JP2016501056A - 神経病理の評価のためのシステムおよび方法 - Google Patents

神経病理の評価のためのシステムおよび方法 Download PDF

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Abstract

神経病理学における脆弱性、疾患進行および治療を評価するための方法、システムおよびデバイスが開示される。一態様において、神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示すプロファイルカテゴリーを選択することと、選択されたプロファイルカテゴリーに基づく一連の刺激を対象へ提示することと、一連の刺激の提示前、提示時および提示後に対象の生理学的信号を取得して生理学的データを生成することと、生理学的データを処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成することとを含む。

Description

関連出願への相互参照
本特許文書は、２０１２年１１月１０日に出願され、「ＭＥＴＨＯＤ ＡＮＤ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ ＦＯＲ ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ ＯＦ ＶＵＬＮＥＲＡＢＩＬＩＴＹ ＡＮＤ／ＯＲ ＰＲＯＧＲＥＳＳＩＶＥ ＰＡＴＨＯＬＯＧＹ ＯＦ ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ ＩＮ ＨＵＭＡＮＳ ＡＮＤ ＦＯＲ ＡＳＳＥＳＳＭＥＮＴ ＯＦ ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＡＧＥＮＴＳ ＦＯＲ ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ ＩＮ ＮＯＮ−ＨＵＭＡＮ ＰＲＩＭＡＴＥ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＭＯＤＥＬＳ」と題される、米国仮特許出願第６１／７２４，９６９号の優先権の利益を主張する。上記特許出願の内容全体を、本特許文書の開示内容の一部として参照により援用する。
技術分野
本特許文書は、脳機能を分析するためのシステム、デバイスおよびプロセスに関する。
脳波記録（ＥＥＧ）は、対象の頭皮上に位置決めされた電極を用いた脳が示す電気活動の記録であり、ＥＥＧデータセットを含む神経信号振動のスペクトル成分を形成している。例えば、ＥＥＧ技術によって検出される脳の電気活動は、電圧変動、例えば、脳ニューロン内のイオン電流の流れに起因する電圧変動を含み得る。いくつかの文脈において、ＥＥＧは、脳の自発的電気活動の短期間、例えば１時間未満における記録を指す。ＥＥＧは、てんかん、昏睡、脳病、脳死、ならびに他の疾病および異常を含む臨床診断用途だけでなく、睡眠および睡眠障害の研究においても用いることができる。いくつかの場合において、ＥＥＧは、腫瘍、脳卒中および他の局所的な脳障害の診断に用いられてきた。
ＥＥＧ技術の一例を挙げると、所与の事象（例えば、簡単な刺激および複雑なプロセス）と相関するＥＥＧ記録脳応答を指す事象関連電位（ＥＲＰ）の記録がある。例えば、ＥＲＰは、感覚処理、運動処理および／または認知処理に関連する電気的脳応答−脳波−を含む。ＥＲＰは、知覚（例えば、視覚、聴覚など）および認知（例えば、注意、言語、意思決定など）の脳測定に関連する。例えば、ＥＲＰは、神経学的障害または神経精神病学的障害の評価および監視における客観的尺度としても用いることができる。典型的なＥＲＰ波形は、陽性電圧および陰性電圧の、成分と呼ばれる偏向の時間的展開を含む。例えば、典型的な成分は、当該成分の発生についての文字（Ｎ／Ｐ：陰性／陽性）および（刺激事象からの潜時をミリ秒で示す）数を用いて分類される。
開示されるのは、生理学的情報（例えば、脳信号）を取得および利用して、神経学的障害または神経精神病学的障害に対して対象の病理および／もしくは脆弱性を特徴付けること、ならびに／またはそのような障害の治療を評価することを行うためのシステム、デバイスおよび方法である。
一態様において、神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示すプロファイルカテゴリーを選択すること、選択されたプロファイルカテゴリーに基づく一連の刺激を対象へ提示すること、対象への一連の刺激の提示前、提示時および提示後に生理学的信号を取得して生理学的データを生成すること、ならびに生理学的データを処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成することを含む。
別の態様において、神経学的障害または神経精神病学的障害の治療の有効性を評価する方法は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示すプロファイルカテゴリーを選択すること、神経学的障害または神経精神病学的障害の治療を受けている対象へ、選択されたプロファイルカテゴリーに基づく一連の刺激を提示すること、一連の刺激の提示前、提示時および提示後に生理学的信号を取得して生理学的データを生成すること、ならびに生理学的データを処理して、対象の治療の有効性を示す選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成することを含む。
別の態様において、神経学的障害または神経精神病学的障害の評価のためのシステムは、対象へ提示される一連の刺激を生成する刺激送達デバイスであって、刺激は、視覚、聴覚、嗅覚、触覚または味覚の刺激媒体のうち少なくとも１つを含む、刺激送達デバイスと、一連の刺激の提示前、提示中および提示後に対象が示す生理学的信号を検出するように対象へ接続されるセンサーデバイスであって、一連の刺激は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示す認知−感覚プロファイルカテゴリーに基づく、センサーデバイスと、センサーデバイスと通信するデータ処理システムであって、データ処理システムは、１つ以上のメモリユニットおよび１つ以上のプロセッサを含むように構築され、１つ以上のプロセッサは、生理学的信号を生理学的データとして処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成するように構成され、１つ以上の定量値は、神経学的障害または神経精神病学的障害の病理学レベルを示す定量スコアを含む、データ処理システムとを含む。
いくつかの実施態様において、開示の技術は、特殊な生理学的信号（例えば、脳波記録および／または筋電図検査）取得技術と、特殊な刺激提示構造（例えば、視覚、聴覚、体知覚、触覚、味覚などの刺激）を備えたデバイスとを用いて、脳活動と関連付けられ得る電気生理学的記録を取得することを含み、（例えば、信号処理、基本および高レベル統計ならびに分類アルゴリズムを含む）特殊な分析技術を用いて、対象となる神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた脆弱性および／または進行性病理に関して、個人および／またはグループの評価を提供し、いくつかの実施態様において、動物モデルを用いた神経学的障害または神経精神病学的障害のための治療薬剤などの治療の有効性の評価を提供することを含む。
本特許文書中に記載される主題は、以下の特徴のうち１つ以上が得られるような特定の方法で実行され得る。例えば、開示の方法、システムおよびデバイスは、ヒトにおいてさらなる診断評価および病理学的評価をより高精度、より客観的およびより高速にするとともに、神経学的障害または神経精神病学的障害の基盤となる神経機構についての薬理学的研究を発展させ、例えば、高度な薬剤研究への有効な道を開くツールを提供する。例えば、開示の技術により、ユーザは、対象となる神経学的障害または神経精神病学的障害、例えば、特に統合失調症、アルツハイマー病と関連付けられた特定の脳マーカを引き出し、測定しおよび分析することが可能になり、その結果、進行性病理、脆弱性ならびに可能な治療薬剤の有効性および効率性について意図的な情報が得られる。さらに、例えば、開示の技術の実施態様は、操作のために高レベルの専門知識は不要であり、広範囲の潜在的ユーザにとってそれ自体利用しやすく、例えば、経験の豊富なユーザおよび経験の浅いユーザ双方に対し、信頼性があり、高精度でありかつ詳細な結果が効率的に提供される。
例えば、特定の薬剤誘発性の脳への影響を含む、神経病理学の進行または神経病理学に対する脆弱性を示す、対象の個人またはグループの認知評価および／または感覚評価を生成するための生理学的信号の取得、分析および評価のための開示の技術の例示的システムの図である。
例示的な認知プロファイルおよび／または感覚プロファイルの定量的情報セットを生成するための例示的方法のプロセス図である。 例示的な認知プロファイルおよび／または感覚プロファイルの定量的情報セットを生成するための例示的方法のプロセス図である。 例示的な認知プロファイルおよび／または感覚プロファイルの定量的情報セットを生成するための例示的方法のプロセス図である。
開示の技術の例示的な正面電極生理学的センサーデバイスのブロック図である。 開示の技術の例示的な正面電極生理学的センサーデバイスのブロック図である。
神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対して対象の病理および／もしくは脆弱性を特徴付けるための、ならびに／または当該障害の治療を評価するための開示の技術の別の例示的なシステムの図である。
統合失調症の進行性病理のマーカとしてのミスマッチ陰性ＥＲＰを示すデータプロットを示す。
統合失調症の脆弱性のマーカとしてのＰ３００ＥＲＰを示すデータプロットを示す。
聴覚刺激提示のための例示的な強度（デシベルレベル）オッドボール課題を示す図である。
例示的なカスタム設計されたコンピュータによって実行される方法の例示的な前処理および分析プロセスのフローチャートである。
開示の技術の例示的なプログラミング分析プロセスの疑似コードの例を示す。
開示の技術の例示的なプログラミング分析プロセスのためのグラフィックユーザインターフェース（ＧＵＩ）の例を示す。
ヒト対象についてミスマッチ陰性ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。 ヒト対象についてミスマッチ陰性ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。
ヒト対象についてＰ３００ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。 ヒト対象についてＰ３００ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。
神経精神病学的障害および／または神経学的障害に対する脆弱性またはその進行性病理を監視するための例示的なユーザ手順のプロセス図を示す。
開示の技術の例示的な２２−チャネルのヒト以外の霊長類用のＥＥＧキャップを示す。
生理学的治療が施されていないヒト以外の霊長類対象についてミスマッチ陰性ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。 生理学的治療が施されていないヒト以外の霊長類対象についてミスマッチ陰性ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。
生理学的治療が施されていないヒト以外の霊長類対象についてＰ３００ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。 生理学的治療が施されていないヒト以外の霊長類対象についてＰ３００ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。
異なる生理学的治療にわたるヒト以外の霊長類対象についてミスマッチ陰性ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。 異なる生理学的治療にわたるヒト以外の霊長類対象についてミスマッチ陰性ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。
異なる生理学的治療にわたるヒト以外の霊長類対象についてＰ３００ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。 異なる生理学的治療にわたるヒト以外の霊長類対象についてＰ３００ＥＲＰの例示的データセットを用いた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。
神経学的障害または神経精神病学的障害のための治療薬剤の有効性の評価のための例示的なユーザ手順のプロセス図である。
例示的な「包括的な」アプリケーションシステムの一般的アーキテクチャの図である。このアプリケーションシステムは、多様なクラス、サブクラスおよび機能のモジュールを統合し、協働して、刺激提示、データ取得および信号処理のためのユーザフレンドリーな自動システムを生成する。
米国国立精神保健研究所によれば、神経精神病学的障害は、米国の成人人口のうち約４６．４パーセントに影響を与え続けており、これらの障害のうち約２２．３パーセントは重篤であると分類されている。これらの神経精神病学的障害は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、統合失調症、鬱病、認知症および双極性障害などを含んでいる。これらの障害のうち多くは、数千の研究において特徴付けられているものの、その病因学の神経基礎の同意および理解や、関連する社会的広がりはいまだ得られていない。さらに、いくつかの神経精神病学的障害の脆弱性評価、診断および治療のためにいくつかの臨床方法が導入されているものの、精度と、使いやすさと、ユーザ（例えば、医師／臨床医、研究者および一般人）が適切な一連の行動をとれるように誘導する能力とを提供する診断技術、評価技術および治療技術を開発する必要性が未だにある。
例えば、ＡＤＨＤの場合、多くの個人は、以下のカテゴリー、例えば、不注意、過活動および衝動性のうち１つ以上に当てはまる挙動評価を用いてスクリーニングされる。そのため、これらの基準を満たす極めて多数の子供および成人は、数年にわたる高額治療をもたらす可能性のある薬物療法および挙動療法を開始することが多い。例えば、これらの薬物のうち多くは精神刺激薬であるが、精神刺激薬は、健常な個人において活動亢進挙動／刺激挙動の原因ともなり得るにもかかわらず、理由は不明確かつ議論の余地があるが、ＡＤＨＤなどの挙動を軽減させることができる。しかし、これらの薬剤を用いても、障害を治癒することはできず、精神的に悪い副作用が出る。例えば、ＡＤＨＤ有病率の増加（例えば、米国の子供のうち９．５パーセント）は、より良い診断技術だけでなく、例えば挙動評価の主観性に起因し得る高い誤診率によるものとされてきた。いずれにしても、典型的には主観的である挙動評価だけでは、ＡＤＨＤ診断およびＡＤＨＤ薬剤治療の単独の測定ツールとして不十分である。
挙動測定を単独で行う代わりに、生理学的測定などの付加的かつ統合的測定を、脆弱性の評価、診断、および神経精神病学的障害の一連の治療に用いることができる。例えば、そのようにすることにより、研究および医療コミュニティは、例えばＡＤＨＤを含む神経精神病学的障害の原因および機構をより深く理解することができ、よって、調査、監視および応用治療のより効率的利用法を開発する能力が増強される。開示の技術によれば、対象中の神経精神病学的脆弱性および病理を、客観的尺度を用いて評価し、これらの障害を調節および／または治療するための薬理学の研究および開発のための新規な分析的方法を創り上げる技術が提供される。
開示されるシステム、デバイスおよび方法は、生理学的情報（例えば、脳信号）を取得および利用して、神経学的障害または神経精神病学的障害に対する対象の病理および／または脆弱性を特徴付けること、および／または当該障害の治療を評価することを行う。
いくつかの実施態様において、開示の技術は、脳活動と関連付けられ得る電気生理学的記録を取得するための、（例えば、視覚、聴覚、嗅覚、体知覚、触覚、味覚などの刺激の）特殊な刺激提示構造を備えた、特殊な生理学的信号（例えば、脳波記録および／または筋電図検査）取得の技術およびデバイスを用いることと、（例えば、信号処理、基本および高レベル統計、および分類アルゴリズムを含む）特殊な分析技術を用いて、対象となる神経精神病学的障害に関連する脆弱性および／または進行性病理に関する個人および／またはグループの評価を提供することとを含み、いくつかの実施態様において、ヒト以外の霊長類の動物モデルを用いた、神経精神病学的障害についての潜在的な治療薬剤の有効性の評価を提供することを含む。
例えば、いくつかの実施態様において、開示の技術によれば、刺激提示、データ取得、ローカルおよび／またはリモートデータ処理および分析、ならびにユーザ結果出力のための自動の包括的システムを提供することができる。このようなシステムは、電気生理学的記録および分析技術に関連する複雑化を低減または排除するために用いることができ、これにより、ユーザ（例えば、限定されることはなく、臨床医、医薬研究者および一般消費者を含む）に対し、ヒト（または他の動物）の神経学的障害または神経精神病学的障害の病理および／または脆弱性、ならびに当該障害の治療（例えば、可能な治療薬剤を含む）の有効性の評価のための非侵襲的なおよび高速の診断試験ツールを提供することができる。
一態様において、開示の技術は、神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法を含む。この方法は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示すプロファイルカテゴリーを選択することを含む。この方法は、選択されたプロファイルカテゴリーに基づく一連の刺激を対象へ提示することを含む。この方法は、一連の刺激の提示前、提示時および提示後に対象の生理学的信号を取得して生理学的データを生成することを含む。この方法は、生理学的データを処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成することを含む。例えば、生成された情報セットの定量値は、神経学的障害または神経精神病学的障害に対する脆弱性レベルまたはその進行性病理レベルを示す定量スコアを含む。例えば、選択されたプロファイルカテゴリーは、例えば、限定されることはなく、注意、記憶、学習能力、懇談特性、パターン統合能力、意味統合能力、標的検出能力、感情価、選好または意識状態を含む認知機能または感覚機能の１つ以上の態様に影響を与える多様な神経学的障害または神経精神病学的障害のうち１つ以上を示し得る。神経精神病学的障害および神経学的障害および／または神経変性疾患は、開示の技術を用いて評価および特徴付けされ得る。このような神経精神病学的障害および神経学的障害および／または神経変性疾患の例は、限定されることはなく、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アルツハイマー病、認知症、鬱病、双極性障害、統合失調症、てんかん、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病およびハンチントン病を含む。さらに、例えば、この方法は、限定されることなく、脳卒中、失語症、ダウン症、口蓋心臓顔面（ディジョージ）症候群、昏睡、慢性または急性の薬剤使用またはアルコール使用を含む神経学的障害および機能障害、ならびに脳信号マーカ（例えば、ＥＲＰ）の変化を示す他の神経学的障害および機能障害に関連する認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示す定量的評価を提供するために用いることができる。
神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法のいくつかの実施態様において、例えば、生理学的データを処理して情報セットを生成することは、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、時間間隔に対応する生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、グループ化データセットにわたる関係またはグループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成することとを含み得る。いくつかの例において、グループ化は、個々の刺激の事前に割り当てられたカテゴリーまたは連続的刺激の連想関係の少なくとも１つに基づいて決定され得る。神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法の他の実施態様において、例えば、生理学的データを処理して情報セットを生成することは、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、時間間隔に対応する生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、対象または他の対象から取得された前回の生理学的データを用いてグループ化データセットにわたる関係またはグループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成することとを含み得る。神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法の他の実施態様において、例えば、生理学的データを処理して情報セットを生成することは、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、時間間隔に対応する生理学的データを１つ以上の初期グループ化データセットにグループ化することと、初期グループ化データセットを含む統計試験を用いて対象へ提示された一連の刺激の各刺激を分類することと、分類された刺激に基づいて、時間間隔に対応する生理学的データを１つ以上のグループ化データセットに再グループ化することと、グループ化データセットにわたる関係またはグループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成することとを含み得る。
神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法のいくつかの実施態様において、例えば、方法は、対象についての生成された情報セットを用いて、変更された一連の刺激を形成することと、変更された一連の刺激を対象へ提示することとをさらに含み得る。さらに、例えば、方法は、変更された一連の刺激の提示前、提示時および提示後に対象の生理学的信号を取得して、新規の生理学的データを生成することと、新規の生理学的データを処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の増幅された定量値を含む増幅された情報セットを生成することとをさらに含み得る。方法のいくつかの実施態様において、取得することは、対象からの挙動応答には関係しておらず、処理することは、挙動データを処理して情報セットを生成することを含まない。他の実施態様において、例えば、方法は、一連の刺激の提示前、提示時および提示後に対象の挙動信号を取得して挙動データを生成することと、挙動データを生理学的データと共に処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成することとをさらに含み得る。
別の態様において、開示の技術は、神経学的障害または神経精神病学的障害の治療の有効性を評価する方法を含む。方法は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示すプロファイルカテゴリーを選択することを含む。方法は、神経学的障害または神経精神病学的障害の治療を受けている対象へ、選択されたプロファイルカテゴリーに基づく一連の刺激を提示することを含む。方法は、対象への一連の刺激の提示前、提示時および提示後に生理学的信号を取得して生理学的データを生成することを含む。方法は、生理学的データを処理して、対象の治療の有効性を示す選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成することを含む。例えば、生成された情報セットの定量値は、治療を受けている対象の神経学的障害または神経精神病学的障害の病理レベルを示す定量スコアを含む。例えば、対象の治療に用いられる治療、例えば、その有効性の評価のための方法の実行前および方法の実行後を含む治療は、薬理学剤、電気けいれん治療、認知リハビリテーション治療、または外科治療を含み得る。
例えば、薬理学剤（例えば、複雑な薬剤または化合物）は、広範な神経学的障害または神経精神病学的障害における病理学的症状の治療、回復、低減または軽減を行うために用いることができる。方法の実施態様は、例えば、症状の誘導薬剤および症状の回復薬剤双方の効果を評価する薬理学的研究において用いることができ、対象から取得された相関する生理学的信号および／または挙動信号の調節の評価により行うことができる。例えば、電気けいれん治療（ＥＣＴ）は、（例えば、鬱病および統合失調症におけるいくつかの場合において）緩和を提供する方法として、ＥＣＴ治療を受けている対象（例えば、神経精神病患者）中に発作を発生させるために電流を付加することを含む介入治療である。例えば、認知リハビリテーション治療（ＣＲＴ）は、感覚欠陥および／または認知欠陥からの回復を改善する手段としての挙動訓練プロトコルの利用である。ＣＲＴは挙動刺激を含んでおり、広範な精神障害（例えば、統合失調症、ＡＤＨＤ、失語症、鬱病）中の欠陥からの回復を改善することが分かっている神経訓練および神経プライミングに繋がる。ＣＲＴ治療の例として、認知療法治療または認知向上治療を挙げることができ、挙動訓練をコンピュータ（マシンシステム）によって誘導（および／または評価）することができる。例えば、ＣＲＴ治療は、ＣＲＴプロトコルを対象自身の生理学的測定および挙動測定と相関付けて手順および結果を自動化および最適化することにより、開示の技術と関連して実行することができる。さらに、例えば、ＣＲＴ治療は、薬理学剤に基づく治療によって補完することもできる。例えば、外科治療の有効性を、この方法を用いて評価する場合、例えば、脳応答の生理学的測定（例えば、ＥＥＧ）は、外科的介入実行時において取得され、これにより、外科手術をより良く誘導する方法として、患者の状態を監視することおよび特定の脳領域の刺激効果および介入効果からの応答を調査することの双方を行うための方法を提供するために使用することができる。
方法の実施態様において、例えば、対象は、ヒト対象およびヒト以外の対象を含み得る。例えば、ヒト以外の対象は、霊長類、豚対象およびネズミ対象などを含み得る。いくつかの実施態様において、例えば、方法は、特定の投与量で薬理学剤を対象に注射または注入することをさらに含み得る。神経学的障害または神経精神病学的障害の治療の有効性を評価する方法のいくつかの実施態様において、例えば、生理学的データを処理して情報セットを生成することは、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、時間間隔に対応する生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、グループ化データセットにわたる関係またはグループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成することとを含み得る。いくつかの例において、グループ化は、個々の刺激の事前に割り当てられたカテゴリーまたは連続的刺激の連想関係の少なくとも１つに基づいて決定され得る。神経学的障害または神経精神病学的障害の治療の有効性を評価する方法の他の実施態様において、例えば、生理学的データを処理して情報セットを生成することは、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、時間間隔に対応する生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、グループ化データセットにわたる関係またはグループ化データセット内の関係の統計的尺度を、対象または他の対象から取得された前回の生理学的データを用いて提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成することとを含み得る。
神経学的障害または神経精神病学的障害の治療の有効性を評価する方法のいくつかの実施態様において、例えば、方法は、対象について生成された情報セットを用いて、変更された一連の刺激を形成することと、変更された一連の刺激を対象へ提示することとをさらに含み得る。さらに、例えば、方法は、変更された一連の刺激の提示前、提示時および提示後に対象の生理学的信号を取得して、新規の生理学的データを生成することと、新規の生理学的データを処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の増幅された定量値を含む増幅された情報セットを生成することとをさらに含み得る。方法のいくつかの実施態様において、取得することは、対象からの挙動応答に関係しておらず、処理することは、挙動データを処理して情報セットを生成することを含まない。他の実施態様において、例えば、方法は、一連の刺激の提示前、提示時および提示後に対象の挙動信号を取得して、挙動データを生成することと、挙動データを生理学的データと共に処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成することをさらに含み得る。
別の態様において、開示の技術は、神経学的障害または神経精神病学的障害の評価のためのシステムを含む。システムは、対象へ提示される一連の刺激を生成する刺激送達デバイスであって、刺激は、視覚、聴覚、嗅覚、触覚または味覚の刺激媒体のうち少なくとも１つを含む、刺激送達デバイスを含む。システムは、一連の刺激の提示前、提示中および提示後に対象が示す生理学的信号を検出するように対象へ接続されるセンサーデバイスであって、一連の刺激は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示す認知−感覚プロファイルカテゴリーに基づく、センサーデバイスを含む。システムは、センサーデバイスと通信するデータ処理システムであって、１つ以上のメモリユニットおよび１つ以上のプロセッサを含むように構築されたデータ処理システムを含む。これら１つ以上のプロセッサは、生理学的信号を生理学的データとして処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成するように構成される。１つ以上の定量値は、神経学的障害または神経精神病学的障害に対する対象の脆弱性レベルまたは該障害の進行性病理レベルを示す定量スコアを含む。
システムのいくつかの実施態様において、例えば、データ処理システムは、センサーデバイスから検出された生理学的信号を受信するように、センサーデバイスの近隣にセンサーデバイスと通信して配置されたローカルコンピュータを含み得る。ローカルコンピュータは、検出された生理学的信号の初期処理を行って、初期生理学的信号データを生成するように構成される。データ処理システムは、リモートコンピュータを含む得る。リモートコンピュータは、通信ネットワークまたは通信リンクを介してローカルコンピュータと通信して、ローカルコンピュータからの初期生理学的信号データを受信し、初期生理学的信号データを処理して、認知−感覚プロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成する。例えば、ローカルコンピュータは、刺激送達デバイスと通信し、選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、対象へ提示されるべき一連の刺激を決定するように構成され得る。例えば、ローカルコンピュータは、生成された情報セットと関連付けられたまたは生成された情報セットから導出されたデータを受信することと、対象への一連の刺激を変更して、対象に対して個別化された、変更された一連の刺激を生成することとを行うように、構成され得る。例えば、刺激送達デバイスは、一連の画像を生成する表示画面および／または一連の音を生成するスピーカを含み得る。例えば、刺激送達デバイスは、嗅覚、触覚または味覚の刺激のうち少なくとも１つの一連を生成するアクチュエータを含み得る。
システムのいくつかの実施態様において、例えば、対象は、対象の生理学的信号の検出時において、神経学的障害または神経精神病学的障害に対する治療（例えば、薬理学剤治療、ＥＣＴ治療、ＣＲＴ治療または外科治療）を受けることができる。例えば、データ処理システムは、生理学的データを処理して、対象の治療の有効性を示す選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成するように構成され得る。例えば、データ処理システムは、生成された情報セットに基づいてマシン手順を生成するように構成され、マシン手順により、別のデバイスまたはシステムを作動させて、生成された情報セット中に含まれる情報から導出された治療を行うことができる。いくつかの例において、マシン手順は、評価実行時において、特定の投与量の薬理学剤またはＥＣＴ電気刺激をリアルタイムで投入するために使用することができる。
開示のシステム、デバイスおよび方法の例示的実施形態
図１Ａは、生理学的信号を取得、分析および評価して、例えば特定の薬剤誘発性の脳への影響を含む神経病理の進行または当該神経病理に対する脆弱性を示す、対象の個人またはグループの認知評価および／または感覚評価をもたらすための開示の技術の例示的なモジュラーシステム１００の図である。例えば、システム１００は、対象から取得された生理学的データのみを用いて、例えば、対象から誘発された顕性挙動応答無しに、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知プロファイルおよび／または感覚プロファイルを提供するために実行することができる。一方、他の実施態様において、システム１００は、対象からの挙動データ、あるいは生理学的データおよび挙動データ双方を用いて、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知および／または感覚プロファイルを提供するために実行することができる。いくつかの実施態様において、システム１００は、対象または他の対象（例えば、グループデータ）からの前回取得された生理学的データおよび／または挙動データを用いて、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知および／または感覚プロファイルを提供するために実行することができる。
図１Ａに示すように、システム１００は、多様な異なる実施形態において構成可能な独立型のモジュラーユニットまたはモジュラーデバイスを含むように構成される。システム１００は、刺激または一連の刺激の提示を対象に対して実行するための特定の刺激提示構造１０２を構成する刺激提示モジュール１０１を含む。いくつかの例において、刺激提示モジュール１０１は、例えばプロセッサおよび記憶ユニットを含むコンピューティングデバイスにおいて具現化される。例えば、刺激は、視覚、聴覚、嗅覚、触覚または味覚の刺激媒体を含む任意の刺激の種類を含み得る。特定の刺激提示構造１０２は、特定の１つまたは複数の種類の刺激、刺激の提示の持続時間、刺激間間隔、各提示の多数の反復（ただし、存在する場合）、刺激種類と関連付けられた強度および／または周波数パラメータ（例えば、音強度または光の輝度もしくはコントラストレベル）、各刺激の提示と関連付けられたデジタルマーカ、ならびに刺激のラベルまたはカテゴリー（例えば、標的または非標的）を非限定的に含むように構成され得る。
システム１００は、刺激提示モジュール１０１と通信して、例えば刺激提示構造１０２に基づいて刺激または一連の刺激を対象へ提示する刺激送達モジュール１０３を含み得る。例えば、刺激送達モジュール１０３は、視覚的表示装置、聴覚スピーカ、ならびに嗅覚、触覚および／または味覚の刺激を提供するためのアクチュエータのうち少なくとも１つを含み得る。いくつかの実施態様において、例えば、刺激提示モジュール１０１および刺激送達モジュール１０３は、例えば、コンピュータもしくはモバイル通信および／またはコンピューティングデバイスなどの同一のデバイス内において構成され得る。
システム１００は、刺激送達モジュール１０３を介した刺激または一連の刺激の提示前、提示時および／または提示後に対象の生理学的信号および／または挙動信号を取得する生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０を含む。例えば、生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０は、脳波記録（ＥＥＧ）システム、心電図記録（ＥＣＧ）システム、筋電図検査（ＥＭＧ）システム、電気化学感知システムおよび視標追跡システムなどを非限定的に含み得る。いくつかの実施態様において、例えば、生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０は、例えば、記憶装置へ接続されたアナログまたはデジタル増幅器などの信号取得デバイスへ接続された、例えば、ＥＥＧ、ＥＣＧ、ＥＭＧ、電気化学、または他の種類のセンサーデバイスなどの生理学的センサーを含み得る。例えば、生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０は、標準ＥＥＧシステムにおいてリジッド電極とともに構成され、または携帯ＥＥＧシステムにおいて対象上に装着可能な可撓性の電子機器を用いて構成され得る。例えば、生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０は、標準ＥＥＧシステムにおいてリジッド電極とともに構成され、または携帯ＥＥＧシステムにおいて対象上に装着可能な可撓性の電子機器を用いて構成され得る。この可撓性の電子機器は、例えば、眠気または顔の表情と関連付けられた動きを検出することができる。
システム１００は、取得された生理学的信号および／または挙動信号をデータとして受信し、いくつかの実施態様においては、取得されたデータに前処理分析技術を実行する分析前処理モジュール１１１を含む。例えば、分析前処理モジュール１１１は、生理学的データ（例えば、ＥＥＧデータ）中の例示的な開始マーカを特定することと、生理学的データをセグメント化することと、信号対ノイズを増加させるように生信号データをフィルタリングすることなどを行うために実行され得る。いくつかの実施態様において、例えば、分析前処理モジュール１１１は、生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０を具現化する例示的なデバイスまたはシステムと通信するコンピュータデバイスにおいて具現化され得る。いくつかの実施態様において、例えば、分析前処理モジュール１１１は、生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０を具現化する同一の例示的なデバイスまたはシステムにおいて構成され得る。
システム１００は、生理学的データおよび／または挙動データを処理して、対象またはいくつかの例においてはグループの認知評価または感覚評価を提供するプロファイル生成モジュール１１５を含む。例えば、プロファイル生成モジュール１１５は、生理学的データおよび／または挙動データを処理して、例えば、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する対象の脆弱性レベルを示すスコア、または神経学的障害もしくは神経精神病学的障害の進行性病理レベルを示すスコア、あるいは（例えば、対象および本人の状態に特有であり得る）障害の治療の有効性を示すスコアなどの、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セット１１７を生成する。
図１Ｂは、例えばプロファイル生成モジュール１１５によって実行される、神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた情報セットを生成するための例示的方法１７０のプロセス図である。方法１７０は、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号および／または挙動信号データと関連付けられた時間間隔を特定するプロセス１７１を含み得る。例えば、時間間隔は、無間隔、不連続、連続、別個または単一の時点を含み得る。方法１７０は、時間間隔に対応するデータ（例えば、生理学的データおよび／または挙動データ）を１つ以上のグループ化されたデータセットにグループ分けするプロセス１７２を含み得る。例えば、プロセス１７２は、個々の刺激の事前に割り当てられたカテゴリーおよび／または連続的刺激の連想関係に基づいて生理学的データおよび／または挙動データをグループ化することを含み得る。方法１７０は、グループ化されたデータセットにわたる関係またはグループ化されたデータセット内の関係の統計的尺度を提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成するプロセス１７３を含み得る。いくつかの実施態様において、例えば、方法１７０は、グループ化されたデータセット中の生理学的データおよび／または挙動データの信号を高めるプロセスを含み得る。
図１Ｃは、例えばプロファイル生成モジュール１１５によって実行される、神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた情報セットを前回の個人および／またはグループ情報を用いて生成する例示的方法１８０のプロセス図である。方法１８０は、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号データおよび／または挙動信号データと関連付けられた時間間隔を特定するプロセス１８１を含み得る。方法１８０は、時間間隔に対応するデータ（例えば、生理学的データおよび／または挙動データ）を１つ以上のグループ化されたデータセットにグループ分けするプロセス１８２を含み得る。例えば、プロセス１８２は、個々の刺激の事前に割り当てられたカテゴリーおよび／または連続的刺激の連想関係に基づいて、生理学的データおよび／または挙動データをグループ化することを含み得る。方法１８０は、対象および／または（例えば、１つ以上のグループを含む）他の対象から取得された、前回の生理学的データおよび／または挙動データを用いて、グループ化されたデータセットにわたる関係またはグループ化されたデータセット内の関係の統計的尺度を提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成するプロセス１８２を含み得る。
図１Ｄは、例えばプロファイル生成モジュール１１５によって実行される、神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた情報セットを誘導分類技術を用いて生成するための例示的方法１９０のプロセス図である。方法１９０は、提示された刺激および選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて、生理学的信号データおよび／または挙動信号データと関連付けられた時間間隔を特定するプロセス１９１を含み得る。方法１９０は、時間間隔に対応するデータ（例えば、生理学的データおよび／または挙動データ）を１つ以上の初期グループ化されたデータセットにグループ分けするプロセス１９２を含み得る。方法１９０は、初期グループ化されたデータセットを用いた統計的試験を用いて、対象へ提示された一連の刺激の各刺激を分類するプロセス１９３を含み得る。方法１９０は、時間間隔に対応する生理学的データおよび／または挙動データを分類された刺激に基づいて１つ以上のグループ化されたデータセットへ再グループ分けするプロセス１９４を含み得る。方法１９０は、グループ化されたデータセットにわたる関係またはグループ化されたデータセット内の関係の統計的尺度を提供して、選択されたプロファイルカテゴリーに対する１つ以上の定量値を生成するプロセス１９５を含み得る。
いくつかの例において、プロファイル生成モジュール１１５は、誘導分類アルゴリズムをコンテキスト特有のパラメータと共に実行して、例えば、ＡＮＯＶＡベース技術１１６ａ、サポートベクターマシンベース技術１１６ｂおよび最小記述長技術１１６ｃなどを非限定的に含む多様な分類および統計的方法を誘導および選択することができる。いくつかの実施態様において、プロファイル生成モジュール１１５は、１つ以上のリモート計算処理デバイス（例えば、クラウド中のサーバ）を含むコンピュータシステムまたは通信ネットワーク（「クラウド」という）上において具現化され得る。
システム１００は、神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する生成された認知プロファイルおよび／または感覚プロファイルを精緻化すること、および／またはユーザ／マシン間相互作用を作動させるためのブレインマシンインターフェースモジュール１２０を含む。一例において、ブレインマシンインターフェースモジュール１２０は、例えば、システム１００の現在進行中の実行中を含む、（試験されている個人対象、または前回試験された個人対象、またはプロファイル生成モジュール１１５を介して評価された対象のグループの）生成されたプロファイル１１７に基づいて、新規の刺激または複数刺激のフィードバック送達を刺激提示モジュール１０１へ提供し得る。例えば、ブレインマシンインターフェースモジュール１２０は、所望の目的を最大にするように分析的に処理される情報を対象から最適に抽出する刺激パラダイムを適応して変更または設計することができる。例えば、ブレインマシンインターフェースモジュールは、例えば、生成された情報セット中に含まれる情報から導出された治療を実行するためのデバイスまたはシステムなどの別のデバイスまたはシステムを作動させるために利用することが可能な生成された情報セットに基づいて、マシン手順を生成することができる。例えば、ブレインマシンインターフェースモジュール１２０のいくつかの実施態様は、学習支援アプリケーションおよび標的検出アプリケーションを非限定的に含む。
システム１００のいくつかの実施態様において、プロファイル生成モジュール１１５、刺激提示モジュール１０１、刺激送達モジュール１０３およびブレインマシンインターフェースモジュール１２０（およびいくつかの場合においてデータ取得モジュール１１０）は、例えば、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、またはスマートフォンもしくはタブレットを含むモバイル通信デバイスなどの単一のコンピューティングシステムにおいて具現化され得る。他の実施態様において、モジュール１１５、１０１、１０３および１２０は、相互に通信しかつモジュール１１５、１０１、１０３および１２０の多様な組み合わせを含む２つ以上のコンピューティングデバイスにおいて構成され得る。
いくつかの実施態様において、システム１００は単に、生理学的データおよび／または挙動データ取得モジュール１１０と、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害および／もしくは対象が当該障害のために受けている治療の進行、または当該障害および／もしくは当該治療に対する脆弱性を示す対象の認知評価および／または感覚評価を生成するプロファイル生成モジュール１１５とを含むように構成され得る。このような例示的実施態様において、システム１００は、対象の周囲において現在利用することが可能な環境刺激（例えば、光、音、匂い、味および／または触覚接触）を用い得る。このような例において、システム１００は、単一のコンピューティングデバイス上において具現化されることが可能であり、例えば、モジュール１１０は、挙動応答を対象から受信することおよび／またはデバイスの入力を介して生理学的データを記録することを行うように構成される。
開示のシステムおよび方法の他の例については、２０１３年９月２７日に出願され、「ＳＹＳＴＥＭＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＳＥＮＳＯＲＹ ＡＮＤ ＣＯＧＮＩＴＩＶＥ ＰＲＯＦＩＬＩＮＧ」と題される、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／６２４９１号に提供されている。同文献の内容全体をあらゆる目的のために本特許文書の開示内容の一部として参照により援用する。
開示の技術のいくつかの実施態様において、生理学的データ取得モジュール１１０は、例えば、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する対象の脆弱性または病理学的進行に関連し、あるいは障害に対する治療有効性に関連する認知評価および／または感覚評価を提供する最適な構成の対象の前額部上に正面に配置された電気生理学的信号検出電極を含むポータブルセンサーデバイスを含み得る。このようなシステムのいくつかの例については、２０１３年１０月１４日に出願され、「ＣＯＮＦＩＧＵＲＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＳＰＡＴＩＡＬ ＰＬＡＣＥＭＥＮＴ ＯＦ ＦＲＯＮＴＡＬ ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ ＳＥＮＳＯＲＳ ＴＯ ＤＥＴＥＣＴ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＩＧＮＡＬＳ」と題される、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／６４８９２号に提供されている。同文献の内容全体をあらゆる目的のために本特許文書の開示内容の一部として参照により援用する。
いくつかの例において、開示の技術の例示的なポータブル電気生理学的センサーデバイスは、多用途で、高速かつ非閉鎖的な生理学的データ取得（例えば、脳信号監視を含む）のための、髪の毛と重ならない、対象の前額部上に配置された前部用ＥＥＧ信号記録電極を含み得る。例えば、いくつかの実施態様において、例示的な生理学的センサーデバイスは、小型に構成することができ、（例えば、特定の用途に合わせて個別調節可能な）多様な異なる材料で形成することができるため、デバイスをユーザがほとんど気づくことなくまたは他人から見えない状態で容易に装着することができる。例えば、このようなデバイスの適用および操作は、例えば単純な命令の後にユーザが行うことができ、デバイスの適用および操作に関する技術的な専門知識は全く不要である。これにより、例えば、操作のために技術的な専門知識が必要であることや、センサーデバイスの快適性および携行可能性が欠如しているといった既存のシステムに存在する問題を大幅に軽減することができる。
図１Ｅは、対象の頭部の前部領域から電気生理学的信号を取得することが可能な正面電極センサーデバイス１６０の例示的実施形態のブロック図である。デバイス１６０は、いくつかのデバイス実施態様において機械的に柔軟な材料によって構成された、電気的に絶縁性の材料の基板１６１を含む。いくつかの例において、基板１６１は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、アクリル接着剤を有する薄肉ポリウレタン、またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などを含み得る。正面電極センサーデバイス１６０は、基板１６１の底面側（例えば、ユーザの皮膚と接触するデバイス１６０の検出側）上の記録電極１６２、参照電極１６３、および記録電極１６２と参照電極１６３との間に構成された接地電極１６４を含む３電極構成を含む。デバイス１６０の電極は、前部領域内の矢状方向に沿って構成され、これにより、記録電極１６２は、参照電極１６３の後方に配置された接地電極１６４の後方に配置される。接地電極１６４は、基板１６１上で、記録電極１６２と参照電極１６３との間に少なくとも部分的に配置される。ユーザの頭部の前部領域または前額部領域上のこの記録−接地−参照電極の配置により、正面電極センサーデバイス１６０の電極の占有面積全体を最小化することができ、このようなセンサーデバイスによって大きな恩恵となる。この記録−接地−参照電極配置はまた、記録電極と参照電極との間の良好な信号絶縁を提供し、これにより、より高感度かつ高品質の信号記録動作を可能にする。矢状方向に対して垂直な水平方向ではなく矢状方向における電極の一般的アライメントは、この記録−接地−参照電極配置の特筆すべき特徴であり、多様な認知／精神的状態信号を所望の精度で取得することについて、有利な感知動作を提供することができる。
デバイス１６０のいくつかの実施形態において、例えば、記録電極１６２、接地電極１６４および参照電極１６３は、基板１６１上に線形に配置される。例えば、３電極の配置は、矢状方向に沿って記録電極と共に実質的に直線状にアライメントされ得る。デバイス１６０の他の実施形態において、例えば、３電極は、参照電極１６３の後方に配置された接地電極１６４の後方に配置された記録電極１６２を含む非線形アライメントで配置されることが可能であり、接地電極１６４は、基板１６１上において、記録電極１６２と参照電極１６３との間に少なくとも部分的に配置される。
正面電極センサーデバイス１６０は、電気回路へ電気的に接続されたとき電気生理学的データを取得するように動作することができる。図１Ａに示す例示的実施形態において、正面電極センサーデバイス１６０は、個別電気配線１６５ａ、１６５ｂおよび１６５ｃそれぞれを介して記録電極１６２、参照電極１６３および接地電極１６４へ電気的に接続された基板１６１上の電気回路１６９を含む。いくつかの実施形態において、例えば、電気回路１６９は、電極１６２、１６３および１６４それぞれと例えば導電性導管１６５ａ、１６５ｂおよび１６５ｃを介して電気通信する送信器ユニットを含み得る。本実施形態において、デバイス１６０は、生理学的信号を記録し、例えば、増幅器および／またはコンピュータシステムなどのリモート電気信号処理ユニットに、記録された生理学的信号を送信し得る。また、例えば、電気回路１６９は、送信器ユニットへ電力を供給するように送信器ユニットへ電気的に接続された電源モジュールを含み得る。
いくつかの実施形態において、例えば図１Ｂに示すように、正面電極センサーデバイス１６０は、外部電気回路をデバイス１６０の電極１６２、１６３および１６４へ電気的に接続する導電性表面を提供するように配線１６５ａ、１６５ｂおよび１６５ｃへそれぞれ接続された導電性インターフェース（接触）パッド１６６ａ、１６６ｂおよび１６６ｃを含み得る。例えば、外部電気回路は、例えば、信号増幅器および／またはコンピュータシステムなどの電気信号処理ユニットであり得る。
例えば、取得された記録、参照および接地信号は、記録電気生理学的信号と参照電気生理学的信号との間の差を増幅させる差動増幅器中の取得信号を処理する信号処理ユニットによって受信される。デバイス１６０によって（接地電極１６４を介して）記録された接地信号は、例えばデバイス１６０と増幅器との間の信号パラメータを同期させるように、例示的な差動増幅器の接地チャネルへ接続され得る。例えば、接地電極１６４は、記録システムを介して対象中を流れ得る漏れ電流を最小限にすることができるため、よって任意のアーチファクトを低減することができる。例えば、接地電極１６４は、電気回路（例えば外部電気回路）へ電気的に接続された場合、電気回路の接地へ接続する必要は無い。接地電極の別の役割は、アクティブに干渉を除去するための電極として機能することを含み得る。例えば、接地電極は、例えば身体から発せられる微小電気信号を測定するいくつかの生物信号増幅システム（例えば、ＥＥＧ、ＥＭＧ、ＥＣＧ）において用いられる「右脚駆動」フィードバック回路へ電気的に接続され得る。例えば、正面電極センサーデバイス１６０は、電気生理学的信号の参照記録を前部領域において取得し得る。対象の記録は、記録電極１６２によって記録された活動と、参照電極１６３によって記録された活動との比較によって決定されるため、参照電極１６３の位置と、記録電極１６２（または、いくつかの実施態様において、記録電極１６２に加えた他の記録電極）に対する間隔とが重要である。例えば、これらの信号が同じである場合、検出された信号読み取りはゼロになる。この観点から、例えば、記録電極１６２を対象の生理学的信号の検出が可能な部位に配置し、対象の生理学的信号を取得しない（または対象の信号の大幅低減を示す）部位に、記録電極１６２から実質的に距離を空けて参照電極１６３を配置する。しかし、その場合、前額部上のデバイス１６０の占有面積（例えば、電極のアレイ全体によって占有される空間領域または「リアルエステート」）を最小化することが重要である場合により大きな問題になる。例えば、図１Ａおよび図１Ｂに示す例において、電極１６２、１６３および１６４は、取得される信号が大幅に異なるように配置され、間にスペースが置かれ、それにより関連し、かつ電極１６２、１６３および１６４によって占有される最小の全体面積を占有する。本特許文書において記載される位置および間隔の最適な構成を決定する方法は複雑であり、心理学原理、神経生理学原理および工学原理を統合することができる。図１Ａおよび図１Ｂに示す例において、参照電極１６３の位置は、記録電極１６２に対して実質的に線形のアライメントで配置され、電極１６２および１６３ならびに接地電極１６４はどちらとも、本例において、正中矢状線上において前部領域の中心を通じても配置される。信号処理信号は、認知プロファイルおよび／または感覚プロファイルを提供するためにその後処理することができる生理学的データとして提供される。
いくつかの実施態様において、デバイス１６０は、皮膚上に直接装着可能な表皮エレクトロニクス生理学的センサーデバイスとして、または前部領域と接触する装着可能アイテムとして構成され得る。いくつかの実施態様において、例えば、デバイス１６０は、例えば、デバイス１６０の上面側（例えば、ユーザの皮膚と接触しない非検出側）に構成されるさらなる電気的に絶縁性の１つまたは複数の層を含み得る。さらなる１つまたは複数の層はさらに、デバイス１６０の支持部を提供することができる。いくつかの例において、さらなる１つまたは複数の層は、ユーザの皮膚上に直接ユーザにより装着された場合にデバイス１６０が（一時的な）入れ墨としても機能できるように、多様な芸術的設計を含み得る。
開示の方法のフレームワーク内において、開示の技術のコンピュータシステム上で実行することが可能なアプリケーションプログラムは、アプリケーションのユーザ（例えば、システムのオペレータ）がグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介してユーザへ提示され得るクライアントアプリケーション（例えば、刺激提示およびデータ取得プログラム）と相互作用するように構成され得る。アプリケーションのいくつかの実施態様において、プログラムは、記録プロセスを簡単にするためにＥＥＧ記録電極を対象の頭部上に配置する方法をユーザに指示することができる。命令は、例えば、フルＥＥＧキャップを（例えばリジッド電極を用いて）配置する命令、または正面電極に基づいたセンサーデバイスを（例えば可撓性エレクトロニクスを用いて）配置する命令を含む。例えば、コンピュータによって実行されるアプリケーションとユーザとの間のこの種の相互作用により、全体的プロセスを促進することができ、また、複数の電極チャネル間の「クロストーク」などの潜在的な問題が生じるのを回避することができる。
図１Ｇは、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する対象の病理および／もしくは脆弱性を特徴付けること、ならびに／または当該障害の治療を評価することを行うためのシステム１５０の図である。例えば、システム１５０は、例示的なアプリケーションプログラムを実行するように動作することができる。システム１５０は、刺激提示およびデータ取得コンピュータ１５１を含む。刺激提示およびデータ取得コンピュータ１５１は、対象およびオペレータと相互作用し、生理学的信号記録デバイス１５５（例えば、デバイス１６０またはリジッド電極ベースの記録デバイス）を介して対象から生理学的信号データを収集する。例えば、オペレータは、対象の評価（例えば、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害の脆弱性および／もしくは進行性病理の評価、または治療有効性の評価）を開始するために、入力を刺激提示およびデータ取得コンピュータ１５１へ提供し得る。システム１５０は、データ処理コンピュータ１５２を含む。データ処理コンピュータ１５２は、コンピュータ１５１に対するローカルコンピュータであり得る（例えば、およびいくつかの例において、１５１と同じコンピュータであり得る）。あるいは、コンピュータ１５２は、例えばインターネットを介して、例えばコンピュータ１５１と通信するリモートコンピュータまたはコンピュータシステムのネットワークであり得る。例えば、データ処理コンピュータ１５２は、収集された生理学的データを処理し、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する脆弱性レベルもしくはその進行性病理レベルを示す評価、および／または障害の治療有効性を示す評価を生成するように構成される。例えば、生成された評価は、ユーザ（例えば、オペレータおよび／または対象）に対し、コンピュータ１５１によって実行される刺激提示およびデータ取得プログラムへの入力として使用できる情報セットを提供し得る。いくつかの実施態様において、オペレータは、刺激提示およびデータ取得プロセスを開始する前に、例えばＧＵＩを介してオペレータへ提示された、刺激提示およびデータ取得コンピュータ１５１上のプロファイルカテゴリーを選択することができる。図１Ｇに示すように、刺激提示モジュールおよびデータ取得モジュールは、コンピュータ１５１中において並列実行して、例えば、開始のタイミングを協調するなどの情報を相互に通信するように構成され得る。生理学的信号（例えば、ＥＥＧ）を記録している間、感覚刺激（例えば、聴覚および／または視覚など）をコンピュータ１５１から対象へ提示することができる。システム１５０によって実行されるアプリケーションプログラムにより、例えば、ユーザは刺激提示パラダイム、データ取得デバイスおよび１つまたは複数の信号処理技術を選択することができる。
神経病理学および障害のプロファイリングのための開示の方法およびシステムの例示的実施態様
記載されるのは、例えば神経学的障害もしくは神経精神病学的障害の脆弱性および病理学的進行の診断もしくは評価、または当該障害に対する治療有効性（例えば、薬剤開発）の評価に用いることが可能な、認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示す、対象（またはグループ）の認知評価および／または感覚評価を提供するための、開示のシステムおよび方法の例示的実施態様である。対象は、ヒトおよびヒト以外の霊長類を含む。
記載の例において、ＥＥＧ信号を対象から記録して対象の事象関連電位および相関する神経周波数振動を引き出す間、特定の刺激セットが提示される。例示的実施態様において用いられる例示的なＥＲＰは、Ｐ３００およびミスマッチ陰性を非限定的に含む。開示の技術を用いて例示的な認知−感覚プロファイルを提供するために実行することが可能な他の例示的なＥＲＰは、報酬の感情／観念の認知処理と関連付けられたＮ４００応答およびＥＲＰ応答を非限定的に含む。開示の認知プロファイルおよび／または感覚プロファイル生成方法およびシステムは、対象の脳マーカの測定に用いることができ、また、この情報を評価し、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する対象の脆弱性または当該障害における進行性病理を特徴付ける意図的なデータへ変換して、障害の評価プロファイルを提供するためにも用いることができる。例えば、ヒト以外の霊長類の動物モデルの使用に関連する用途において、例示的実施態様は、複数の生理学的治療／条件下において行われる、例えば、統合失調症およびアルツハイマー病などを含む神経学的障害および神経精神病学的障害の機能的かつ利用可能な動物モデルの基盤を形成し得る電気生理学的測定を含む。
統合失調症は、人口の約１パーセントを冒す神経精神病学的障害であり、米国では、約３００万人を占める。統合失調症は、幻覚、妄想、支離滅裂な思考、平坦な情動および実行機能低下などの症状と関連し得る。従来の診断および病理学的評価手順は、観察された挙動および報告された経験に基づく。例えば、患者は、聴覚幻覚、妄想および自殺念慮などの症状を報告する。他の神経精神病学的障害と同様に、臨床観察および自己報告は恩恵もあるものの、診断および病理学的評価のためのより客観的な方法が必要とされている。例えば、統合失調症などの特定の精神障害例は、診断時において型どおりの症状を示す場合もあれば示さない場合もあり、その後になって現れて、診断プロセスの複雑度の増加の原因となる場合がある。
この障害は、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびグルタミン酸神経伝達システムにおける機能障害に少なくとも部分的に起因し得ることがいくつか提案されている。例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストケタミンを急性麻酔域下で投与すると、統合失調症中において多く発生する知覚、認知および神経の欠陥の原因となり得ることが分かっている。１９５０年代以降のいくつかの抗精神病薬剤は、多くがこれらの特定の神経伝達物質システムを標的とし、この神経精神病学的障害を治療するために製造されてきた。しかし、ほとんどの薬剤の場合、障害そのものおよび症状に適切に対処できておらず、また、例えば、認知の鈍化、運動障害（不随意的な体の動き）または無顆粒球症（白血球数低下）などの悪い副作用を伴い得る。また、例えば、現在の第２世代の抗精神病薬剤の場合、慢性統合失調症患者における有効性が極めて限られており、また、従来の第１世代の薬剤と有効性においてほとんど差が無いことが判明している。
現在、薬理学的研究および患者ケア（例えば、診断、脆弱性評価および進行性病理の監視）の双方においては、（脳生理学から得られた）評価可能な脳マーカと対象となる神経精神病学的障害とを関連付けることにより、挙動評価を超えるより客観的な相関を構築するための新規の信頼性のある有効な方法が得られていない。例えば、アルツハイマー病患者および統合失調症患者においては、（エコーメモリおよび分散検出と関連付けられた）ミスマッチ陰性ＥＲＰの振幅が減衰し得、例えば、認知更新における欠陥を示し、よって、認知低下、記憶痕跡期間の低下および／または罹患した聴覚弁別を示唆する。また、例えば、アルツハイマー病患者の場合、健常な対象と比較して、Ｐ３００ＥＲＰ（注意の調節と関連付けられた脳マーカ）の振幅低下および潜時の増加がみられる。
ミスマッチ陰性
ミスマッチ陰性（ＭＭＮ）は、知覚大脳皮質のレベルにおける感覚記憶処理機能の自動的な前注意インデックスであるＥＲＰ調節である。ＭＭＮは、聴覚および視覚の刺激によって導出され得る。ＭＭＮは、逸脱刺激の前注意検出を反映するものとみなされており、「オッドボール」課題における逸脱（例えば、低頻度の）刺激に対する応答と、標準的な（例えば、高頻度の）刺激に対する応答との間の差の波として計算することができる。例えば、ＭＭＮは通常、逸脱刺激の開始後の１００〜２５０ｍｓに、前部および中央ＥＥＧ頭皮位置上に最大電圧をともなって発生する。これは、パターンの基本的妨害（例えば、より高いまたはより低いピッチの刺激を提示することによる、所与のピッチ／周波数のパターンの妨害）と、より抽象的な逸脱（例えば、先行刺激と同じまたはそれより低いピッチを提示することによる「階段」周波数パターンの妨害）との双方により引き出され得る。
ＭＭＮは、広範囲の神経学的障害および神経精神病学的障害と相関付けることができる。例えば、統合失調症、アルツハイマー病、および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を含む多様な精神障害を患う患者に対する学術的研究によれば、これらの患者の場合、新規刺激を検出する能力が健常の対象よりも劣ることについて体系的に報告されている。この挙動欠陥と一致して、ＭＭＮの振幅も低下するため、ＭＭＮは、これらの障害の進行性病理または脆弱性のマーカとして取り扱うことができる。
例えば、統合失調症患者は、ＭＭＮ生成の欠陥を示す場合が多く、前注意処理および認知更新の損傷を示唆する。ＭＭＮは、統合失調症の進行性病理のマーカとして用いられている。図２は、単一の電極（Ｃｚ）を用いて健常患者（対照群）のＭＭＮと統合失調症患者のＭＭＮとを比較した研究の例示的結果のデータプロットであり、統合失調症患者の場合にＭＭＮが大幅に低下していることを示している。例えば、ＭＭＮを測定することにより、統合失調症における開始後の進行性認知低下の信頼性のある生物マーカを医師／臨床医へ提供することができ、これにより、医師／臨床医は、患者をより高精度に診断し、障害の拡散を図表化することができる。
Ｐ３００
Ｐ３００は、３００〜８００ｍｓにおける中央頭頂最大頭皮上分布を有する立ち上がり（positive-going）電気反応によって特徴付けられ得る。Ｐ３００は、アイテムの主観発生確率に逆相関する。例えば、Ｐ３００は、標的がその他のアイテムよりもより高い振幅Ｐ３００を引き出す視覚標的検出課題において用いられている。
Ｐ３００は、聴覚刺激および視覚刺激によって、多くの場合オッドボール課題内で引き出され得る事象関連電位である。Ｐ３００は、ＭＭＮと同様に、逸脱刺激の指標化を反映するものの、Ｐ３００は、逸脱刺激への注意の再方向付けを示すことにより、自身をＭＭＮから区別する。これにより、刺激有意性を指標化し、課題関連刺激および／または参加型刺激に対して最大となる。Ｐ３００の振幅は典型的には、中間中央および頭頂のＥＥＧ頭皮位置上において最大になり、逸脱刺激の開始後ほぼ３００〜１０００ｍｓにおいて発生する。例えば、Ｐ３００反応の大幅な低下は、アルツハイマー病および統合失調症などの注意更新欠陥および認知更新欠陥を含む多様な神経精神病学的障害と関連しており、健常対照群と比較してＰ３００振幅が小さい。さらに、例えば、当該障害を患う血縁者のある個人として規定され得る高リスクの人においては、Ｐ３００生成において欠陥があることが分かっている。
図３は、若年の健常患者および高齢の健常患者（対照群）を含む多様な対象のグループのＰ３００を、高リスクの、最近発病した、および慢性的な統合失調症の患者のＰ３００と単一電極（Ｃｚ）を用いて比較した調査の例示的結果のデータプロットを示し、統合失調症患者においてはＰ３００が大幅に低下していることを示す。例えば、図３のデータプロットに示すように、統合失調症の家族歴のある個人は、臨床的には無影響である（例えば、「高リスク」患者とみなされる）が、Ｐ３００振幅の低下をやはり示す。さらに、このデータプロットは、調査した母集団グループ間においてリスクまたは既存の病理学と良い相関のある明白なＰ３００振幅の傾斜を示している。開示の技術は、例えば統合失調症などの神経障害および／または神経病理に対する個人の（またはグループの）脆弱性を指標化するために使用することができ、これにより、個人が、より早期のおよび／または潜在的に回避できる治療／治療法を、例えばそのようなものが存在し有効であると分かった場合に、得ることが可能になる。
Ｉ．神経精神病学的障害の脆弱性および進行性病理の評価のためのヒト対象におけるＭＭＮおよびＰ３００ＥＲＰの例示的実施態様
Ｉ．１．例示的な刺激提示構造
５人の成人男性対象（例えば、２０〜３６歳）を開示の技術の例示的実施態様において評価して、神経精神病学的障害の脆弱性および／または病理進行を評価した。
例示的な刺激提示構造は、受動的な聴覚強度オッドボール課題を含み、実行時において異なる強度の音を隔離された暗い照明の室内に座っているヒト対象へ提示した。例えば、聴覚刺激は、１００ｍｓ（例えば、１０ｍｓ上昇／下降）の低強度または高強度の真正正弦音（例えば、１５００Ｈｚ）を含んでいた。図４に示すように、高頻度（標準）および低頻度（逸脱）の刺激をそれぞれ時間の８０％および２０％提示した。図４は、聴覚刺激提示のための例示的な強度（デシベルレベル）オッドボール課題を示す図である。刺激間間隔は７００ｍｓとした。例えば、１２００個の標準刺激および３００個の逸脱刺激を、各例示的な記録セッションにおいて提示した。例えば、高逸脱（例えば、低標準）および低逸脱（例えば、高標準）の条件を用いて、例えば、異なるコンテキスト（例えば、標準または逸脱）において同一刺激（例えば、低または高）に対する反応の比較を行った。
本例における刺激提示の制御に用いた例示的な刺激提示パラダイムは、Ｃｏｇｅｎｔ２０００を用いてプログラムした。例えば、他の利用可能なソフトウェアパッケージは、Ｐｓｙｃｈｔｏｏｌｂｏｘ、Ｅ−Ｐｒｉｍｅ、ＰｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎおよびＱｔを非限定的に含む。ヒト対象への音提示は、スピーカを用いて行った。例えば動きアーチファクトを最小化するために、例示的なヒト対象に中央固定を維持するよう求めた。例えば、対象から４０ｃｍ空けて配置された２１インチＣＲＴモニターを用いて提示された黒色背景上において、固定標的を赤色円（例えば、直径１度）とした。標的は、聴覚刺激提示の開始前に出現し、記録セッション中ずっと視認可能とした。例えば、２つの方法を用いて、例示的な赤色の中央固定ドットおよび青色の四角形刺激を生成した。例示的な固定ドットについて、例えば、（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いて生成された）コンピュータによって実行されるプロセスを用いて、黒色背景画像を生成（例えば、赤色銃は０に等しく、緑色銃は０に等しく、青色銃は０に等しい）し、高さおよび幅は３５０画素とした。その後、例示的なスクリプトにおいて、円の標準方程式を用いたネステッドフォーループを実行して、画像の赤色銃を２５５へ、緑色銃を０へ、そして青色銃を０へ変更することにより、７個の画素の長さ半径内の画素を赤色に変更した。例示的な青色の四角形刺激について、画像化ソフトウェアを用いて、赤色銃が０に等しく、緑色銃が０に等しく、青色銃が２５５に等しい１５７×１５７画素サイズ画像を生成した。例示的な赤色の中央固定ドットを用いて、記録セッション全体を通して対象が固定を維持するのを支援した。
例示的なコンピュータによって実行されるプロセスを用いて、表示、Ｃｏｇｅｎｔ２０００ログファイル、パラレルポートおよびサウンドカードを構成した。その後、例示的なコンピュータによって実行されるプロセスを用いて、聴覚刺激（例えば、低音および高音）ならびに視覚刺激（例えば、固定ドットおよび青色の四角形）をメモリバッファ中にロードした。例えば、逸脱のより高い認識を生成するため、例示的なプロセスにおいては、２つ以上の逸脱刺激は連続的に提示しなかった。例えば、これは、「１」および「２」のアレイを含む提示順序の生成により達成された。例えば、「１」は標準刺激を示し、「２」は逸脱刺激を示す。いくつかの実施態様において、例えば、計算負荷の低減および潜時精度の向上のため、上記したステップを刺激提示前に実行することができる。
例えば、（固定標的の生成のための例示的なコンピュータによって実行されるプロセスの例示的なＭＡＴＬＡＢスクリプトの）提示フォーループ内において、固定ドットを提示し、ブロック全体を通して対象が視認でき続けるようにした。その後、ループを、提示順序を下げて繰り返した。「１」に出会った場合、例示的なコンピュータによって実行されるプロセスにおいて、先ず事象マーカ／トリガを生理学的データ取得システム（例えば、ＥＥＧ記録コンピュータ）へ送った直後、標準刺激の提示を行った（例えば、条件１において低音、条件２において高音）。同様に、「２」に出会った場合、例示的なコンピュータによって実行されるプロセスにおいて、先ず事象マーカ／トリガを例示的なＥＥＧ記録コンピュータへ送った直後、逸脱刺激を提示した（例えば、条件１において高音、条件２において低音）。事象マーカ／トリガは、いずれの刺激（例えば、低または高）が提示されたかを示す。例えば、各聴覚刺激の後、７００ｍｓの刺激間間隔（ＩＳＩ）を置いた。例えば、例示的実施態様において、固定標的は、あくまで眼球の動きを最小化するための支援であるため、このような固定は定量化しなかった。
Ｉ．２．例示的なＥＥＧデータ収集／記録
いくつかの実施態様において、例えば、リジッド電極を備えた従来のＥＥＧシステムを用いて、脳波を取得した。例えば、ＥＥＧ頭皮記録を、ＢｒａｉｎＡｍｐＭＲシステムを用いてＶｉｓｉｏｎ Ｒｅｃｏｒｄｅｒソフトウェアによって取得した。６４チャネルＥＥＧキャップＢｒａｉｎＣａｐＭＲをＡｇＣｌ電極と共にヒト対象データ収集のために用いた（例えば、５ｋ抵抗を備えたＢｒａｉｎＣａｐ−ＭＲ用のＰＣＢリボンケーブル、ＢｒａｉｎＣａｐＭＲＢｏｘ１．２、１．５ｍｍタッチプルーフ安全ソケット終端および１２０ｃｍヘビーデューティリード線を用いた焼結リング電極）。
ヒト対象に記録室中の椅子に座ってもらい、脳波記録キャッピングプロセスを開始した。例えば、このプロセスにおいて、ＥＥＧキャップを対象の頭部上に配置し、ＥＥＧキャップを弾性顎ストラップで固定した。いくつかの例において、直径５６ｃｍまたは５８ｃｍのキャップを、対象の頭部の推定サイズに基づいて用いた。次に、Ｓｉｇｎａ電極ゲルを、曲線状プラスチックシリンジを用いてキャップの電極それぞれの下側で注入して、電極そのものと対象頭皮との間に導電性ブリッジを生成した。また、インピーダンスを低下させることにより、より高いコンダクタンスを構築するために、木製Ｑチップを用いてゲルをマッサージした。また、例えば、インピーダンスを低下させることにより、より高いコンダクタンスを構築するために、木製Ｑチップを用いてゲルをマッサージした。例えば、この技術を用いることにより、接地および参照を含むそれぞれの電極においてインピーダンスレベルを５ｋΩまで低下させた。
ＥＥＧ記録を用いた例示的実施態様を開始する前に、対象に提示モニターおよびオーディオスピーカの前に座ってもらい、神経生理学的データ中のモーションアーチファクト回避のため、実行全体の期間を通して視覚固定を例示的な赤色の中央固定ドット上に維持し、運動動作をできるだけ制限するよう求めた。例えば、これらの点を強調するため、頻繁な瞬きおよび／または顎締めのときにデータに何が生じるかを示す生脳波のオンライン記録を対象に対して提示した。最後に、実行開始の前に、例えば、記録室の照明を完全にオフにし、窓を暗くし、亀裂をシールして、外部光の進入を回避した。
Ｉ．３．例示的なＥＥＧデータ分析
例示的なＥＥＧデータを、Ａｎａｌｙｚｅｒ２．０ソフトウェアを用いて分析した。例示的実施態様において、同じ分析をヒトおよびサルからのデータに適用した。例えば、分析手順において、先ず、同一の後方後頭部チャネルへのオリジナル記録参照から、種（例えば、ヒト：Ｏｚ、Ｏ１、Ｏ２、ＰＯ７、ＰＯ８、Ｐ７、Ｐ８；アカゲザル：Ｏｚ、Ｏ１、Ｏ２、Ｐ３、Ｐ４）間の新規の比較可能な参照として、データセットを再度参照した。その後、バンドパスフィルタリング（例えば、低カットオフ：０．１Ｈｚ、高カットオフ：５０Ｈｚ）を行い、スプライン補間に基づいてサンプリングレートを１０００Ｈｚから２５０Ｈｚへ変更した。例えば、サンプルサイズ差に起因する分析アーチファクトの回避のため、例示的データセットを先ず逸脱マーカ位置（例えば、開始：−１０００ｍｓ、終了：６００ｍｓ）に対してセグメント化して、逸脱直前において全ての逸脱トライアル（例えば、Ｎ＝３００）および標準トライアル（例えば、Ｎ＝３００）のみを含むようにした。その後、例えば、得られたエポックを逸脱または標準のマーカ位置（例えば、開始：−２００ｍｓ、終了：６００ｍｓ）に対してセグメント化して、関連する逸脱エポックおよび標準エポックを特定した。標準エポックおよび逸脱エポック双方について、ベースライン修正（例えば、開始：−２００ｍｓ、終了：０ｍｓ）を適用し、複数のフィーチャアーチファクト拒否ツールを適用（例えば、全チャネルに；最大可能電圧ステップ：５０μν／ｍｓ；間隔内の最大可能値差：２００μν；間隔内の最低可能活動：０．５μνを適用）した。その後、ＥＲＰ（平均）を各チャネルおよび条件（例えば、高標準、低標準、高逸脱および低逸脱）について計算した。例えば、差波（例えば、逸脱マイナス標準）を、双方の条件（例えば、低逸脱マイナス低標準、および高逸脱マイナス高標準）について計算した後、低差波および高差波を平均化してＭＭＮ成分を得て、逸脱に対する低反応および高反応を平均化してＰ３成分を得た。
Ｉ．４．ヒトＥＲＰの特定
例示的実施態様において、同じ試験パラダイム（例えば、ＭＭＮが、逸脱刺激から標準刺激を差し引いた差波であり、Ｐ３が、逸脱刺激トライアル上に観察される、オッドボール課題）を用いた、確立された基準を用いて、例示的なＭＭＮおよびＰ３ＥＲＰ成分をヒト中において特定した。タイミング、電極位置、電圧頭皮分布および神経生成器をこれらのＥＲＰ成分について確認した。例えば、ＭＭＮを特定した後、４０ｍｓ窓を平均ＥＲＰ波中のピーク振幅周囲に確立した。この例示的な時間窓を用いて、対象毎にピーク振幅値を単一のトライアルから抽出した。例えば、その後、これらの値を統計分析のために２方向反復測定ＡＮＯＶＡにおいて用いた（例えば、要素１：標準対逸脱；要素２：高対低）。Ｐ３成分を低逸脱および高逸脱に対する平均反応において調査した。同様に、例えば、Ｐ３成分を特定した後、４０ミリ秒窓をＥＲＰ波中のピーク振幅周囲に確立させ、この窓を用いて、平均振幅値を単一のトライアルから抽出した。例えば、Ｐ３反応についての統計有意性を、ｔ検定を用いて計算した。
Ｉ．５．カスタム設計されたプログラムを用いた例示的ＥＥＧデータ分析
既存のソフトウェアパッケージ（例えば、ＢｒａｉｎＶｉｓｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ２．０）を用いたＭＭＮ成分およびＰ３００成分の計算に加えて、例示的実施態様において、例示的なカスタム設計されたコンピュータによって実行される分析プロセス（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトでプログラムされたもの）を用いてＭＭＮ成分およびＰ３００成分の決定も行って、ＭＭＮデータおよびＰ３００データを処理してＥＲＰ波形を生成した。例示的なカスタム設計されたコンピュータによって実行されるプログラムは、データを自動処理し（例えば、フィルタリング、チャネル除去、リサンプリングなどの信号処理ステップを行い）、ＭＭＮ差波ＥＲＰを計算し、Ｐ３００ＥＲＰを計算し、統計分析を所与のデータに行うために、実行可能であり、これらは全て、マウスクリックを数回行うだけで行われる。例えば、既存の技術を用いて、典型的なＥＲＰ前処理および分析に必要な時間は、数時間〜数週間にわたり得る。例示的なカスタム設計されたプログラムは、データ（例えば、以下に示すようなもの）を平均で約２〜３分間処理するために実行可能である。例示的コードはＭＡＴＬＡＢを用いて開発したが、その特定のフレームワークおよび分析プロセスは、例えば、Ｃ＋＋およびＪａｖａ（登録商標）を非限定的に含む他のプログラミング言語で実行してもよい。さらに、そのフレームワークは、本明細書中に記載される例示的実施態様において用いられる例示的脳マーカ（例えば、ＭＭＮおよびＰ３００）に限定されず、例えば、報酬の感情／観念の認知処理に関連するＮ４００応答およびＥＲＰ応答、およびさらなる脳信号（例えば、神経周波数振動）を非限定的に含む他の脳マーカにも適用可能である。さらに、例示的なカスタム設計されたプログラムの柔軟性により、複数のプラットフォームへ適用可能となる。例えば、例示的なコンピュータによって実行される方法は、ローカルに（例えば、ユーザのラップトップまたはデスクトップコンピュータ上で）実行してもよいし、あるいはリモートに（例えば、インターネットを介してアクセス可能な、１つ以上のリモート計算処理デバイス（例えば、クラウド中のサーバ）を含むコンピュータシステムまたは通信ネットワーク（「クラウド」と呼ぶ）上で）実行してもよい。以下の例において、コンピュータによって実行される方法は、ＭＡＴＬＡＢを用いる。なぜならば、例えば、ＭＡＴＬＡＢは、大量のデータマトリックスを取り扱うためのユーザフレンドリープログラミング環境および内蔵機能を備えるためである。
図５は、例示的なカスタム設計されたコンピュータによって実行されるプログラムの例示的な前処理および分析プロセス５００のフローチャートである。上記したように、例えば、このプロセスは、既存の技術と異なり、ユーザが信頼性のある脳マーカを導出および測定することおよびプロセスを迅速化することのために完全自動化されているため、診断および／または病理学的評価ならびに治療薬剤開発において極めて有利である。さらに、この例示的な自動プロセスにより、電気生理学的記録技術において専門知識がほぼ無い個人でも、開示の技術から恩恵を得て、自身で実行することができる。
前処理および分析プロセス５００は、オペレータが対象の神経生理学的評価において用いられる、例えば、例示的な刺激提示プロセス時において例示的なデータ取得モジュールにより対象から取得された生理学的データおよび／または挙動データなどのデータセットを選択するプロセス５０１を含む。前処理および分析プロセス５００は、各選択されたデータセットについて、例えば、フィルタリング、チャネル除去、リサンプリングなどを含む信号処理を行うプロセス５０２を含む。前処理および分析プロセス５００は、各選択されたデータセットからデータエポックを保存するプロセス５０３を含む。前処理および分析プロセス５００は、ＥＲＰ（例えば、ＭＭＮ、Ｐ３００など）を計算するプロセス５０４を含む。前処理および分析プロセス５００は、開示の技術の統計分析技術および／または分類技術を行って、神経学的障害または神経精神病学的障害に対する脆弱性評価および／または病理学進行評価を提供するプロセス５０５を含む。前処理および分析プロセス５００は、神経学的障害評価または神経精神病学的障害評価の選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた分析された情報セット（例えば、１つ以上の定量値を含む）を報告および／または提示するプロセス５０６を含む。
図６は、疑似コードを用いた、（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトでプログラムされた）例示的な前処理および分析コードの例を示す。図６に示すように、例示的なコードは、１つ以上のデータセット（例えば、ケタミンおよび潜在治療などの１つ以上の生理学的治療条件を含み得る）を通じて繰り返される。この例において、例示的な前処理および分析コードは、メモリおよび計算負荷低減のため、一度に１つのデータセットだけをメモリ中に保存する。データセットの処理およびその関連データの抽出後、データセットはメモリから解放され、後続データセットと交換される。
図７は、例示的なプログラミング分析プロセスの例示的なグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）のコンピュータスクリーンショットを示す。この例示的なインターフェースを用いることにより、ユーザは、分析したい１つまたは複数のデータセットを容易に選択することができ、また、データセットを複数の生理学的治療間において比較する選択肢を得ることができる。例えば、左パネルは、ＥＥＧファイルについて現在の経路を検索し、各ファイル名をリストする。このパネルを用いて、ユーザは、自身のマウスを用いて、分析したいデータセットを強調表示し、「選択：治療」ボタンをクリックすることにより、当該データセットを選択することができる。その結果、選択されたファイル名が右側パネルへ「移動」し、選択されているファイルが示される。その後、ユーザは、「次の治療」ボタンを押圧して、別の生理学的治療のためにデータセットを選択することができる。また、ユーザは、戻って前回の選択を編集したい場合、「前回の治療」ボタンを押圧することもできる。「完了」ボタンが押圧されると、プログラムは自動分析プロセスを開始し、結果ファイルをユーザへ出力することにより完了する。この結果ファイルは、その後保存することができる。
例示的なシステムおよび方法の能力および精度を実証するために、カスタム設計されたコンピュータによって実行されるデータ分析プログラムを含めて、例示的実施態様において、カスタム設計された分析方法からの例示的結果と、既存のソフトウェアパッケージ（例えば、ＢｒａｉｎＶｉｓｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒ２．０）を用いた結果との間の比較を行う。
Ｉ．６．ヒト中のＭＭＮＥＲＰの特性評価
例えば、ヒト中のＭＭＮ成分のタイミングおよび頭皮のトポグラフィーの確立された特性評価を用いたところ、例示的結果により、持続時間が約５６ｍｓ〜１９０ｍｓであり、１０４ｍｓにおけるピーク振幅が−１．８３μＶ（Ｆ（ｌ、１２５９）＝９７．１２；ｐ＝０．０００）であるＭＭＮＥＲＰと、前方−中央および中央頭皮分布とが明らかになった。
図８Ａおよび図８Ｂは、既存のソフトウェアツール（図８Ａ）およびカスタム設計されたプログラム（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いたもの）（図８Ｂ）を用いて、例示的なＭＭＮデータセットから得られた、ヒト対象の例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。これらのデータプロットは、Ｃｚ電極チャネルを用いたヒト対象からの波形を示す。例えば、図８Ａおよび図８Ｂのデータプロットは、健常ヒト対象中のＭＭＮの例示的パターンを示す。図８Ａ中のデータプロットは、標準および逸脱の波形を含み、ＭＭＮによって実証されるように標準と逸脱との間において明確な区別を示す。この区別は、逸脱波形から標準波形を引いた差である。同様に、図８Ｂにおいて、例示的なカスタム設計されたプログラムを用いた例示的なＥＲＰ処理およびデータ分析の結果、ＭＭＮ波形について実質的に同じ結果が予測される時間間隔において得られた。
Ｉ．７．ヒト中のＰ３００ＥＲＰの特性評価
Ｐ３００を低逸脱および高逸脱に対する平均反応について調査した。例えば、ヒト中のＰ３成分のタイミングおよび頭皮のトポグラフィーの確立された特性評価を用いたところ、例示的結果により、持続時間が約２０８ｍｓ〜２５６ｍｓであり、２２８ｍｓにおけるピーク振幅が０．７２μν（ｔ＝３．５４、ｐ＝０．０００）であるＰ３００ＥＲＰが明らかになった。
図９Ａおよび図９Ｂは、既存のソフトウェアツール（図９Ａ）およびカスタム設計されたプログラム（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いたもの）（図９Ｂ）を用いて、例示的なＰ３００データセットから得られた、ヒト対象の例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。これらのデータプロットは、Ｃｚ電極チャネルを用いたヒト対象からの波形を示す。例えば、図９Ａおよび図９Ｂのデータプロットは、生理学的治療を受けていない健常ヒト対象中のＰ３００ＥＲＰのパターンを示す。例えば、Ｐ３００は、逸脱刺激への反応を反映する立ち上がり波形である。既存のソフトウェアツールまたは例示的なカスタム設計されたスクリプトを用いて計算された例示的Ｐ３００ＥＲＰは一致しており、例えば、例示的なカスタム設計されたプログラムの信頼性を示す。
神経精神病学的障害または神経学的障害に関連する脆弱性および進行性病理の評価のための開示の方法およびシステムの例示的実施態様は、上記したように、例えば、統合失調症およびアルツハイマー病などの障害に関連するＭＭＮおよびＰ３００ＥＲＰの検出において有効性および他の利点を示した。開示の技術の実行において、他の神経学的障害および／または神経精神病学的障害と関連する異なるＥＲＰを「標的化」するために、変更されたまたは異なる特定の刺激提示パラダイムおよびＥＥＧ取得システムを用いることができる。
図１０は、医師または患者などのユーザが神経精神病学的障害および／または神経学的障害に対する脆弱性またはその進行性病理を監視するために実行する例示的手順のプロセス図である。図１０の図において、非矩形のテキストボックスは、プログラムが例示的なアプリケーションを所望の目的のために個別調整することをユーザ（例えば、オペレータ）に求め得る可能なクエリを反映する。図示のように、例えば、プログラムを開いた後、オペレータは、電極キャップまたは例示的な正面電極センサーシステムを対象の頭部上に配置する方法についての命令を受信し得る。その後、例えば、オペレータに対し、刺激提示を開始する命令が提示され得る。この命令は、刺激提示と同時にまたは刺激提示前にデータ記録を開始し得る。ユーザに対し、データ取得および刺激提示が完了した時期が通知される。例示的手順の次の部分においては、ユーザが現在のデータ取得セッションと、前回記録されたデータ取得セッションおよび／または健常対照群のグループデータと比較することを望むかどうかを選択することが必要になり得る。例えば、この選択肢を提供することにより、ユーザは、進行性病理の監視と、データと正規母集団との比較とを行うことができる。
例示的なアプリケーション手順の実行からの結果は、多様なフォーマットのうち１つに出力することができる。例えば、これらの結果は、図１０に示す例に示すように、「要約」または「詳細」フォーマットに出力することができる。例示的な要約結果フォーマットにおいて、ユーザに対し、分析された結果のユーザフレンドリーなまたは非専門家用の配置が提供される。要約結果フォーマットのいくつかの例において、アプリケーションは、例えば、「逸脱検出能力（正規感覚記憶機能）が低下しています」または「．．．上昇しています」または「同じままです」などのテキスト記述を、データ分析プロセス時において生成された情報セットに基づいて出力し得る。例えば、要約結果フォーマットは、スコアなどの定量結果と、前回記録されたセッションの統計結果（例えば、ｐ値）および読みやすい１つまたは複数のグラフとを提示し得る。このスコアなどの定量結果は、障害に対する対象の脆弱性のレベルまたは障害の進行性病理のレベルを示し、読みやすい１つまたは複数のグラフは、ユーザが障害進行を視覚的に監視することを可能にする、例示的な詳細結果フォーマットにおいて、ユーザに対し、分析された結果のより高度な配置が提供される。例えば、例示的な要約結果フォーマットに加えて、詳細結果フォーマットは、（例えば、ユーザがフルＥＥＧキャップを装着した場合において）ＥＲＰグラフおよびトポグラフィック電圧マップも提供し得る。
ＩＩ．神経精神病学的障害用の治療薬理学剤の評価のための、ヒト以外の霊長類対象（生物モデル）におけるＭＭＮおよびＰ３００ＥＲＰの例示的実施態様
ＩＩ．１．例示的な刺激提示構造
神経精神病学的障害の治療の有効性を評価する開示の技術の例示的実施態様において、例えば、６歳および７歳の２頭の大人の雄のアカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）を用いた。全ての手順および動物ケアについては、Ｓａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによる承認を受け、ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って実行した。
例示的な刺激提示構造は、受動的な聴覚強度オッドボール課題を含み、実行時において異なる強度の音を隔離された暗い照明の室内に座っている対象へ提供した。例えば、聴覚刺激は、低強度または高強度の１００ｍｓ（例えば、１０ｍｓ上昇／下降）の真正な正弦音（例えば、１５００Ｈｚ）を含んでいた。高頻度（標準）および低頻度（逸脱）の刺激を、図４に示すように時間の８０％および２０％それぞれにおいて提示した。刺激間間隔は７００ｍｓとした。例えば、１２００個の標準刺激および３００個の逸脱刺激を、各例示的な記録セッションにおいて提示した。例えば、高逸脱（例えば、低標準）条件および低逸脱（例えば、高標準）条件を用いて、例えば、異なるコンテキスト（例えば、標準または逸脱）において同一刺激（例えば、低または高）に対する反応の比較を行った。
本例における刺激提示の制御に用いた例示的な刺激提示パラダイムは、Ｃｏｇｅｎｔ２０００を用いてプログラムした。例示的なヒト以外の霊長類（ＮＨＰ）の対象への音提供は、増幅器およびスピーカを用いて行った。動きを最小限にするため、中央固定を維持するようにＮＨＰを訓練した。例えば、対象から４０ｃｍ空けて配置された２１インチＣＲＴモニターを用いて提示された黒色背景上において、固定標的を赤色円（例えば、直径１度）とした。標的は、聴覚刺激提示の開始前に出現し、記録セッション中ずっと視認可能とした。例えば、２つの方法を用いて、例示的な赤色の中央固定ドットおよび青色の四角形刺激を生成した。例示的な固定ドットについて、例えば、（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いて生成された）コンピュータによって実行されるプロセスを用いて、黒色背景画像（例えば、赤色銃は０に等しく、緑色銃は０に等しく、青色銃は０に等しい）を生成し、高さおよび幅は３５０画素とした。その後、例示的なスクリプトにおいて、円の標準方程式を用いたネステッドフォーループを実行して、画像の赤色銃を２５５へ、緑色銃を０へ、そして青色銃を０へ変更することにより、７個の画素の長さ半径内の画素を赤色に変更した。例示的な青色の四角形刺激について、画像化ソフトウェアを用いて、赤色銃が０に等しく、緑色銃が０に等しく、青色銃が２５５に等しい１５７×１５７画素サイズ画像を生成した。例示的な赤色の中央固定ドットを用いて、記録セッションを通じてＮＨＰ対象が固定を維持するのを支援した。
例示的なコンピュータによって実行されるプロセスを用いて、表示、Ｃｏｇｅｎｔ２０００ログファイル、パラレルポートおよびサウンドカードを構成した。さらに、例示的なコンピュータによって実行されるプロセスを用いて、聴覚刺激（例えば、低音および高音）ならびに視覚刺激（例えば、固定ドットおよび青色の四角形）をメモリバッファ中にロードした。ＮＨＰ対象を用いた例示的実施態様においても、例えば、例示的なプロセスは、逸脱のより高い認識を生成するため、２つ以上の逸脱刺激を連続的には提示しなかった。例えば、これは、「１」および「２」のアレイを含む提示順序の生成により達成された。例えば、「１」は標準刺激を示し、「２」は逸脱刺激を示す。いくつかの実施態様において、例えば、計算負荷の低減および潜時精度の向上のため、上記したステップを刺激提示前に実行した。
例えば、（固定標的の生成のための例示的なコンピュータによって実行されるプロセスの例示的なＭＡＴＬＡＢスクリプトの）提示フォーループ内において、固定ドットを提示し、ブロック全体を通してＮＨＰ対象が視認でき続けるようにした。その後、ループを、提示順序を下げて繰り返した。「１」に出会った場合、例示的なコンピュータによって実行されるプロセスにおいて、先ず事象マーカ／トリガを生理学的データ取得システム（例えば、ＥＥＧ記録コンピュータ）へ送った直後、標準刺激の提示を行った（例えば、条件１において低音、条件２において高音）。同様に、「２」に出会った場合、例示的なコンピュータによって実行されるプロセスにおいて、先ず事象マーカ／トリガを例示的なＥＥＧ記録コンピュータへ送った直後、逸脱刺激を提示した（例えば、条件１において高音、条件２において低音）。事象マーカ／トリガは、いずれの刺激（例えば、低または高）が提示されたかを示す。例えば、各聴覚刺激の後、７００ｍｓの刺激間間隔（ＩＳＩ）を置いた。
標準を用いた正の強化を通じて、ＮＨＰ対象を、中央固定を維持するように訓練した。高精度の眼位置制御は、これらの例示的実施態様において不要とした。例えば、固定標的は、あくまで眼球の動きを最小化するための支援であるため、このような固定は定量化しなかった。
ＩＩ．２．例示的なＥＥＧデータ収集／記録
例えば、ＥＥＧ頭皮記録を、ＢｒａｉｎＡｍｐＭＲシステムを用いたＶｉｓｉｏｎ Ｒｅｃｏｒｄｅｒソフトウェアによって取得した。ＡｇＣｌ電極を備えた、例示的なカスタム設計された２２−チャネルＮＨＰＥＥＧキャップを開発し、ヒト以外の霊長類対象のデータ収集のために用いた（例えば、５ｋ抵抗を備えたＢｒａｉｎＣａｐ−ＭＲ用のＰＣＢリボンケーブル、ＢｒａｉｎＣａｐＭＲＢｏｘ１．２、１．５ｍｍタッチプルーフ安全ソケット終端および１２０ｃｍヘビーデューティリード線を用いた焼結リング電極）。
図１１は、例示的なカスタム設計された２２チャネルＮＨＰＥＥＧキャップを示す画像および図である。図１１において、画像１１００は、検出キャップ用のＥＥＧ電極の例示的配置の正面図を示す例示的なＮＨＰＥＥＧキャップを示す。図１１２０は、例示的なＮＨＰＥＥＧキャップ中の例示的な２２電極の位置を示す、上側（図１１２１）および右側（図１１２２）の３次元再構築の模式図である。図１１はまた、例示的なＮＨＰＥＥＧキャップ中の２２電極の位置の二次元図を描く図１１１０を示す。例示的なＮＨＰＥＥＧキャップは、サル頭皮上へのぴったりとした適合を可能にする２パネル設計で構成された伸縮性材料を含む。例えば、例示的な伸縮性材料は、中程度の重さのパワーネット織物材料を含み得る。ＮＨＰＥＥＧキャップは、ヒト６４−チャネルキャップと同じ電極密度を提供する２２チャネルを有し得る。例示的なＮＨＰＥＥＧキャップは、ヒト対象において用いられるＢｒａｉｎＡｍｐＭＲシステムからの同じ１組のＡｇＣｌ電極に適合するように設計した。例えば、例示的なＮＨＰＥＥＧキャップは、例えば、ヒト以外の霊長類を用いて、神経精神病学的障害および／または神経学的障害のための潜在治療薬理学剤の評価のための開示の技術の例示的なシステムの固有の成分を提供するために用いることができる。例示的なＮＨＰＥＥＧキャップは、ヒト以外の霊長類対象のための「フル頭皮カバー」を提供することができ、例えば、広範かつ統合的なデータ収集と、ヒト対象中で取得された脳信号との直接的比較とをどちらとも可能にすることを含む利点を提供する。例示的なＮＨＰＥＥＧキャップの作製では、後に共に縫い合わされる２つの半月状ピースを切断した。その後、小型のプラスチックベルトループまたは他の固定コンポーネントを顎ストラップから各端部へ取り付けた。最後に、２２個の電極ホルダを、キャップ上において、図１１の１１１０および１１２０に示す２２個の電極に対応する伸縮性材料上の特定の位置に配置した。
ＮＨＰ対象のための例示的なＥＥＧデータ収集技術では、以下の作製ステップを行なった。例えば、（１）ＮＨＰの頭部位置を安定させ、例えばリジッド頭部固定が必要となるため、ＭＲ適合頭部ポストを背側頭蓋上への外科移植のために設計した。例えば、（２）ＮＨＰＥＥＧキャップを配置した。例示的実施態様において、図１１に示す例示的なカスタム化されたＮＨＰＥＥＧキャップをマカク対象に対して用いた。例えば、（３）ＥＥＧ拘束椅子を例示的なＮＨＰ対象に対して用いた。例えば、カスタム構築されたＭＲ適合椅子を、ＭＲ適合材料を用いて設計した。これらのＮＨＰを、頭部を突出させ、安定させかつ前方を向かせた状態で、椅子内においてスフィンクスのような位置で拘束した。例えば、（４）電極位置を備えた３Ｄ頭皮再構築を生成した。例えば、例示的なＰｏｌｈｅｍｕｓ Ｆａｓｔｒａｋシステムを用いて、各動物の頭皮の３Ｄ再構築を、各電極の正確な位置を正確に示して生成した。その結果、取得されたＥＥＧデータセットについての電圧分布のトポグラフィックマップを生成することができた。
ＮＨＰ対象を、生理学的信号記録の前に視線を固定するよう訓練した。例えば、例示的なコンピュータによって実行されるプロセスを、ＮＨＰ対象を視線固定するように訓練するために開発した（例えば、ＣＯＲＴＥＸ上にプログラムされた２つのスクリプト）。第１の例示的なスクリプトの実行では、例示的な赤色の中央固定ドットを直径が１視度で黒色背景上に表示することを行なった。ＮＨＰ対象が４°×４°視度窓内の固定ドットを最低１０００ｍｓにわたって視認すると、対象は、少量のジュース報酬を（例えば、Ｃｒｉｓｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ報酬システムから）もらえ、その後、刺激間間隔（ＩＳＩ）が０ｍｓだけ続く。例えば、眼の動きを監視するＩＳＣＡＮ眼追跡システム（ＥＴＬ−２００）を用いた。この例示的手順を用いて、対象を固定させ、急速に固定ドットを報酬に関連付けるように訓練した。第２のスクリプトの実行においても、直径が１視度である赤色の中央固定ドットを用いた。しかし、例えば、並行して、高コントラストの黒色および白色の抽象画像が固定ドットの後ろ側に７５０ｍｓだけ出現した後、ジッターＩＳＩを７５０ｍｓ〜１０００ｍｓだけ続けた。例えば、スクリプトは、一連の４〜６個の抽象画像の点滅を制御し、各画像提示時において対象に固定するよう要求した。ＮＨＰ対象が固定ドット上にセンタリングされた４°×４°視度窓内に各画像提示時に固定を維持すると、対象は少量のジュース報酬をもらうことができ、それと同時に、報酬を示す視覚青色の四角形刺激と、トライアル間の休止とが対象に提示される。各青色の四角形刺激の提示は１５００ｍｓにわたって行われ、その直後、次の一連の抽象画像が続けられた。
先ず、訓練および記録プロセスにおいて、ＮＨＰ対象を例示的なカスタム構築されたＭＲＩ適合椅子中に固定した。その結果、動物対象のための拘束および快適性の双方が得られた。例えば、記録プロセスのため、椅子を記録室内のテーブル上に水平に配置した。その結果、ＮＨＰ対象は、提示モニターおよびスピーカとスフィンクス位置において対向した。その後、ＥＥＧキャップをＮＨＰ対象の頭部上に配置し、頭部を拘束椅子へ固定した。次に、Ｓｉｇｎａ電極ゲルを、曲線状のプラスチックシリンジを用いてキャップ電極それぞれの下側で注入して、導電性ブリッジを電極そのものと対象の頭皮との間に生成した。また、インピーダンスを低下させることにより、より高いコンダクタンスを構築するために、木製Ｑチップを用いてゲルをマッサージした。その後、記録室のドアを閉めて、照明を完全にオフにした。訓練プロセスおよび記録プロセスを通して、ＮＨＰ対象を赤外線カメラを用いて注意深く監視した。
ＩＩ．３．例示的なＥＥＧデータ分析
例示的なＥＥＧデータを、Ａｎａｌｙｚｅｒ２．０ソフトウェアを用いて分析した。例示的なＥＥＧデータ分析手順において、先ず、種（例えば、ヒト：Ｏｚ、Ｏ１、Ｏ２、ＰＯ７、ＰＯ８、Ｐ７、Ｐ８；アカゲザル：Ｏｚ、Ｏ１、Ｏ２、Ｐ３、Ｐ４）間の新規の比較可能な参照として、同一の後方後頭部チャネルへのオリジナル記録参照から、データセットを再度参照した。その後、バンドパスフィルタリング（例えば、低カットオフ：０．１Ｈｚ、高カットオフ：５０Ｈｚ）を行い、スプライン補間に基づいてサンプリングレートを１０００Ｈｚから２５０Ｈｚへ変更した。例えば、サンプルサイズ差に起因する分析アーチファクトを回避するため、例示的データセットを先ず逸脱マーカ位置（例えば、開始：−１０００ｍｓ、終了：６００ｍｓ）に対してセグメント化して、逸脱直前において全ての逸脱トライアル（例えば、Ｎ＝３００）および標準トライアル（例えば、Ｎ＝３００）のみを含むようにした。その後、例えば、その結果得られたエポックを逸脱または標準のマーカ位置（例えば、開始：−２００ｍｓ、終了：６００ｍｓ）に対してセグメント化して、関連する逸脱エポックおよび標準エポックを特定した。標準エポックおよび逸脱エポック双方について、ベースライン修正（例えば、開始：−２００ｍｓ、終了：０ｍｓ）を適用し、複数のフィーチャアーチファクト拒否ツールを適用（例えば、全チャネルに；最大可能電圧ステップ：５０μν／ｍｓ；間隔内の最大可能値差：２００μν；間隔内の最低可能活動：０．５μνを適用）した。その後、ＥＲＰ（平均）を各チャネルおよび条件（例えば、高標準、低標準、高逸脱および低逸脱）について計算した。例えば、差波（例えば、逸脱マイナス標準）を、双方の条件（例えば、低逸脱マイナス低標準、および高逸脱マイナス高標準）について計算した後、低差波および高差波を平均化してＭＭＮ成分を入手し、逸脱に対する低反応および高反応を平均化してＰ３成分を得た。
ＩＩ．４ヒト以外の霊長類のＥＲＰの特定
例示的実施態様において、例示的なＭＭＮおよびＰ３ＥＲＰ成分を先ずヒト中において特定した後、ヒト以外の霊長類中の同種成分を特定した。例えば、同一試験パラダイム（ＭＭＮが、逸脱刺激から標準刺激を差し引いた差波であり、Ｐ３が、逸脱刺激トライアル上に観察される、オッドボール課題）を用いた、確立された基準を用いて、双方のＥＲＰ成分を特定した。タイミング、電極位置、電圧頭皮分布および神経生成器をこれらの例示的なＥＲＰ成分について確認した。例えば、ＭＭＮを特定した後、４０ｍｓ窓を平均ＥＲＰ波中のピーク振幅の周囲に確立した。この例示的な時間窓を用いて、ＮＨＰ対象毎にピーク振幅値を単一のトライアルから抽出した。例えば、その後、これらの値を統計分析のために２方向反復測定ＡＮＯＶＡ（例えば、要素１：標準対逸脱；要素２：高対低）においてそれぞれの種について用いた。Ｐ３成分を低逸脱および高逸脱に対する平均反応において調査した。同様に、例えば、ヒトおよびサル中のＰ３成分を特定した後、４０ミリ秒窓をＥＲＰ波中のピーク振幅の周囲に確立させ、この窓を用いて、平均振幅値を単一のトライアルから抽出した。例えば、各種中のＰ３反応についての統計有意性を、ｔ検定を用いて計算した。
ＩＩ．５．カスタム設計されたプログラムを用いた例示的ＥＥＧデータ分析
例えば、神経学的障害または神経精神病学的障害に対する脆弱性または進行性病理の評価のためのヒト対象への例示的実施態様と同様に、ＭＭＮ成分およびＰ３００成分の計算を、既存のソフトウェアパッケージ（例えば、ＢｒａｉｎＶｉｓｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒ２．０）および例示的なカスタム設計されたコンピュータによって実行される分析プロセス（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトでプログラムされたもの）を用いて行って、ＮＨＰ対象からのＭＭＮデータおよびＰ３００データを処理して、ＥＲＰ波形を生成した。例示的プログラムを実行して、データを自動処理（例えば、フィルタリング、チャネル除去、リサンプリングなどの信号処理ステップの実行）し、ＭＭＮ差波ＥＲＰを計算し、Ｐ３００ＥＲＰを計算し、所与のデータについて統計分析を行った。
ＩＩ．６．ヒト以外の霊長類中のヒト中のＭＭＮＥＲＰの特性評価
例えば、ヒト中のＭＭＮ成分のタイミングおよび頭皮のトポグラフィーの確立された特性評価と、硬膜外記録から得られた提案されたＮＨＰＭＭＮ定義とを用いたところ、双方の種中にＭＭＮＥＲＰが発見された。マカクにおいては、例えば、ＭＭＮ持続時間は約４８ｍｓ〜１２０ｍｓであり、８８ｍｓにおいて−１．６２μνのピーク振幅（Ｆ（ｌ、４０９）＝１１．１７、ｐ＝０．０００）および中央頭皮分布を有していた。
図１２Ａおよび図１２Ｂは、ＮＨＰ対象について既存のソフトウェアツール（図１２Ａ）およびカスタム設計されたプログラム（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いたもの）（図１２Ｂ）を用いて例示的なＭＭＮデータセットから得た例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。データプロットは、Ｃｚ電極チャネルを用いて、ヒト以外の霊長類対象から得られた波形を示す。例えば、図１２Ａおよび図１２Ｂのデータプロットは、生理学的治療を受けていないヒト以外の霊長類対象中のＭＭＮの基本パターンを示す。ヒト対象中のＭＭＮ反応と同様に、図１２Ａ中のデータプロットは、標準および逸脱の波形を含み、ＭＭＮによって示されるような標準と逸脱との間の明確な区別を示し、その区別は、逸脱波形から標準波形を差し引いた差を反映する。同様に、図１２Ｂにおいて、例示的なカスタム設計されたプログラムを用いた例示的なＥＲＰ処理およびデータ分析の結果から、ＭＭＮ波形について予測される時間間隔において実質的に同じ結果が得られた。
ＩＩ．７．ヒトおよびヒト以外の霊長類中のＰ３００ＥＲＰの特性評価
ＭＭＮと同様に、Ｐ３００を、確立された特性評価を用いて定義し、低逸脱および高逸脱に対する平均化された反応について調査した。ＭＭＮと同様に、Ｐ３成分は、種間において一致を示した。例えば、マカクにおいて、持続時間は約１０４ｍｓ〜２４８ｍｓであり、ピーク振幅は１９６ｍｓにおいて３．５μνであった（ｔ＝１０．３６、ｐ＝０．０００）。双方の種は、中央頭頂頭皮分布を示した。
図１３Ａおよび図１３Ｂは、生理学的治療を受けていないＮＨＰ対象について既存のソフトウェアツール（図１３Ａ）およびカスタム設計されたプログラム（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いたもの）（図１３Ｂ）を用いて例示的なＰ３００データセットから得られた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。これらのデータプロットは、Ｃｚ電極チャネルを用いてヒト以外の霊長類対象から得られた波形を示す。例えば、ヒト対象中のＰ３００反応と同様に、例えば、ヒト以外の霊長類対象中のＰ３００は、逸脱刺激への反応を反映する大きな立ち上がり電位である。既存のソフトウェアツールまたは例示的なカスタム設計されたスクリプトを用いて計算された例示的なＰ３００ＥＲＰは、予測される時間間隔において一致しており、例えば、例示的なカスタム設計されたプログラムの信頼性を示す。
上記した例示的実施態様は、例示的なマカクモデル（例えば、ＭＭＮおよびＰ３００）中の関連ＥＲＰの特定と、ヒト中の同一ＥＲＰとの比較とを示す。開示のシステムおよび方法のさらなる実施態様は、この例示的なＮＨＰ動物モデルを用いて一時的な欠陥および試験可能な回復を発生させるために、「症状誘導剤」または可能な「回復誘導剤」（例えば、可能な治療薬剤）を用いた生理学的条件の操作に対する対象からの反応を評価する。
ＩＩ．８異なる生理学的条件下におけるＮＨＰ対象中のＭＭＮおよびＰ３００ＥＲＰを用いた症状誘導剤（ケタミン）および生理食塩水ビヒクルを試験するための例示的実施態様
３つの生理学的条件下、例えば、（ｉ）急性麻酔域下ケタミン注入（例えば、１ｍｇ／Ｋｇ）、（ｉｉ）生理食塩水（ビヒクル）注入、および（ｉｉｉ）急性麻酔域下ケタミン注入後５時間、における例示的なマカクモデル中のＭＭＮおよびＰ３００ＥＲＰを用いてケタミンの効果を評価するために、開示のシステムおよび方法の例示的実施態様を実行した。
図１４Ａ〜図１５Ｂに示すように、ケタミン注入の結果、ビヒクル「生理食塩水」と比較して、ＭＭＮ（ケタミン対生理食塩水（Ｆ（ｌ、２９０）＝４．４７、ｐ＝０．０３５））およびＰ３００（ケタミン対生理食塩水（Ｆ（ｌ、３０１）＝２７．７３、ｐ＝０．０００）双方の振幅が大幅に低下した。ケタミンの効果は、注入後５時間後にはもはや顕著でなくなった（ＭＭＮケタミン対５時間後のケタミン（Ｆ（ｌ、４０３）＝７．９７、ｐ＝０．００５；５時間後のケタミン対生理食塩水（Ｆ（ｌ、２９０）＝０．２０、ｐ＝０．６５２；Ｐ３ケタミン対５時間後のケタミン（Ｆ（ｌ、４１１）＝４４．３４、ｐ＝０。０００）；５時間後のケタミン対生理食塩水（Ｆ（ｌ、３０１）＝０．０６、ｐ＝０．８０３；））。潜時の顕著な差はみられなかった。これらを総合的に勘案すると、これらの例示的結果から、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストケタミンにより、マカク中のＭＭＮ成分およびＰ３ＥＲＰ成分の振幅を大幅に低減することができることが分かる。
図１４Ａおよび図１４Ｂは、既存のソフトウェアツール（図１４Ａ）およびカスタム設計されたプログラム（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いたもの）（図１４Ｂ）を用いて、ＮＨＰ対象について、異なる生理学的条件にわたって例示的なＭＭＮデータセットから得られた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。これらのデータプロットは、Ｃｚ電極チャネルを用いて得たヒト以外の霊長類対象からの波形を示す。例えば、図１４Ａおよび図１４Ｂ中の波形は、例えば、ケタミン、生理食塩水／コントロール、およびケタミンの５時間後を含む、異なる生理学的治療下のヒト以外の霊長類対象中のＭＭＮ応答を反映する。図１４Ａ中のデータプロットは、例えば生理食塩水／コントロールの注射と比較した場合の、ケタミン治療下のＭＭＮ振幅の低下を示す。この低下は、逸脱刺激への反応の減衰を反映する。より詳細には、例えば、このＭＭＮの低下は、対象が逸脱刺激の検出に困難を有していることを強く示唆する。機能的には、これは、統合失調症および他の神経精神病学的障害の患者に一般的な症状である、知覚記憶処理における一時的な機能障害を示唆する。さらに、例えば、これらの症状は消滅したことが示されており、動物モデル（例えば、ヒト以外の霊長類）は、早くも少なくとも注射後５時間後には完全な回復を示す。同様に、図１４Ｂにおいて、例示的なカスタム設計されたプログラムを用いた例示的なＥＲＰ処理およびデータ分析により、高速自動化および「使いやすさ」が得られ、これにより実質的に同じ結果が得られた。
図１５Ａおよび図１５Ｂは、既存のソフトウェアツール（図１５Ａ）およびカスタム設計されたプログラム（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いたもの）（図１５Ｂ）を用いて、ＮＨＰ対象について、異なる生理学的条件にわたって例示的なＰ３００データセットから得られた例示的なＥＲＰ処理および分析結果のデータプロットを示す。これらのデータプロットは、Ｃｚ電極チャネルを用いてヒト以外の霊長類対象から得られた波形を示す。例えば、図１５Ａおよび図１５Ｂ中の波形は、例えば、ケタミン、生理食塩水／コントロール、およびケタミンから５時間後を含む、異なる生理学的治療下のヒト以外の霊長類対象におけるＰ３００反応を反映する。図１５Ａおよび図１５Ｂ中の既存のソフトウェアおよび例示的プログラム双方によってそれぞれ示すように、例えば生理食塩水／コントロールの注射と比較したときに、ケタミン治療下においてＰ３００振幅が低下しており、この低下は、逸脱刺激に対する反応の減衰を反映する。ＭＭＮＥＲＰを用いた例と同様に、機能的には、この例は、例えば統合失調症および他の神経精神病学的障害または神経学的障害と関連し得る、対象の注意を逸脱刺激へ再度方向付ける能力における機能障害を示唆する。図１５Ａおよび図１５Ｂのデータプロット中の波形によって示すように、これらの症状は消滅し、動物モデル（ヒト以外の霊長類）は、早くも少なくとも注射後５時間後には完全な回復を示す。
上記したように、ヒト以外の霊長類の生物モデルを用いて神経学的障害または神経精神病学的障害のための可能な治療薬理学剤の評価を行うための開示の方法およびシステムの例示的実施態様により、このような障害と関連する生理学的応答（例えば、ＭＭＮおよびＰ３００ＥＲＰ）を検出し、−動物モデルにおける「所望の」生理学的条件を誘発するために−異なる物質を試験し、これらの神経マーカの調節を試験することの有効性および他の利点が示された。
図１６は、例えば、医薬薬剤研究者などのユーザが、ヒト以外の霊長類を動物モデルとして用いて、神経学的障害または神経精神病学的障害のための可能な治療薬理学剤の有効性を評価するための例示的手順のプロセス図である。図１６の図において、非矩形のテキストボックスは、プログラムが例示的なアプリケーションを所望の目的のために個別調整することをユーザ（例えば、オペレータ）に求め得る可能なクエリを反映する。図示のように、例えば、プログラムを開いた後、オペレータは、キャップを対象の（例えば、ヒト以外の霊長類の）頭部上に配置する方法についての命令を受信し得る。ユーザに対し、対象薬剤を注射し、当該薬剤が「症状誘導」剤または「回復誘導」剤のいずれであるか指定せよとの命令が下される。症状誘導剤の例には、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである麻酔域下投与量のケタミンが含まれ得る。回復誘導剤は、いかなる標的薬剤であってもよく、研究者は、例えば神経精神病学的障害の軽減または治療を試験する。１つの可能なシナリオとして、症状誘導薬剤および回復誘導薬剤の同時使用がある。例えば、研究者は、一時的な知覚欠陥および／または認知欠陥（例えば、ＭＭＮ振幅およびＰ３００振幅の低下）を生じさせ、その後に標的薬剤を介した回復を誘導させ得る。こうすることにより、ユーザは、ケタミンなどのＮＭＤＡレセプターアンタゴニストの効果に対する標的薬剤の有効性を試験することができ、疾患がシミュレートされる。
１回または複数の注射後、例えば、オペレータに対し、プロファイルカテゴリーの選択を含む、刺激提示を開始せよとの命令が提示され得る。この命令は、データ記録を刺激提示と同時にまたは刺激提示の前に開始してもよい。ユーザに対し、データ取得および刺激提示が完了する時期が通知される。例示的な手順の次の部分において、ユーザは、現在のデータ取得セッションと、前回記録されたデータ取得セッション（例えば、前回記録された治療）および／または健常対照群グループデータとを比較することを望むかを指定する必要があり得る。
例示的なアプリケーション手順の実行結果は、多様なフォーマットのうちの１つに出力することができる。例えば、これらの結果は、図１６に示す例に示すように、「要約」または「詳細」フォーマットに出力することができる。例示的な要約結果フォーマットにおいて、ユーザに対し、分析された結果のユーザフレンドリーなまたは非専門家用の配置構成が提供される。要約結果フォーマットのいくつかの例において、アプリケーションは、例えば、「標的薬剤により逸脱検出能力が増加しています」などのテキスト記述を、データ分析プロセス時において生成された情報セットに基づいて出力し得る。例えば、要約結果フォーマットは、神経学的障害または神経精神病学的障害の病理レベルを示すスコアなどの定量的結果を示し得る。さらに、例えば、要約結果フォーマットは、ユーザに対し、標準および逸脱間の比較の統計ｐ値を提示し得る。例示的な詳細結果フォーマットにおいて、ユーザに対し、分析された結果のより高度な配置が提供される。例えば、例示的な要約結果フォーマットに加えて、詳細結果フォーマットは、ＥＲＰグラフおよびトポグラフィック電圧マップも提供することができる。
誘導分類技術
いくつかの態様において、例えば、開示の技術は、取得された生理学的データの分析に対する分類子、試験統計およびマシン学習アルゴリズムの実行を含む、データおよび信号処理のためのシステムおよび方法を含む。本質的には、例えば、ＥＥＧデータは典型的には、電気干渉、筋肉活動、直流（ＤＣ）オフセット、汗および他の要素に起因してノイズを含む場合が多い。このように信号／ノイズ比（ＳＮＲ）が低いため、調査効果の高精度検出を可能にするための十分に大きなサイズを取得するために、膨大な数のトライアルにわたってデータを収集する必要が出てくることが多くなる。開示の技術は、必要な数のトライアルを大幅に低減し、例えばこれにより試験時間を低減するためにＥＥＧまたは他の生理学的信号データの分析に適用することが可能な分類アルゴリズムおよびカスタマイズされた試験統計を含む。
本明細書中に記載される例示的な分類子方法は、構造分類方法において関連フィーチャを構築して脳状態および相関する可能な病理を神経信号から推論するための特定可能な認知および生理学的パラメータを用いる。これらのフィーチャは、例えば特定の電極および対象となる特定の時間窓に関連し、例えば、既知のＥＲＰは、制御される刺激に関連する変動を示し、その統計は、疾患状態、疾患に対する脆弱性および／または薬理学剤の存在と共に共変し得る。例えば、刺激を提供し、統計情報を収集した後、神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する例示的な治療（例えば、薬理学剤など）の効果、障害の重症度、または障害に対して対象が脆弱である範囲のレベルの値を提供するプロファイルが生成され得る。
１つの仮説を別の仮説と比較するか否かを分類するコンテキスト内において、例示的な誘導分類技術の例示的な前処理段階を以下に述べる。刺激の種類またはクラスに関連する生理学的データ取得モジュールの関連する電極（例えば、ＥＥＧ頭皮電極）を特定する。例えば、特定することは、条件ｃ下にある特定のトライアルｋにおける時間位置ｔにおいて、ＥＥＧ信号データをｙ［ｃ、ｋ、ｔ］として示すことを含み得る。例えば、条件は、特定の神経学的障害または神経精神病学的障害（例えば、統合失調症）のコンテキスト内において生理食塩水対ケタミン、または健常対象対脆弱対象を含み得る。ｋにわたる平均（ｙ［ｃ、ｋ、ｔ］：ｋ＝ｌ、．．．、Ｋ）により、ｙ［ｃ、ｔ］を生成する。試験に対する１つの主要な仮説は、例えば：Ｈ０（帰無）：ｙ［ｌ、ｔ］の統計およびｙ［２、ｔ］の統計は同じ；Ｈ１（代替）：ｙ［ｌ、ｔ］の統計およびｙ［２、ｔ］の統計は同じではない、である。
例えば、監視される方法を用いて、データはまず、「訓練」パラダイムに基づいて既知のカテゴリーへ分割することができ、例えば、薬理学剤による脳状態への影響の範囲は明確になる。例えば、生理食塩水注射は１つの極端な例である一方、薬理学剤の多くの投与は別の例である。これにより、データセットを、例えば薬理学剤が対象の脳状態へ影響する程度の連続値を特徴付けるための回帰を用いることにより、薬理学剤の効果の理解のために試験することができる。例えば、対象の特定の脳マーカに関連する既知の認知神経科学的知識および神経学に基づいて、事象関連電位の対象の時間窓を事前指定することができる。
例えば、監視されていない設定において、訓練データは用いられない。その代わりに、例えば、これを一定範囲のパラメータが存在する複合仮説試験問題として取り扱う。このようなパラダイムについて、例えば、（正規試験が発生した後の）自然推定として、ｙ［ｌ、ｔ］−ｙ［２、ｔ］が正規である。よって、帰無仮説下において、この差は、０平均および未知の分散を有する。代替仮説下において、この差は、非ゼロ平均および未知の分散を有する（必ずしもＨ０下における分散と同じ分散ではない）。
Ｈ０下の分散およびＨ１下の平均分散は未知であるため、これは、複合仮説試験問題となる：すなわち、各仮説下において多数の分布が存在する。異なる様態で異なる前提で理論的に安定した、複合仮説試験に関連する監視されない分類子のグループを実行することができる。例えば、観測されたデータの関数である検定統計を展開することができる。この検定統計から、例えば０．０５の閾値と比較されるｐ値を計算または推定することができる。ｐ値が０．０５を超えた場合、帰無仮説は受容され、そうではない場合、帰無仮説は拒否される。
試験統計は、例えば、推定される平均および分散に基づいた、正規化された最大尤度；および／または例えば、ＡＮＯＶＡのＦスコアなどの標準統計方法からの方法を含み得る。
試験統計を計算した後、観察されたものと同様の少なくとも極度の試験統計が観察される尤度を帰無仮説下において計算する。帰無仮説は未知の分散を有するため、これは、複合仮説試験問題であり、ｐ値を計算するための特定の自然な方法は存在しない。例えば、ｐ値を推定するための複数の方法を開発することができる。一例は、パラメトリック手順を行って、データから推定される分散を有する正規分布を前提として、Ｐ０の推定を用いて確率式を評価することを含む。試験統計の分布、Ｈ０下のｇ（ｄ）が、閉形式において既知である場合（例えば、ｔにおける、Ｚ、Ｆ、ＡＮＯＶＡ試験）、直接的計算が可能であり、あるいはルックアップテーブルを用いることができる。
例えばより高度な試験統計が用いられる場合（例えば、正規化された尤度比）、モンテカルロ手順を、確率を推定するために実行することができる。ノンパラメトリックブートストラップ手順は、例えば、正規化された最大尤度シナリオにおいてｐ値を推定することができる。上記した分類子は、統計情報を提供する（例えば、監視されない場合のｐ値）。これは、分類における信頼度と共に単調に変化する機能をとることにより、重症度の「レベル」に直接変換することができる。例えば、自然手順は、確率の負対数に基づいて信頼度を割り当てる「ログ損失」である。
自動刺激提示、データ取得およびデータ処理のための例示的な方法論的解法
開示のシステムおよび方法のいくつかの実施態様において、コンピュータおよび分析技術のネットワークは、例えばＭＭＮおよびＰ３００ＥＲＰ成分の導出、記録および処理／分析を行うために用いられる。このシステムの利用可能性および速度を向上させるために、開示の技術の例示的な「包括的」アプリケーションシステムを、自動刺激提示、データ取得およびデータ処理のために実行することができる。これらのフィーチャを組み合わせて１つのコヒーレントシステムとすることにより、有効かつ高精度のデータ処理に必要な時間、空間および有用性が最適化される。一例において、例示的な「包括的な」アプリケーションをコンピュータシステム上において実行することができ、開示の技術の例示的な並列の刺激提示、データ取得および信号処理モデルに依存して、Ｑｔの「クロスプラットフォームアプリケーションおよびＵＩフレームワーク」（Ｑｔデベロッパーネットワーク）を用いて構成される。このプログラムを従来のコンピュータシステム（例えば、ラップトップおよびサーバマシンなど）上およびモバイルデバイス（例えば、スマートフォンおよびタブレットコンピュータなど）上の双方に構築するために、例示的な「包括的な」アプリケーションシステムを、例えばＪａｖａ（登録商標）などの他のプログラミング言語を用いて実行することもできる。
Ｑｔの例において、開発は、広範に基づいて構築された。詳細には、例えば、例示的なＱｔベースの「包括的な」プログラムは、（例えば、視覚および聴覚双方を含む）多様な刺激パラダイムを提示し、多様なＥＥＧ記録ハードウェアからデータを取得し、異なる分析技術およびステップを実行することができる。大規模には、例えば、システムは、データスレッドを開くことにより、ＥＥＧデータを指定源からオンラインで取得することを開始する。この特定の例において、複数のアプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）を用いて、例えばアプリケーションにより、例えば、ＢｒａｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓＥＥＧシステム、ＮｅｕｒｏｓｋｙＭｉｎｄｓｅｔデバイス、ＡＤ８２２４増幅器、ＴＧＡＭ１増幅器および表皮エレクトロニクスシステムを含む多様なデバイスからデータを取得することが可能になる。これと同時に、聴覚オッドボールシーケンスなどの選択された刺激パラダイムを開始し、対象へ提示することができる。刺激提示およびデータ取得は、同一マシン内の複数のコンピュータプロセッサを用いて並列に実行することができる。これらのコンピュータプロセッサは、刺激が提示された時点などの情報を相互に通信することもできる。この種の情報を通信することにより、後続の信号処理は、関連するおよび事象関連データが発生した「場所」および「時間」についての特定の情報を持ち得る。Ｑｔ内において、ｓ信号処理モジュールを、データへ適用されるべき１つ以上の処理／分析機能を単に「呼び出す」ように構成した。こうすることにより、例えば、広範囲の柔軟性が信号処理技術について可能となる。その結果、１つの可能な例は、経験豊富なユーザが自身の信号処理スクリプトを提案のアプリケーションへ「アップロード」することを含み得る。しかし、有用性を向上させるために、例示的なアプリケーションは、例示的なカスタム設計されたデータ分析プログラム（例えば、ＭＡＴＬＡＢスクリプトを用いたもの）および上記した誘導分類子などの「内蔵」信号処理技術を備えるようにも構成され得る。
以下の用語を含むＱｔベースの「包括的な」プログラムの一例について説明する。例示的なＱｔベースの「包括的な」プログラムのコンテキストにおいて、「ユーザ」という用語は、アプリケーションのオペレータを指し、「対象」は、データが取得されている個人を指し、「刺激」は、対象へ提示される刺激の任意の１つのインスタンスを指し、「トライアル」は、データ処理前に対象へ提示される一連の刺激全体を指し、「多様性」は、例えば、おそらくは異なる構築クラスによって、異なるコンテキストにおいて呼び出されたときに、同一プログラミング機能が異なって実行する条件を指し、「仮想機能」は、スーパークラスの異なるサブクラスにおいて異なって実行される機能を指し得る。
「包括的な」アプリケーションシステムは、データ取得、刺激提示およびデータ処理モジュールを含むクライアント−サーバ解決法を含む。例えば、クライアントおよびサーバは、同一または別個のマシン（例えば、ローカルおよび／またはリモート）中に常駐し得る２つの異なるフレームワーク上に存在する。クライアントは、データ取得および刺激提示モジュールを含む一方、サーバは、データ処理モジュールを収容する。このようにクライアント−サーバ解決法を構築することにより、「包括的な」アプリケーションシステムは、多数のデバイス上で用いられるという柔軟性を持ち得る。例えば、典型的なモバイルデバイス（例えば、スマートフォンまたはタブレット）は通常、例えばＥＥＧのデータなどの大量のデータを処理および分析するための計算能力、速度およびバッテリー寿命を持たない。この例示的な例において、「包括的な」アプリケーションシステムは、２つの別個のマシン上に常駐し得る。例えば、刺激提示およびデータ取得モジュールは、モバイルデバイスそのものの内部に常駐し得る一方で、信号処理モジュールはリモートサーバ中に常駐し得る。このリモート信号処理モジュールは、インターネット（例えば、Ｗｉ−Ｆｉおよび／またはセルラーデータネットワーク）を介してデータを送受信し得る。多様なモジュールを分配することにより、「包括的な」アプリケーションシステムをモバイルデバイス上において効率的かつ利用可能な方法で用いることができる。一方、個人が従来のコンピュータ（例えば、ラップトップまたはデスクトップコンピュータ）へのアクセスを有する場合、アプリケーションをローカルに用いることができ、モジュール（例えば、刺激提示、データ取得および信号処理）は同一マシン内に常駐し得る。これは、例えば個人が信頼性のあるインターネットアクセス接続を持たない場合において最適となり得る。
図１７は、例示的な「包括的な」アプリケーションシステムの一般的アーキテクチャの例を示す図である。図中の例示的な大型ボックス（例えば、「刺激グリッド」、「データスレッド」および「データ取得モジュール」とラベルされたもの）は、アプリケーションのコアクラスである。例示的なコアクラスボックス内のより小型の緑色ボックスは、各クラスの多様な機能に対応する。赤色縁ラベルは、１つのクラスから別のクラスへ出されるＱｔ信号を示す（例えば、「ｃｌｉｃｋｅｄ（）」、「ｂｅｇｉｎＳｔｉｍｕｌｕｓ（）」、「ｓｔｉｍｕｌｕｓＤｏｎｅ（）」、「ｔｒｉａｌＤｏｎｅ（）」、および「ｔｉｍｅｏｕｔ（）」）。黒色縁ラベルは、後続機能を呼び出させる多様な事象を示す（例えば、「タイマー開始」、「リセット」、「刺激条件到達」、「タイマー停止」、および「接続成功」）。「実行ボタン」ボックスは、例示的なグラフィカルユーザインターフェース上の実際の「実行」ボタンを示す。
この例示的なフレームワーク内において、例えば、２つのクラスが、クライアント側動作の２つのコアモジュール（刺激グリッドおよびデータスレッド）を示すものとして規定される。さらなるクラスとしてデータ取得モジュールが、データスレッドモジュール内においてインスタンス化される。これらのモジュールは、通信のための接続を２つのスレッド間に生成し、グラフィカルユーザインターフェースを生成するメインウインドウスレッド内においてインスタンス化される。
データスレッドクラスは、ＱｔのＱスレッドクラスのサブクラスであり、Ｑｔアプリケーションの主要スレッドと同時に実行するように設計される。そのため、このクラスは、異なるデータ取得ハードウェアと接続するためにデータ取得モジュールをインスタンス化する。この目的のため、データ取得モジュールクラスは、異なるハードウェアデバイスとの通信を促進するようにサブクラス化され得る。データ取得モジュールクラス内に存在する２つの仮想機能（ｏｐｅｎＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ（）およびｇｅｔＤａｔａ（））により、サブクラス内においてハードウェア特有のデバイスとの相互作用を反映するように実行されるべき機能が指定される。その結果、クラス多様性の利用を通じた実行の主要スレッド上の全ハードウェアデバイスインターフェースの一般化が可能になり、アプリケーションのハードウェア依存型のデータ取得能力の拡張を単純かつ効果的に行うことが可能になる。
刺激グリッドクラスは、主要スレッド上に対象に対して提示される刺激パラダイムを示す。このクラスのインスタンスは、その刺激提示機能をデータ取得モジュールと同時に実行する。このクラスは、主要スレッドが刺激構造の一般化のための多様性を利用することを可能にすることにより、聴覚オッドボールなどの刺激パラダイムの高速実行および統合を可能にするために、サブクラス化することができる。例示的なアーキテクチャは、２つのコアクラスの機能性をモジュール化した。上記に定義されたモジュールインターフェースにより、クラス間の相互作用上の制御が提供され、また、他のクラスの機能へ影響を及ぼすことなく、各個別クラス機能の実行の拡張／変更も可能になる。その結果、刺激グリッドおよびデータ取得モジュールの拡張を高速かつ効率的に行うことが可能になる。
例示的コード
クラス：刺激グリッド
ｖｉｒｔｕａｌ ｖｏｉｄ ＳｔｉｍｕｌｕｓＧｒｉｄ：：ｒｕｎＧｒｉｄ（）：これは、刺激サイクルの開始前に実行すべきＳｔｉｍｕｌｕｓＧｒｉｄの任意の初期構成を実行する。この機能において行われる課題は、ユーザによって指定された構成値をＧＵＩ上に保存すること、対象へ提示する刺激の順番を含むアレイを初期化すること、または刺激サイクルの初期フレームをグラフィカルインターフェースへ導出することを含み得る。
ｖｉｒｔｕａｌ ｖｏｉｄ ＳｔｉｍｕｌｕｓＧｒｉｄ：：ｓｔａｒｔＳｔｉｍｕｌｕｓ（）：これは、トライアルを開始する。ｘミリ秒毎に反復し得る周期的な刺激のため、この機能は、ＱｔのＱＴＴｉｍｅｒなどのタイミング機構を初期化し得る。この機能は、ｓｅｌｅｃｔＳｔｉｍｕｌｕｓ（）機能に信号送信して、直接呼び出すかまたはタイミング機構を通じて開始する。
ｖｉｒｔｕａｌ ｖｏｉｄ ＳｔｉｍｕｌｕｓＧｒｉｄ：：ｓｅｌｅｃｔＳｔｉｍｕｌｕｓ（）：これは、個人へ提示すべき次の刺激を選択する。この機能は、刺激選択を動的にまたは提示すべき刺激の所定のリストを繰り返すことにより行う。理想的には、例えば、この機能は、後者のみを行うべきである。なぜならば、実行時間中に刺激を動的に指定する（例えば、乱数生成器を繰り返し毎に呼び出すかまたは画像ディレクトリを動的に検索する）と、タイミング精度に影響が出る可能性があるからである。この機能は刺激提示に必要であるため、一般的にはトライアル毎に何度も呼び出される。この機能が呼び出されるたびに、タイムスタンプＱＬｉｓｔ中の生データストリーム中の現在のパケット数を注記し、マーカＱＬｉｓｔ中の選択された刺激のマーカを注記するように、ＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｔｉｍｅＳｔａｍｐ（）に信号送信される。
ｖｉｒｔｕａｌ ｖｏｉｄ ＳｔｉｍｕｌｕｓＧｒｉｄ：：ｓｔｏｐＳｔｉｍｕｌｕｓ（）：この機能は、トライアル完了時（例えば、刺激の所定の最大上限が提示されたときまたはタイミング機構が期限切れになったとき）に呼び出される。これは、刺激サイクルと関連付けられた任意の初期化されたタイマーを停止した後、データ取得を停止するように、ＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｓｔｏｐＡｃｑｕｉｒｉｎｇＤａｔａ（）に信号送信する。
クラス：データスレッド
ｉｎｔＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｓｔａｒｔＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ（）：この機能は、ＤａｔａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎＭｏｄｕｌｅ：：ｏｐｅｎＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ（）とのインターフェースを介して、指定されたデバイスハードウェアとの接続を確立することを試行する。これは、接続が成功した場合に０を返送し、そうではない場合は−１を返送する。
ｖｏｉｄ ＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｒｕｎ（）：ＱＴｈｒｅａｄにおいて、ｒｕｎ（）機能は、ＱＴｈｒｅａｄオブジェクトが同時実行のために発生したときに実行される同時機能として指定される。このアプリケーションのコンテキストにおいて、これは、ＤａｔａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎＭｏｄｕｌｅ：：ｇｅｔＤａｔａ（）において、インターフェースを介して、指定サンプリングレートでデータを繰り返し取得する。また、刺激サイクルを開始するように、初期呼び出し時に、ＳｔｉｍｕｌｕｓＧｒｉｄ：：ｓｔａｒｔＳｔｉｍｕｌｕｓ（）に信号送信する。
ｖｏｉｄ ＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｔｉｍｅＳｔａｍｐ（）：これは、取得されたデータサンプルを提示された刺激の特定のインスタンスと相関付けるために、生データストリーム中の現在位置を記録する。この機能は、新規刺激がＳｔｉｍｕｌｕｓＧｒｉｄ：：ｓｅｌｅｃｔＳｔｉｍｕｌｕｓ（）を介して対象へ提示されるたびに呼び出される。
ｖｏｉｄ ＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｓｔｏｐＡｃｑｕｉｒｉｎｇＤａｔａ（）：この機能は、トライアル完了時に刺激スレッドによって呼び出される。この機能は、任意のハードウェア接続を開放し、カウンタを再度初期化して、次のトライアルに備える。これはまた、ｃｏｎｎｅｃｔＳｅｒｖｅｒ（）機能も呼び出す。
ｖｏｉｄ ＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｃｏｎｎｅｃｔＳｅｒｖｅｒ（）：この機能は、ローカルまたはリモートサーバモジュールへソケットポートを介して接続する。接続が成功した後、マーカ、タイムスタンプおよびデータを含むＱＬｉｓｔオブジェクトが、個々のバイト中へ展開され、サーバコードへ送られる。この機能は、ＤａｔａＴｈｒｅａｄ：：ｓｔｏｐＡｃｑｕｉｒｉｎｇＤａｔａから呼び出される。
クラス：データ取得モジュール
ｖｉｒｔｕａｌ ｖｏｉｄ ＤａｔａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎＭｏｄｕｌｅ：：ｏｐｅｎＣｏｎｎｅｃｔｉｏｎ（）：これは、指定された取得ハードウェアへの接続を開くことを試行する。この機能は、所与のデバイスと通信するためのハードウェア特有のインターフェースコードを含む。
ｖｉｒｔｕａｌ ｉｎｔ ＤａｔａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎＭｏｄｕｌｅ：：ｇｅｔＤａｔａ（）：これは、指定されたデータ取得ハードウェアの入ってくるデータストリームから１つのデータポイントを読み出す。この機能は、所与のデバイスとの通信と、所与のデバイスからの読み出しのためのハードウェア特有のインターフェースコードを含む。
この特許文書中に記載される主題および機能動作の実施態様は、多様なシステム、デジタル電子回路、または本明細書中に開示される構造およびその構造的均等物を含む、コンピュータソフトウェア、ファームウェアもしくはハードウェア、またはこれらの１つ以上の組み合わせにおいて実行することができる。本明細書中に記載される主題の実施態様は、１つ以上のコンピュータプログラム製品、すなわち、データ処理装置による実行またはその動作の制御のための、有形かつ非一時的なコンピュータ可読媒体上に符号化されたコンピュータプログラム命令の１つ以上のモジュールとして実行可能である。コンピュータ可読媒体は、マシン可読記憶デバイス、マシン可読記憶基板、記憶デバイス、マシン可読伝播信号をもたらす組成物、またはこれらの１つ以上の組み合わせであり得る。「データ処理装置」という用語は、例としてプログラマブルプロセッサ、コンピュータ、または複数のプロセッサもしくはコンピュータを含む、データ処理のための全ての装置、デバイスおよびマシンを包含する。装置は、ハードウェアに加えて、コンピュータプログラムのための実行環境を生成するコード、例えば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、またはこれらの１つ以上の組み合わせを構成するコードを含み得る。
コンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、スクリプトまたはコードとしても知られる）は、コンパイラ言語またはインタープリタ言語を含む、任意の形態のプログラミング言語で記述することができ、スタンドアロンプログラム、またはモジュール、コンポーネント、サブルーチン、もしくはコンピューティング環境における利用に適した他のユニットを含む任意の形態で展開することができる。コンピュータプログラムは、ファイルシステム中のファイルに必ずしも対応しない。プログラムは、他のプログラムまたはデータ（例えば、マークアップ言語文書中に保存された１つ以上のスクリプト）を保持するファイルの一部の中に、プログラムの専用の単一のファイル中に、または複数の座標ファイル（例えば、１つ以上のモジュール、サブプログラムまたはコードの部分を保存するファイル）中に保存することができる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上において実行するように展開することもできるし、あるいは、１箇所に配置されているかまたは複数の箇所にわたって分散されて通信ネットワークによって相互接続された複数のコンピュータ上において実行するように展開することもできる。
本明細書中に記載されるプロセスおよび論理フローは、入力データを操作して出力を生成することにより機能を実行する１つ以上のコンピュータプログラムを実行する１つ以上のプログラマブルプロセッサによって実行することができる。プロセスおよび論理フローを、特殊目的用回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）によって実行してもよく、また装置を、特殊目的用回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）として実行してもよい。
コンピュータプログラムの実行に適したプロセッサは、例として、汎用および特殊目的双方用のマイクロプロセッサと、任意の種類のデジタルコンピュータの任意の１つ以上のプロセッサとを含む。一般的に、プロセッサは、リードオンリーメモリまたはランダムアクセスメモリまたは双方から命令およびデータを受信する。コンピュータの本質的要素は、命令を実行するプロセッサと、命令およびデータを保存する１つ以上の記憶デバイスとである。一般的に、コンピュータは、データ保存のための１つ以上の大型記憶デバイス、例えば、磁気ディスク、光磁気ディスクまたは光ディスクを含み、あるいは、コンピュータは、データ保存のための１つ以上の大型記憶デバイス、例えば、磁気ディスク、光磁気ディスクまたは光ディスクからデータを受信し、もしくは送信し、またはその両方を行うように動作可能に接続される。しかし、コンピュータは、このようなデバイスを持たなくてもよい。コンピュータプログラム命令およびデータの保存に適したコンピュータ可読媒体は、例として半導体記憶デバイス、例えばＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭおよびフラッシュメモリデバイスを含む、全ての形態の不揮発性メモリ、媒体および記憶デバイスを含む。プロセッサおよびメモリを特殊目的用論理回路によって補完してもよいし、または特殊目的用論理回路中に組み込んでもよい。
本特許文書は多数の具体例を含むものの、これらの具体例は、任意の発明または特許請求の範囲中に記載され得るものの範囲を制限するものとして解釈されるべきではなく、むしろ特定の発明の特定の実施形態に特有の特徴を記述しているものとして解釈されるべきである。本特許文書において記載された、別個の実施形態のコンテキスト中の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて実行することも可能である。逆に、単一の実施形態のコンテキスト中に記載された多様な特徴を複数の実施形態において別個にまたは任意の適切なさらなる組み合わせで実行することも可能である。さらに、特徴を特定の組み合わせで機能するものとして上記し、また特許請求の範囲の冒頭に記載しているが、請求の組み合わせからの１つ以上の特徴をいくつかの場合において組み合わせから実行し、請求の組み合わせをさらなる組み合わせまたはさらなる組み合わせの変更に向けることも可能である。
同様に、図面中において動作を特定の順序で記載したが、これは、このような図示の特定の順序でまたは連続的な順序で行う必要があるものと解釈すべきではなく、また、所望の結果の達成のために全ての記載の動作を行う必要があると解釈すべきでもない。さらに、本特許文書中に記載の実施形態における多様なシステムコンポーネントの分離は、全実施形態におけるこのような分離を必要とするものとして理解されるべきではない。
いくつかの実施態様および例のみについて述べたが、この特許文書中に記載および例示される内容に基づいて、他の実施態様、発展および変形が可能である。

Claims (58)

  1. 対象の神経学的障害または神経精神病学的障害に関連する評価を提供する方法であって、
    神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示すプロファイルカテゴリーを選択することと、
    選択された前記プロファイルカテゴリーに基づく一連の刺激を対象へ提示することと、
    前記対象への前記一連の刺激の提示前、提示時および提示後に生理学的信号を取得して生理学的データを生成することと、
    前記選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成するために、前記生理学的データを処理することと、
    を含む、方法。
  2. 前記一連の刺激は、前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいた視覚、聴覚、嗅覚、触覚または味覚の刺激媒体のうち少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記神経学的障害または神経精神病学的障害は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アルツハイマー病、認知症、鬱病、双極性障害、統合失調症、てんかん、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病またはハンチントン病のうち少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記１つ以上の定量値は、前記神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する脆弱性のレベルまたは前記神経学的障害もしくは神経精神病学的障害の進行性病理のレベルを示す定量スコアを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記定量スコアは、前記対象の前記生理学的信号を取得することに対応する特定の時間におけるレベルを示す、請求項４に記載の方法。
  6. 前記認知機能または感覚機能の１つ以上の態様は、注意、記憶、学習能力、懇談特性、パターン統合能力、意味統合能力、標的検出能力、感情価、選好または意識状態のうち少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記処理することは、
    提示された前記刺激および前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて前記生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、
    前記時間間隔に対応する前記生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、
    前記グループ化データセットにわたる関係または前記グループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、前記選択されたプロファイルカテゴリーに対する前記１つ以上の定量値を生成することと、
    を含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記生理学的データを処理して、前記グループ化データセットの信号対ノイズ比を増加させること、
    をさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記グループ化は、個々の刺激の事前に割り当てられたカテゴリーまたは連続的刺激の連想関係の少なくとも１つに基づいて決定される、請求項７に記載の方法。
  10. 前記処理することは、
    提示された前記刺激および前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて前記生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、
    前記時間間隔に対応する前記生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、
    前記グループ化データセットにわたる関係または前記グループ化データセット内の関係の統計的尺度を、前記対象または他の対象から取得された前回の生理学的データを用いて提供して、前記選択されたプロファイルカテゴリーに対する前記１つ以上の定量値を生成することと、
    を含む、請求項１に記載の方法。
  11. 前記処理することは、
    提示された前記刺激および前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて前記生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、
    前記時間間隔に対応する前記生理学的データを１つ以上の初期グループ化データセットにグループ化することと、
    前記初期グループ化データセットを含む統計試験を用いて前記対象へ提示された前記一連の刺激の各刺激を分類することと、
    分類された前記刺激に基づいて、前記時間間隔に対応する前記生理学的データを１つ以上のグループ化データセットに再グループ化することと、
    前記グループ化データセットにわたる関係または前記グループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、前記選択されたプロファイルカテゴリーに対する前記１つ以上の定量値を生成することと、
    を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 前記対象について生成された前記情報セットを用いて、変更された一連の刺激を形成することと、
    前記変更された一連の刺激を前記対象へ提示することと、
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  13. 前記変更された一連の刺激の提示前、提示時および提示後に前記対象の生理学的信号を取得して、新規の生理学的データを生成することと、
    前記新規の生理学的データを処理して、前記選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の増幅された定量値を含む増幅された情報セットを生成することと、
    をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記プロファイルカテゴリーそれぞれに対して初期の一連の刺激を生成すること、
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  15. 前記生理学的信号を取得することは、前記対象によって生成された脳波図（ＥＥＧ）信号を記録することを含む、請求項１に記載の方法。
  16. 前記ＥＥＧ信号を記録することは、前記対象の頭皮上に装着された１つ以上の可撓性のＥＥＧ電極センサーデバイスを用いて、記録された前記ＥＥＧ信号を測定し、リモート処理ユニットへ送ることを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記生理学的信号を取得することは、前記対象によって生成された筋電図（ＥＭＧ）信号を記録することを含む、請求項１に記載の方法。
  18. 前記対象のベースライン生理学的信号を前記一連の刺激の提示前に取得して、ベースライン生理学的データを生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  19. 前記対象へ提示される前記一連の刺激は、対象の脳反応を受動的に刺激する環境刺激を含む、請求項１に記載の方法。
  20. 前記一連の刺激の提示前、提示時および提示後に前記対象の挙動信号を取得して、挙動データを生成することと、
    前記挙動データを前記生理学的データと共に処理して、前記選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた前記１つ以上の定量値を含む前記情報セットを生成することと、
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  21. 前記取得することは、前記対象からの挙動応答を含まず、前記処理することは、挙動データを処理して前記情報セットを生成することを含まない、請求項１に記載の方法。
  22. 神経学的障害または神経精神病学的障害の治療の有効性を評価する方法であって、
    神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示すプロファイルカテゴリーを選択することと、
    前記神経学的障害または神経精神病学的障害の治療を受けている対象へ、選択された前記プロファイルカテゴリーに基づく一連の刺激を提示することと、
    前記一連の刺激の提示前、提示時および提示後に前記対象の生理学的信号を取得して生理学的データを生成することと、
    前記対象の治療の有効性を示す前記選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成するために、前記生理学的データを処理することと、
    を含む、方法。
  23. 前記神経学的障害または神経精神病学的障害は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アルツハイマー病、認知症、鬱病、双極性障害、統合失調症、てんかん、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病またはハンチントン病のうち少なくとも１つを含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記一連の刺激は、前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいた視覚、聴覚、嗅覚、触覚または味覚の刺激媒体のうち少なくとも１つを含む、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記認知機能または感覚機能の１つ以上の態様は、注意、記憶、学習能力、懇談特性、パターン統合能力、意味統合能力、標的検出能力、感情価、選好または意識状態のうち少なくとも１つを含む、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記１つ以上の定量値は、前記神経学的障害または神経精神病学的障害の病理のレベルを示す定量スコアを含む、請求項２２に記載の方法。
  27. 前記定量スコアは、前記対象の前記生理学的信号を取得することに対応する特定の時間におけるレベルを示す、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記治療は、薬理学剤、電気けいれん治療、認知リハビリテーション治療または外科治療のうち少なくとも１つを含む、請求項２２に記載の方法。
  29. 前記対象はヒト対象である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記対象はヒト以外の対象である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記ヒト以外の対象は、霊長類、豚対象またはネズミ対象である、請求項３０に記載の方法。
  32. 薬理学剤を特定の投与量で前記対象へ注射または注入することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記処理することは、
    提示された前記刺激および前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて前記生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、
    前記時間間隔に対応する前記生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、
    前記グループ化データセットにわたる関係または前記グループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、前記選択されたプロファイルカテゴリーに対する前記１つ以上の定量値を生成することと、
    を含む、請求項２２に記載の方法。
  34. 前記処理することは、
    提示された前記刺激および前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて前記生理学的信号と関連付けられた時間間隔を特定することと、
    前記時間間隔に対応する前記生理学的データを１つ以上のグループ化データセットにグループ化することと、
    前記対象または他の対象から取得された前回の生理学的データを用いて、前記グループ化データセットにわたる関係または前記グループ化データセット内の関係の統計的尺度を提供して、前記選択されたプロファイルカテゴリーに対する前記１つ以上の定量値を生成することと、
    を含む、請求項２２に記載の方法。
  35. 前記生理学的信号を取得することは、前記対象によって生成された脳波図（ＥＥＧ）信号を記録することを含む、請求項２２に記載の方法。
  36. 前記ＥＥＧ信号を記録することは、前記対象の頭皮上に装着された１つ以上の可撓性のＥＥＧ電極センサーデバイスを用いて、記録された前記ＥＥＧ信号を測定し、リモート処理ユニットへ送ることを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記生理学的信号を取得することは、前記対象によって生成された筋電図（ＥＭＧ）信号を記録することを含む、請求項２２に記載の方法。
  38. 前記一連の刺激の提示前に前記対象のベースライン生理学的信号を取得して、ベースライン生理学的データを生成することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  39. 前記対象へ提示される前記一連の刺激は、対象の脳応答を受動的に刺激する環境刺激を含む、請求項２２に記載の方法。
  40. 前記一連の刺激の提示前、提示時および提示後に前記対象の挙動信号を取得して挙動データを生成することと、
    前記挙動データを前記生理学的データと共に処理して、前記対象の治療の有効性を示す前記選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む前記情報セットを生成することと、
    をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  41. 前記取得することは、前記対象からの挙動応答を含まず、前記処理することは、挙動データを処理して前記情報セットを生成することを含まない、請求項２２に記載の方法。
  42. 神経学的障害または神経精神病学的障害を評価するためのシステムであって、
    対象へ提示される一連の刺激を生成する刺激送達デバイスであって、前記刺激は、視覚、聴覚、嗅覚、触覚または味覚の刺激媒体のうち少なくとも１つを含む、刺激送達デバイスと、
    前記一連の刺激の提示前、提示中および提示後に前記対象が示す生理学的信号を検出するように前記対象へ接続されるセンサーデバイスであって、前記一連の刺激は、神経学的障害または神経精神病学的障害と関連付けられた認知機能または感覚機能の１つ以上の態様を示す認知−感覚プロファイルカテゴリーに基づく、センサーデバイスと、
    前記センサーデバイスと通信するデータ処理システムであって、前記データ処理システムは、１つ以上のメモリユニットおよび１つ以上のプロセッサを含むように構築され、前記１つ以上のプロセッサは、前記生理学的信号を生理学的データとして処理して、選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む情報セットを生成するように構成され、前記１つ以上の定量値は、前記神経学的障害もしくは神経精神病学的障害に対する前記対象の脆弱性または前記神経学的障害もしくは神経精神病学的障害の進行性病理のレベルを示す定量スコアを含む、データ処理システムと、
    を含む、システム。
  43. 前記データ処理システムは、
    検出された前記生理学的信号を前記センサーデバイスから受信するように、前記センサーデバイスの近隣に前記センサーデバイスと連通して配置されたローカルコンピュータであって、前記ローカルコンピュータは、前記検出された生理学的信号の初期処理を行って、初期生理学的信号データを生成するように構成される、ローカルコンピュータと、
    前記ローカルコンピュータと通信ネットワークまたは通信リンクを介して通信して、前記ローカルコンピュータから前記初期生理学的信号データを受信することおよび前記初期生理学的信号データを処理して前記情報セットを生成することを行なうリモートコンピュータであって、前記情報セットは、前記認知−感覚プロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含む、リモートコンピュータと、
    を含む、請求項４２に記載のシステム。
  44. 前記ローカルコンピュータは、前記刺激送達デバイスと通信し、前記対象へ提示されるべき前記一連の刺激を前記選択されたプロファイルカテゴリーに基づいて決定するように構成される、請求項４３に記載のシステム。
  45. 前記ローカルコンピュータは、生成された前記情報セットと関連付けられたまたは生成された前記情報セットから導出されたデータを受信することと、前記対象への前記一連の刺激を変更して、前記対象に対して個別化された変更された一連の刺激を生成することとを行うように構成される、請求項４４に記載のシステム。
  46. 前記刺激送達デバイスは、一連の画像を生成する表示画面および一連の音を生成するスピーカのうち一方または双方を含む、請求項４２に記載のシステム。
  47. 前記刺激送達デバイスは、嗅覚、触覚または味覚の刺激のうち少なくとも１つの一連を生成するアクチュエータを含む、請求項４２に記載のシステム。
  48. 前記神経学的障害または神経精神病学的障害は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アルツハイマー病、認知症、鬱病、双極性障害、統合失調症、てんかん、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病またはハンチントン病のうち少なくとも１つを含む、請求項４２に記載のシステム。
  49. 前記定量スコアは、前記対象の前記生理学的信号を取得することに対応する特定の時間におけるレベルを示す、請求項４２に記載のシステム。
  50. 前記認知機能または感覚機能の１つ以上の態様は、注意、記憶、学習能力、懇談特性、パターン統合能力、意味統合能力、標的検出能力、感情価、選好または意識状態のうち少なくとも１つを含む、請求項４２に記載のシステム。
  51. 前記対象は、前記対象の生理学的信号の検出時において前記神経学的障害または神経精神病学的障害の治療を受けている、請求項４２に記載のシステム。
  52. 前記データ処理システムは、前記情報セットが前記対象の治療の有効性を示す前記選択されたプロファイルカテゴリーと関連付けられた１つ以上の定量値を含むように前記生理学的データを処理するように構成される、請求項５１に記載のシステム。
  53. 前記治療は、薬理学剤、電気けいれん治療、認知リハビリテーション治療または外科治療のうち少なくとも１つを含む、請求項５２に記載のシステム。
  54. 前記データ処理システムは、生成された前記情報セットに基づいてマシン手順を生成するように構成され、前記マシン手順は、別のデバイスまたはシステムを作動させて、前記生成された情報セット中に含まれる情報から導出された前記治療を投与する、請求項５３に記載のシステム。
  55. 前記センサーデバイスは、可撓性の基板と、前記可撓性の基板上のセンサー電極と、前記電極と電気通信しかつ前記可撓性の基板上に設けられた送信器ユニットとを含み、前記センサーデバイスは、前記対象の頭皮上に装着された１つ以上の装着可能なパッチとして、脳波図（ＥＥＧ）信号を記録することと、記録された前記ＥＥＧ信号を前記データ処理ユニットまたはリモートコンピュータシステムのうち少なくとも１つへ送信することとを行うように構成される、請求項４２に記載のシステム。
  56. 前記センサーデバイスは、前記対象から電気信号を受信するように前記対象へ取り付けることが可能な電極を含む、請求項４２に記載のシステム。
  57. 前記センサーデバイスは、前記対象の動作または動きを示す前記対象の画像を取得する画像化デバイスを含む、請求項４２に記載のシステム。
  58. 前記画像化デバイスは、前記対象の眼の動きを取得する、請求項５７に記載のシステム。
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