JP2016501374A - Fkbp結合免疫抑制薬の測定のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において記載された原理に従ったある例は、FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料において内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための組成物に関する。前記組成物は、式I:
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を、緩衝媒体中で含む。
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を含む。
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を含むことで提供される。前記組成物を、FKBP結合免疫抑制薬を内因性結合物質から放出するために十分な条件下でインキュベートする。
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]である。前記媒体を、FKBP結合免疫抑制薬を内因性結合物質から放出するための条件下でインキュベートする。試料中でのFKBP結合免疫抑制薬の存在及び/又は量を測定するための試薬を、媒体に添加する。前記試薬は、FKBP結合免疫抑制薬のための少なくとも1つの特異的結合要素を含む。前記媒体を、FKBP結合免疫抑制薬、及びシロリムス又はタクロリムスのための特異的結合要素を含む複合体の存在について試験する。前記複合体の存在及び/又は量は、試料中のFKBP結合免疫抑制薬の存在及び/又は量を示す。
一般論
FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料において内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための組成物が開示されている。前記組成物は、シロリムス分子のトリエン部分で嵩高い有機基で改質されたシロリムス誘導体を含む。前記組成物は、FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料においてFKBP結合免疫抑制薬のためのアッセイと一緒に使用されてよい。
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を、緩衝媒体中で含む。
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を、緩衝媒体中で含む。
本明細書において記載されている原理に従った化合物の製造方法の例を、図3に関して、例示のため及び制限なく記載している。他のアプローチを、本明細書において記載されている原理に矛盾しない化合物を形成するために使用してよい。図3に関して、シロリムス化合物VIIを、ディールス・アルダー付加反応を実施するための条件下で環状試薬VIIIと合する。前記条件は、無水非極性有機溶媒、例えば、制限されることなく、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン、ニトロベンゼン及び四塩化炭素、又は極性有機溶媒、例えば、制限されることなく、エタノール、アセトニトリル及びホスホニウムトシレート、並びにそれらの水性混合物を使用することを含む。反応を、約15℃〜約40℃、又は約20℃〜約30℃の温度、又は室温(約22℃〜約24℃)で、約15分〜約45分又は約30分間、そして約50℃〜約100℃、又は約50℃〜約80℃の温度、又は非極性溶媒のおおよその還流温度で、約30分〜約90分、又は約45分〜約75分、又は約60分間実施する。得られた生成物を、1種以上の技術、例えば、制限されることなく、蒸発、再結晶化、及びクロマトグラフィーフラフィー、例えば薄膜クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、逆相液体クロマトグラフィー(RPLC)、高速乱流液体クロマトグラフィー(HTLC)、ガスクロマトグラフィーにより精製する。生成物は、図3における化合物I及びIIによって示される2つの異性体の混合物であり、位置異性体を分離するための1種以上の技術、例えば、制限されることなく、クロマトグラフィー(TLC、HPLC、RPLC、HTLC)、及びガスクロマトグラフィーを共に実施してよい、又は該技術により別々に分離してよい。
前記のように、本明細書において記載された原理に従ったある例は、1つ以上のFKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料において内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための方法に関する。前記試料、及び放出剤として、FKBP結合免疫抑制薬を内因性結合物質から放出するために十分な量で前記化合物の1つを含む組合せが提供される。
任意の適したアッセイを、FKBP結合免疫抑制薬の存在及び量の1つ又はその双方を測定するために使用してよい。アッセイを、前記で議論した放出剤で試料を処理してすぐに続けて試料に導入してよい。アッセイを、試料中でFKBP結合免疫抑制薬の量を測定するための試薬で試料をアッセイ媒体中で混合することにより実施する。試薬の性質は、実施されるべきアッセイの特定のタイプに依存する。媒体中での組合せは、FKBP結合免疫抑制薬を薬物の特異的結合要素に結合するための条件を受け、複合体を形成する。複合体の量が測定され、その際複合体の量は、試料中でのFKBP結合免疫抑制薬の存在及び量の1つ又は双方に関連する。
試料をアッセイするために使用してよいアッセイの特定の実施態様を、以下で例示のため及び制限されることなく議論する。全ての場合において、本明細書において記載されている原理に従った化合物を、アッセイを実施する前に及びアッセイの実施とは別に、又はアッセイの実施と同時に、前記試料に添加して、FKBP結合免疫抑制薬を内因性結合物質から放出させる。その化合物は、試料を含有する媒体中で含まれてよく、又は該試料を、本明細書において記載されている原理に従った化合物を含む別々に製造した前処理試薬溶液に添加してよい。
イムノアッセイを使用する本明細書において記載されている原理に従った方法は、FKBP結合免疫抑制薬分析物のための抗体(抗分析物抗体)を含む複合体の量についてそれぞれのアッセイ媒体を試験することを含む。測定を、それぞれ、それぞれのアッセイ媒体について実施し、続いて使用した特定のアッセイに従ったアッセイ媒体をインキュベートする。
特定のアッセイを実施するための試薬が、FKBP結合免疫抑制薬分析物の測定のためのアッセイを簡便に実施するために有用なキットにおいて存在してよい。一実施態様において、キットは、パッケージ化された組合せで、内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬分析物を放出するための本明細書において記載されている原理に従った試薬、分析物のための抗体、及びアッセイを実施するための他の試薬を含み、その性質は、特定のアッセイ形式に依存する。試薬は、それぞれ、別々の容器中にあってよく、又は種々の試薬が、試薬の交差反応性及び安定性に依存して1つ以上の容器中で混合されていてもよい。キットは、さらに、アッセイを実施するための他の別々にパッケージ化された試薬、例えば追加のsbp要素、補助試薬、例えば補助酵素基質等を含む。
以下の実施例は、例示のため及び制限されることなく、本発明の特定の実施例をさらに記載し、かつ本発明の範囲を制限するものではない。本明細書において開示された部及びパーセンテージは、特に明記されない限り体積による。
mg=ミリグラム
g=グラム
ng=ナノグラム
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
mmol=ミリモル
μmol=マイクロモル
℃=摂氏度
min=分
sec=秒
hr=時間
w/v=質量対体積
v/v=体積対体積
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
EtOAc=酢酸エチル
MeOH=メタノール
DMF=ジメチルホルムアルド
DMSO=ジメチルスルホキシド
MeOP=1−メトキシ−2−プロパノール
MES=2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸
DI=脱イオン化
EDA=エチレンジアミン
LOCI=蛍光酸素チャネリングイムノアッセイ
BSA=ウシ血清アルブミン
BGG=ウシガンマグロブリン
mIgG=モノクローナルイムノグロブリン
MS=質量分析
SIRO=シロリムス
Tacro=タクロリムス
FKE=FK506エステル。
4−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン(PTAD)及びシロリムスのディールス・アルダー付加物の製造。図5を参照できる。無水CH2Cl2(1ml)中でのPTAD溶液(38mg、0.217mmol)を、無水CH2Cl2(7ml)中でのシロリムス溶液(200mg、0.219mmol)に室温(24℃)で添加した。PTADの特徴的な赤色が現れた。その反応混合物を、室温で30分間撹拌し、そして60℃で50分間窒素下で還流した。混合物のTLC分析は、非常に少量のシロリムスが残ったことを示した。(TLC条件:ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=30/65/5(v/v))。そして、5mgのPTADを反応混合物に添加した。その混合物を24℃で30分間撹拌した。その混合物のさらなるTLC分析は、全てのシロリムスが消費されたことを証明した。反応中に残ったPTADの明赤色は、PTADの過剰を示す。殆どのCH2Cl2を、回転蒸発により蒸発させた。残りの溶液(0.5ml)を、調製用TLCプレート(20×20cm、2000ミクロン;Analtech、Newark DE)に適用した。そのプレートを、前記と同様の溶媒系(ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=30/65/5(v/v))で処理した。生成物を含むシリコンバンドを回収し、そしてMeOH/CH2Cl2(1/9;v/v;40ml×3)で3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸発させ、そして残留物を高真空で16時間乾燥させた。所望の純度のPTAD−シロリムス ディールス・アルダー付加物III及びIV(220mg、収率92%)の混合物を白色の固体として得た。III/IVのHPLC領域−異性体比は、86/14であった;HPLC−MS(ES):MNa+1111.5;1H−NMR(CDCl3)7.62(1H);7.46(3H);7.37(1H);5.98(1H);5.84(1H);5.55(1H);3.4(s,3H);3.35(s,3H);3.15(s,3H);0.72(q,1H)。
1) 70μLの前処理試薬溶液を、15μLの試料に対して反応媒体に添加した。合計反応体積=305μL。
2) 10μg/mLのSIRO類似体は、前処理試薬溶液中にあった。
3) 前処理試薬からの10μg/mLのSIRO類似体は、試料から添加された46.7μg/mLのSIRO類似体に等しい(計算値:70μL×10μg/mL/15μL=46.7μg/mL)。
4) 0ng/mLの検量で測定したシロリムス値。
5) 測定値/46.7は、%での交差反応性である。
Claims (20)
- FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料において内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための組成物であって、
(a)式:
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]、及び
(b)緩衝媒体
を含有する、前記組成物。 - さらに溶血剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、式:
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を有する、請求項1に記載の組成物。 - 前記化合物が、式:
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を有する、請求項1に記載の組成物。 - 以下、
R1がHであり、かつR2及びR3が、互いに独立して、低級アルキルであり、
R4及びR5が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R6及びR7が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R8及びR9が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R10及びR11が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R12がアリールであり、
pが1であり、
aが1であり、
DがNである、請求項1に記載の組成物。 - 前記溶血剤が、洗浄剤、低イオン濃度水溶液、細菌剤、及び補体依存性溶解を生じる抗体からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- さらに、1つ以上の抗凝血剤及び保存剤を含有する、請求項2に記載の組成物。
- FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料中で内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための方法であって、
試料、及び内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するために十分な量で請求項1に記載の組成物を組み合わせて提供すること、並びに
内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するために十分な条件下で前記組合せ物をインキュベートすること
を含む、前記方法。 - FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料中で内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための方法であって、
試料、及び内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するために十分な量で請求項5に記載の組成物を組み合わせて提供すること、並びに
内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するために十分な条件下で前記組合せ物をインキュベートすること
を含む、前記方法。 - FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料中で内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための方法であって、
試料、及び内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するために十分な量で式:
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]を組み合わせて提供すること、並びに
内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するために十分な条件下で前記組合せ物をインキュベートすること
を含む、前記方法。 - 前記化合物が、式:
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]であり、
内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するために十分な条件下で前記組合せ物をインキュベートする、請求項12に記載の前記方法。 - 前記化合物についての式において、
R1がHであり、かつR2及びR3が、互いに独立して、低級アルキルであり、
R4及びR5が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R6及びR7が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R8及びR9が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R10及びR11が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R12がアリールであり、
aが1であり、
DがNである、請求項13に記載の組成物。 - FKBP結合免疫抑制薬を含有する疑いのある試料中でFKBP結合免疫抑制薬の存在及び量の1つ又は双方を測定するための方法であって、
(a)媒体中で、
(i)試料、及び
(ii)内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための放出剤であって、式:
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]である放出剤
を組み合わせて提供すること、
(b)内因性結合物質からFKBP結合免疫抑制薬を放出するための条件下で前記媒体をインキュベートすること
(c)試料中でFKBP結合免疫抑制薬の存在及び/又は量を測定するための媒体試薬を添加すること、ここで、該試薬は、FKBP結合免疫抑制薬のための少なくとも1つの特異的結合要素を含む、並びに
(d)FKBP結合免疫抑制薬及びFKBP結合免疫抑制薬のための特異的結合要素を含有する複合体の存在について媒体を試験すること、ここで、複合体の存在及び/又は量は、試料中のFKBP結合免疫抑制薬の存在及び/又は量を示す
を含む、前記方法。 - 前記放出剤が、式:
[式中、
R1、R2及びR3は、互いに独立して、H又は低級アルキルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R6及びR7は、互いに独立して、H、低級ヒドロカルビル又は低級ヒドロカルビルオキシであり、又は一緒になって、O、CH2、N−アルキル、又はN−O−アルキルと二重結合を形成し、
R8及びR9は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R10及びR11は、互いに独立して、H、嵩高くない有機基又は嵩高い有機基であり、又は一緒になって、O又はCH2と二重結合を形成し、
R12は、H、嵩高くないヒドロカルビル又は嵩高い有機基であり、
R8、R9、R10、R11又はR12の少なくとも1つは嵩高い有機基であり、
pは、1、2又は3であり、
aは、0又は1であり、かつ
Dは、N、O又はCHであり、但しDがOの場合に、aは0である]である、請求項15に記載の方法。 - 前記放出剤の化合物において、
R1がHであり、かつR2及びR3が、互いに独立して、低級アルキルであり、
R4及びR5が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R6及びR7が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R8及びR9が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R10及びR11が、一緒になって、Oと二重結合を形成し、
R12がアリールであり、
aが1であり、
DがNである、請求項15に記載の方法。 - 前記工程(c)における試薬が、さらに、標識を含有するFKBP結合免疫抑制薬の類似体を含有する、請求項15に記載の方法。
- 前記工程(c)において、第二の特異的結合要素を媒体中に添加し、ここで、第二の特異的結合要素が複合体に結合する、請求項15に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022506446A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド | マクロフィリン結合医薬アッセイに使用するための結合競合剤およびその使用方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012364909B2 (en) | 2011-02-15 | 2016-11-24 | Hemosonics, Llc | Characterization of blood hemostasis and oxygen transport parameters |
EP3234607B1 (en) * | 2014-12-17 | 2021-04-28 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Sandwich assay design for small molecules |
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US11486666B2 (en) | 2020-09-30 | 2022-11-01 | Vulcan Ballistic Products, LLC | Firearm magazine loaders and loader assemblies |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08333256A (ja) * | 1995-06-07 | 1996-12-17 | Guilford Pharmaceut Inc | ロタマーゼ酵素活性の阻害剤 |
JPH09502272A (ja) * | 1993-09-08 | 1997-03-04 | サンド・リミテッド | 検定用キット |
JP2007512340A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | デイド・ベーリング・インコーポレイテッド | Fk506の測定に有用な方法及び組成物 |
JP2010515063A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | アボット・ラボラトリーズ | 全血中の分子または薬物の検出のための診断検査 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4233402A (en) | 1978-04-05 | 1980-11-11 | Syva Company | Reagents and method employing channeling |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4661408A (en) | 1986-03-18 | 1987-04-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Coated chromium dioxide particles |
EP0367795A4 (en) | 1987-07-16 | 1992-01-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Affinity separating using immobilized flocculating reagents |
US5089390A (en) | 1987-09-04 | 1992-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-methyl-4-hexene- and 2-methyl-4-heptene-1,2-diol derivatives |
US5158871A (en) | 1988-02-12 | 1992-10-27 | University Of Connecticut | Method of using magnetic particles for isolating, collecting and assaying diagnostic ligates |
US5147529A (en) | 1988-08-10 | 1992-09-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for automatically processing magnetic solid phase reagents |
US5185243A (en) | 1988-08-25 | 1993-02-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for detection of specific nucleic acid sequences |
US5135863A (en) | 1988-12-23 | 1992-08-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Compositions and methods for determining the presence of amphetamines in a sample suspected of containing amphetamine and/or methamphetamine |
US5151348A (en) | 1988-12-23 | 1992-09-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Enzyme-linked immunoassay for measurement of cyclosporin a levels in whole blood samples |
US5101015A (en) | 1989-04-10 | 1992-03-31 | Abbott Laboratories | Reagents for an amphetamine-class fluorescence polarization immunoassay |
US5023262A (en) | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
US5128103A (en) | 1990-12-14 | 1992-07-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Apparatus for automatically processing magnetic solid phase reagents |
US5340716A (en) | 1991-06-20 | 1994-08-23 | Snytex (U.S.A.) Inc. | Assay method utilizing photoactivated chemiluminescent label |
JPH06509646A (ja) | 1991-07-26 | 1994-10-27 | デイド・ケミストリイ・システムズ・インコーポレーテツド | 懸濁された固体支持体の存在下でのシグナル検出アッセイ |
US6455288B1 (en) | 1993-04-08 | 2002-09-24 | Dade Behring Marburg Gmbh | Homogeneous immunoassays using mutant glucose-6-phosphate dehydrogenases |
ES2176245T3 (es) | 1993-04-23 | 2002-12-01 | Wyeth Corp | Anticuerpos de ramapicinas de ciclo abierto. |
ATE177842T1 (de) | 1993-09-03 | 1999-04-15 | Behringwerke Ag | Fluoreszenz-sauerstoffkanalisation-immunteste |
CN1187127A (zh) * | 1995-06-07 | 1998-07-08 | 吉尔福特药品有限公司 | 旋转异构酶活性抑制剂 |
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
TW427904B (en) * | 1995-12-07 | 2001-04-01 | American Home Prod | Neuroprotective agents |
JP3706895B2 (ja) | 1996-07-18 | 2005-10-19 | ベーリングウエルケ、アクティエンゲゼルシャフト | リガンド検定用試薬 |
NZ510819A (en) * | 1998-10-02 | 2004-03-26 | Kosan Biosciences Inc | Polyketide synthase enzymes and recombinant DNA constructs therefor |
US7078495B1 (en) | 1999-08-03 | 2006-07-18 | Dade Behring Inc. | Monoclonal antibodies to tacrolimus and immunoassay methods for tacrolimus |
CN101084226A (zh) | 2004-12-20 | 2007-12-05 | 惠氏公司 | 雷帕霉素衍生物及其治疗神经紊乱的用途 |
US7790401B2 (en) | 2007-08-06 | 2010-09-07 | Siemens Healthcare Diagnostics | Methods for detection of immunosuppressant drugs |
US7972868B2 (en) | 2007-11-28 | 2011-07-05 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Methods for detecting dihydroxyvitamin D metabolites by mass spectrometry |
US7910378B2 (en) | 2007-12-14 | 2011-03-22 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods for detection of hydrophobic drugs |
US7842475B2 (en) | 2008-01-08 | 2010-11-30 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Stabilization of solid support assay reagents |
US8329424B2 (en) | 2010-06-25 | 2012-12-11 | Siemens Healthcare Diagnostics | Reduction in false results in assay measurements |
-
2012
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09502272A (ja) * | 1993-09-08 | 1997-03-04 | サンド・リミテッド | 検定用キット |
JPH08333256A (ja) * | 1995-06-07 | 1996-12-17 | Guilford Pharmaceut Inc | ロタマーゼ酵素活性の阻害剤 |
JP2007512340A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | デイド・ベーリング・インコーポレイテッド | Fk506の測定に有用な方法及び組成物 |
JP2010515063A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | アボット・ラボラトリーズ | 全血中の分子または薬物の検出のための診断検査 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022506446A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド | マクロフィリン結合医薬アッセイに使用するための結合競合剤およびその使用方法 |
JP7319362B2 (ja) | 2018-11-02 | 2023-08-01 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド | マクロフィリン結合医薬アッセイに使用するための結合競合剤およびその使用方法 |
US11958863B2 (en) | 2018-11-02 | 2024-04-16 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Binding competitors for use in macrophilin-binding pharmaceutical assays and methods of use thereof |
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