بره مححج‎ § PY NY 0 ‏ت'‎ ‎¢ OH OAc
    _ \ ‏مج‎ ‎NH, ‎- ‎PN ‎H “7 0 I 0 082 N 1 TY ‏ممصن‎ ‎| N PY N NH, = : 1-36¢ OH OBz 1-35 fo) A NH { Tx 01 _ََ NH, HO o NH, OBz PY ‏به مجح‎ LL PY ‏م صن‎ 0 ٠ ¢ OH 08
    _ \ ٠ h —_ © N A ©] 0 0 0 0Q N v4 NH ‏برو مدع‎ N FZ 0 N NH; 0 OH oQ : 1-38¢ 0Q = OCOOEt 1-37 0 N PY n N ‏وال‎ ‎©] ‎0 ‏ولا‎ ‎] “ A, ‏لأ مل‎ ‏مح صن‎ 0 0 OH ‏و0‎ ‏وه‎ = OCOOEt TE
    _ \ ٠ 7 _ NH, ~ N PN HO ‏ل‎ ‎0 ‎0 ‎00 N 7 NH O=—P—0H 4 0 N 2 2 N NH; 0 OH 00 : 1-40: 0Q = OCON(Me), :1-39 0 N 41 0: PY N N NH, HO o
    NH. ‏تت‎ PS —_ LL N 0 0 0 OH oQ ¢ ‏وه‎ = OCON(Me), TE
    _ \ ٠ ‏م‎ ‎NH, ‎~ ‎LA ‎HO ° 0 0 F N 7 NH — CIT a NH, : 1=42¢ OH F 1-41 0 4 0 NH 0 A ‏ص‎ 0 NH, i F A O=—P—0H I PY N o 0 ‏ت'‎ ‎OH F
    ‎٠ q —_‏ \ _ ‎NHy‏ ‏~ ‎A‏ ‏ب“ ‏0 ‏0 ‎NH‏ 7 9 ‎CT‏ = كي ا ‎NH»‏ 0 ب ‎OH cl 11-43‏ :1-44 : 0 ‎NH‏ 0 6 ‎N A‏ 0 اس
    ‎NH.‏ ‎Cl A‏ ‎O=—p—0H lL PY‏ 0 0 0 بت ‎OH cl‏ والأملاح المقبولة صيدلانياً منها. *- التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون المركب الذي له الصيغة | عبارة عن:
    _ \ \ «= NH, - LA HO 0 = 9 2 NH = IT 1 2 N NH, = H | - ‏أو2‎ OH H I - 1 { 30 H N PS NH» 0 NH, > O=—P—o0OH LL PY N 0 0 J OH ‏التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون المركب الذي له الصيغة | بالصيغة‎ - ‏البنائية التالية:‎ 5
    ARR NH, > LA HO 0 ‏ت-‎ ّ 9 J NH ‏مهل‎ > 1 2 N NH, = OH I-1 ‏أو ملح مقبول صيدلائياً منه.‎ ‏عن ملح صوديوم.‎ Ble ‏التوليفة وفقاً لعنصر الحماية رقم 6؛ حيث يكون الملح المذكور‎ -١7
    ‏التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون مركب له الصيغة | أو ملح منه في‎ -4 ‏بروبيلين‎ 96 Ae ‏صورة صيغة؛ مذابة في مذيب غير مائي بدرجة كبيرة يشتمل على 9645 إلى‎ ‏إيثانول.‎ % ٠١ ‏جليسرين؛ و90 إلى‎ % to ‏جلايكول؛ © 96 إلى‎ ‏التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يوجد مركب له الصيغة | أو ملح منه في‎ -9 0 . ‏مجم/ مل‎ ARI ‏إلى‎ Je ‏مجم/‎ A ‏الصيغة بتركيز‎ ‏التوليفة وفقاً لعنصر الحماية رقم حيث تكون الصيغة مناسبة للإعطاء بالحقن تحت الجلد.‎ -٠ : ‏مجموعة أدوات تشتمل على‎ -١١ 1 5 ‏(أ) وعاء أول يحتوي على مركب له الصيغة | أو ملح منه على النحو المحدد في أي من عناصر‎ (Y=) ‏الحماية أرقام‎
    -١١١- ‏(ب) وعاء ثان يحتوي على مذيب غير مائي بدرجة كبيرة على النحو المحدد في عنصر الحماية‎ ‏رقم 4؛ و‎ ؛١ ‏(ج) مكون (مكونات) علاجي إضافي واحد أو أكثر على النحو المحدد في عنصر الحماية رقم‎ ‏حيث يكون المركب الذي له الصيغة | المذكور مخصصاً للإعطاء قبل المكون (المكونات)‎ ‏العلاجي الإضافي الواحد أو أكثر المذكور.‎ 5 ‎-١‏ مجموعة الأدوات وفقاً لعنصر الحماية رقم ١١حيث‏ يكون مركب له الصيغة | في صورة مسحوق غير مائي إلى درجة كبيرة؛ والأفضل مجفف بالتجميد. ‏0 ؟١-‏ مجموعة الأدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎١7-١١‏ حيث يحتوي الوعاء الأول على 880 مجم إلى ‎٠١١‏ مجم من مركب له الصيغة | المذكور أو ملح منه. 6- مجموعة الأدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎Gus OY)‏ تشتمل على تعليمات للإعطاء بالحقن تحت الجلد. ‏15 ‎-١‏ التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎٠١-١‏ أو مجموعة الأدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎VEY)‏ حيث يشتمل المكون العلاجي الإضافي على: (أ) عامل تنشيط ‎T DA‏ ولقاح للسرطان؛ أو (ب) عامل تنشيط خلايا ‎T‏ ومتبّط ‎DO‏ اختيارياً حيث يشتمل ‏المكون العلاجي الإضافي أيضاً على مادة مساعدة. ‏20 ‏- التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎٠١-١‏ أو مجموعة الأدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎VEY)‏ حيث يشتمل المكون العلاجي الإضافي على عامل تنشيط خلايا 1 يتم اختياره من العوامل المساعدة أو الأجسام المضادة لما يلي: 1605 ‎(MHC (GITR‏
    ‎. LAG-3 4 ‏جاليكتين‎ «CD86 CD80 TE
    -7؟١-‏ ‎-١١‏ التوليفة ‎Ta‏ لأي من عناصر الحماية أرقام ‎٠١-١‏ أو مجموعة الأدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ١١-؛‏ ١حيث‏ يكون عامل تنشيط ‎WDA‏ 1 عبارة عن جسم مضاد يتم اختياره مما يلي: () العامل المساعد ‎¢CD137‏ (ب) العامل المساعد 0040؛ (ج)العامل المساعد 0 )؛ )3( ‎mAb‏ 00-1 ؛ (م) ‎mAb‏ 0-11 ؛ )5( ‎CTLA-4 (J) ¢PD-L2 mAb‏ ‎¢mAb 5‏ 5 )5( توليفات من (أ)-(ز). 8- التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎٠١-١‏ أو مجموعة الأدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ١١-؛ ‎Gan)‏ يكون عامل تنشيط خلايا ‎T‏ عبارة عن جسم مضاد؛ وبشتمل الجسم المضاد على جسم مضاد يتم اختياره مما يلي: (أ) تريميليميوماب؛ (ب) إيبيليميوماب؛ (ج) 0 ييقوليوماب؛ )9( الامبروليزيوماب؛ (ه) ‎¢BMS-936559‏ و) ‎¢MEDI4736‏ )3( ‎PF-05082566(z) s tMPDL3280A‏ . 8- توليفة أو مجموعة أدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة للاستخدام في علاج مرض يتم اختياره مما يلي: () متلازمة خلل التنسج النقوي ‎(MDS)‏ ‏(ب) سرطان؛ (ج) اضطراب في الدم؛ و (د) مرض مرتبط بتخليق الهيموجلويين غير الطبيعي؛ حيث يتم إعطاء مركب له الصيغة | أو ملح ‎die‏ على النحو المحدد في أي من ‎yale‏ الحماية 0 أرقام ‎Y=)‏ قبل المكون (المكونات) العلاجي الإضافي الواحد أو أكثر. ‎-٠٠‏ توليفة أو مجموعة أدوات للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎Gua‏ يشتمل المكون (المكونات) العلاجي الإضافي الواحد أو أكثر على ‎.CTLA-4 mAb‏ 5 ١؟-‏ توليفة أو مجموعة أدوات للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎0-١9‏ حيث يكون اضطراب الدم هو الابيضاض؛ والأفضل أن يتم اختياره من الابيضاض النقوي الحاد ‎(AML)‏ ‎TE‏
    -؟١١-‏ ابيضاض ‎Cds‏ النقويات الحادء ابيضاض الأرومات اللمفاوية ‎calall‏ وابيضاض الدم النقوي المزمن. "7- توليفة أو مجموعة الأدوات للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎70-١9‏ حيث يتم اختيار السرطان من سرطان الثدي؛ سرطان الجلد؛ سرطان العظام؛ سرطان ‎(Bling ull‏ سرطان الكبدء سرطان الرئة؛ سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة؛ سرطان الخلايا الحرشفية الرئوية غير الصغيرة» سرطان الدماغ» سرطان الحنجرة؛ المرارة؛ ‎ub Sill‏ المستقيم؛ جارات الدرق؛ الغدة الدرقية؛ الغدة الكظرية؛ الأنسجة العصبية؛ الرأس والرقبة؛ القولون؛ المعدة؛ القصبات الهوائية؛ سرطان الكلى؛ سرطانة الخلايا القاعدية؛ سرطانة الخلايا الحرشفية من النوع المسبب للتقرح والنوع 0 الحليمي؛ سرطانة الجلد النقيلي» ساركوما العظم» ساركوما إيوبنج؛ ساركوما الخلايا الشبكية؛ الورم ‎«(gol‏ ورم الخلايا العملاقة؛ ورم ‎WDA‏ الرئة الصغيرة؛ ورم الخلايا الجزيرية؛ ورم المخ الأولي؛ الأورام اللمفاوية والأورام المحببة الحاد والمزمنة؛ ورم الخلايا الخبيثة؛ الورم الحميد؛ فرط التنسج؛ سرطانة النخاع؛ ورم القواتم» أورام المخاطية؛ أورام الأعصاب المعوية؛ ورم الأعصاب القرنية المفرطة التنسج؛ ورم خلقي مرفاني الشكل؛ ورم ‎WIM‏ الورم المنوي؛ أورام المبيض؛ سرطان 5 المبيض المقاوم ‎Dll‏ ورم عضلي أملس؛ خلل التنسج العنقي وسرطانة الموضع؛ ورم أرومي عصبي» ورم أرومي شبكي؛ ساركوما الأنسجة الرخوة؛ سرطانة ‎dnd‏ فطار فطراني؛ ساركومة عضلية؛ ساركوما كابوزي» ساركوما عظمية؛ فرط كالسيوم الدم الخبيث»؛ ورم الخلايا الكلوية؛ كثرة الكريات الحمراء؛ ورم غدي؛ ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال؛ الابيضاض»؛ سرطان_الغدد الليمفاوية؛ الميلانوما؛ سرطانات بشروية؛ سرطانة كبدية وورم صلب.
    ‎YY‏ توليفة أو مجموعة أدوات للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎70-١١‏ حيث يتم اختيار المرض المرتبط بتخليق الهيموجلودين غير الطبيعي من فقر الدم المنجلي والثلاسيمية بيتا. ؛>- توليفة أو مجموعة أدوات للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎70-١١‏ حيث يتم 5 اختيار ‎MDS‏ من ‎MDS‏ منخفض؛ متوسط وعالي الخطورة والأورام التكاثرية النقوية. ‎TE‏
    اج \ \ _ ‎-Yo‏ التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎ARE‏ أو ‎f de gana‏ لأدوات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎١5-١١7‏ للاستخدام في العلاج أو الوقاية. 7- توليفة أو مجموعة أدوات للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎5-١‏ 7؛ حيث تشتمل على إعطاء مركب له الصيغة )1( لخاضع للعلاج وفقاً لنظام جرعات يومي لمدة © ‎call‏ ‏يليها على الفور يومان خاليان من الجرعات؛ يليهما إعطاء المكون (المكونات) العلاجي الإضافي. ‎-7١‏ توليفة أو مجموعة أدوات للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(VT‏ حيث تشتمل على إعطاء مركب له الصيغة ‎(I)‏ لخاضع للعلاج وفقاً لنظام جرعات يومي لمدة © أيام؛ يليها يوميان خاليان من الجرعات؛ يليهما إعطاء مكون (مكونات) علاجى إضافى يشتمل على ‎CTLA-4 mAb‏ ‎—YA‏ توليفة أو مجموعة أدوات ‎Wy‏ لأي من عناصر الحماية أرقام ‎١‏ إلى ‎OA‏ حيث يشتمل المكون (مكونات) العلاجي الإضافي الواحد أو أكثر أيضاً على مادة مساعدة. ‎-Y4 5‏ توليفة أو مجموعة أدوات وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(YA‏ حيث تكون المادة المساعدة المذكورة عبارة عن مركب ترابطي لمستقبل تحديد مسبب مرض ‎(PRR)‏ ‏©- توليفة أو مجموعة أدوات وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(YA‏ حيث تشتمل المادة المساعدة المذكورة على مركب ترابطى ‎(TLR‏ يفضل واحد أو أكثر من 181 182 ‎(TLR3‏ فعا ‎(TLRY (TLRS8 (TLR7 ¢« TLR6:TLR5 0‏ 11810 و11811. ‎TE‏
    جد با ا : ‎i‏ ‏ارا ‎fs‏ $0 ا 1 ‎H‏ ‎ati‏ جرهة أولي ‎Lae‏ اسه ‎La‏ ‎x See LE cna EER 2358‏ ‎A, 77 A see CE ell‏ ‎Paros WE‏ ‎oad eet SE Raa rad‏ ال > #كرن: ‎AR‏ تماد اليو عي يقت اا ا 83 شي ‎i‏ 4 ‎RC a $ Teg Ne ni‏ 8 ا اماد جر عه ‎SB‏ الم عا ‎ERE‏ خا ‎IR‏ = ‎E) : 0‏ ‎Tan a,‏ 4 ‎NE ¥ Xk . i‏ ام سا سي الجا يوووا ا ل ل ات ‎rv eh‏ ا د + ‎i‏ 4 ‎ARAN AR? ١‏ ل تدا الا .. * 0 لت ل ‎mn, pa EY‏ ‎i % x‏ ب ‎hel : RI os‏ ‎i > Shh 0 8 4‏ ‎ot Wisma sew ow canon RR‏ 3 ادا د ا ‎SS‏ ال ل ل 3 ‎Ti as 4 8# 8‏ 8 2 % * ا ‎I TE‏ ‎flay) Sa‏ ‎i] 8 Si‏ ‎Re N‏ ‎TE‏
    -١١- ‏ان‎ 0 1 1 : ‏ب هاي‎ 8 TE ed ‏تون جرعة اولي‎ EN oe Yo ein : ‏لد ل‎ + La SR a ‏الاك‎ ‎SR ‏ل‎ + By ‏ا ا‎ A geet NR ‏الكون جرسة‎ ‏د ا‎ RR 4 3 3 BS Fo TRY ER LE NE ‏ال‎ ١ RR Jind Nahe ‏انيلتبا‎ va: 3 0
    3. 5 LEAVY 4 § XN A . 3 EES 2 i “R iin a, A 3 SN - FRSC ‏البح‎ —
    3 ‏.تت لي “ايب ايا‎ .# 0 Mc; ‏د مضع اا تومي ا‎ i § N i 3 0 ‏ا ا ل ا ل ات اا ست ار‎ AS * 3 1# 13 ve Fa 5 5 8 {stall} Sad ¥ RS TE
    1 ‏سس‎ x 2 a3 Yeh ER ‏شك‎ Yt 388 gh 3 LN few LEE ¥ po 2 + ‏امور ا‎ fre ‏قن‎ # ‏ب«‎ ge ‏يا يي لا ا 8 التق‎ ‘Ss ‏]آ‎ 1 EE +] ‏ل ا‎ 8 ‏ا‎ a PRESEN #® Ns SE aa o_o ‏الجا‎ ‎Bf ‏لايع‎ EEE BEE | ‏لس للا لتم لش د دج دااع .ام ات‎ & « TU EEE Wee Hen Ra fo EY SN REE BERN ‏جود‎ i Bank enue ‏لضت‎ Baan ١ ‏الح ححا ا‎ BNR da 1 SEE SE (BE ‏لا‎ Ba ‏أ‎ BE DES BEN sa ‏ل‎ olen Hele Sale: Be (EEE a Bam San ed BS en i ‏ال‎ Pl.
    SE Wa bi Fi EE i pe 1 1 : ‏اماما ااي وا 2 للج اج و الا الا ات‎ Jose ‏ليزم دا فوم اد‎ tres 1 3# ‏اليررة + البرم # ليريم 3 الع‎ oF 3 Rt 1 TE x 3 # REN 3 ‏كأ“‎
    - :0 ييه
    ‎H . 6‏ ين ل ا ‎a‏ ا ‎i‏ ‎a‏ المي الات لمم + ‎mate § To TT oF‏ ب ‎FE BIE RRE RE Sutin‏ 7 ‎wal‏ . 8 ‎oo‏ تددج ‎Fa HEE SEES ER Se‏ ‎wn H Fy a‏ ‎oF‏ ا الا ا ا ب ‎١‏ : 4# ‎Bhi i =‏ ‎RE HN Ww‏ ‎i Fl‏ ‎co 3 Ea‏ 3 ‎TE iS‏ ا ‎H #7‏ 3 ‎xx 3 el .‏ تبي ‎i J‏ 4 ‎Eo a A oF oe‏ ‎HLS : LAR‏ 8 تي ‎hig NS a‏ ‎i i en‏ ‎i & a‏ 8 مين 8 :7 8 3 3 ‎a 6 fed‏ ‎Roe 3 Fis‏ ‎A i 3 & a‏ ‎rs N 2 wr‏ ‎Ex 3 ) ad‏ حي ‎HN‏ :5 التي 3 § : ا ‎N Fe Leg 3 Cae‏ ‎ot VE on‏ ‎i # Pr 1 i sh ena‏ + ‎B‏ امجلط ‎a 5 nT ee‏ 3 - سا لي لس ا ووو ع ل تتا ا 8 ‎SPAR A To SA ki ie sm‏ الاج لمت اح ما اا الم لا د ل ا ‎Se‏ 8 : 3 ‎x Xs LR Kg‏ 5 3 8 : كلخ ‎i SERS Ga FR‏ ‎PT‏ ‏الشكل ‏
    -؟١-‎ an SOE 3 * TOF ow og EEE CE i 3 ‏الى‎ a ‏م‎ ‎CEE ‎GOS oe Low 8 2 bY B > & %
    3. & ES Ae ‏الي‎ ‎> ‏م > ال‎ + © 5 0 EE UE. TE TE ‏خخ‎ ‎: HE i : § i 3 : 1 ‏ا‎ 5 8 : i RT H Bi x : : i : Foy 3 : i ; : : : HEE ‏لج‎ : Be CY : : INR RL Low 8 : i NN 1 3 : i EE ‏كاه‎ 13 + i : : 3 <> ‏لخ‎ FR : 1 i i 8 NX ‏نح‎ DE SO: 1 ‏إٍْ‎ ; N pV, I 3 : : : H ‏ل ال ا‎ 3 3 8 ‏اله اا د‎ 0 _ Bow 1 1 Xe Na TE : ‏الي‎ i Moy EY : H PO i Pak d 5 : 3 ‏المج‎ © H : RY : ER HL CE 0 8 ‏ب“‎ ‎: ْ ‏الل 1 1 يا‎ 1 0 * i : ‏ال : لمح‎ 1400+ i 8 x NN : ‏ل‎ : 4: N Ny NTN K RES TN a ; : 8 ‏ةا‎ ; ky SE : Ei 8 BH TRL TENG TRAY ES Crs ‏جا ةا‎ Aw Lb i g i Eo Red AWE +37 : : i BH Ny MY 3 B pS N Ye X : 885 + i i i H i Sk 23 2 Le ‏اش‎ ‏ا ات‎ JE ‏مرا‎ pS J A CE ET FF ‏و“‎ ‏ا ل اا اج‎ NLR ‏ب‎ ‎: : : { : 1% NL © ‏بك‎ 8 : > 1 5 ‏ل اي‎ + LS H : ES H : = 3 : i Ri : : 8 3 : Pee WY pS H H i : : EIR x Eg UE A A : : : ; : Poy Nd : : ; : : : 34 885 ‏م‎ 1 i : i 1 : FoR Bue = ; 1 1 : EON AN we 1 1 : : { : : ‏ا حا لال اي‎ : : 8 3 g : ES ES 3% i ; i H k : FRR ‏و‎ FRE : ‏ا‎ ٍِ H : 2 3 87 ee ‏تج مر‎ : N 3 8 : ‏ا‎ Fi . ‏ل‎ 3 : : 3 H 5 : ok 8 i ta i : i x : 3 PORN 3 : : : : : : : PoRye 1 i : § § : 3 g oN 8 pe 3 3 < : 8 : RY oi ‏ا‎ ‎i : ‏جّ‎ H ; B 8 NN : rd ES : ; ; i : : WW ; R i : 8 : ¢ ; : ! ‏ل‎ 8 AE ‏ا ا‎ 4 2 i : 3 : : : : 8 ‏الا‎ ‎i i i i ; H ; RN 4 Rd iy a CL Yee TY : : : : : : : RIESE CA ‏الا‎ ‎i 8 8 8 : i 8 ‏ا اع‎ RE ‏اا ا‎ Se a Fd : ; ; : : Fae ed EP a £3 > x 0 - + 0 FS - ‏اد‎ x 2% _ x x + 8 ‏ع‎ - + + : = Fe » ES - - 58 < ‏كأ“‎
    > 0 ا ار 2 : .م دالج : : ا 1 © ‎I OW‏ إٍْ بجت ‎RS Py : B‏ : ‎H : x 2 By FR:‏ ‎oS AN ER ; i tind‏ : ‎bs ;‏ :1 الا : ‎HS‏ : ‎NLR : Siw‏ : ‎Xx i > : i i T‏ : 3 : ‎i‏ : بخ >< : : : ‎SE SE A TE RE‏ ‎LH 3: p aE‏ : : ٍ ‎ul Se : 8‏ ‎i Loe‏ 1 لا : : : الا ‎0-0١ 0‏ ا ‎ty : H EER BS : 5.‏ اا لا 1 1 ® ‎AY HS : bl EY‏ ل ‎NX B‏ 3 : : ا ‎i N EY FH Fe § 0‏ : ال ب ل ; : نا ‎LE +‏ اب ‎EY : 1 As‏ : ا ‎aR‏ اج ‎SRE : BN‏ : ل ا ; : ‎NX‏ : ‎RY : 3 BN ES 1 KY f=‏ : ‎HE i NN EY LEEW‏ ; ا © ‎yo : y‏ ‎PR : EY i oe‏ : جا :0 3 : ‎H SE H‏ : ‎by Ss, 3 ; > 8 8 £8‏ : ‎Dom Nad I. 5% Pa‏ 3 : ‎x x Ie‏ ٍ ال : : : ااا ‎Ne 5 KR‏ " : : ‎EEE EE‏ ٍ 2 & الا ‎H Naat‏ : ‎SEE 5 EE‏ : : ‎Pk Ay = 3‏ 0 : ‎SX PEI LEY 8‏ = : ‎A 11 <3‏ 2 : 8 لين جا ودج 3 ٍ ا 0 3 4 = 1 : ‎REE ET =‏ ٍْ ‎Ney SY Nd Sar :‏ 3 : ‎BE: RR Tow hd‏ 4 ا الل : ‎oe x‏ ل 8 ‎Cf pe‏ : + لح 3 : “>< 3 ‎FR‏ : 2 ا ‎a py 4 JES: TR: =o‏ ‎EOF im © : 38 HE TC :‏ : ‎NT‏ ا 3 %« 8 & ٍ ما لق 3ك ‎a 3 og rx‏ ‎ing. I : RAY Ne 7‏ : ا ‎Nts‏ )0 الل د ل« .ا ‎fps os EF : BOX ed 4‏ ‎RRS. SHE A‏ 8 م 3 : ا ‎Ee‏ 0 : 3 3 ا 0 ‎I‏ ‎ow‏ ا اع ‎CE 3 Big‏ ‎BEE 9 PRAT 4‏ ‎H I =‏ ٍ م ‎bi‏ : % : 0 ا الت : ‎w= JR‏ ال ‎Li‏ ‎Rs - 3 3 a‏ 0 © : : ا ا 4خ يا ماخ : ; 9 8 0 ‎RY‏ ‎IY‏ : : « ل * ا الها ا ‎H AN‏ : ا يي د الى ’ ‎Po‏ ‎AN *‏ : ٍ اليه > م ا ‎POW‏ : ا د الي ا ‎i bY ~‏ : جا لا الا - ‎PR‏ ‎FP og a we 8 je 1 aes‏ ‎Ea 3 8 : 8 =‏ 5 ل : ‎Rwy‏ ; : * اله لاط ‎Bs 8‏ : عن ب 0 = ‎ER‏ ‎SES TE BE I‏ ‎By ENTE‏ : ; ) : حا § ‎i‏ : م ‎EET‏ 3 : اع ‎I TET I‏ م 5 ‎PORE. : : i‏ 3 : ® الخ 8 : ‎FS : be‏ : * 8 : : : = : ‎x : 2 : H Xe‏ ل - 88 ب ‎Re ev at ss Se sae se see ese en‏ وح : 3 ‎i‏ 0 ٍ : ‎TE 3‏
  2. 2 .5 . ّي ‎a‏ ‎h‏ . احير نه 5 ل ل اليم 8 + ‎Ye SE Batt ee‏ كأ“
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360959A 2013-03-01 2015-08-30 توليفة من نظائر داي نيوكليوتيد ومكونات علاجية SA515360959B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361771525P 2013-03-01 2013-03-01
US201361887165P 2013-10-04 2013-10-04
PCT/US2014/019137 WO2014134355A1 (en) 2013-03-01 2014-02-27 Drug combinations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360959B1 true SA515360959B1 (ar) 2019-04-03

Family

ID=50288308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360959A SA515360959B1 (ar) 2013-03-01 2015-08-30 توليفة من نظائر داي نيوكليوتيد ومكونات علاجية

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20160015805A1 (ar)
EP (2) EP3563836A1 (ar)
JP (2) JP6514647B2 (ar)
KR (1) KR20150125963A (ar)
CN (2) CN110448566A (ar)
AU (1) AU2014223348B2 (ar)
CA (1) CA2902433A1 (ar)
CY (1) CY1122554T1 (ar)
DK (1) DK2961388T3 (ar)
ES (1) ES2734023T3 (ar)
HK (1) HK1219663A1 (ar)
HR (1) HRP20191171T1 (ar)
HU (1) HUE044430T2 (ar)
IL (2) IL240894B (ar)
LT (1) LT2961388T (ar)
MX (2) MX366967B (ar)
PH (2) PH12015501905A1 (ar)
PL (1) PL2961388T3 (ar)
PT (1) PT2961388T (ar)
RU (2) RU2019138702A (ar)
SA (1) SA515360959B1 (ar)
SG (2) SG11201506727RA (ar)
SI (1) SI2961388T1 (ar)
WO (1) WO2014134355A1 (ar)
ZA (2) ZA201506150B (ar)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
LT2750768T (lt) 2011-08-30 2019-02-11 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabino darinio kompozicijos
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
CN114081946A (zh) 2014-03-12 2022-02-25 耶达研究与开发有限公司 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns疾病和损伤
RU2702332C2 (ru) 2014-05-13 2019-10-08 Медиммьюн Лимитед Антитела к в7-н1 и к ctla-4 для лечения немелкоклеточного рака легкого
CN114099686B (zh) * 2014-07-15 2024-04-16 约翰·霍普金斯大学 源自骨髓的抑制细胞的抑制和免疫检查点阻断
ES2882827T3 (es) 2014-10-07 2021-12-02 Cytlimic Inc Péptido inductor de inmunidad derivado de HSP70
WO2016061231A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression
WO2016100851A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
MA41463A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3)
BR112017018703A2 (pt) 2015-03-09 2018-04-17 Cytlimic Inc. peptídeo derivado de gpc3, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de câncer usando o mesmo, indutor de imunidade, e método para produzir células de apresentação de antígeno
JP6311094B2 (ja) 2015-04-07 2018-04-18 サイトリミック株式会社 医薬
AU2016287585B2 (en) * 2015-07-02 2020-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
US11291718B2 (en) 2016-10-11 2022-04-05 Cytlimic Inc. Method for treating cancer by administering a toll-like receptor agonist and LAG-3 IgG fusion protein
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) * 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
MX2020001233A (es) 2017-08-03 2020-07-20 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo.
US20210002371A1 (en) * 2017-12-21 2021-01-07 Brian A. Sherer Combination of an anti-pd-l1 antibody and ido1 inhibitor for the treatment of cancer
CN108948203B (zh) * 2018-08-09 2019-06-04 南京鼓楼医院 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
WO2021215896A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Genexine, Inc. Method for treating cervical cancer

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0627932B1 (en) 1992-11-04 2002-05-08 City Of Hope Antibody construct
BR9907691B1 (pt) 1998-02-05 2011-05-31 derivado de antìgeno e antìgeno da famìlia mage associado a tumor, seqüência de ácido nucléico, codificando os mesmos, seus usos na preparação de vacina, processo para produção de vacina e vacina.
CZ303703B6 (cs) 1998-12-23 2013-03-20 Pfizer Inc. Monoklonální protilátka nebo její antigen-vázající fragment, farmaceutická kompozice obsahující tuto protilátku nebo fragment, bunecná linie produkující tuto protilátku nebo fragment, zpusob prípravy této protilátky, izolovaná nukleová kyselina kóduj
PT1187629E (pt) * 1999-04-19 2005-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicao adjuvante que compreende saponina e um oligonucleotido imunoestimulador
GB9908885D0 (en) * 1999-04-19 1999-06-16 Smithkline Beecham Biolog Vccine
EP3214175A1 (en) 1999-08-24 2017-09-06 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human ctla-4 antibodies and their uses
US6613753B2 (en) * 2001-02-21 2003-09-02 Supergen, Inc. Restore cancer-suppressing functions to neoplastic cells through DNA hypomethylation
US20030148973A1 (en) 2001-05-23 2003-08-07 Peter Emtage MAGE-A1 peptides for treating or preventing cancer
CA2489076A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Avax Technologies Inc. Cryopreservation of haptenized tumor cells
WO2005033278A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Ludwig Institute For Cancer Research In vivo efficacy of ny-eso-1 plus iscom
EP1748792B1 (en) * 2004-05-26 2009-02-11 Biovaxim Limited Compositions comprising demethylating agents as enhancers of immunotherapy for the treatment of chronic infections and neoplastic diseases and methods for treating the same
JP2008518902A (ja) 2004-11-04 2008-06-05 ファイザー・プロダクツ・インク 乳癌のためのｃｔｌａ４抗体とアロマターゼ阻害剤の併用治療
CA2592968A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Mannkind Corporation Use of compositions comprising various tumor-associated antigens as anti-cancer vaccines
US20060240047A1 (en) * 2005-01-14 2006-10-26 Avax Technologies, Inc. Method for producing a vaccine for the treatment of cancer
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
US8715677B2 (en) * 2005-09-01 2014-05-06 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US7700567B2 (en) * 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
AU2010270714B2 (en) * 2009-07-06 2015-08-13 Wave Life Sciences Ltd. Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof
DK2769737T3 (en) * 2009-07-20 2017-07-24 Bristol Myers Squibb Co COMBINATION OF ANTI-CTLA4 ANTIBODY WITH ETOPOSIDE FOR SYNERGISTIC TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
CN102781965A (zh) * 2009-10-06 2012-11-14 安吉奥开米公司 用于转运治疗剂的组合物和方法
GB201006096D0 (en) * 2010-04-13 2010-05-26 Alligator Bioscience Ab Novel compositions and uses thereof
KR20130096731A (ko) 2010-09-08 2013-08-30 할로자임, 아이엔씨 조건부 활성 치료적 단백질을 평가，확인 또는 진화시키는 방법
SG194099A1 (en) * 2011-04-15 2013-11-29 Compugen Ltd Polypeptides and polynucleotides, and uses thereof for treatment of immune related disorders and cancer
LT2750768T (lt) * 2011-08-30 2019-02-11 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabino darinio kompozicijos
US11083743B2 (en) * 2013-02-21 2021-08-10 Michele Maio DNA hypomethylating agents for cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US20160015805A1 (en) 2016-01-21
MX366967B (es) 2019-07-31
RU2015141628A (ru) 2017-04-06
KR20150125963A (ko) 2015-11-10
NZ711757A (en) 2020-09-25
PH12019550222A1 (en) 2021-10-04
IL240894A0 (en) 2015-10-29
ES2734023T3 (es) 2019-12-03
HRP20191171T1 (hr) 2019-10-04
HUE044430T2 (hu) 2019-10-28
RU2015141628A3 (ar) 2018-03-07
CY1122554T1 (el) 2021-01-27
PH12015501905A1 (en) 2016-01-11
NZ750690A (en) 2020-09-25
RU2019138702A (ru) 2020-01-27
HK1219663A1 (zh) 2017-04-13
LT2961388T (lt) 2019-08-26
US20200009247A1 (en) 2020-01-09
MX2019008822A (es) 2019-09-26
EP2961388B1 (en) 2019-04-24
JP6514647B2 (ja) 2019-05-15
IL277385A (en) 2020-11-30
AU2014223348B2 (en) 2018-12-13
CN105025884B (zh) 2019-08-20
IL240894B (en) 2020-10-29
ZA201905426B (en) 2022-07-27
ZA201506150B (en) 2019-11-27
MX2015011147A (es) 2016-04-28
EP2961388A1 (en) 2016-01-06
DK2961388T3 (da) 2019-07-08
CN110448566A (zh) 2019-11-15
JP2019142911A (ja) 2019-08-29
EP3563836A1 (en) 2019-11-06
CA2902433A1 (en) 2014-09-04
WO2014134355A1 (en) 2014-09-04
SG11201506727RA (en) 2015-09-29
RU2708246C2 (ru) 2019-12-05
PT2961388T (pt) 2019-07-11
AU2014223348A1 (en) 2015-09-03
CN105025884A (zh) 2015-11-04
SG10201707135RA (en) 2017-10-30
PL2961388T3 (pl) 2019-10-31
SI2961388T1 (sl) 2019-10-30
JP2016510030A (ja) 2016-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360959B1 (ar) توليفة من نظائر داي نيوكليوتيد ومكونات علاجية
AU2022215217B2 (en) Conjugation linkers containing 2,3-diaminosuccinyl group
AU2017204536B2 (en) Decitabine derivative formulations
CA3142960C (en) A formulation of a conjugate of a tubulysin analog to a cell-binding molecule
JP2021507928A (ja) 分岐連結体を備えたチューブリシン類縁体の共役体
CA3128264A1 (en) A conjugate of an amanita toxin with branched linkers
EP3609878B1 (en) Compounds, composition and uses thereof for treating cancer
US20220047597A1 (en) Madrasin-derivative compounds, composition and uses thereof for treating cancer
NZ750690B2 (en) Drug combinations comprising derivatives of decitabine
NZ711757B2 (en) Drug combinations comprising derivatives of decitabine