KR20150082322A - 신경병리 평가를 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

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토드 프렌티스 콜먼
마르셀라 멘도자
저스틴 탠션글락
리카르도 길 다 꼬스따
토마스 디. 올브라이트
진 스토너
레이나드 펑
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈
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Abstract

신경병리에서 취약성, 질환 진행, 및 치료법을 평가하기 위한 방법, 시스템, 및 장치를 개시한다. 한 측면에서, 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 프로파일 카테고리를 선택하는 단계, 대상체에게 일련의 자극을 제시하는 단계로서, 여기서, 일련의 자극은 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 단계, 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 생리학적 데이터를 생성하는 단계, 및 생리학적 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 포함한다.

Description

신경병리 평가를 위한 시스템 및 방법{SYSTEMS AND METHODS FOR EVALUATION OF NEUROPATHOLOGIES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 문서는 2012년 11월 10일 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/724,969호 (발명의 명칭: "METHOD AND APPARATUS FOR EVALUATION OF VULNERABILITY AND/OR PROGRESSIVE PATHOLOGY OF NEUROPSYCHIATRY DISORDERS IN HUMANS AND FOR ASSESSMENT OF POTENTIAL THERAPEUTIC PHARMACOLOGICAL AGENTS FOR NEUROPSYCHIATRY DISORDERS IN NON-HUMAN PRIMATE BIOLOGICAL MODELS")의 우선권의 이점을 주장한다. 상기 특허 출원의 전문이 본 특허 문서의 개시 내용의 일부로서 참조로 포함된다.
기술 분야
본 특허 문서는 뇌 기능 분석을 위한 시스템, 장치, 및 방법에 관한 것이다.
뇌파 검사 (EEG)는 대상체의 두피 상에 배치된 전극을 사용하여 뇌가 보이는 전기적 활동을 기록하는 것으로서, 이를 통해 EEG 데이터 세트를 포함하는 신경 신호 진동의 스펙트럼 컨텐트가 형성된다. 예를 들어, EEG 기법에 의해 검출되는 뇌의 전기적 활동으로는 예컨대, 뇌의 뉴런 내의 이온 전류 흐름으로부터 생성되는 전압 변동을 포함할 수 있다. 일부 문맥에서, EEG는 예컨대, 1시간 미만의 단기간에 걸쳐 뇌의 자발적인 전기적 활동을 기록하는 것을 의미한다. EEG는 간질, 코마, 뇌병증, 뇌사, 및 다른 질환 및 결함을 비롯한, 임상 진단 적용에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 수면 및 수면 장애 연구에서도 사용될 수 있다. 일부 경우에서, EEG는 종양, 뇌졸중 및 다른 소상성 뇌 장애를 진단하는 데에도 사용되어 왔다.
EEG 기법의 일례로는 주어진 이벤트 (예컨대, 단순 자극 및 복합 프로세스)와 상관관계가 있는 EEG 기록 뇌 반응을 의미하는 것인 이벤트 관련 전위 (ERP)를 기록하는 것을 포함한다. 예를 들어, ERP는 감각, 운동, 및/또는 인지 과정과 관련된 전기적 뇌 반응-뇌파를 포함한다. ERP는 지각 (예컨대, 시각, 청각 등) 및 인지 (예컨대, 주의력, 언어 구사, 의사 결정 등)에 대한 뇌 척도와 관련이 있다. 예를 들어, ERP는 또한 신경계 장애 또는 신경정신 장애를 평가하고 모니터링하는 데 있어 객관적 척도로서도 사용될 수 있다. 전형적인 ERP 파형은 컴포넌트로 언급되는 양 및 음의 전압 편향의 시간적 전개를 포함한다. 예를 들어, 전형적인 컴포넌트는, 그에 대해 상기 컴포넌트가 유발되는 문자 (N/P: 음/양), 및 수치 (자극 이벤트로부터의 레이턴시 (단위: 밀리초)를 나타낸다)를 사용하여 분류된다.
요약
신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 대상체의 병리 및/또는 취약성을 특징으로 하는 생리학적 정보 (예컨대, 뇌 신호)를 획득하고, 상기 장애에 대한 치료법을 평가하는 시스템, 장치, 및 방법을 개시한다.
한 측면에서, 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 프로파일 카테고리를 선택하는 단계, 대상체에게 일련의 자극을 제시하는 단계로서, 여기서, 일련의 자극은 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 단계, 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 생리학적 데이터를 생성하는 단계, 및 생리학적 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료법의 효능을 평가하는 방법은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 프로파일 카테고리를 선택하는 단계, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료를 받고 있는 중인 대상체에게 일련의 자극을 제시하는 단계로서, 여기서, 일련의 자극은 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 단계, 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 생리학적 데이터를 생성하는 단계, 및 생리학적 데이터를 처리하여 대상체에 대한 치료법의 효능을 나타내는 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 신경계 장애 또는 신경정신 장애를 평가하기 위한 시스템은 대상체에게 제시되는 일련의 자극을 생성하는 자극 전달 장치로서, 여기서, 자극은 시각, 청각, 후각, 촉각, 또는 미각 자극 매체 중 1 이상을 포함하는 것인 자극 전달 장치, 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체가 보이는 생리학적 신호를 검출하는, 대상체에게 접속하고 있는 센서 장치로서, 여기서, 일련의 자극은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 인지-감각 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 센서 장치, 및 센서 장치와 통신하고, 하나 이상의 메모리 유닛 및 생리학적 데이터로서 생리학적 신호를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하도록 설정된 하나 이상의 프로세서를 포함하도록 구조화된 데이터 처리 시스템으로서, 여기서, 하나 이상의 정량 값은 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 병리 수준을 표시하는 정량적 점수를 포함하는 것인 데이터 처리 시스템을 포함한다.
일부 구현에서, 개시된 기술은 뇌 활동과 관련될 수 있는 전기 생리학적 기록을 획득하기 위한, (예컨대, 시각, 청각, 체성 감각, 촉각, 미각 등의 자극의) 전문화된 자극 제시 구조를 이용하는 전문화된 생리학적 신호 (예컨대, 뇌파 검사 및/또는 근전도 검사) 획득 기법 및 장치를 사용하는 것, 및 개체 및/또는 군을 관심의 대상이 되는 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 그의 취약성 및/또는 진행성 병리에 대해 평가하기 위해, 일부 구현에서, 동물 모델을 사용하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료법, 예컨대, 치료 약물의 효능을 평가하기 위해 (예컨대, 신호 처리, 기본 및 고수준 통계, 및 분류 알고리즘 포함) 전문화된 분석 기법을 사용하는 것을 포함한다.
본 특허 문서에 기술된 주제는 하기 특징들 중 하나 이상의 것을 제공하는 구체적인 방식으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 개시된 방법, 시스템, 및 장치는 인간에서 더욱 정확하고, 객관적이며, 신속하게 진단학적으로 및 병리학적으로 평가할 수 있게 할 뿐만 아니라, 예컨대, 선도 약물 연구를 위한 효율적인 길을 열어준 것과 같이, 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 근간이 되는 신경 기전에 대한 약리학적 연구를 증진시키는 도구를 제공한다. 예를 들어, 개시된 기술을 통해 사용자들은 관심의 대상이 되는 신경계 장애 또는 신경정신 장애, 예컨대, 그 중에서도 정신분열증, 알츠하이머병과 관련된 특정 뇌 마커를 유도하고, 측정하고, 분석할 수 있게 되었으며, 그 결과, 진행성 병리, 취약성, 및 잠재적인 치료학적 약물 효능 및 효율에 관한 목적성 정보를 제공할 수 있다. 또한, 예를 들어, 개시된 기술을 구현하는 것은 작동을 위해 고수준의 전문 지식을 필요로 하지 않으며, 이에 광범위하게 잠재적인 사용자에게 접근가능하며, 예컨대, 전문가 사용자 및 전문적 지식이 없는 사용자의 둘 모두에게 신뢰가능하고 정확하며 유용한 정보를 주는 결과를 효율적으로 제공한다.
도 1a는 대상체인 개체 또는 군의 인지 및/또는 감각 평가를 위해, 예컨대, 특정 약물 유도성 뇌 효과를 포함하는 신경병리의 진행 또는 그에 대한 취약성을 나타내는 생리학적 신호를 획득, 분석, 및 평가하기 위한 개시된 기술의 예시적인 시스템에 관한 다이어그램을 보여주는 것이다.
도 1b-1d는 예시적인 인지 및/또는 감각 프로파일의 정량적 정보 세트를 생성하는 예시적인 방법에 관한 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다.
도 1e 및 1f는 개시된 기술의 예시적인 전두부 전극 생리학적 센서 장치의 블록 다이어그램을 보여주는 것이다.
도 1g는 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 대상체의 병리 및/또는 취약성의 특징을 규명하고/거나, 상기 장애에 대한 치료법을 평가하기 위한 개시된 기술의 또 다른 예시적인 시스템에 관한 다이어그램을 보여주는 것이다.
도 2는 정신분열증에 대한 진행성 병리의 마커로서 불일치 음성 ERP를 도시한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 3은 정신분열증에 대한 취약성의 마커로서 P300 ERP를 도시한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 4는 청각 자극 제시를 위한 예시적인 강도 (데시벨 수준) 오드볼(oddball) 패러다임을 도시한 다이어그램을 보여주는 것이다.
도 5는 예시적인 맞춤 디자인된 컴퓨터 구현 방법의 예시적인 전처리 및 분석 프로세스에 관한 흐름도이다.
도 6은 개시된 기술의 예시적인 프로그래밍 분석 프로세스에 대한 의사-코드의 일례를 보여주는 것이다.
도 7은 개시된 기술의 예시적인 프로그래밍 분석 프로세스에 대한 그래픽 사용자 인터페이스 (GUI)의 일례를 보여주는 것이다.
도 8a 및 8b는 인간 대상체에 대한 불일치 음성 ERP의 예시적인 데이터 세트를 이용한 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 9a 및 9b는 인간 대상체에 대한 P300 ERP의 예시적인 데이터 세트를 이용한 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 10은 신경정신 장애 및/또는 신경계 장애에 대한 취약성 또는 그의 진행성 병리를 모니터링하기 위한 예시적인 사용자 절차에 관한 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다.
도 11은 개시된 기술의 예시적인 22-채널 비인간 영장류 EEG 캡을 보여주는 것이다.
도 12a 및 12b는 어떤 생리학적 처리도 받지 않은 비인간 영장류 대상체에 대한 불일치 음성 ERP의 예시적인 데이터 세트를 이용한 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 13a 및 13b는 어떤 생리학적 처리도 받지 않은 비인간 영장류 대상체에 대한 P300 ERP의 예시적인 데이터 세트를 이용한 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 14a 및 14b는 상이한 생리학적 처리 간의 비인간 영장류 대상체에 대한 불일치 음성 ERP의 예시적인 데이터 세트를 이용한 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 15a 및 15b는 상이한 생리학적 처리 간의 비인간 영장류 대상체에 대한 P300 ERP의 예시적인 데이터 세트를 이용한 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다.
도 16은 신경계 장애 또는 신경정신 장애용의 치료학상의 약리학적 제제의 효능을 평가하기 위한 예시적인 사용자 절차의 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다.
도 17은 함께 작동하여 자극 제시, 데이터 획득, 및 신호 처리용의, 사용하기 편한 자동 시스템을 제작하기 위한, 다양한 클래스, 하위 클래스, 및 기능 모듈을 통합하는 예시적인 "통괄(all-inclusive)" 어플리케이션 시스템의 범용 아키텍쳐를 도시한 다이어그램을 보여주는 것이다.
상세한 설명
미국 국립 정신 보건원(National Institute of Mental Health)에 따르면, 신경정신 장애는 미국 성인 인구 중 대략 46.4%에서 계속해서 발생할 것이며, 상기 사례 중 대략 22.3%는 중증인 것으로 분류된다. 상기 신경정신 장애는 그 중에서도 특히 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병, 정신분열증, 우울증, 치매, 및 양극성 장애를 포함한다. 수천여 개의 연구에서 다수의 상기 장애에 대한 특징이 규명되었지만, 그의 병인에 대한 신경적 토대에 관한 합의 및 이해, 및 관련된 사회적 전파는 여전히 부족한 상태이다. 또한, 비록 일부 신경정신 장애에 대한 취약성을 평가하고, 그를 진단하고, 치료하기 위해 일부 임상 방법이 도입되기는 하였지만, 정확하고, 사용이 용이하며, 사용자 (예컨대, 의사/임상의, 연구원, 및 일반 대중 중의 개인들)에게 적절한 행동 방침을 가이드할 수 있는 능력을 제공하는 진단, 평가, 및 치료 기법 개발이 여전히 요구되고 있다.
예를 들어, ADHD에서, 다수의 개체들은 하기 카테고리, 예컨대, 주의력 결핍, 과잉행동, 및 충동성 중 하나 이상의 것에 포함되는 행동 평가를 사용하여 스크리닝된다. 따라서, 상기 기준을 충족시키는 수많은 아동 및 성인은 흔히 약물 및 행동 요법을 시작하게 되고, 이로 인해 수년간 고가의 치료 비용이 들게 될 수 있다. 예를 들어, 이들 약물 다수는 정신 자극제인데, 이는 정상적인 건강한 개체에서는 과잉행동/자극받은 행동을 유발할 수 있다는 사실에도 불구하고, ADHD-유사 행동을 약화시킬 수 있지만, 그 이유는 불명확하고 논란의 여지가 있다. 그러나, 이러한 약물을 사용하면 상기 장애를 치료하지 못할 수도 있고, 유해한 정신적 부작용을 초래할 수도 있다. 예를 들어, ADHD 유병률의 증가 (예컨대, 미국 아동 중 9.5%)는 보다 우수한 진단 기법 뿐만 아니라, 예컨대, 행동 평가의 주관성으로 인해 높게 나타날 수 있는, 높은 오진율 때문이었다. 어느 사례에서든, 전형적으로 주관성을 띠는 단독의 행동 평가는 ADHD 진단 및 ADHD 약물 치료를 위한 유일의 측정 도구로서는 불충분하다.
신경정신 장애의 취약성 평가, 진단, 및 치료 과정을 위해서는 유일의 행동 척도 대신, 추가의 통합적 척도, 예컨대, 생리학적 척도가 사용될 수 있다. 예를 들어, 그렇게 함으로써 연구 단체 및 의료계는 예컨대, ADHD를 비롯한 신경정신 장애의 원인과 기전을 보다 잘 이해할 수 있으며, 이로써, 연구, 모니터링, 및 적용된 요법에 관한 더욱 효율적인 방안을 개발할 수 있는 능력을 강화시킬 수 있다. 개시된 기술은 신경정신 장애를 매개하고/거나, 치유하기 위한 약리학적 연구 및 개발을 위해 객관적 척도를 사용하고, 새로운 분석적 방법론을 생성하여 대상체에서 신경정신 취약성 및 병리를 평가하는 기법을 제공할 수 있다.
생리학적 정보 (예컨대, 뇌 신호)를 획득하고, 사용함으로써 대상체의 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 병리 및/또는 그에 대한 취약성에 대한 특징을 규명하고/거나, 상기 장애에 대한 치료법을 평가하는 시스템, 장치, 및 방법을 개시한다.
일부 구현에서, 개시된 기술은 뇌 활동과 관련될 수 있는 전기 생리학적 기록을 획득하기 위한, (예컨대, 시각, 청각, 체성 감각, 촉각, 미각 등의 자극의) 전문화된 자극 제시 구조를 이용하는 전문화된 생리학적 신호 (예컨대, 뇌파 검사 및/또는 근전도 검사) 획득 기법 및 장치를 사용하는 것, 및 개체 및/또는 군을 관심의 대상이 되는 신경정신 장애와 관련된 그의 취약성 및/또는 진행성 병리에 대해 평가하기 위해, 일부 구현에서, 비인간 영장류 동물 모델을 사용하여 신경정신 장애에 대한 잠재적인 치료학적 약물의 효능을 평가하기 위해 (예컨대, 신호 처리, 기본 및 고수준 통계, 및 분류 알고리즘 포함) 전문화된 분석 기법을 사용하는 것을 포함한다.
예를 들어, 일부 구현에서, 개시된 기술은 자극 제시, 데이터 획득, 로컬 및/또는 원격 데이터 처리 및 분석, 및 사용자 결과 출력을 위한 자동 통괄 시스템을 제공할 수 있다. 상기 시스템은 전기 생리학적 기록 및 분석 기법과 관련된 복잡한 문제들을 감소시키거나, 제거하는 데 사용될 수 있으며, 이로써 사용자 (예컨대, 임상의, 제약 연구원 및 일반 소비자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다)에게 인간 (또는 다른 동물)에서 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 병리 및/또는 취약성을 평가하고, 상기 장애에 대한 치료법 (예컨대, 잠재적인 치료학적 약물 포함)의 효능을 평가하기 위한 비침습적이고, 신속한 진단 검사 도구를 제공할 수 있다.
한 측면에서, 개시된 기술은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법을 포함한다. 본 방법은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 프로파일 카테고리를 선택하는 단계를 포함한다. 본 방법은 대상체에게 일련의 자극을 제시하는 단계로서, 여기서, 일련의 자극은 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 단계를 포함한다. 본 방법은 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 생리학적 데이터를 생성하는 단계를 포함한다. 본 방법은 생리학적 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 생성된 정보 세트의 정량 값은 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 취약성 또는 그의 진행성 병리 수준을 표시하는 정량적 점수를 포함한다. 예를 들어, 선택된 프로파일 카테고리는 예컨대, 주의력, 기억력, 학습 능력, 작화 특징, 패턴 통합 능력, 의미론적 통합 능력, 표적 검출 능력, 정서가, 선호, 또는 인식 상태를 포함하나, 이에 한정되지 않는 것과 같은, 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면에 영향을 주는 다양한 신경계 장애 또는 신경정신 장애 중 하나 이상의 것을 나타낼 수 있다. 신경정신 장애 및 신경계 장애 및/또는 신경퇴행성 질환은 개시된 기술을 사용하여 평가되고/거나, 특징이 규명될 수 있다. 그러한 신경정신 장애 및 신경계 장애 및/또는 신경퇴행성 질환의 예로는 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 알츠하이머병, 치매, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증, 간질, 다발성 경화증 (MS), 파킨슨병, 및 헌팅턴병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 예를 들어, 본 방법을 구현함으로써 뇌졸증, 실어증, 다운 증후군, 입천장-심장-얼굴 (디 죠지(DiGeorge)) 증후군, 코마, 만성 또는 급성 약물 또는 알콜 사용을 포함하나, 이에 한정되지 않는 신경계 장애 및 기능 장애 뿐만 아니라, 뇌 신호 마커 (예컨대, ERP) 변화를 보이는 다른 신경계 장애 및 기능 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 것을 정량적으로 평가할 수 있다.
신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법의 일부 구현에서, 예를 들어, 생리학적 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 단계는 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고, 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고, 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공하여 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 일례에서, 분류는 개별 자극의 미리 지정된 카테고리 또는 연속 자극의 연관 관계 중 적어도 하나에 기초하여 결정될 수 있다. 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법의 다른 구현에서, 예를 들어, 생리학적 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 단계는 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고, 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고, 대상체 또는 다른 대상체들로부터 획득한 이전 생리학적 데이터를 사용하여 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공함으로써 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법의 다른 구현에서, 예를 들어, 생리학적 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 단계는 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고, 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 초기 분류된 데이터 세트로 분류하고, 초기 분류된 데이터 세트를 포함하는 통계 검정을 사용함으로써 대상체에게 제시된 일련의 자극의 각 자극을 분류하고, 분류된 자극에 기초하여, 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 재분류하고, 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공하여 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함할 수 있다.
신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법의 일부 구현에서, 예를 들어, 본 방법은 대상체에 대해 생성된 정보 세트를 사용하여 변형된 일련의 자극을 형성하는 단계, 및 변형된 일련의 자극을 대상체에게 제시하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 예를 들어, 본 방법은 변형된 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 새로운 생리학적 데이터를 생성하는 단계, 및 새로운 생리학적 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 증강된 정량 값을 포함하는 증강된 정보 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 방법의 일부 구현에서, 획득하는 단계는 대상체에 의한 행동 반응을 포함하지 않고, 처리하는 단계는 행동 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 것을 포함하지 않는다. 동시에 다른 구현에서, 예를 들어, 본 방법은 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 행동 신호를 획득하여 행동 데이터를 생성하는 단계, 및 생리학적 데이터와 함께 행동 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 개시된 기술은 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료법의 효능을 평가하는 방법을 포함한다. 본 방법은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 프로파일 카테고리를 선택하는 단계를 포함한다. 본 방법은 신경계 장애 또는 신경정신 장애 치료를 받고 있는 대상체에게 일련의 자극을 제시하는 단계로서, 여기서, 일련의 자극은 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 단계를 포함한다. 본 방법은 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 생리학적 데이터를 생성하는 단계를 포함한다. 본 방법은 생리학적 데이터를 처리하여 대상체에 대한 치료법의 효능을 나타내는 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 생성된 정보 세트의 정량 값은 치료를 받고 있는 대상체의 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 병리 수준을 표시하는 정량적 점수를 포함한다. 예를 들어, 치료법의 효능을 평가하기 위해 본 발명을 구현하기 전 및 그동안 사용되는 것을 비롯한, 대상체 치료에 사용되는 치료법은 약리학적 제제, 전기경련 요법, 인지 재활 요법, 또는 외과 치료를 포함할 수 있다.
예를 들어, 광범위한 신경계 장애 또는 신경정신 장애에서 병리학적 증상을 치료, 회복, 감소 또는 호전시키는 데 약리학적 제제 (예컨대, 복합 약물 또는 화합물)가 사용될 수 있다. 방법 구현은 예컨대, 대상체로부터 획득되는 상관된 생리학적 신호 및/또는 행동 신호 변조를 평가함으로써 증상 유도 약물 및 증상 회복 약물, 둘 모두의 효과를 평가하는 것과 같이 약리학적 연구에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 전기경련 요법 (ECT)은 (예컨대, 일부 경우에서, 우울증 및 정신분열증일 때) 완화시키는 방식으로서 ECT 치료를 받고 있는 대상체에서 (예컨대, 신경정신병 환자에서) 발작을 유도하기 위해 전류를 인가하는 것을 포함하는 개입 치료이다. 예를 들어, 인지 재활 요법 (CRT)은 감각 및/또는 인지 결함으로부터의 회복을 개선시키는 수단으로서 행동 훈련 프로토콜을 사용하는 것이다. CRT는 행동 자극을 포함하며, 이는 광범위한 정신 장애 (예컨대, 정신분열증, ADHD, 실어증, 우울증 등)에서 결함으로부터의 회복을 개선시키는 것으로 나타난 신경 훈련 및 프라이밍을 유도한다. CRT 치료의 예는 인지 교정 요법 또는 인지 증강 요법을 포함할 수 있고, 행동 훈련은 컴퓨터 (기계 시스템)에 의해 가이드될 수 있다 (및/또는 평가될 수 있다). 예를 들어, CRT 치료는 CRT 프로토콜을 대상체 그 자신의 생리학적 및 행동 척도와 상호 연관시켜 절차 및 결과를 자동화하고, 최적화시킴으로써 개시된 기술과 함께 구현될 수 있다. 추가로, 예를 들어, CRT 치료는 또한 약리학적 제제 기반의 치료법으로 보완될 수 있다. 예를 들어, 외과적 개입을 수행하면서 뇌 반응의 생리학적 척도 (예컨대, EEG)가 획득되는 본 방법을 사용하여 평가되는 외과 치료의 효능은 환자의 상태를 모니터링하면서, 자극으로부터의 특정 뇌 영역의 반응 및 그의 개입 효과를 프로빙할 수 있는 방식을, 수술을 더욱 잘 유도하는 방식으로서 제공하는 데 사용될 수 있다.
본 방법의 구현에서, 예를 들어, 대상체는 인간 대상체 및 비인간 대상체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비인간 대상체는 그 중에서도 특히 영장류, 돼지 대상체, 및 뮤린 대상체를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 예를 들어, 본 방법은 대상체에게 약리학적 제제를 특정 용량으로 주사 또는 주입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료법의 효능을 평가하는 방법의 일부 구현에서, 예를 들어, 생리학적 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 단계는 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고, 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고, 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공하여 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 일례에서, 분류는 개별 자극의 미리 지정된 카테고리 또는 연속 자극의 연관 관계 중 적어도 하나에 기초하여 결정될 수 있다. 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료법의 효능을 평가하는 방법의 다른 구현에서, 예를 들어, 생리학적 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 단계는 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고, 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고, 대상체 또는 다른 대상체들로부터 획득한 이전 생리학적 데이터를 사용하여 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공함으로써 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함할 수 있다.
신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료법의 효능을 평가하는 본 방법의 일부 구현에서, 예를 들어, 본 방법은 대상체에 대해 생성된 정보 세트를 사용하여 변형된 일련의 자극을 형성하는 단계, 및 변형된 일련의 자극을 대상체에게 제시하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가로, 예를 들어, 본 방법은 변형된 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 새로운 생리학적 데이터를 생성하는 단계, 및 새로운 생리학적 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 증강된 정량 값을 포함하는 증강된 정보 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 방법의 일부 구현에서, 획득하는 단계는 대상체에 의한 행동 반응을 포함하지 않고, 처리하는 단계는 행동 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 것을 포함하지 않는다. 동시에 다른 구현에서, 예를 들어, 본 방법은 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 행동 신호를 획득하여 행동 데이터를 생성하는 단계, 및 생리학적 데이터와 함께 행동 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 개시된 기술은 신경계 장애 또는 신경정신 장애를 평가하기 위한 시스템을 포함한다. 시스템은 대상체에게 제시되는 일련의 자극을 생성하는 자극 전달 장치로서, 여기서, 자극은 시각, 청각, 후각, 촉각, 또는 미각 자극 매체 중 1 이상을 포함하는 것인 자극 전달 장치를 포함한다. 시스템은 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체가 보이는 생리학적 신호를 검출하는, 대상체에게 접속하고 있는 센서 장치로서, 여기서, 일련의 자극은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 인지-감각 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 센서 장치를 포함한다. 시스템은 센서 장치와 통신하고, 하나 이상의 메모리 유닛 및 생리학적 데이터로서 생리학적 신호를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하도록 설정된 하나 이상의 프로세서를 포함하도록 구조화된 데이터 처리 시스템으로서, 여기서, 하나 이상의 정량 값은 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 대상체의 취약성 또는 그의 진행성 병리 수준을 표시하는 정량적 점수를 포함하는 것인 데이터 처리 시스템을 포함한다.
본 시스템의 일부 구현에서, 예를 들어, 데이터 처리 시스템은 센서 장치로부터 검출된 생리학적 신호를 수신하는, 센서 장치에 근접하게 위치하고, 그와 통신하는 로컬 컴퓨터로서, 이는 검출된 생리학적 신호의 초기 처리를 수행하여 초기 생리학적 신호 데이터를 생성하도록 설정된 것인 로컬 컴퓨터, 및 통신 네트워크 또는 링크를 통해 로컬 컴퓨터와 통신하여 로컬 컴퓨터로부터 초기 생리학적 신호 데이터를 수신하고, 초기 생리학적 신호 데이터를 처리하여 인지-감각 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 원격 컴퓨터를 포함할 수 있다. 예를 들어, 로컬 컴퓨터는 자극 전달 장치와 통신할 수 있고, 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 대상체에게 제시되는 일련의 자극을 결정하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 로컬 컴퓨터는 생성된 정보 세트와 관련되거나, 그로부터 유도된 데이터를 수신하고, 대상체에 대한 일련의 자극을 변형시켜 대상체에 대하여 개별화된 변형된 일련의 자극을 생성하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 자극 전달 장치는 일련의 영상을 생성하는 디스플레이 스크린 및/또는 일련의 소리를 생성하는 스피커를 포함할 수 있다. 예를 들어, 자극 전달 장치는 일련의, 청각, 촉각, 또는 미각 자극 중 1 이상의 자극을 생성하는 작동기를 포함할 수 있다.
시스템의 일부 구현에서, 예를 들어, 대상체는 대상체의 생리학적 신호를 검출하는 동안 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료 (예컨대, 약리학적 제제 치료, ECT 치료, CRT 치료, 또는 외과 치료)를 받고 있는 중일 수도 있다. 예를 들어, 데이터 처리 시스템은 생리학적 데이터를 처리하여 대상체에 대한 치료법의 효능을 나타내는 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 데이터 처리 시스템은 생성된 정보 세트에 기초하여 기계 절차를 진행시키도록 설정될 수 있고, 여기서, 기계 절차는 또 다른 장치 또는 시스템이 생성된 정보 세트 내에 포함되어 있는 정보로부터 유도된 치료를 수행할 수 있도록 작동시킬 수 있다. 일부 일례에서, 기계 절차를 사용하여 평가 구현 동안 실시간으로 특정 용량의 약리학적 제제를 주사하거나, ECT 전기 자극을 제시할 수 있다.
개시된 시스템, 장치, 및 방법 예시적인 실시양태
도 1a는 대상체인 개체 또는 군의 인지 및/또는 감각 평가를 위해, 예컨대, 특정 약물 유도성 뇌 효과를 포함하는 신경병리의 진행 또는 그에 대한 취약성을 나타내는 생리학적 신호를 획득, 분석, 및 평가하기 위한 개시된 기술의 예시적인 모듈러 시스템 (100)에 관한 다이어그램을 보여주는 것이다. 예를 들어, 시스템 (100)은 예컨대, 대상체로부터 유도되는 어떤 명백한 행동 반응 없이, 오직 대상체로부터 획득되는 생리학적 데이터만을 사용하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 및/또는 감각 프로파일을 제공할 수 있도록 구현될 수 있다. 반면, 다른 구현에서, 시스템 (100)은 대상체로부터의 행동 데이터, 또는 생리학적 데이터 및 행동 데이터, 둘 모두를 사용하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 및/또는 감각 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 구현에서, 시스템 (100)은 대상체로부터, 또는 다른 대상체들 (예컨대, 군의 데이터)로부터 획득한 이전 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터를 사용하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 및/또는 감각 프로파일을 제공할 수 있도록 구현될 수 있다
도 1a에 제시되어 있는 바와 같이, 시스템 (100)은 각종 상이한 실시양태로 구성될 수 있는 독립 모듈러 유닛 또는 장치를 포함하도록 구성된다. 시스템 (100)은 대상체에게 자극 또는 일련의 자극을 제시하는 특정 자극 제시 구조 (102)를 설정하는 자극 제시 모듈 (101)을 포함한다. 일부 일례에서, 자극 제시 모듈 (101)은 예컨대, 프로세서 및 메모리 유닛을 포함하는 컴퓨팅 장치에서 구현된다. 예를 들어, 자극은 시각, 청각, 후각, 촉각, 또는 미각 자극 매체를 비롯한, 임의의 자극 유형을 포함할 수 있다. 특정 자극 제시 구조 (102)는 제한하는 것은 아니지만, 특정 자극 유형 또는 유형들, 자극 제시 지속 기간, 자극간 간격, (존재할 경우) 각 제시의 반복 횟수, 자극 유형과 관련된 크기 및/또는 빈도 파라미터 (예컨대, 소리 강도 또는 빛의 명도 또는 대비 수준), 각 자극 제시 개시와 관련된 디지털 마커, 및 자극의 라벨 또는 카테고리 (예컨대, 또는 비표적)를 포함하도록 설정될 수 있다.
시스템 (100)은 예컨대, 자극 제시 구조 (102)에 기초하여 대상체에게 자극 또는 일련의 자극을 제시하기 위하여 자극 제시 모듈 (101)과 통신하는 자극 전달 모듈 (103)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 자극 전달 모듈 (103)은 시각 디스플레이, 청각 스피커, 및 후각, 촉각, 및/또는 미각 자극을 제공하는 작동기 중 1 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 예를 들어, 자극 제시 모듈 (101) 및 자극 전달 모듈 (103)은 같은 장치, 예컨대, 컴퓨터 또는 이동 통신 및/또는 컴퓨팅 장치 내에 구성되어 있을 수 있다.
시스템 (100)은 자극 전달 모듈 (103)을 통해 자극 또는 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호 및/또는 행동 신호를 획득하는 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110)을 포함한다. 예를 들어, 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110)은 그 중에서도 특히 뇌파 검사 (EEG) 시스템, 심전도 검사 (ECG) 시스템, 근전도 검사 (EMG) 시스템, 전기 화학 감지 시스템, 및 시선 추적 시스템을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현에서, 예를 들어, 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110)은 예컨대, 메모리에 커플링된 아날로그 또는 디지털 증폭기와 같은 신호 획득 장치에 커플링된 생리학적 센서, 예컨대, EEG, ECG, EMG, 전기 화학, 또는 다른 유형의 센서 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110)은 강성 전극이 있는 표준 EEG 시스템 또는 대상체에 착용될 수 있는 가요성 전자 장치를 사용하는 휴대용 EEG 시스템 내에 구성되어 있을 수 있다. 예를 들어, 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110)은 예컨대, 졸음 또는 얼굴 표정과 관련된 움직임을 검출할 수 있는, 강성 전극이 있는 표준 EMG 시스템 또는 대상체에 착용될 수 있는 가요성 전자 장치를 사용하는 휴대용 EMG 시스템 내에 구성되어 있을 수 있다.
시스템 (100)은 데이터로서 획득된 생리학적 신호 및/또는 행동 신호를 수신하고, 일부 구현에서, 획득된 데이터에 대하여 전처리 분석 기법을 실시하는 분석 전처리 모듈 (111)을 포함한다. 예를 들어, 분석 전처리 모듈 (111)은 생리학적 데이터 (예컨대, EEG 데이터) 중의 예시적인 개시 마커를 확인하고, 생리학적 데이터를 분할하고, 신호 대 잡음을 증가시키기 위하여 원시 신호 데이터를 필터링 등을 하도록 구현될 수 있다. 일부 구현에서, 예를 들어, 분석 전처리 (111)는 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110)을 구현하는 예시적인 장치 또는 시스템과 통신하는 컴퓨터 장치에서 구현될 수 있다. 일부 구현에서, 예를 들어, 분석 전처리 (111)는 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110)을 구현하는 같은 예시적인 장치 또는 시스템 내에 구성되어 있을 수 있다.
시스템 (100)은 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터를 처리하여 대상체의, 또는 일부 일례에서는 한 군의 인지 또는 감각을 평가하는 프로파일 생성 모듈 (115)을 포함한다. 예를 들어, 프로파일 생성 모듈 (115)은 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리, 예컨대, 대상체의 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 취약성 또는 그의 진행성 병리 수준을 표시하거나, 또는 (예컨대, 대상체 및/또는 그/그녀의 상태에 특이적일 수 있는) 장애에 대한 치료법의 효능을 표시하는 점수와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트 (117)를 생성한다.
도 1b는 예컨대, 프로파일 생성 모듈 (115)에 의해 구현되는, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 관한 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 정보 세트를 생성하는 예시적인 방법 (170)에 관한 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다. 방법 (170)은 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호 및/또는 행동 신호 데이터와 관련된 시간 간격을 확인하는 프로세스 (171)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시간 간격은 연속형, 불연속, 연속, 이산, 또는 단일 시점을 포함할 수 있다. 방법 (170)은 시간 간격에 상응하는 데이터 (예컨대, 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터)를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하는 프로세스 (172)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 프로세스 (172)는 개별 자극의 미리 지정된 카테고리 또는 연속 자극의 연관 관계에 기초하여 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터를 분류하는 것을 포함할 수 있다. 방법 (170)은 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공함으로써 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 프로세스 (173)를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 예를 들어, 방법 (170)은 분류된 데이터 세트 중의 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터의 신호를 증강시키는 프로세스를 포함할 수 있다.
도 1c는 예컨대, 프로파일 생성 모듈 (115)에 의해 구현되는, 개체 및/또는 군의 이전 정보를 사용하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 관한 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 정보 세트를 생성하는 예시적인 방법 (180)의 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다. 방법 (180)은 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호 및/또는 행동 신호 데이터와 관련된 시간 간격을 확인하는 프로세스 (181)를 포함할 수 있다. 방법 (180)은 시간 간격에 상응하는 데이터 (예컨대, 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터)를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하는 프로세스 (182)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 프로세스 (182)는 개별 자극의 미리 지정된 카테고리 또는 연속 자극의 연관 관계에 기초하여 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터를 분류하는 것을 포함할 수 있다. 방법 (180)은 대상체 또는 다른 대상체들 (예컨대, 하나 이상의 군 포함)로부터 획득한 이전 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터를 사용하여 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공함으로써 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 프로세스 (182)를 포함할 수 있다.
도 1d는 예컨대, 프로파일 생성 모듈 (115)에 의해 구현되는, 가이드된 분류 기법을 사용하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 관한 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 정보 세트를 생성하는 예시적인 방법 (190)의 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다. 방법 (190)은 제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호 및/또는 행동 신호 데이터와 관련된 시간 간격을 확인하는 프로세스 (191)를 포함할 수 있다. 방법 (190)은 시간 간격에 상응하는 데이터 (예컨대, 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터)를 하나 이상의 초기 분류된 데이터 세트로 분류하는 프로세스 (192)를 포함할 수 있다. 방법 (190)은 초기 분류된 데이터 세트를 포함하는 통계 검정을 사용함으로써 대상체에게 제시된 일련의 자극의 각 자극을 분류하는 프로세스 (193)를 포함할 수 있다. 방법 (190)은 분류된 자극에 기초하여 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 재분류하는 프로세스 (194)를 포함할 수 있다. 방법 (190)은 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공하여 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 프로세스 (195)를 포함할 수 있다.
일부 일례에서, 프로파일 생성 모듈 (115)은 예컨대, 다른 것들 중에서 특히 ANOVA 기반 기법 (116a), 서포트 벡터 기계 기반 기법 (116b), 및 최소 기술 길이 기법 (116c)을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 다양한 분류 및 통계 방법을 가이드하고, 그로부터 선택하기 위해 컨텍스트 특정 파라미터를 이용하여 가이드된 분류 알고리즘을 구현할 수 있다. 일부 구현에서, 프로파일 생성 모듈 (115)은 하나 이상의 원격 전산 처리 장치 (예컨대, 클라우드내 서버)를 포함하는 컴퓨터 시스템 또는 통신 네트워크 ('클라우드'로도 지칭된다)에서 구현될 수 있다.
시스템 (100)은 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 관한 생성된 인지 및/또는 감각 프로파일을 정제하고/거나, 사용자와 기계 사이의 상호작용을 작동시키는 뇌-기계 인터페이스 모듈 (120)을 포함한다. 일례에서, 뇌-기계 인터페이스 모듈 (120)은 예컨대, 계속해서 시스템 (100)의 구현을 진행하는 동안의 것을 비롯하여, (프로파일 생성 모듈 (115)을 통해 평가된, 시험되거나, 또는 이전에 시험된 개별 대상체 또는 한 군의 대상체의) 생성된 프로파일 (117)에 기초하여 새로운 자극 또는 다수의 자극을 자극 제시 모듈 (110)에 피드백 방식으로 전달할 수 있다. 예를 들어, 뇌-기계 인터페이스 모듈 (120)은 원하는 목적을 최대화시키기 위해 분석적으로 처리되는 대상체로부터 정보를 최적으로 추출하는 자극 패러다임을 적응 방식으로 바꾸거나, 디자인할 수 있다. 예를 들어, 뇌-기계 인터페이스 모듈은 또 다른 장치 또는 시스템, 예컨대, 생성된 정보 세트 내에 포함되어 있는 정보로부터 유도된 치료를 수행할 수 있는 장치 또는 시스템을 작동시키는 데 사용될 수 있는, 생성된 정보 세트에 기초한 기계 절차를 생성할 수 있다. 예를 들어, 뇌-기계 인터페이스 모듈 (120)의 일부 구현은 지원 학습 및 표적 검출 적용을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
시스템 (100)의 일부 구현에서, 프로파일 생성 모듈 (115), 자극 제시 모듈 (100), 자극 전달 모듈 (103), 및 뇌-기계 인터페이스 모듈 (120) (및 일부 경우에, 데이터 획득 모듈 (110))은 단일 컴퓨팅 시스템, 예컨대, 데스크톱 컴퓨터, 랩톱 컴퓨터, 또는 스마트폰 또는 태블릿을 포함하는 이동 통신 장치에서 구현될 수 있다. 다른 구현에서, 모듈 (115), (101), (103), 및 (120)은 서로 통신하고, 모듈 (115), (101), (103), 및 (120)의 다양한 조합을 포함하는, 2개 이상의 컴퓨팅 장치 내에 구성되어 있을 수 있다.
일부 구현에서, 시스템 (100)은 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 진행 또는 그에 대한 취약성, 및/또는 그/그녀가 상기 장애에 대해서 받고 있는 치료의 대상체의 인지 및/또는 감각 평가를 위해 단지 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터 획득 모듈 (110) 및 프로파일 생성 모듈 (115)만을 포함하도록 설정될 수 있다. 상기 예시적인 구현에서, 시스템 (100)은 대상체의 주변 환경에서 현재 이용가능한 환경 자극 (예컨대, 빛, 소리, 냄새, 맛, 및/또는 촉각 접촉)을 이용할 수 있다. 상기 예에서, 시스템 (100)은 단일 컴퓨팅 장치 상에서 구현될 수 있으며, 여기서, 예컨대, 모듈 (110)은 대상체로부터 행동 반응을 수신하고/거나, 장치의 입력부를 통해 생리학적 데이터를 기록하도록 설정되어 있다.
개시된 시스템 및 방법의 다른 예는 2013년 9월 27일 출원된 PCT 특허 출원 PCT/US13/62491 (발명의 명칭: "SYSTEMS AND METHODS FOR SENSORY AND COGNITIVE PROFILING")에 제공되어 있으며, 상기 특허는 그 전문이 모든 목적을 위해 본 특허 문서의 개시 내용의 일부로서 참조로 포함된다.
개시된 기술의 일부 구현에서, 예컨대, 생리학적 데이터 획득 모듈 (110)은 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 대상체의 취약성 또는 병리학적 진행 또는 상기 장애에 대한 치료법의 효능에 관하여 인지 및/또는 감각적으로 평가하기 위한, 대상체의 이마 상의 전두부에 최적의 배열로 배치된 전기 생리학적 신호 검출 전극을 포함하는 휴대용 센서 장치를 포함한다. 상기 시스템의 일부 예는 PCT 특허 출원 PCT/US 13/64892 (발명의 명칭: "CONFIGURATION AND SPATIAL PLACEMENT OF FRONTAL ELECTRODE SENSORS TO DETECT PHYSIOLOGICAL SIGNALS")에 제공되어 있으며, 그의 전체 내용이 모든 목적을 위해 본 특허 문서의 개시 내용의 일부로서 참조로 포함된다.
일부 일례에서, 개시된 기술의 예시적인 휴대용 전기 생리학적 센서 장치는 개시된 기술은 모발과 겹치지 않으면서, 다용도로 신속하게 눈에 거슬리지 않게 생리학적 데이터를 획득하기 위한 (예컨대, 뇌 신호 모니터링 포함), 대상체의 이마 상에 위치하는 전두부 EEG 기록 전극을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현에서, 예시적인 생리학적 센서 장치는 소형 크기로 구성되고, 각종의 상이한 물질로 형성될 수 있으며 (예컨대, 특정 적용에 맞게 적합화될 수 있다), 이로써, 장치는 사용자가 거의 느끼지 못하거나, 전혀 못 느끼거나, 또는 다른 사용자가 거의 알지 못하거나, 전혀 알지 못할 정도로 쉽게 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 장치의 적용 및 작동은 장치를 적용 또는 작동시키기 위하여 어떤 기술적 전문 지식도 필요로 하지 않으면서, 예컨대, 간단한 설명서에 따라 사용자에 의해 수행될 수 있다. 이는 작동에 대한 기술적 전문 지식 필요 및 센서 장치의 편의성 및 휴대가능성 부족을 비롯한, 현존 시스템에 존재하는 문제점들을 유의적으로 완화시킬 수 있다.
도 1e는 대상체 머리의 전두부 영역으로부터 전기 생리학적 신호를 획득할 수 있는 전두부 전극 센서 장치 (160)의 예시적인 실시양태의 블록 다이어그램을 보여주는 것이다. 장치 (160)는 전기 절연 물질, 일부 장치 구현에서는 기계적으로 가요성인 물질로 제조될 수 있는 기판 (161)을 포함한다. 일부 일례에서, 기판 (161)은 그 중에서도 특히 폴리디메틸실록산 (PDMS), 아크릴계 접착제를 포함하는 박층 폴리우레탄, 또는 폴리비닐 알콜 (PVA)을 포함할 수 있다. 전두부 전극 센서 장치 (160)는 기판 (161)의 기저면 (예컨대, 사용자의 피부와 접촉하는, 장치 (160)의 검출면) 상에 기록 전극 (162), 참조 전극 (163), 및 기록 전극 (162)과 참조 전극 (163) 사이에 배열된 접지 전극 (164)을 포함하는, 3-전극 배열을 포함한다. 장치 (160)의 전극은 기록 전극 (162)이, 참조 전극 (163) 뒤에 위치하는 접지 전극 (104) 뒤에 위치하도록, 전두부 영역에서 시상 방향을 따라 배열된다. 접지 전극 (164)은 적어도 부분적으로 기판 (161) 상의 기록 전극 (162)과 참조 전극 (163) 사이에 위치한다. 사용자 머리 또는 이마 영역의 전두부 영역 상에 이러한 기록-접지-참조 전극 배열은 전두부 전극 센서 장치 (160)의 전극의 전체 풋프린트를 최소화시킬 수 있고, 이는 상기 센서 장치에 대해 큰 이점이 된다. 이러한 기록-접지-참조 전극 배열은 또한 기록 전극과 참조 전극 사이에 우수한 신호 분리를 제공함으로써 더욱 큰 고감도의 고품질로 신호 기록 작동을 수행할 수 있다. 시상 방향에 수직인 수평 방향보다는 시상 방향으로 전극을 일반적으로 정렬하는 것이 이러한 기록-접지-참조 전극 배열의 놀라울 만한 특징이 되며, 이는 원하는 정확도로 다양한 인지/심리적 상태 신호를 획득하는 것과 관련하여 유익한 센싱 작동을 제공할 수 있다.
장치 (160)의 일부 실시양태에서, 예를 들어, 기록 전극 (162), 접지 전극 (164), 및 참조 전극 (163)은 기판 (100) 상에 선형으로 배열되어 있다. 예를 들어, 3개 전극의 배열은 기록 전극과 함께 시상 방향을 따라 실질적으로 직선으로 정렬될 수 있다. 장치 (160)의 다른 실시양태에서, 예를 들어, 3개 전극은, 참조 전극 (163) 뒤에 위치하는 접지 전극 (164) 뒤에 위치하는 기록 전극 (162)을 포함하며, 여기서, 접지 전극 (164)은 적어도 부분적으로 기판 (161) 상의 기록 전극 (162)과 참조 전극 (163) 사이에 위치하는 것인, 비선형 정렬로 배열될 수 있다.
전두부 전극 센서 장치 (160)는 전기 회로에 전기적으로 커플링되었을 때 작동가능하며, 이로써 전기 생리학적 데이터를 획득할 수 있다. 도 1a에 제시된 예시적인 실시양태에서, 전두부 전극 센서 장치 (160)는 각각 개별 전기 인터커넥트 (165a), (165b), 및 (165c)를 통해 기록 전극 (162), 참조 전극 (163), 및 접지 전극 (164)에 전기적으로 커플링된, 기판 (161) 상의 전기 회로 (169)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 전기 회로 (169)는 예컨대, 각각 전기적으로 전도성인 도관 (165a), (165b), 및 (165c)를 통해 각각의 전극 (162), (163), 및 (164)와 전기적으로 통신하는 전송기 유닛을 포함할 수 있다. 본 실시양태에서, 장치 (160)는 생리학적 신호를 기록하고, 기록된 생리학적 신호를 원격 전기 신호 처리 유닛, 예컨대, 증폭기, 및/또는 컴퓨터 시스템으로 전송할 수 있다. 또한, 예를 들어, 전기 회로 (169)는 전력을 전송기 유닛에 제공하는, 전송기 유닛에 전기적으로 커플링된 전력 공급 모듈을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 도 1b에 제시되어 있는 바와 같이, 전두부 전극 센서 장치 (160)는 장치 (160)의 전극 (162), (163), 및 (164)에 외부 전기 회로를 전기적으로 연결시키는 전도성 표면을 제공하는, 각각 인터커넥트 (165a), (165b), 및 (165c)에 커플링된 전기적으로 전도성인 인터페이스 (접촉) 패드 (166a), (166b), 및 (166c)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 외부 전기 회로는 전기 신호 처리 유닛, 예컨대, 신호 증폭기, 및/또는 컴퓨터 시스템일 수 있다.
예를 들어, 획득된 기록 신호, 참조 신호, 및 접지 신호는 신호 처리 유닛이 수신하여 차동 증폭기에서 획득된 신호를 처리하여 기록 전기 생리학적 신호와 참조 전기 생리학적 신호 사이의 차이를 증폭시킨다. 예컨대, 장치 (160)와 증폭기 사이의 신호 파라미터를 동시에 작동시키기 위해, (접지 전극 (164)을 통해) 장치 (160)에 의해 기록된 접지 신호는 예시적인 차동 증폭기의 접지 채널로 연결될 수 있다. 예를 들어, 접지 전극 (164)은 기록 시스템을 통해 대상체를 통과할 수 있는 누설 전류를 최소화할 수 있고, 이로써 임의의 아티팩트도 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 접지 전극 (164)이 전기 회로 (예컨대, 외부 전기 회로)에 전기적으로 커플링되었을 때에는 전기 회로의 접지에 연결될 필요는 없다. 접지 전극의 대체 역할로는 간섭을 능동적으로 제거하는 전극으로서의 역할을 하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 접지 전극은 예컨대, 신체에 의해 방출되는 극소 전기 신호 (예컨대, EEG, EMG, ECG)를 측정하는 일부 생물학적 신호 증폭 시스템에서 사용되는 "구동형 우측 레그(leg)" 피드백 회로에 전기적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 전두부 전극 센서 장치 (160)는 전두부 영역에서 전기 생리학적 신호의 참조 기록을 획득할 수 있다. 관심의 대상이 되는 기록은 참조 전극 (163)에 의해 기록되는 활성에 대해 기록 전극 (162)에 의해 기록되는 활성과의 비교에 의해 측정되는 바, 참조 전극 (163)의 위치 뿐만 아니라, 기록 전극 (162) (또는 일부 구현에서, 기록 전극 (162) 이외의 다른 기록 전극)과 관련하여 그의 이격 간격은 중요하다. 예를 들어, 상기 신호가 동일할 경우, 검출된 신호 판독치는 0이 될 것이다. 이러한 견지에서, 예를 들어, 관심의 대상이 되는 생리학적 신호가 검출될 수 있도록 하는 부위에 기록 전극 (162)을 배치하고, 그로부터 상당히 떨어져 있는, 관심의 대상이 되는 생리학적 신호를 포획하지 않는 (또는 관심의 대상이 되는 신호를 현저히 감소시키지 않는) 부위에 참조 전극 (163)을 배치할 수 있다. 그러나, 이는 이마 상의 장치의 풋프린트 (예컨대, 점유 공간 면적 또는 전체 전극 어레이에 의한 "면적")를 최소화시키는 것이 중요할 때 더 커지는 도전 과제를 제시한다. 예를 들어, 도 1a 및 1b에 제시된 일례에서, 전극 (162), (163), 및 (164)은 포획된 신호가 유의적으로 상이하고, 이에 관련성이 있을 뿐만 아니라, 전극 (162), (163), 및 (164)이 점유하는 총 면적을 최소로 점유하게 하는 방식으로 배치되고, 이격된다. 본 특허 문서에 기술된, 최적의 위치 배열 및 이격 간격을 결정하는 방법은 복잡하고, 정신적, 신경생리학적 및 공학적 원리를 통합할 수 있다. 도 1a 및 1b에 제시된 일례에서, 참조 전극 (163)의 위치는 기록 전극 (162)과 관련하여 실질적으로 선형인 정렬로 위치하고, 본 일례에서, 전극 (162) 및 (163), 둘 모두 및 접지 전극 (164) 또한 전두부 영역의 중심을 통과하는 시상 정중선 상에 배열된다. 신호 처리된 신호는 생리학적 데이터로서 제공되며, 이는 이어서 처리됨으로써 인지 및/또는 감각 프로파일을 제공할 수 있다.
일부 구현에서, 장치 (160)는 피부에 직접 착용될 수 있거나, 전두부 영역과 접촉하는 착용가능한 품목으로 착용될 수 있는 표피 전자 장치 생리학적 센서 장치로서 구성될 수 있다. 일부 구현에서, 예를 들어, 장치 (160)는 예컨대, 장치 (160)의 정단면 (예컨대, 사용자의 피부와 접촉하지 않는, 비검출면) 상에 배열된, 추가의 전기적 절연층 또는 절연층들을 포함할 수 있다. 추가의 층(들)은 장치 (160)를 추가로 지지해 주는 역할을 할 수 있다. 일부 일례에서, 추가의 층(들)은 다양한 예술적 디자인을 포함할 수 있으며, 이로써, 사용자가 사용자의 피부에 직접 착용하였을 때, 장치 (160)는 또한 (임시적인) 문신으로서의 역할을 할 수 있다.
개시된 방법의 골격 내에서, 개시된 기술의 컴퓨터 시스템 상에서 구현될 수 있는 어플리케이션 프로그램은 어플리케이션 사용자 (예컨대, 시스템 운영자)가, 그래픽 사용자 인터페이스 (GUI)를 통해 사용자에게 제시될 수 있는 클라이언트 어플리케이션 (예컨대, 자극 제시 및 데이터 획득 프로그램)과 상호작용할 수 있도록 설정될 수 있다. 어플리케이션의 일부 구현에서, 프로그램은 예컨대, (예컨대, 강성 전극을 사용하는) 전체 EEG 캡의 배치, 또는 (예컨대, 가요성 전자 장치를 사용하는) 전두부 전극 기반 센서 장치에 관한 설명을 포함하는 것과 같이, 기록 프로세스를 간소화하기 위해 대상체 이마 상에 EEG 기록 전극을 배치하는 방법에 관하여 사용자에게 설명할 수 있다. 예를 들어, 이러한 유형의, 컴퓨터 구현 어플리케이션과 사용자 사이의 상호작용은 전체 프로세스를 더 신속하게 처리할 수 있고, 예컨대, 다중 전극 채널 사이의 "혼선"과 같은 잠재적인 문제가 발생되지 못하게 막을 수 있다.
도 1g는 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 대상체의 병리 및/또는 취약성의 특징을 규명하고/거나, 상기 장애에 대한 치료법을 평가하기 위한 시스템 (150)에 관한 다이어그램을 보여주는 것이다. 예를 들어, 시스템 (150)은 예시적인 어플리케이션 프로그램을 구현하는 데 작동가능하다. 시스템 (150)은 대상체 및 운영자와 상호작용하고, 생리학적 신호 기록 장치 (155) (예컨대, 장치 (160) 또는 강성 전극 기반 기록 장치)를 통해 대상체로부터 생리학적 신호 데이터를 수집하는 자극 제시 및 데이터 획득 컴퓨터 (151)를 포함한다. 예를 들어, 운영자는 자극 제시 및 데이터 획득 컴퓨터 (151)로 입력하여 대상체 평가 (예컨대, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 취약성 및/또는 진행성 병리 평가 또는 상기 장애에 대한 치료법의 효능 평가)를 개시할 수 있다. 시스템 (150)은 데이터 처리 컴퓨터 (152)를 포함하며, 이는 컴퓨터 (151)에 대해 로컬 컴퓨터일 수 있거나 (예컨대, 일부 일례에서는 (151)과 같은 컴퓨터일 수 있다), 또는 컴퓨터 (152)는 예컨대, 예를 들어, 인터넷을 통해 컴퓨터 (151)와 통신하는 원격 컴퓨터 또는 컴퓨터 시스템 네트워크일 수 있다. 예를 들어, 데이터 처리 컴퓨터 (152)는 수집된 생리학적 데이터를 처리하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 취약성 또는 그의 진행성 병리 수준을 표시하고/거나, 상기 장애에 대한 치료법의 효능 수준을 표시하는 평가를 발생시키도록 설정된다. 예를 들어, 발생된 평가는 컴퓨터 (151)에 의해 구현되는 자극 제시 및 데이터 획득 프로그램으로 입력값으로서 사용될 수 있는 정보 세트를 사용자 (예컨대, 운영자 및/또는 대상체)에게 제공할 수 있다. 일부 구현에서, 운영자는 예컨대, 자극 제시 및 데이터 획득 프로세스를 개시하기 전, GUI를 통해 운영자에게 제시되는 프로파일 카테고리를 자극 제시 및 데이터 획득 컴퓨터 (151)에서 선택할 수 있다. 도 1g에 제시된 바와 같이, 자극 제시 모듈 및 데이터 획득 모듈은 예컨대, 자극 개시 시간 선택을 조정하는 것과 같이, 컴퓨터 (151)에서 동시에 가동되고, 서로 정보를 통신할 수 있도록 설정될 수 있다. 생리학적 신호 (예컨대, EEG)를 기록하면서, 감각 자극 (예컨대, 청각 및/또는 시각 등)을 컴퓨터 (151)로부터 대상체에게 제시할 수 있다. 시스템 (150)에 의해 구현되는 어플리케이션 프로그램을 통해 예를 들어, 사용자는 자극 제시 패러다임, 데이터 획득 장치, 및 신호 처리 기법(들)을 선택할 수 있게 된다.
신경병리 및 장애를 프로파일링하기 위한 개시된 방법 및 시스템의 예시적인 구현
예컨대, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 취약성 및 병리학적 진행을 진단 또는 평가하는 데, 또는 상기 장애에 대한 치료법 (예컨대, 약물 개발)의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있는, 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 대상체 (또는 군)의 인지 및/또는 감각을 평가하기 위한 개시된 시스템 및 방법의 예시적인 구현을 기술한다.
기술된 일례에서, 대상체로부터의 EEG 신호를 기록하는 동안, 특정 자극 세트를 제시하여 관심 이벤트 관련 전위 뿐만 아니라, 상관된 신경 주파 진동을 유도한다. 예시적인 구현에서 사용되는 예시적인 ERP로는 P300 및 불일치 음성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 개시된 기술을 사용하여 예시적인 인지-감각 프로파일을 제공하는 데 구현될 수 있는 다른 예시적인 ERP로는 N400 뿐만 아니라, 보상의 감정/생각의 인지 과정과 관련된 ERP 반응을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 개시된 인지 및/또는 감각 프로파일 생성 방법 및 시스템은 대상체의 뇌 마커를 측정하는 데, 및 추가로, 상기 정보를 평가하고, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 대상체의 취약성 또는 그의 진행성 병리의 특징을 규명하는 의도된 데이터로 변환시켜 장애에 관한 평가 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 비인간 영장류 동물 모델의 사용과 관련된 적용에서, 예시적인 구현은 다중의 생리학적 치료/조건하에서 수행되는 전기 생리학적 측정을 포함하며, 이는 예컨대, 그 중에서도 특히 정신분열증 및 알츠하이머병과 같은, 신경계 장애 및 신경정신 장애에 대한 기능성의 사용가능한 동물 모델의 기초가 될 수 있다.
정신분열증은 인구의 대략 1% 정도가 앓고 있으며, 미국에서 대략 300 만명 정도를 차지하고 있는 신경정신 장애이다. 정신분열증은 예컨대, 환각, 편집증, 혼란형 사고, 정동 둔마, 및 불량한 실행 기능과 같은 증상과 관련이 있을 수 있다. 종래 진단 및 병리학적 평가 방법은 관찰된 행동과 보고된 경험에 기초하여 이루어진다. 예를 들어, 환자는 예컨대, 청각 환각, 망상, 및 자살 생각과 같은 증상을 보고할 수 있다. 다른 신경정신 장애에서와 같이, 임상적 관찰 결과 및 자가 보고가 유익할 수 있지만, 진단 및 병리학적 평가에 있어 더욱 객관적인 방법이 요구되고 있다. 예를 들어, 정신 장애의 구체적인 사례, 예컨대, 정신분열증은 진단시에서는 그의 정형화된 증상들 다수를 보일 있거나, 또는 그렇지 않을 수도 있지만, 추후에는 존재할 수 있으며, 이는 진단 과정의 복잡성을 증가시킨다.
일부는 상기 장애가 적어도 부분적으로는 감마-아미노부티르산 (GABA) 및 글루타메이트 신경전달물질 시스템에서의 기능 장애로부터 유발될 수 있다고 제안하였다. 예를 들어, 급성 마취역하(sub-anesthetic) 용량의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 케타민은 정신분열증이 있는 대상체에게 전형적인 지각, 인지, 및 신경 결핍을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 1950대 이후로 수개의 항정신병 약물이 신경정신 장애 치료용으로 판매되고 있으며, 그 중 다수는 이들 특정의 신경전달물질 시스템을 표적화한다. 그러나, 대부분의 약물을들 장애 그 자체 및 그의 증상을 적절히 다루지 못하고 있으며, 유해한 부작용, 예컨대, 인지 둔화, 운동이상증 (신체 움직임 포함), 또는 무과립구증 (낮은 백혈구 계수)을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 현재 제2세대 항정신병 약물은 만성 정신분열증 환자에서 그의 효능에 있어서 큰 한계가 있는 것으로 나타났으며, 효능면에 있어서 종래의 제1세대 약물과는 유의적인 차이는 없다.
약리학적 연구 및 환자 관리 (예컨대, 진행성 병리의 진단, 취약성 평가 및 모니터링 포함), 둘 모두에 있어서는 현재, (뇌 생리로부터 유래된) 평가가능한 뇌 마커를 관심의 대상이 되는 신경정신 장애와 관련시킴으로써 행동 평가 그 이상의, 더욱 객관적인 연관성을 구축할 수 있는, 신규의 신뢰가능하고 효과적인 방법이 없다. 예를 들어, 알츠하이머병 뿐만 아니라, 정신분열증도 앓고 있는 환자에서 (음향 기억 및 변동 검출과 관련된) 불일치 음성 ERP의 진폭은 감쇠될 수 있으며, 예컨대, 이는 인지 갱신 결함을 나타내며, 따라서, 인지 저하, 기억 흔적 지속 기간 단축 및/또는 청각 식별 이환을 제안한다. 또한, 예를 들어, 알츠하이머병에 걸린 대상체는 건강한 대상체와 비교하였을 때, 감소된 진폭 및 P300 ERP (주의력 변조와 관련된 뇌 마커)의 증가된 레이턴시를 나타낸다.
불일치 음성
불일치 음성 (MMN)은 청각 감각 피질 수준에서 기능성 감각 기억 과정의 자동 전주의적 인덱스인 ERP 변조이다. MMN은 청각 및 시각 자극에 의해 유발될 수 있다. MMN은 이탈 자극의 전주의적 검출을 반영하는 것으로 사료되며, 이는 '오드볼' 패러다임에서 이탈 (예컨대, 저빈도) 자극에 대한 반응과 표준 (예컨대, 고빈도) 자극에 대한 반응 사이의 파 차이 값으로서 계산될 수 있다. 예를 들어, 전두부 및 중심 EEG 두피 위치 전역에 걸쳐 전압이 최대일 때, MMN은 보통 이탈 자극 개시 후 100 내지 250 ms 사이에 발생한다. (예컨대, 더 높거나, 또는 더 낮은 피치의 자극을 제시함으로써 주어진 피치/주파수 패턴을 위반하는) 패턴의 기초적인 위반 뿐만 아니라, (예컨대, 이전 자극과 동일하거나, 또는 그보다 낮은 피치를 제시함으로써 "계단식(staircasing)" 주파수 패턴을 위반하는) 보다 추상적인 일탈, 둘 모두에 의해 유발될 수 있다.
MMN은 매우 광범위한 신경계 장애 및 신경정신 장애와 상관 관계에 있을 수 있다. 예를 들어, 예컨대, 정신분열증, 알츠하이머병 및 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD)를 비롯한, 다양한 정신 장애를 앓는 환자에 대한 과학적 연구를 통해 상기 환자들은 신규 자극을 검출할 수 있는 능력이 건강한 대상체보다 감소되어 있다는 것이 체계적으로 보고되었다. 이러한 행동상의 결함과 일관되게, MMN의 진폭은 감소되어 있고, 따라서, MMN은 진행성 병리 또는 이들 장애에 대한 취약성 중 하나에 대한 마커로서 처리될 수 있다.
예를 들어, 정신분열증 환자는 대개 MMN 발생 결함을 보이는데, 이는 전주의적 과정 장애 및 인지 갱신 장애를 제안한다. MMN는 정신분열증에서의 진행성 병리에 대한 마커로서 사용되어 왔다. 도 2는 단일 전극 (Cz)을 사용하여 정신분열증 환자와 건강한 환자 (대조군)의 MMN을 비교한 연구의 예시적인 결과에 대한 데이터 플롯을 보여주는 것으로서, 이는 정신분열증 환자들 중에서 MMN이 유의적으로 감소되어 있다는 것을 입증한다. 예를 들어, MMN 측정은 정신분열증에서의 발병 후 진행성 인지 저하의 신뢰가능한 생물학적 마커를 의사/임상의에게 제공할 수 있으며, 이를 통해 상기 의사/임상의는 환자를 더욱 정확하게 진단할 수 있고, 장애의 확산을 기록할 수 있다.
P300
P300은 중앙-두정부 최대 두피 분포와 함께 300 내지 800 ms 사이의 양의 방향으로 향하는 전기적 반응을 특징으로 할 수 있다. P300은 항목의 주관적 발생 확률과 반비례하는 상관 관계가 있다. 예를 들어, P300은 표적이 다른 항목보다 더 높은 진폭 P300을 유도하는 시각 표적 검출 과제에서 사용되었다.
P300은 대개 오드볼 패러다임 내에서 청각 및 시각 자극에 의해 유발될 수 있는 이벤트 관련 전위이다. 이는 MMN과 같이, 이탈 자극의 인덱싱을 반영하기는 하지만, P300은 이탈 자극에의 주의의 방향 전환을 지시한다는 점에서 MMN과 구별된다. P300은 그렇게 함으로써 자극 유의도를 인덱싱하고, 과제-관련 및/또는 수반되는 자극에 대해 최대이다. P300의 진폭은 전형적으로는 내측 중앙 및 두정부 EEG 두피 위치 전역에 걸쳐 최대이며, 이탈 자극 개시 후 대략 300 내지 1,000 ms 사이에 발생한다. 예를 들어, P300 반응의 유의적인 감소는 주의력 및 인지 갱신 결함을 포함하는 다양한 신경정신 장애, 예컨대, 그 중에서도 특히, 알츠하이머병 및 정신분열증과 관련되어 있으며, 건강한 대조군의 것과 비교했을 때, P300 진폭은 더 작다. 또한, 예를 들어, P300 발생 결함은, 상기 장애를 앓는 친척이 있는 개체로서 정의될 수 있는, 고위험자에 존재하는 것으로 나타났다.
도 3은 단일 전극 (Cz)을 사용하여 고위험 정신분열증 환자, 최근 발병된 정신분열증 환자, 및 만성 정신분열증 환자와 함께, 젊고 건강한 환자 및 건강한 노인 환자 (대조군)를 비롯한, 다양한 대상체 군의 P300을 비교한 연구의 예시적인 결과에 대한 데이터 플롯을 보여주는 것으로서, 이는 정신분열증 환자들 중에서 P300이 유의적으로 감소되어 있다는 것을 입증한다. 예를 들어, 도 3의 데이터 플롯에 제시되어 있는 바와 같이, 정신분열증의 가족력이 있지만, 임상적으로는 아직 이환되지 않은 (예컨대, "고위험" 환자로 간주되는) 개체 또한 P300 진폭 감소를 보인다. 또한, 데이터 플롯은 연구된 집단군들 사이의 병리의 위험, 또는 실재와 우수한 상관 관계가 있는, 뚜렷이 다른 구배를 나타낸다. 개시된 기술은 신경 장애 및/또는 신경병리, 예컨대, 정신분열증에 대한 개체의 (또는 군의) 취약성을 인덱싱하는 데 사용될 수 있으며, 이를 통해 개체는 예컨대, 실재하고, 효과적인 것으로 입증되었을 때 보다 조기의, 및/또는 잠재적인 방식의 예방적 치료법/요법을 수득할 수 있다.
I. 신경정신 장애의 취약성 및 진행성 병리 평가를 위한 인간 대상체에서의 MMN 및 P300 ERP를 이용한 예시적인 구현
I.1. 예시적인 자극 제시 구조
신경정신 장애에 대한 취약성 및/또는 그의 병리 진행을 평가하는 개시된 기술의 예시적인 구현에서는 5명의 성인 남성 대상체 (예컨대, 20세 내지 36세)를 평가하였다.
예시적인 자극 제시 구조는 구현하는 동안 각각 약광(dimly lit) 격리실에 앉아있는 인간 대상체에게 상이한 강도의 음조를 제시하는 수동 청각 강도 오드볼 패러다임을 포함하였다. 예를 들어, 청각 자극은 저강도 또는 고강도의 100 ms (예컨대, 10 ms 상승/하락) 사인파형 순음 (예컨대, 1,500 Hz)을 포함하였다. 도 4에 제시되어 있는 바와 같이, 고빈도 (표준) 및 저빈도 (이탈) 자극은 80% 및 20% 회차로 제시되었다. 도 4는 청각 자극 제시를 위한 예시적인 강도 (데시벨 수준) 오드볼 패러다임을 도시한 다이어그램을 보여주는 것이다. 자극간 간격은 700 ms였다. 예를 들어, 각각의 예시적인 기록 세션마다 1,200회의 표준 자극 및 300회의 이탈 자극이 제시되었다. 예를 들어, 고-이탈 (예컨대, 저-표준) 및 저-이탈 (예컨대, 고-표준) 조건이 사용되었고, 예컨대, 이로써 다른 환경에서 (예컨대, 표준 또는 이탈) 동일 자극 (예컨대, 저 또는 고)에 대한 반응을 비교할 수 있었다.
본 일례에서 자극 제시를 제어하는 데 사용된 예시적인 자극 제시 패러다임은 코젠트(Cogent) 2000을 사용하여 프로그래밍하였다. 예를 들어, 사용될 수 있는 다른 소프트웨어 패키지로는 사이크툴박스(Psychtoolbox), E-프라임(E-Prime), 프리젠테이션(Presentation) 및 Qt를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 음조는 스피커를 사용하여 인간 대상체에게 제시되었다. 예컨대, 움직임 아티팩트를 최소화하기 위하여 중앙 주시를 유지하도록 예시적인 인간 대상체에게 요청하였다. 예를 들어, 주시 표적은 대상체로부터 40 cm 거리에 있는 21인치 CRT 모니터를 사용하여 제시되는, 검은색 배경 상의 적색 동그라미 (예컨대, 직경 1도)였다. 표적은 청각 자극 제시를 시작하기 전에 출현하였고, 전체 기록 세션 동안 내내 가시적인 상태 그대로 유지되었다. 예를 들어, 예시적인 적색의 중앙 주시점 및 청색 사각형 자극을 생성하는 데 2가지 방법을 사용하였다. 예시적인 주시점의 경우, 예를 들어, (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하여 작성된) 컴퓨터 구현 프로세스를 사용하여 높이 및 너비가 350 픽셀인 검은색 배경 영상 (예컨대, 적색 건 = 0; 녹색 건 = 0; 청색 건 = 0)을 만들었다. 이어서, 예시적인 스크립트는 원에 대한 표준 방정식을 사용하여 중첩 포 루프(nested for-loop)를 진행함으로써 영상의 적색 건을 255로, 녹색 건을 0으로, 및 청색 건을 0으로 바꿈으로써 7 픽셀 길이의 반경 내의 픽셀을 적색으로 변경시켰다. 예시적인 청색 사각형 자극의 경우, 영상화 소프트웨어를 사용하여 그의 적색 건은 0이고, 녹색은 0이고, 청색은 255인, 157 x 157 픽셀 크기의 영상을 만들었다. 기록 세션 동안 내내 대상체가 주시를 유지할 수 있도록 예시적인 적색의 중앙 주시점을 사용함으로써 도움을 주었다.
예시적인 컴퓨터 구현 프로세스를 사용하여 디스플레이, 코젠트 2000 로그 파일, 병렬 포트, 및 사운드 카드를 설정하였다. 이어서, 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스를 사용하여 청각 자극 (예컨대, 저음 및 고음) 및 시각 자극 (예컨대, 주시점 및 청색 사각형)을 메모리 버퍼에 로딩하였다. 예를 들어, 일탈을 더 크게 인식할 수 있도록 하기 위해, 예시적인 프로세스는 2개 이상의 이탈 자극을 연속하여 제시하지는 않았다. 예를 들어, 이는 "1's" 및 "2's" 어레이로 구성된 제시 순서를 생성함으로써 달성되었다. 예를 들어, "1's"는 표준 자극을 나타내고, "2's"는 이탈 자극을 나타내었다. 일부 구현에서, 예를 들어, 상기 언급된 단계는 전산상 부하를 줄이고, 레이턴시 정밀도를 증가시키기 위하여 자극 제시 이전에 수행될 수 있다.
예를 들어, (주시 표적을 생성하는 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스의 예시적인 MATLAB 스크립트의) 제시 포 루프(presentation for-loop) 내에서, 주시점은 제시되고, 전체 블록 전역에 걸쳐 대상체에게 가시적인 상태 그대로 유지되었다. 이어서, 루프는 제시 순서를 내림순으로 반복하였다. "1"과 조우하면, 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스는 먼저 이벤트 마커/트리거를 생리학적 데이터 획득 시스템 (예컨대, EEG 기록 컴퓨터)에 전송한 후, 즉시 표준 자극 (예컨대, 조건 1의 경우, 저음; 조건 2의 경우, 고음)을 제시하게 될 것이다. 유사하게, "2"와 조우하면, 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스는 먼저 이벤트 마커/트리거를 예시적인 EEG 기록 컴퓨터에 전송한 후, 즉시 이탈 자극 (예컨대, 조건 1의 경우, 고음; 조건 2의 경우, 저음)을 제시하게 될 것이다. 이벤트 마커/트리거는 어떤 자극 (예컨대, 저 또는 고)이 제시되었는지를 나타내었다. 예를 들어, 각 청각 자극 다음으로는 700 ms의 자극간 간격 (ISI)으로 이어졌다. 예를 들어, 예시적인 구현에서, 주시 표적은 단지 눈 움직임을 최소화하는 데 도움을 주는 보조 기구일 뿐이었으며, 따라서, 주시는 정량화하지 않았다.
I.2. 예시적인 EEG 데이터 수집/기록
일부 구현에서, 예를 들어, 강성 전극을 이용하는 전통적인 EEG 시스템을 사용하여 뇌파를 획득하였다. 예를 들어, 브레인AmpMR(BrainAmpMR) 시스템을 사용하는 비젼 리코더(Vision Recorder) 소프트웨어를 이용하여 EEG 두피 기록을 획득하였다. 인간 대상체 데이터를 수집하는 데 AgCl 전극과 함께 64-채널 EEG 캡 브레인캡 MR(BrainCap MR)을 사용하였다 (예컨대, 5k 레지스터가 장착된 브레인캡-MR용 PCB 리본 케이블(PCB Ribbon Cable); 브레인캡 MR 박스(BrainCap MR Box) 1.2; 1.5 mm 터치 방지용 안전 소켓 종단부 및 120 cm 강력 도선이 있는 고리형 소결 전극).
인간 대상체를 기록 챔버 내의 의자에 착석시키고, 뇌파 검사 캡핑 프로세스를 시작하였다. 예를 들어, 상기 프로세스는 EEG 캡을 대상체의 머리에 놓고, 고무 턱끈으로 이를 고정시키는 것을 포함하였다. 일부 일례에서, 예상되는 대상체의 머리 크기에 기초하여 직경이 56 cm 또는 58 cm인 캡을 사용하였다. 이어서, 시그나(Signa) 전극 겔을 곡선 모양의 플라스틱 시린지를 사용하여 각각의 캡 전극 아래에 주사하여 전극 그 자체와 대상체의 두피 사이에 전도성 브릿지를 만들었다. 본 발명자들은 또한 예를 들어, 임피던스를 낮춤으로써 더욱 강력한 전도도를 구축하기 위해 목재 Q-팁을 사용하여 겔을 마사지하였다. 또한, 예를 들어, 임피던스를 낮춤으로써 더욱 강력한 전도도를 구축하기 위해 목재 Q-팁을 사용하여 겔을 마사지하였다. 예를 들어, 상기 기법을 사용함으로써 예컨대, 접지 전극 및 기준 전극을 비롯한, 각 전극에 대해 임피던스 수준을 <5 kΩ으로 낮추었다.
EEG 기록을 사용하여 예시적인 구현을 시작하기 전, 대상체를 제시 모니터 및 오디오 스피커 앞에 착석시키고, 가능한 한 신경생리학적 데이터 중 모션 아티팩트를 막기 위하여 전체 구현 기간 동안 내내 예시적인 적색의 중앙 주시점에 시각 주시를 유지하도록 하고, 그의 운동 움직임을 제한하도록 요구하였다. 예를 들어, 이 점을 강조하기 위해, 대상체에게 그의 원시 뇌파 온라인 기록을 보여주고, 그가 눈을 자주 깜박이고/거나, 이를 악물 경우에는 데이터에 어떤 일이 벌어졌는지를 그에게 설명해 주었다. 마지막으로, 구현을 시작하기 전, 예를 들어, 기록실 조명을 완전하게 소등하고, 창문을 차단하고, 틈새를 실링하여 외부 빛이 들어오지 못하도록 하였다.
I.3. 예시적인 EEG 데이터 분석
애널라이저 2.0(Analyzer 2.0) 소프트웨어를 사용하여 예시적인 EEG 데이터를 분석하였다. 예시적인 구현에서, 인간 및 원숭이로부터 얻은 데이터에 대해 같은 분석법을 적용하였다. 예를 들어, 분석 절차는 먼저 종들 간의 새로운 유사 참조로서 (예컨대, 인간: Oz, O1, O2, PO7, PO8, P7, P8; 레서스 마카크: Oz, O1, O2, P3, P4) 동일한 후방 후두부 채널에 대한 원래의 기록 참조로부터 데이터 세트를 다시 참조하는 단계를 포함하였다. 이어서, 대역 통과 필터링을 수행하고 (예컨대, 저 컷오프: 0.1 Hz, 고 컷오프: 50 Hz), 스플라인 보간법에 기초하여 샘플링 속도를 1,000 Hz에서 250 Hz로 바꾸었다. 샘플 크기에 따른 차이로부터 발생하는 분석 아티팩트를 막기 위해, 먼저 예시적인 데이터 세트를 이탈 마커 위치 (예컨대, 출발: -1,000 ms, 종료: 600 ms)에 대해 상대적으로 분할하여, 모든 이탈 시도 (예컨대, N=300) 및 이탈 바로 앞의 유일의 표준 시도 (예컨대, N=300)를 포함하도록 하였다. 이어서, 예를 들어, 생성된 에포크를 이탈 또는 표준 마커 위치 (예컨대, 출발: -200 ms, 종료: 600 ms)에 대해 상대적으로 분할하여 관련된 이탈 및 표준 에포크를 확인하였다. 표준 및 이탈 에포크, 둘 모두, 기준선 조정 (예컨대, 출발: -200 ms, 종료: 0 ms)을 적용하고, 다중 특징 아티팩트 배제 도구를 적용하였다 (예컨대, 모든 채널에 적용; 최대 허용 전압 스텝: 50 μv/ms; 간격내 최대 허용 값의 차: 200 μv; 간격내 최저 허용 활동: 0.5 μv). 이어서, 각 채널 및 조건 (예컨대, 고-표준, 저-표준, 고-이탈 및 저-이탈)에 대한 ERP (평균)를 계산하였다. 예를 들어, 두 조건 모두에 대한 파의 차이 (예컨대, 이탈 - 표준)를 계산한 후 ((예컨대, (저-이탈) - (저-표준) 및 (고-이탈) - (고-표준)), 파 차이가 낮은 것 및 높은 것의 평균을 구하여 MMN 컴포넌트를 수득하고, 이탈에 대하여 반응이 낮은 것 및 높은 것의 평균을 구하여 P3 컴포넌트를 수득하였다.
I.4. 인간 ERP 확인
예시적인 구현에서, 동일한 검사 패러다임 (예컨대, MMN이 이탈 - 표준 자극의 파의 차이이고, P3은 이탈 자극 시험시에 관찰되는 오드볼 패러다임)을 사용한 확립된 기준을 이용하여 인간에서 예시적인 MMN 및 P3 ERP 컴포넌트를 확인하고, 이들 ERP 컴포넌트에 대하여 타이밍, 전극 위치, 전압 두피 분포 및 신경 생성기를 확인하였다. 예를 들어, MMN을 확인한 후, 평균 ERP 파에서 최고 진폭 주변의 40 ms 창을 확립하였다. 이러한 예시적인 시간 창을 사용하여 단일 시험으로부터 대상체마다 최고 진폭을 추출하였다. 예를 들어, 이어서, 2원 반복 측정 ANOVA (예컨대, 인자 1: 표준 대 이탈; 인자 2: 고 대 저)로 통계학적 분석을 수행하는 데 상기 값을 사용하였다. 저 및 고 이탈에 대한 평균 반응으로 P3 컴포넌트를 조사하였다. 유사하게, 예를 들어, P3 컴포넌트를 확인한 후, ERP 파에서 최고 진폭 주변의 40 밀리초 창을 확립하고, 상기 창을 사용하여 단일 시험으로부터의 평균 진폭 값을 추출하였다. 예를 들어, t 검정을 사용하여 P3 반응에 대한 통계학적 유의도를 계산하였다.
I.5. 맞춤 디자인된 프로그램을 이용한 예시적인 EEG 데이터 분석
현존 소프트웨어 패키지 (예컨대, 브레인 비젼 애널라이저(Brain Vision Analyzer) 2.0)를 사용하여 MMN 및 P300 컴포넌트를 계산하는 것 이외에도, 예시적인 구현은 또한 (예컨대, MATLAB 스크립트로 프로그래밍된) 예시적인 맞춤 디자인된 컴퓨터 구현 분석 프로세스를 사용하여 MMN 및 P300 컴포넌트를 측정하여 MMN 및 P300 데이터를 처리함으로써 ERP 파형을 생성하는 것을 포함하였다. 예시적인 맞춤 디자인된 컴퓨터 구현 프로그램은 자동으로 데이터를 처리하고 (예컨대, 필터링, 채널 제거, 재샘플링 등과 같은 신호 처리하는 단계 수행), MMN 파의 차의 ERP를 계산하고, P300 ERP를 계산하고, 주어진 데이터에 대한 통계학적 분석을 수행하도록 구현될 수 있으며, 이들은 모두 단지 몇 번의 가이드된 마우스 클릭으로 이루어졌다. 예를 들어, 현존 기법을 사용하였을 때, 전형적인 ERP 전처리 및 분석을 위해 필요한 시간은 수시간에서 수주 범위일 수 있다. 예시적인 맞춤 디자인된 프로그램을 구현하면, 데이터 (예컨대, 하기에 제시되는 것)를 처리하는 데 평균적으로 2-3분 소요될 수 있다. MATLAB를 사용하여 예시적인 코드를 개발함과 동시에, 그의 구체적인 프레임워크 및 분석 프로세스는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, C++ 및 자바를 비롯한, 다른 프로그래밍 언어로 구현될 수 있다. 또한, 그의 프레임워크는 본원에 기술된 예시적인 구현에서 사용되는 예시적인 뇌 마커 (예컨대, MMN 및 P300)로 구속되지 않으며, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, N400 뿐만 아니라, 보상의 감정/생각의 인지 과정과 관련된 ERP 반응, 및 추가의 뇌 신호 (예컨대, 신경 주파 진동)를 비롯한, 다른 뇌 마커에도 적용될 수 있다. 추가로, 예시적인 맞춤 디자인된 프로그램은 유연성을 가지는 바, 이로써 다중 플랫폼에도 적용될 수 있다. 예를 들어, 예시적인 컴퓨터 구현 방법은 (예컨대, 사용자의 랩톱 컴퓨터 또는 데스크톱 컴퓨터 상에서) 로컬 방식으로, 또는 (예컨대, 하나 이상의 원격 전산 처리 장치 (예컨대, 클라우드내 서버)를 포함하는 ('클라우드'로 지칭되는) 인터넷을 통해 접속가능한 컴퓨터 시스템 또는 통신 네트워크 상에서) 원격으로 가동될 수 있다. 하기 일례에서는 컴퓨터 구현 방법은 MATLAB를 사용하였는데, 그 이유는 예컨대, 사용자 친화적 프로그래밍 환경 및 대용량 데이터 행렬을 처리하는 내장형 기능 때문이었다.
도 5는 예시적인 맞춤 디자인된 컴퓨터 구현 프로그램의 예시적인 전처리 및 분석 프로세스 (500)에 관한 흐름도이다. 앞서 언급된 바와 같이, 예를 들어, 본 프로세스는 현존 기법과 달리, 신뢰가능한 뇌 마커를 유도하고, 측정하는 데 사용자에게 도움을 주고, 본 프로세스를 더 신속하게 처리하기 위해 전자동이며, 이는 진단 및/또는 병리학적 평가 및 치료학적 약물 개발에 있어 현저히 유익할 수 있다. 또한, 본 예시적인 자동 프로세스를 통해 전기 생리학적 기록 기법에 관한 전문 지식이 거의 없거나, 전혀 없는 개체는 개시된 기술로부터 이익을 받을 수 있고, 개체 본인의 연구 범위 내에서 구현할 수 있다.
전처리 및 분석 프로세스 (500)는 운영자가 예컨대, 예시적인 자극 제시 프로세스 동안 예시적인 데이터 획득 모듈에 의해 대상체로부터 획득된 생리학적 데이터 및/또는 행동 데이터와 같은, 대상체의 신경생리학적 평가에서 사용하기 위한 데이터 세트를 선택하는 프로세스 (501)를 포함한다. 전처리 및 분석 프로세스 (500)는 선택된 각 데이터 세트에 대한, 예컨대, 필터링, 채널 제거, 재샘플링 등을 비롯한, 신호 처리를 실행하는 프로세스 (502)를 포함한다. 전처리 및 분석 프로세스 (500)는 선택된 각 데이터 세트로부터 데이터 에포크를 저장하는 프로세스 (503)를 포함한다. 전처리 및 분석 프로세스 (500)는 ERP (예컨대, MMN, P300 등)를 계산하는 프로세스 (504)를 포함한다. 전처리 및 분석 프로세스 (500)는 개시된 기술의 통계학적 분석 및/또는 분류 기법을 수행하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 취약성 및/또는 병리 진행을 평가하는 프로세스 (505)를 포함한다. 전처리 및 분석 프로세스 (500)는 신경계 장애 또는 신경정신 장애 평가의 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 분석된 정보 세트 (예컨대, 하나 이상의 정량 값 포함)를 보고하고/거나, 제시하는 프로세스 (506)를 포함한다.
도 6은 의사-코드를 사용한, (예컨대, MATLAB 스크립트로 프로그래밍된) 예시적인 전처리 및 분석 코드의 일례를 보여주는 것이다. 도 6에 도시된 바와 같이, 예시적인 코드는 (예컨대, 하나 이상의 생리학적 처리 조건, 예컨대, 케타민 및 잠재적인 치료제를 포함할 수 있는) 하나 이상의 데이터 세트를 거쳐 반복된다. 본 일례에서, 예시적인 전처리 및 분석 코드는 예컨대, 메모리, 및 전산상 부하를 감소시키기 위해 메모리에 한번에 단 하나의 데이터 세트만을 저장한다. 데이터 세트를 처리하고, 그의 관련 데이터를 추출한 후, 메모리로부터 릴리스하고, 후속 데이터 세트로 대체한다.
도 7은 예시적인 프로그래밍 분석 프로세스에 대한 예시적인 그래픽 사용자 인터페이스 (GUI)의 컴퓨터 스크린 숏을 보여주는 것이다. 이러한 예시적인 인터페이스를 사용함으로써, 사용자는 분석하고자 하는 데이터 세트(들)를 쉽게 선택할 수 있고, 다중의 생리학적 처리군 간의 데이터 세트 비료 옵션을 가질 수 있다. 예를 들어, 좌측 패널은 EEG 파일에 대한 현재 경로를 검색하고, 그의 각각의 파일명을 열거한다. 상기 패널을 사용하여, 사용자는 그의 마우스를 이용하여 그가 분석하고자 하는 데이터 세트를 하일라이팅하고, "선택: 처리" 버튼을 클릭함으로써 그 데이터 세트를 선택할 수 있다. 이를 통해 선택된 파일명은 우측 패널로 "이동"하게 될 것이며, 이는 어떤 파일이 선택되었는지를 보여준다. 이어서, 사용자는 "다음 처리" 버튼을 눌러 또 다른 생리학적 처리를 위한 데이터 세트를 선택할 수 있다. 사용자는 또한 되돌아가서 이전 선택을 편집하기를 희망할 경우에는 "이전 처리" 버튼을 누를 수 있다. "마침" 버튼을 누르면, 프로그램은 자동 분석 프로세스를 시작할 것이며, 추후 저장될 수 있는 결과 파일을 사용자에게 출력함으로써 종료할 것이다.
맞춤 디자인된 컴퓨터 구현 데이터 분석 프로그램을 포함하는 예시적인 시스템 및 방법의 성능 및 정확도를 입증하기 위해, 예시적인 구현은 맞춤 디자인된 분석 방법으로부터 얻은 예시적인 결과와 현존 소프트웨어 패키지 (예컨대, 브레인 비젼 애널라이저 2.0)를 사용하여 얻은 결과 사이의 비교를 포함하였다.
I.6. 인간에서의 MMN ERP 특징 규명
예를 들어, 인간에서의 MMN 컴포넌트의 타이밍 및 두피 토포그래피의 확립된 특징 규명을 사용하였을 때, 지속 기간은 대략 56 ms 내지 190 ms이고, 최고 진폭은 104 ms일 때, -1.83 μv (F(1,1259) = 97.12; p = 0.000)이고, 전두-중앙 및 중앙 두피 분포의 MMN ERP인 예시적인 결과가 나타났다.
도 8a 및 8b는 현존 소프트웨어 도구 (도 8a) 및 (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하는) 맞춤 디자인된 프로그램 (도 8b)을 사용하여 예시적인 MMN 데이터 세트로부터 인간 대상체에 대해 얻은 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다. 데이터 플롯은 Cz 전극 채널을 사용하여 인간 대상체로부터 얻은 파형을 도시한 것이다. 예를 들어, 도 8a 및 8b의 데이터 플롯은 건강한 인간 대상체에서의 예시적인 MMN 패턴을 도시한 것이다. 도 8a의 데이터 플롯은 표준 및 이탈에 대한 파형을 포함하고, 이는, 이탈 파형 - 표준 파형의 차이인 MMN에 의해 입증되는 바, 표준과 이탈을 강하게 구별한다. 유사하게, 도 8b에 제시되어 있는 바와 같이, 예시적인 맞춤 디자인된 프로그램을 사용하여 진행된 예시적인 ERP 처리 및 데이터 분석을 통해 예상 시간 간격에서 MMN 파형에 대해 실질적으로 동일한 결과를 얻었다.
I.7. 인간에서의 P300 ERP 특징 규명
저 및 고 이탈에 대한 평균 반응으로 P300을 조사하였다. 예를 들어, 인간에서의 P3 컴포넌트의 타이밍 및 두피 토포그래피의 확립된 특징 규명을 사용하였을 때, 지속 기간은 대략 208 ms 내지 256 ms이고, 최고 진폭은 228 ms일 때, 0.72 μv (t = 3.54 , p = 0.000)의 P300 ERP인 예시적인 결과가 나타났다.
도 9a 및 9b는 현존 소프트웨어 도구 (도 9a) 및 (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하는) 맞춤 디자인된 프로그램 (도 9b)을 사용하여 예시적인 P300 데이터 세트로부터 인간 대상체에 대해 얻은 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다. 데이터 플롯은 Cz 전극 채널을 사용하여 인간 대상체로부터 얻은 파형을 도시한 것이다. 예를 들어, 도 9a 및 9b의 데이터 플롯은 어떤 생리학적 처리도 받지 않은 건강한 인간 대상체에서의 P300 ERP 패턴을 도시한 것이다. 예를 들어, P300은 이탈 자극에 대한 반응을 반영하는 양의 방향으로 향하는 파형이다. 현존 소프트웨어 도구 또는 예시적인 맞춤 디자인된 스크립트를 사용하여 계산된 예시적인 P300 ERP는 일치하며, 이는 예컨대, 예시적인 맞춤 디자인된 프로그램의 신뢰가능성을 설명하는 것이다.
상기 기술된 바와 같이, 신경정신 장애 또는 신경계 장애와 관련된 취약성 및 진행성 병리를 평가하는 개시된 방법 및 시스템에 대한 예시적인 구현은 효능 및 예컨대, 장애, 예컨대, 정신분열증 및 알츠하이머병과 관련되는 MMN 및 P300 ERP를 검출하는 다른 이점을 입증한다. 개시된 기술의 구현은 관심의 대상이 되는 신경계 장애 및/또는 신경정신 장애와 관련된 상이한 ERP를 "표적화"하기 위한 변형된 또는 상이한 특정 자극 제시 패러다임 및 EEG 획득 시스템을 사용할 수 있다.
도 10은 사용자, 예컨대, 의사 또는 환자가 신경정신 장애 및/또는 신경계 장애에 대한 취약성 또는 그의 진행성 병리를 모니터링하기 위하여 구현하는 예시적인 절차에 관한 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다. 도 10의 다이어그램에서, 비방형 텍스트 박스는 프로그램이 사용자 (예컨대, 운영자)에게 예시적인 어플리케이션을 원하는 목적에 맞게 맞추도록 요청할 수 있는 가능한 질의를 반영한다. 다이어그램에 제시된 바와 같이, 예를 들어, 프로그램을 오픈한 후, 운영자는 대상체 이마에 전극 캡 또는 예시적인 전두부 전극 센서 시스템을 배치하는 방법에 관하여 설명을 받을 수 있다. 이어서, 예를 들어, 운영자는 자극 제시를 시작하라는 지시를 받을 수 있으며, 또한 자극 제시와 함께 동시에 또는 그 이전에 데이터 기록을 시작할 수 있다. 사용자는 데이터 획득 및 자극 제시를 종료하였을 때 통지받게 된다. 예시적인 절차 중 다음 부분은 사용자인 그/그녀가 현재 데이터 획득 세션을 이전에 기록된 데이터 획득 세션과 및/또는 건강한 대조군 데이터와 비교하기를 원하는지 선택하도록 요구할 수 있다. 예를 들어, 이러한 옵션을 제공함으로써 사용자는 한 개인의 진행성 병리를 모니터링할 수 있을 뿐만 아니라, 데이터를 정상 집단과 비교할 수 있다.
예시적인 어플리케이션 절차의 구현으로부터 얻은 결과는 다양한 포맷 중 하나로 출력될 수 있다. 예를 들어, 결과는 도 10에 제시된 일례에 도시된 바와 같이, "요약" 또는 "상세한 설명" 포맷으로 출력될 수 있다. 예시적인 요약 결과 포맷에서, 사용자는 분석된 결과를 사용자 친화적 또는 비전문가적 방식으로 제공받게 될 것이다. 요약 결과 포맷의 일부 일례에서, 어플리케이션은 데이터 분석 프로세스 동안 얻은 생성된 정보 세트에 기초하여 텍스트 기술, 예컨대, "이탈을 검출할 수 있는 당신의 능력 (정상적인 감각 기억의 기능) 감소" 또는 "... 증가" 또는 "동일하게 유지"와 같이 출력할 수 있다. 예를 들어, 요약 결과 포맷은 장애에 대한 대상체의 취약성 수준 또는 진행성 병리 수준을 표시하는 점수와 같은, 정량적 결과 뿐만 아니라, 통계학적 결과 (예컨대, p 값) 및 그의 이전 기록 세션의 읽기 쉬운 그래프(들)를 제공할 수 있으며, 이로써, 사용자는 그의 장애의 진행을 시각적으로 모니터링할 수 있다. 예시적인 상세한 설명 결과 포맷에서, 사용자는 분석된 결과를 더욱 정교한 방식으로 제공받게 될 것이다. 예를 들어, 예시적인 요약 결과 포맷 이외에도, 상세한 설명 결과 포맷은 또한 ERP 그래프 및 전압 지형도 (예컨대, 사용자가 전체 EEG 캡을 착용한 경우에)를 제공할 수 있다.
II. 신경정신 장애용의 치료학상의 약리학적 제제 평가를 위한 비인간 영장류 대상체 (생물학적 모델)에서의 MMN 및 P300 ERP를 이용한 예시적인 구현
II.1. 예시적인 자극 제시 구조
신경정신 장애에 대한 치료법의 효능을 평가하는 개시된 기술의 예시적인 구현에서는 2마리의 성체 수컷 레서스 마카크 (마카카 물라타(Macaca mulatta)), 예컨대, 6 내지 7세된 원숭이를 사용하였다. 모든 절차 및 동물 관리는 솔크 동물 실험 윤리 위원회(Salk Institute Animal Care and Use Committee)에 의해 승인받았고, 미국 국립 보건원의 실험동물의 관리와 사용에 관한 지침(US National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 따라 수행하였다.
예시적인 자극 제시 구조는 구현하는 동안 약광 격리실에 앉아있는 대상체에게 상이한 강도의 음조를 제시하는 수동 청각 강도 오드볼 패러다임을 포함하였다. 예를 들어, 청각 자극은 저강도 또는 고강도의 100 ms (예컨대, 10 ms 상승/하락) 사인파형 순음 (예컨대, 1,500 Hz)을 포함하였다. 도 4에 제시되어 있는 바와 같이, 고빈도 (표준) 및 저빈도 (이탈) 자극은 각각 80% 및 20% 회차로 제시되었다. 자극간 간격은 700 ms였다. 예를 들어, 각각의 예시적인 기록 세션마다 1,200회의 표준 자극 및 300회의 이탈 자극이 제시되었다. 예를 들어, 고-이탈 (예컨대, 저-표준) 및 저-이탈 (예컨대, 고-표준) 조건이 사용되었고, 예컨대, 이로써 다른 환경에서 (예컨대, 표준 또는 이탈) 동일 자극 (예컨대, 저 또는 고)에 대한 반응을 비교할 수 있었다.
본 일례에서 자극 제시를 제어하는 데 사용된 예시적인 자극 제시 패러다임은 코젠트 2000을 사용하여 프로그래밍하였다. 증폭기 및 스피커를 사용하여 예시적인 비인간 영장류 (NHP) 대상체에게 음조를 제시하였다. 움직임을 최소화하기 위하여 중앙 주시를 유지하도록 NHP를 훈련시켰다. 예를 들어, 주시 표적은 NHP 대상체로부터 40 cm 거리에 있는 21인치 CRT 모니터를 사용하여 제시되는, 검은색 배경 상의 적색 동그라미 (예컨대, 직경 1도)였다. 표적은 청각 자극 제시를 시작하기 전에 출현하였고, 전체 기록 세션 동안 내내 가시적인 상태 그대로 유지되었다. 예를 들어, 예시적인 적색의 중앙 주시점 및 청색 사각형 자극을 생성하는 데 2가지 방법을 사용하였다. 예시적인 주시점의 경우, 예를 들어, (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하여 작성된) 컴퓨터 구현 프로세스를 사용하여 높이 및 너비가 350 픽셀인 검은색 배경 영상 (예컨대, 적색 건 = 0; 녹색 건 = 0; 청색 건 = 0)을 만들었다. 이어서, 예시적인 스크립트는 원에 대한 표준 방정식을 사용하여 중첩 포 루프를 진행함으로써 영상의 적색 건을 255로, 녹색 건을 0으로, 및 청색 건을 0으로 바꿈으로써 7 픽셀 길이의 반경 내의 픽셀을 적색으로 변경시켰다. 예시적인 청색 사각형 자극의 경우, 영상화 소프트웨어를 사용하여 그의 적색 건은 0이고, 녹색은 0이고, 청색은 255인, 157 x 157 픽셀 크기의 영상을 만들었다. 기록 세션 동안 내내 NHP 대상체가 주시를 유지할 수 있도록 예시적인 적색의 중앙 주시점을 사용함으로써 도움을 주었다.
예시적인 컴퓨터 구현 프로세스를 사용하여 디스플레이, 코젠트 2000 로그 파일, 병렬 포트, 및 사운드 카드를 설정하였다. 추가로, 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스를 사용하여 청각 자극 (예컨대, 저음 및 고음) 및 시각 자극 (예컨대, 주시점 및 청색 사각형)을 메모리 버퍼에 로딩하였다. 또한, NHP 대상체를 사용하는 예시적인 구현에서, 예를 들어, 일탈을 더 크게 인식할 수 있도록 하기 위해, 예시적인 프로세스는 2개 이상의 이탈 자극을 연속하여 제시하지는 않았다. 예를 들어, 이는 "1's" 및 "2's" 어레이로 구성된 제시 순서를 생성함으로써 달성되었다. 예를 들어, "1's"는 표준 자극을 나타내고, "2's"는 이탈 자극을 나타내었다. 일부 구현에서, 예를 들어, 상기 언급된 단계는 전산상 부하를 줄이고, 레이턴시 정밀도를 증가시키기 위하여 자극 제시 이전에 수행되었다.
예를 들어, (주시 표적을 생성하는 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스의 예시적인 MATLAB 스크립트의) 제시 포 루프 내에서, 주시점은 제시되고, 전체 블록 전역에 걸쳐 NHP 대상체에게 가시적인 상태 그대로 유지되었다. 이어서, 루프는 제시 순서를 내림순으로 반복하였다. "1"과 조우하면, 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스는 먼저 이벤트 마커/트리거를 생리학적 데이터 획득 시스템 (예컨대, EEG 기록 컴퓨터)에 전송한 후, 즉시 표준 자극 (예컨대, 조건 1의 경우, 저음; 조건 2의 경우, 고음)을 제시하게 될 것이다. 유사하게, "2"와 조우하면, 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스는 먼저 이벤트 마커/트리거를 예시적인 EEG 기록 컴퓨터에 전송한 후, 즉시 이탈 자극 (예컨대, 조건 1의 경우, 고음; 조건 2의 경우, 저음)을 제시하게 될 것이다. 이벤트 마커/트리거는 어떤 자극 (예컨대, 저 또는 고)이 제시되었는지를 나타내었다. 예를 들어, 각 청각 자극 다음으로는 700 ms의 자극간 간격 (ISI)으로 이어졌다.
표준을 사용하여 정적 강화를 고쳐 중앙 주시를 유지하도록 NHP 대상체를 훈련시켰다. 상기 예시적인 구현에서 정확한 안구 위치 제어가 요건은 아니었다. 예를 들어, 주시 표적은 단지 눈 움직임을 최소화하는 데 도움을 주는 보조 기구일 뿐이었으며, 따라서, 주시는 정량화하지 않았다.
II.2. 예시적인 EEG 데이터 수집/기록
예를 들어, 브레인AmpMR 시스템을 사용하는 비젼 리코더 소프트웨어를 이용하여 EEG 두피 기록을 획득하였다. AgCl 전극이 장착된 예시적인 맞춤 디자인된 22-채널 NHP용 EEG 캡을 개발하고, 비인간 영장류 대상체 데이터를 수집하는 데 사용하였다 (예컨대, 5k 레지스터가 장착된 브레인캡-MR용 PCB 리본 케이블; 브레인캡 MR 박스 1.2; 1.5 mm 터치 방지용 안전 소켓 종단부 및 120 cm 강력 도선이 있는 고리형 소결 전극).
도 11은 예시적인 맞춤 디자인된 22-채널 NHP용 EEG 캡을 도시한 영상 및 다이어그램을 보여주는 것이다. 도 11에는영상 (1100)은 검출용 캡에 대한 EEG 전극의 예시적인 배열에 관한 정면도를 보여주는 예시적인 NHP용 EEG 캡이 제시되어 있다. 다이어그램 (1120)에는 예시적인 NHP용 EEG 캡 중의 예시적인 22개 전극의 위치에 관한 개략적 상면도 (다이어그램 (1121) 및 오른쪽 측면도 (다이어그램 (1122)의 3차원 재구성을 도시한 것이 제시되어 있다. 도 11은 또한 예시적인 NHP용 EEG 캡 중의 22개 전극의 위치의 2차원 도면을 도시하는 다이어그램 (1110)을 보여주는 것이다. 예시적인 NHP용 EEG 캡은 원숭이 두피에 꼭 맞도록 하는 2-패널 디자인으로 구성된 연신성 물질을 포함한다. 예를 들어, 예시적인 연신성 물질로는 중간 중량의, 파워네트 직물을 포함할 수 있다. NHP용 EEG 캡은 인간용 64-채널 캡과 동일한 전극 밀도를 제공하는 22개의 채널을 가진다. 인간 대상체에서 사용된 브레인AmpMR 시스템으로부터의 것과 동일한 AgCl 전극 세트를 설치도록 예시적인 NHP용 EEG 캡을 디자인하였다. 예를 들어, 예시적인 NHP용 EEG 캡은 예컨대, 비인간 영장류를 사용하는 경우, 신경정신 장애 및/또는 신경계 장애용의 잠재적인 치료학상의 약리학적 제제 평가를 위한 개시된 기술의 예시적인 시스템의 고유한 컴포넌트를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 NHP용 EEG 캡은 비인간 영장류 대상체의 '전체 두피 범위를 포함'할 수 있고, 예를 들어, 광범위하고, 통합적인 데이터 수집 뿐만 아니라, 인간 대상체에서 획득한 뇌 신호와의 직접적인 비교, 이 둘 모두가 가능하다는 점을 비롯한, 이점을 제공한다. 예시적인 NHP용 EEG 캡 제작은 반달 모양의 조각 2개를 절단하고, 이어서, 이를 함께 꿰매는 것을 포함하였다. 이후, 작은 플라스틱 벨트 루프 또는 다른 고정 소자를 각 단부에 부착시켜 턱끈을 형성하였다. 마지막으로, 22개의 전극 홀더를 도 11의 다이어그램 (1110) 및 (1120)에 제시되어 있는 22개의 전극에 상응하는, 연신성 물질 상의 특정 위치로 캡 상에 배치하였다.
NHP 대상체에 대한 예시적인 EEG 데이터 수집 기법은 하기 준비 단계를 포함하였다. 예를 들어, (1) NHP 머리 위치를 안정화시켰으며, 예컨대, 예컨대, 강성 머리 고정이 필요하였고, 이에 배측 두부 상의 외과적 이식을 위해 MR-호환 머리용 포스트(head-post)를 디자인하였다. 예를 들어, (2) NHP용 EEG 캡을 배치하였다. 예시적인 구현에서, 도 11에 제시되어 있는 예시적인 맞춤형 NHP용 EEG 캡을 마카크 대상체에 사용하였다. 예를 들어, (3) EEG (움직임을 제한하는) 안전 장치 의자를 예시적인 NHP 대상체에 사용하였다. 예를 들어, MR-호환 물질을 사용하여 맞춤 제작한 MR-호환 의자를 디자인하였다. NHP를 머리가 돌출되게 하고, 안정화시키고, 얼굴은 정면을 향하게 하면서, 스핑크스와 같은 위치로 의자 안에 있도록 움직임을 제한하였다. 예를 들어, (4) 전극 위치를 사용하여 3D 두피 재구성을 수행하였다. 예를 들어, 예시적인 폴헤무스 패스트트랙(Polhemus Fastrak) 시스템을 사용하여, 각 전극의 정확한 위치를 정확하게 지적하여 각 동물의 두피의 3D 재구성을 수행하였다. 이로써 획득한 EEG 데이터 세트에 대한 전압 분포 지형도를 작성할 수 있었다.
생리학적 신호 기록 이전에 시각적으로 주시하도록 NHP 대상체를 훈련시켰다. 예를 들어, NHP 대상체가 시각적으로 주시하도록 훈련시키기 위한 예시적인 컴퓨터 구현 프로세스를 개발하였다 (예컨대, 코르텍스(CORTEX)에서 프로그래밍된 2개의 스크립트). 첫번째 예시적인 스크립트의 구현은 검은색 배경 상에 직경이 1 시각도로 측정되는, 예시적인 적색의 중앙 주시점을 디스플레이하는 것을 포함하였다. NHP 대상체가 최소 1,000 ms 동안 4°x 4° 시각도 창 내의 주시점을 응시하였을 때, 대상체는 (예컨대, 크리스트 인스트루먼트(Crist Instrument) 보상 시스템으로부터) 소량의 쥬스 보상을 받도록 한 후, 자극간 간격 (ISI)은 0 ms가 되도록 하였다. 예를 들어, 눈 움직임을 모니터링하는 ISCAN 시선-추적 시스템 (ETL-200)을 사용하였다. 이러한 예시적인 절차를 사용하여 대상체가 주시하도록 하고, 빨리 주시점과 보상을 결부시켜 생각하도록 훈련시켰다. 두번째 스크립트의 구현 또한 직경이 1 시각도로 측정되는, 적색의 중앙 주시점을 포함하였다. 그러나, 예를 들어, 동시에 주시점 뒤에는 고 대비의, 검은색 및 흰색, 추상 영상이 750 ms 동안 출현하는 것으로 하고, 이어서, 750 ms 내지 1,000 ms의 지터링된(jittered) ISI가 이어졌다. 예를 들어, 스크립트가 일련의 4 내지 6개의 추상 영상의 점멸을 제어하였고, 각 영상을 제시하는 동안 대상체가 주시하도록 요구하였다. NHP 대상체가 각 영상을 제시하는 동안 주시점 중앙의 4°x 4° 시각도 창 내를 계속해서 주시하는 것을 유지하였다면, 대상체는 소량의 쥬스 보상을 받도록 하면서, 동시에 보상과 시험과 시험 사이의 정지를 나타내는 시각 청색 사각형 자극을 제시하였다. 각각의 청색 사각형 자극은 1,500 ms 동안 제시되었고, 이후 바로 후속되는 일련의 추상 영상이 이어졌다.
훈련 및 기록 프로세스는 먼저 NHP 대상체를 예시적인 맞춤 제작된, MRI 호환 의자에 고정시키는 것을 포함하였다. 이는 동물 대상체에게 (움직임을 제한하는) 안전 장치 및 안락함, 둘 모두를 제공하였다. 예를 들어, 기록 프로세스를 위해, 의자를 기록 챔버에서 테이블 상에 수평으로 내려 놓았다. 이를 통해 NHP 대상체는 스핑크스 위치로 제시 모니터 및 스피커와 대면할 수 있었다. 이어서, EEG 캡을 NHP 대상체의 머리에 놓고, 머리를 (움직임을 제한하는) 안전 장치 의자에 고정시켰다. 이어서, 시그나 전극 겔을 곡선 모양의 플라스틱 시린지를 사용하여 각각의 캡 전극 아래에 주사하여 전극 그 자체와 대상체의 두피 사이에 전도성 브릿지를 만들었다. 본 발명자들은 또한 임피던스를 낮춤으로써 더욱 강력한 전도도를 구축하기 위해 목재 Q-팁을 사용하여 겔을 마사지하였다. 이후, 기록 챔버의 문을 닫고, 조명을 완전하게 소등하였다. 훈련 및 기록 프로세스, 둘 모두의 기간 동안 내내 NHP 대상체를 적외선 카메라를 사용하여 면밀히 모니터링하였다.
II.3. 예시적인 EEG 데이터 분석
애널라이저 2.0 소프트웨어를 사용하여 예시적인 EEG 데이터를 분석하였다. 예시적인 EEG 데이터 분석 절차는 먼저 종들 간의 새로운 유사 참조로서 (예컨대, 인간: Oz, O1, O2, PO7, PO8, P7, P8; 레서스 마카크: Oz, O1, O2, P3, P4) 동일한 후방 후두부 채널에 대한 원래의 기록 참조로부터 데이터 세트를 다시 참조하는 단계를 포함하였다. 이어서, 대역 통과 필터링을 수행하고 (예컨대, 저 컷오프: 0.1 Hz, 고 컷오프: 50 Hz), 스플라인 보간법에 기초하여 샘플링 속도를 1,000 Hz에서 250 Hz로 바꾸었다. 샘플 크기에 따른 차이로부터 발생하는 분석 아티팩트를 막기 위해, 먼저 예시적인 데이터 세트를 이탈 마커 위치 (예컨대, 출발: -1,000 ms, 종료: 600 ms)에 대해 상대적으로 분할하여, 모든 이탈 시도 (예컨대, N=300) 및 이탈 바로 앞의 유일의 표준 시도 (예컨대, N=300)를 포함하도록 하였다. 이어서, 예를 들어, 생성된 에포크를 이탈 또는 표준 마커 위치 (예컨대, 출발: -200 ms, 종료: 600 ms)에 대해 상대적으로 분할하여 관련된 이탈 및 표준 에포크를 확인하였다. 표준 및 이탈 에포크, 둘 모두, 기준선 조정 (예컨대, 출발: -200 ms, 종료: 0 ms)을 적용하고, 다중 특징 아티팩트 배제 도구를 적용하였다 (예컨대, 모든 채널에 적용; 최대 허용 전압 스텝: 50 μv/ms; 간격내 최대 허용 값의 차: 200 μv; 간격내 최저 허용 활동: 0.5 μv). 이어서, 각 채널 및 조건 (예컨대, 고-표준, 저-표준, 고-이탈 및 저-이탈)에 대한 ERP (평균)를 계산하였다. 예를 들어, 두 조건 모두에 대한 파의 차이 (예컨대, 이탈 - 표준)를 계산한 후 ((예컨대, (저-이탈) - (저-표준) 및 (고-이탈) - (고-표준)), 파 차이가 낮은 것 및 높은 것의 평균을 구하여 MMN 컴포넌트를 수득하고, 이탈에 대하여 반응이 낮은 것 및 높은 것의 평균을 구하여 P3 컴포넌트를 수득하였다.
II.4. 비인간 영장류 ERP 확인
예시적인 구현에서, 예시적인 MMN 및 P3 ERP 컴포넌트를 먼저 인간에서 확인한 후, 비인간 영장류에서의 상동성 컴포넌트를 확인하였다. 예를 들어, 동일한 검사 패러다임 (MMN이 이탈 - 표준 자극의 파의 차이이고, P3은 이탈 자극 시험시에 관찰되는 오드볼 패러다임)을 사용한 확립된 기준을 이용하여 ERP 컴포넌트 모두를 확인하고, 이들 예시적인 ERP 컴포넌트에 대하여 타이밍, 전극 위치, 전압 두피 분포 및 신경 생성기를 확인하였다. 예를 들어, MMN을 확인한 후, 평균 ERP 파에서 최고 진폭 주변의 40 ms 창을 확립하였다. 이러한 예시적인 시간 창을 사용하여 단일 시험으로부터 대상체마다 최고 진폭을 추출하였다. 예를 들어, 이어서, 각 종에 대한 2원 반복 측정 ANOVA (예컨대, 인자 1: 표준 대 이탈; 인자 2: 고 대 저)로 통계학적 분석을 수행하는 데 상기 값을 사용하였다. 저 및 고 이탈에 대한 평균 반응으로 P3 컴포넌트를 조사하였다. 유사하게, 예를 들어, 인간 및 원숭이에서 P3 컴포넌트를 확인한 후, ERP 파에서 최고 진폭 주변의 40 밀리초 창을 확립하고, 상기 창을 사용하여 단일 시험으로부터의 평균 진폭 값을 추출하였다. 예를 들어, t 검정을 사용하여 각 종에서의 P3 반응에 대한 통계학적 유의도를 계산하였다.
II.5. 맞춤 디자인된 프로그램을 이용한 예시적인 EEG 데이터 분석
예를 들어, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 취약성 또는 그의 진행성 병리를 평가하는 데 인간 대상체를 이용하는 예시적인 구현과 유사하게, 현존 소프트웨어 패키지 (예컨대, 브레인 비젼 애널라이저 2.0) 및 (예컨대, MATLAB 스크립트로 프로그래밍된) 예시적인 맞춤 디자인된 컴퓨터 구현 분석 프로세스를 사용하여 MMN 및 P300 컴포넌트를 계산하여 NHP 대상체로부터의 MMN 및 P300 데이터를 처리함으로써 ERP 파형을 생성하였다. 예시적인 프로그램은 자동으로 데이터를 처리하고 (예컨대, 필터링, 채널 제거, 재샘플링 등과 같은 신호 처리하는 단계 수행), MMN 파의 차의 ERP를 계산하고, P300 ERP를 계산하고, 주어진 데이터에 대한 통계학적 분석을 수행하도록 구현되었다.
II.6. 인간에서 및 비인간 영장류에서의 MMN ERP 특징 규명
예를 들어, 인간 뿐만 아니라, 경막외 기록으로부터 얻은 제안된 NHP MMN 정의에서의 MMN 컴포넌트의 타이밍 및 두피 토포그래피의 확립된 특징 규명을 사용하여 상기 두 종 모두에서 MMN ERP를 발견하였다. 마카크에서는, 예를 들어, MMN 지속 기간은 48 ms 내지 120 ms이고, 최고 진폭은 88 ms일 때, -1.62 μv (F(1,1259) = 97.12; p = 0.000)이고, 중앙 두피 분포인 것으로 나타났다.
도 12a 및 12b는 현존 소프트웨어 도구 (도 12a) 및 (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하는) 맞춤 디자인된 프로그램 (도 12b)을 사용하여 예시적인 MMN 데이터 세트로부터 NHP 대상체에 대해 얻은 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다. 데이터 플롯은 Cz 전극 채널을 사용하여 비인간 영장류 대상체로부터 얻은 파형을 도시한 것이다. 예를 들어, 도 12a 및 12b의 데이터 플롯은 어떤 생리학적 처리도 받지 않은 비인간 영장류 대상체에서의 MMN의 기본 패턴을 도시한 것이다. 인간 대상체에서의 MMN 반응과 유사하게, 도 12a의 데이터 플롯은 표준 및 이탈에 대한 파형을 포함하고, 이는, 이탈 파형 - 표준 파형의 차이를 반영하는 MMN에 의해 입증되는 바, 표준과 이탈을 강하게 구별한다. 유사하게, 도 12b에서, 예시적인 맞춤 디자인된 프로그램을 사용하여 실행된 예시적인 ERP 처리 및 데이터 분석을 통해 예상 시간 간격에서 MMN 파형에 대해 실질적으로 동일한 결과를 얻었다.
II.7. 인간 및 비인간 영장류에서의 P300 ERP 특징 규명
MMN의 경우와 같이, P300을 확립된 특징 규명을 사용하여 정의하고, 저 및 고 이탈에 대한 평균 반응으로 조사하였다. MMN의 경우와 같이, P3 컴포넌트는 종 간에 일관성을 보였다. 예를 들어, 마카크에서, 지속 기간은 대략 104 ms 내지 248 ms이고, 최고 진폭은 196 ms일 때, 3.5 μv (t = 10.36, p = 0.000)인 것으로 나타났다. 상기 두 종 모두 중앙 두피 분포를 나타내었다.
도 13a 및 13b는 현존 소프트웨어 도구 (도 13a) 및 (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하는) 맞춤 디자인된 프로그램 (도 13b)을 사용하여 예시적인 P300 데이터 세트로부터 어떤 생리학적 처리도 받지 않은 NHP 대상체에 대해 얻은 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다. 데이터 플롯은 Cz 전극 채널을 사용하여 비인간 영장류 대상체로부터 얻은 파형을 도시한 것이다. 예를 들어, 인간 대상체에서의 P300 반응과 유사하게, 예를 들어, 비인간 영장류 대상체에서의 P300은 이탈 자극에 대한 반응을 반영하는, 현저히 양의 방향으로 향하는 전압 전위이다. 현존 소프트웨어 도구 또는 예시적인 맞춤 디자인된 스크립트를 사용하여 계산된 예시적인 P300 ERP는 예상 시간 간격에서 일치하며, 이는 예컨대, 예시적인 맞춤 디자인된 프로그램의 신뢰가능성을 설명하는 것이다.
상기 언급된 예시적인 구현은 예시적인 마카크 모델에서의 관련된 ERP (예컨대, MMN 및 P300)의 확인, 및 인간에서의 동일 ERP와 그와의 비교를 보여주었다. 개시된 시스템 및 방법의 추가 구현은 본 예시적인 NHP 동물 모델을 사용하여 일시적인 결함을 일으키고, 잠재적인 회복을 시험하기 위해 "증상 유도제" 또는 잠재적인 "회복 유도제" (예컨대, 잠재적인 치료학적 약물)를 사용하는 생리학적 조건의 조작에 대한 대상체의 반응을 평가한다.
II.8 상이한 생리학적 조건하의 NHP 대상체에서 MMN 및 P300 ERP를 이용하여 증상 유도제 및 염수 비히클을 시험하기 위한 예시적인 구현
예컨대, (i) 급성 마취역하의 케타민 주입 (예컨대, 1 mg/Kg), (ii) 염수 (비히클) 주입, 및 (iii) 급성 마취역하의 케타민 주입 후 5시간인 것과 같은, 3가지 생리학적 조건하의 예시적인 마카카 모델에서 MMN 및 P300 ERP를 이용하여 케타민의 효과를 평가하기 위해 개시된 시스템 및 방법의 예시적인 구현을 수행하였다.
도 14a-15b에 제시되어 있는 바와 같이, 비히클 "염수"와 비교하였을 때, 케타민 주입으로 MMN (케타민 대 염수 (F(1,290)= 4.47, p = 0.035)) 및 P300 (케타민 대 염수 (F(1,301) = 27.73, p = 0.000) 진폭, 둘 모두 유의적으로 감소하였다. 주입 후 5 h가 경과하였을 때에는 케타민의 효과는 더 이상 유의적이지 않았다 (MMN 케타민 대 케타민 주입 후 5 h (F(1,403) = 7.97, p = 0.005; 케타민 주입 후 5 h 대 염수 (F(1,290) = 0.20, p = 0.652; P3 케타민 대 케타민 주입 후 5 h (F(1,411) = 44.34, p = 0.000); 케타민 주입 후 5 h 대 염수 (F(1,301) = 0.06, p = 0.803;)). 어떤 유의적인 레이턴시 차이도 관찰되지 않았다. 종합해 보면, 이러한 예시적인 결과는 NMDA 수용체 길항제인 케타민이 마카크에서 MMN 및 P3 ERP 컴포넌트의 진폭을 유의적으로 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다.
도 14a 및 14b는 현존 소프트웨어 도구 (도 14a) 및 (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하는) 맞춤 디자인된 프로그램 (도 14b)을 사용하여 예시적인 MMN 데이터 세트로부터 상이한 생리학적 조건 간의 NHP 대상체에 대해 얻은 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다. 데이터 플롯은 Cz 전극 채널을 사용하여 비인간 영장류 대상체로부터 얻은 파형을 도시한 것이다. 예를 들어, 도 14a 및 14b의 파형은 예컨대, 케타민, 염수/대조군 및 케타민 주입 후 5시간인 것을 비롯한, 상이한 생리학적 처리하의 비인간 영장류 대상체에서의 MMN 반응을 반영하는 것이다. 도 14a의 데이터 플롯은 예컨대, 염수/대조군 주사와 비교하였을 때, 케타민 처리하에서 MMN 진폭이 감소되었음을 보여주는 것이다. 이러한 감소는 이탈 자극에 대한 반응의 감쇠를 반영한다. 더욱 구체적으로, 예를 들어, MMN 감소는 대상체가 이탈 자극을 검출하는 데 있어 어려움이 있다는 것을 강력하게 제안한다. 기능적으로, 이는 정신분열증 및 다른 신경정신 장애 환자에서는 흔한 증상인 감각 기억 과정에서의 일시적인 기능 장애를 제안한다. 또한, 예를 들어, 이러한 증상은 소멸되는 것으로 보이며, 동물 모델 (예컨대, 비인간 영장류)은 적어도 주사 후 5시간 정도로 일찍 완전히 회복되는 것으로 나타난다. 유사하게, 도 14b에서, 고속 자동화 및 "용이한 사용"이 이루어지게 하는 예시적인 맞춤 디자인된 프로그램을 사용하여 예시적인 ERP 처리 및 데이터 분석한 결과, 실질적으로 동일한 결과를 얻었다.
도 15a 및 15b는 현존 소프트웨어 도구 (도 15a) 및 (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하는) 맞춤 디자인된 프로그램 (도 15b)을 사용하여 예시적인 P300 데이터 세트로부터 상이한 생리학적 조건 간의 NHP 대상체에 대해 얻은 예시적인 ERP 처리 및 분석 결과에 관한 데이터 플롯을 보여주는 것이다. 데이터 플롯은 Cz 전극 채널을 사용하여 비인간 영장류 대상체로부터 얻은 파형을 도시한 것이다. 예를 들어, 도 15a 및 15b의 파형은 예컨대, 케타민, 염수/대조군 및 케타민 주입 후 5시간인 것을 비롯한, 상이한 생리학적 처리하의 비인간 영장류 대상체에서의 P300 반응을 반영하는 것이다. 각각 도 15a 및 15b에서 현존 소프트웨어 및 예시적인 프로그램, 둘 모두에 의해 제시된 바와 같이, 예컨대, 염수/대조군 주사와 비교하였을 때, 케타민 처리하에서 P300 진폭이 감소되며, 이는 이탈 자극에 대한 반응의 감쇠를 반영한다. MMN ERP를 사용한 일례에서와 같이, 기능적으로, 이는 예컨대, 정신분열증 및 다른 신경정신 장애 또는 신경계 장애와 관련이 있을 수 있는, 이탈 자극에의 주의의 방향 전환을 지시할 수 있는 대상체의 능력의 기능 장애를 제안한다. 도 15a 및 15b의 데이터 플롯 중의 파형으로 도시되어 있는 바와 같이, 이러한 증상은 소멸되었고, 동물 모델 (예컨대, 비인간 영장류)은 적어도 주사 후 5시간 정도로 일찍 완전히 회복되는 것으로 나타난다.
상기 기술된 바와 같이, 비인간 영장류 생물학적 모델을 사용하여 신경계 장애 또는 신경정신 장애용의 잠재적인 치료학상의 약리학적 제제를 평가하는 개시된 방법 및 시스템의 예시적인 구현은 효능 및 상기 장애와 관련되는 생리학적 반응 (예컨대, MMN 및 P300 ERP)을 검출할 뿐만 아니라, 동물 모델에서 "원하는" 생리학적 조건을 유도하는 상이함 물질, 및 그의 상기 신경 마커 변조를 시험하는 다른 이점을 입증한다.
도 16은 신경계 장애 또는 신경정신 장애용의 잠재적인 치료학상의 약리학적 제제의 효능을 평가하기 위한, 동물 모델로서 비인간 영장류를 사용하여 수행된 사용자, 예컨대, 제약 약물 연구원의 예시적인 절차의 프로세스 다이어그램을 보여주는 것이다. 도 16의 다이어그램에서, 비방형 텍스트 박스는 프로그램이 사용자 (예컨대, 운영자)에게 예시적인 어플리케이션을 원하는 목적에 맞게 맞추도록 요청할 수 있는 가능한 질의를 반영한다. 다이어그램에 제시된 바와 같이, 예를 들어, 프로그램을 오픈한 후, 운영자는 대상체 (예컨대, 비인간 영장류) 머리에 캡을 배치하는 방법에 관하여 설명을 받을 수 있다. 사용자는 관심의 대상이 되는 그의 약물을 주사맞고, 상기 약물이 "증상 유도제"인지 또는 "회복 유도제"인지를 명시하도록 지시받게 될 것이다. 증상 유도 약물의 예로는 NMDA 수용체 길항제인, 마취역하 용량의 케타민을 포함할 수 있다. 회복 유도 약물은 예를 들어, 연구원에 의해 신경정신 장애를 경감시키거나, 또는 치유하는 것인지 시험되는 것인지 시험되는 임의의 표적 약물일 수 있다. 한가지 가능한 시나리오는 증상 유도 약물 및 회복 유도 약물, 둘 모두를 동시에 사용하는 것이 된다. 예를 들어, 연구원은 일시적인 감각 및/또는 인지 결함 (예컨대, MMN 및 P300 진폭 감소)을 유발한 후, 표적 약물을 통해 회복을 유도할 수 있다. 그렇게 함으로써, 사용자는 상기 질환을 모의하는 NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 케타민의 효과에 대한 표적 약물의 효능을 시험할 수 있게 된다.
주사(들) 후, 예를 들어, 운영자는 자극 제시를 시작하라는 (예컨대, 프로파일 카테고리 선택 포함) 지시를 받을 수 있으며, 또한 자극 제시와 함께 동시에 또는 그 이전에 데이터 기록을 시작할 수 있다. 사용자는 데이터 획득 및 자극 제시를 종료하였을 때 통지받게 된다. 예시적인 절차 중 다음 부분은 사용자인 그/그녀가 현재 데이터 획득 세션을 이전에 기록된 데이터 획득 세션 (예컨대, 이전 기록된 처리)과 및/또는 건강한 대조군 데이터와 비교하기를 원하는지 명시하도록 요구할 수 있다.
예시적인 어플리케이션 절차의 구현으로부터 얻은 결과는 다양한 포맷 중 하나로 출력될 수 있다. 예를 들어, 결과는 도 16에 제시된 일례에 도시된 바와 같이, "요약" 또는 "상세한 설명" 포맷으로 출력될 수 있다. 예시적인 요약 결과 포맷에서, 사용자는 분석된 결과를 비전문가적 사용자 친화적 방식으로 제공받게 될 것이다. 요약 결과 포맷의 일부 일례에서, 어플리케이션은 데이터 분석 프로세스 동안 얻은 생성된 정보 세트에 기초하여 텍스트 기술, 예컨대, "표적 약물이 이탈을 검출할 수 있는 능력을 증가 시킴"과 같이 출력할 수 있다. 예를 들어, 요약 결과 포맷은 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 병리 수준을 표시하는 점수와 같은, 정량적 결과를 제공할 수 있다. 또한, 예를 들어, 요약 결과 포맷은 사용자에게 표준 및 이탈 비교의 통계학적 p 값을 제공할 수 있다. 예시적인 상세한 설명 결과 포맷에서, 사용자는 분석된 결과를 더욱 정교한 방식으로 제공받게 될 것이다. 예를 들어, 예시적인 요약 결과 포맷 이외에도, 상세한 설명 결과 포맷은 또한 ERP 그래프 및 전압 지형도를 제공할 수 있다.
가이드된 분류 기법
일부 측면에서, 예를 들어, 개시된 기술은 분류기, 검정 통계치, 및 기계 학습 알고리즘을 구현하여 획득한 생리학적 데이터를 분석하는 것을 포함하는 데이터 및 신호 처리를 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 원래, 예를 들어, EEG 데이터는 전형적으로 전기 간섭, 근육 활동, 직류 (DC) 오프셋, 땀, 및 다른 인자에 기인하는 소음이다. 이러한 불량한 신호 대 잡음비 (SNR) 때문에, 연구되는 효과를 정확하게 검출할 수 있도록 하는 데 충분히 큰 크기의 샘플을 획득하기 위해서는 전형적으로는 방대하게 많은 회차에 걸친 시험을 통해 데이터를 수집하여야 한다. 개시된 기술은 필요한 시험 회차를 유의적으로 감소시킴으로써 예컨대, 시험 시간을 단축시키기 위해, EEG 또는 다른 생리학적 신호 데이터 분석에 적용될 수 있는 분류 알고리즘 및 맞춤식 검정 통계치를 포함한다.
본원에 기술된 예시적인 분류기 방법론은 분류 방법론에서 관련된 특징을 구조화하여 신경 신호로부터 뇌 상태, 및 상관된 잠재적인 병리를 추론할 수 있는 확인가능한 인지 및 생리학적 파라미터를 포함한다. 이러한 특징은 예를 들어, 관심의 대상이 되는 특정 전극 및 특정 시간 창에 관한 것으로서, 여기서, 예컨대, 공지된 ERP는 제어된 자극에 관한 것이고, 그의 통계치는 질환 상태, 질환에 대한 취약성, 및/또는 약리학적 제제의 존재와 함께 공변할 수 있는 변동을 나타낸다. 예를 들어, 자극을 제공하고, 통계학적 정보를 수집한 후, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 예시적인 치료법 (예컨대, 약리학적 제제)의 효과 정도의 값, 장애의 중증도, 또는 대상체의 장애에 대한 취약 정도를 제공하는 프로파일이 생성될 수 있다.
또 다른 가설과 비교하여 한 가설의 여부를 분류하는 맥락 내에서, 예시적인 가이드된 분류 기법의 예시적인 전처리하는 단계는 하기와 같다. 자극의 유형 또는 부류에 관한 생리학적 데이터 획득 모듈의 관련 전극 (예컨대, EEG 두피 전극)을 확인한다. 예를 들어, 확인하는 단계는 특정 시험 k에서 조건 c하의 타임 빈(time bin) t에서의 EEG 신호 데이터를 y[c,k,t]로 표시하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조건은 특정 신경계 장애 또는 신경정신 장애 (예컨대, 정신분열증)와 관련하여 염수 대 케타민, 또는 건강한 대상체 대 취약한 대상체를 포함할 수 있다. k 간에 걸친 평균을 구하여 (y[c,k,t]: k=1,...,K) y[c,t]를 얻는다. 검정하고자 하는 핵심 가설은 하기와 같다: 예를 들어, H0 (널): y[1,t] 및 y[2,t]의 통계치는 동일하다; H1 (대체): y[1,t] 및 y[2,t]의 통계치는 동일하지 않다.
예를 들어, 감독 방법론을 사용하여, 예컨대, 약리학적 제제가 뇌 상태에 영향을 주는 정도가 명확할 경우, 먼저 데이터를 "훈련" 패러다임에 기초하여 공지된 카테고리로 분할할 수 있다. 예를 들어, 염수 주사는 하나의 극치인 반면, 고용량의 약리학적 제제는 또 다른 극치이다. 이로써, 예컨대, 회귀를 사용하여 약리학적 제제가 관심의 대상이 되는 뇌 상태에 영향을 주는 정도에 관한 연속적인 값에 대하여 특징을 규명함으로써 데이터 세트를 검정하여 약리학적 제제의 효과를 이해할 수 있다. 예를 들어, 이벤트 관련 전위의 관심의 대상이 되는 시간 창은 관심의 대상이 되는 특정 뇌 마커에 관한 공지된 인지 신경 과학 및 신경학에 기초하여 미리 명시될 수 있다.
예를 들어, 비감독 설정 환경에서는 훈련 데이터는 사용되지 않는다. 대신, 예를 들어, 본 발명자들은 이를 각종의 가능한 파라미터를 포함하는 복합 가설 검정 문제로서 처리한다. 상기 패러다임의 경우, 예를 들어, (정규성 검정이 뒤이어 일어난 후의) 자연 가정은 y[1,t]-y[2,t]는 정규성이라는 것이다. 따라서, 널 가설(null hypothesis)하에서, 상기 차는 평균이 0이고, 분산은 알려지지 않은 것이다. 대체 가설하에서, 차는 평균이 0이 아닌 값이고, 분산은 알려지지 않은 것이다 (H0 하의 것과 같은 분산일 필요는 없다).
예를 들어, H0 하의 분산 및 H1 하의 평균 분산이 알려져 있지 않기 때문에, 이는 복합 가설 검정 문제가 되며: 각 가설하에서는 많은 분포가 존재한다. 다른 방식으로 이론상 타당한 복합 가설 검정에 관한 비감독 분류기 군은 상이한 가정하에 구현될 수 있다. 예를 들어, 관찰되는 데이터의 함수로서 검정 통계치가 발생될 수 있다. 이러한 검정 통계치로부터 p 값이 계산 또는 추정될 수 있으며, 이는 역치, 예컨대, 0.05와 비교되어 진다. 0.05를 초과하면, 널 가설은 용인되고; 그렇지 않다며, 널 가설은 기각된다.
검정 통계치로는 예를 들어, 정규화된 최대 우도로부터의 방법; 및/또는 평균 예측치 및 분산에 기초하는 표준 통계 방법, 예컨대, ANOVA에 대한 F 점수를 포함할 수 있다.
검정 통계치를 계산한 후, 널 가설(null hypothesis)하에 적어도 관찰된 것만큼 극치인 검정 통계치를 관찰하게 될 가능성을 계산한다. 널 가설에서는 분산이 알려져 있지 않기 때문에, 이는 복합 가설 검정 문제이고, p 값을 계산할 수 있는 한 구체적인 자연적인 방법은 없다. 예를 들어, p 값을 추정하기 위한 다중 방법이 개발될 수 있다. 일례로는 데이터로부터 추정되는 분산을 포함하는 정규 분포의 가정하에, P0 추정치를 사용하여 확률식을 평가하는 파라미터 방법을 수행하는 것을 포함한다. H0 하에 검정 통계치, g(d)의 분포가 폐쇄형인 것으로 알려져 있다면 (예컨대, t, Z, F, ANOVA 검정인 경우), 이때 직접 계산할 수 있거나, 순람표를 사용할 수 있다.
예를 들어, 더욱 복잡한 검정 통계치 (예컨대, 정규화된 우도비)가 사용된다면, 이때 몬테 카를로(Monte Carlo) 방법을 구현하여 확률을 추정한다. 예를 들어, 비파라미터 부트스트랩 방법은 정규화된 최대 우도 시나리오에 대한 p 값을 추정할 수 있다. 위에서 말한 상기 언급된 분류기는 통계학적 정보 (예컨대, 비감독 경우에서, p 값)를 제공한다. 이는 분류에서 신뢰 정도에 따라 단조적으로 변하는 함수를 취함으로써 엄격성 "정도"로 직역될 수 있다. 예를 들어, 자연 방법은 확률의 음의 로그에 기초하여 신뢰 정도를 지정하는 "로그 손실"이다.
자동 자극 제시, 데이터 획득, 및 데이터 처리를 위한 예시적인 방법론적 해법
개시된 시스템 및 방법의 일부 구현에서, 예를 들어, 컴퓨터 네트워크 및 분석 기법은 MMN 및 P300 ERP 컴포넌트를 유도, 기록, 및 처리/분석하는 데 사용된다. 상기 시스템의 유용성 및 속도를 증가시키기 위한 목적으로, 자동 자극 제시, 데이터 획득, 및 데이터 처리를 위해 개시된 기술의 예시적인 "통괄" 어플리케이션 시스템이 구현될 수 있다. 상기 특징들을 하나의 코히런트 시스템으로 조합함으로써, 효과적이고 정확한 데이터 처리에 필요한 시간, 공간 및 유용성은 최적화된다. 일례에서, 예시적인 "통괄" 어플리케이션은 컴퓨터 시스템에서 구현될 수 있고, 개시된 기술의 예시적인 병렬 자극 제시, 데이터 획득, 및 신호 처리 모델에 의존하여, "크로스-플랫폼 어플리케이션 및 UI 프레임워크"인 Qt (Qt 디벨로퍼 네트워크(Qt Developer Network))를 이용하여 설정될 수 있다. 예시적인 "통괄" 어플리케이션 시스템은 또한 종래 컴퓨터 시스템 (예컨대, 랩톱 및 서버 기계 등) 상에서, 및 이동 장치 (예컨대, 스마트폰 및 태블릿 컴퓨터 등) 상에서 모두 상기 프로그램을 구축하기 위해 다른 프로그래밍 언어, 예컨대, 자바를 사용하여 구현될 수 있다.
Qt 예에서, 광범위한 기반을 두고 개발되도록 구조화되었다. 구체적으로, 예를 들어, 예시적인 Qt-기반 "통괄" 프로그램은 (예컨대, 시각 및 청각, 둘 모두 포함) 다양한 자극 패러다임을 제시할 수 있고, 다양한 EEG 기록 하드웨어로부터 데이터를 획득할 수 있고, 상이한 분석 기법 및 단계를 구현할 수 있다. 대규모로, 예를 들어, 시스템은 데이터 스레드를 오픈하여 명시된 소스로부터 EEG 데이터 온라인을 획득함으로써 시작된다. 이러한 특정 예에서, 다중 어플리케이션 프로그래밍 인터페이스 (API)가 사용되었고, 이로써, 예컨대, 어플리케이션은 예를 들어, 브레인 프로덕츠(Brain Products) EEG 시스템, 뉴로스카이 마인드세트(Neurosky Mindset) 장치, AD8224 증폭기, TGAM1 증폭기, 표피 전자 장치 시스템을 비롯한, 다양한 장치로부터 데이터를 획득할 수 있었다. 동시에, 선택된 자극 패러다임, 예컨대, 일련의 청각 오드볼은 개시되어 대상체에게 제시될 수 있다. 자극 제시 및 데이터 획득은 같은 기계 내에서 다중 컴퓨터 프로세서를 사용함으로써 동시에 실행될 수 있다. 이는 또한 어느 시점에서 자극을 제시하였는지와 같은 정보를 서로 통신할 수 있다. 이러한 유형의 정보를 통신함으로써 후속 신호 처리는 관련된 및 이벤트 관련 데이터가 일어난 "위치" 및 "시점"에 관한 구체적인 정보를 가질 수 있다. Qt 내에서, s 신호 처리 모듈은 데이터에 적용되는 하나 이상의 처리/분석 기능을 간단히 "호출"하도록 설정되었다. 그렇게 함으로써, 예를 들어, 신호 처리 기법에 관하여 광범위한 유연성을 가지게 되었다. 그 결과, 한가지 가능한 예로는 숙련된 사용자가 그/그녀 자신의 신호 처리 스크립트를 제안된 어플리케이션에 "업로드"하는 것을 포함할 수 있다. 그러나, 유용성을 증가시키기 위해, 예시적인 어플리케이션은 또한 앞서 기술된 (예컨대, MATLAB 스크립트를 사용하는) 예시적인 맞춤 디자인된 데이터 분석 프로그램 및 가이드된 분류기와 같은, "내장형" 신호 처리 기법도 포함하도록 설정될 수 있다.
하기 용어를 포함하는, Qt-기반 "통괄" 프로그램의 일례를 기술한다. 예시적인 Qt-기반 "통괄" 프로그램과 관련하여, '사용자'라는 용어는 어플리케이션의 운영자를 의미할 수 있고; '대상체'는 그의 데이터가 획득되는 개체를 의미할 수 있고; '자극'은 대상체에게 제시되는 임의의 한 자극 인스턴스를 의미할 수 있고; '시험'은 데이터 처리 이전에 대상체에게 제시되는 전체 일련의 자극을 의미할 수 있고; '다형'은 같은 프로그래밍 함수가 예컨대, 가능하게는 다른 구축 클래스에 의해서 다른 컨텍스트에 적용되었을 때에 다르게 실행될 때의 상태를 의미할 수 있고; '가상 함수'는 상위 클래스의 다른 하위 클래스에서 다르게 구현되는 함수를 의미할 수 있다.
"통괄" 어플리케이션 시스템은 데이터 획득, 자극 제시, 및 데이터 처리 모듈을 포함하는 클라이언트-서버 해법을 포함한다. 예를 들어, 클라이언트 및 서버는 동일하거나, 또는 별개의 기계 (예컨대, 로컬 및/또는 원격)에 상주할 수 있는 2개의 다른 프레임워크 상에 있다. 클라이언트는 데이터 획득 및 자극 제시 모듈을 포함하는 반면, 서버는 데이터 처리 모듈을 내장하고 있다. 이러한 방식으로 클라이언트-서버 해법을 구조화함으로써, "통괄" 어플리케이션 시스템은 다수의 장치 상에서 사용될 수 있는 유연성을 가지게 될 수 있다. 예를 들어, 전형적인 이동 장치 (예컨대, 스마트폰 또는 태블릿)는 일반적으로 예컨대, EEG의 것과 같은 다량의 데이터를 처리하고 분석할 수 있는 계산력, 속도, 및 배터리 수명을 가지지 못한다. 이러한 예시적인 경우에서, "통괄" 어플리케이션 시스템은 2개의 별개의 기계에 상주할 수 있다. 예를 들어, 자극 제시 및 데이터 획득 모듈은 이동 장치 그 자체에 상주할 수 있는 반면, 신호 처리 모듈은 원격 서버에 상주할 수 있다. 이러한 원격 신호 처리 모듈은 인터넷 (예컨대, Wi-Fi 및/또는 휴대폰 데이터 네트워크)을 통해 데이터를 전송받고, 다시 재전송할 수 있다. 다양한 모듈을 분포시킴으로써, "통괄" 어플리케이션 시스템은 효율적이고, 이용가능한 방식으로 이동 장치에서 사용될 수 있다. 한편, 개체가 종래 컴퓨터 (예컨대, 랩톱 컴퓨터 또는 데스크톱 컴퓨터)에 접속할 경우, 개체는 모듈 (예컨대, 자극 제시, 데이터 획득, 및 신호 처리)이 같은 기계에 상주할 수 있는 로컬 방식으로 어플리케이션을 사용할 수 있을 것이다. 이는 예를 들어, 개체가 신뢰할 수 있는 인터넷 접속 연결을 하지 못하는 경우에 최선일 수 있다.
도 17은 예시적인 "통괄" 어플리케이션 시스템의 범용 아키텍쳐를 도시한 다이어그램을 보여주는 것이다. 다이어그램에서 예시적인 큰 박스 (예컨대, 표지화된 "자극그리드," "데이터스레드," 및 "데이터획득모듈")는 어플리케이션의 핵심 클래스이다. 예시적인 핵심 클래스 박스 내의 좀 더 작은 녹색 박스는 각 클래스의 다양한 기능에 상응하는 것이다. 적색 에지 라벨은 한 클래스에서 또 다른 클래스로 방출되는 Qt 신호를 나타낸다 (예컨대, 'clicked(),' 'beginStimulus(),' 'stimulusDone(),' 'trialDone(),' 및 'timeout()'). 검은색 에지 라벨은 후속 함수가 적용되도록 유발하는, 발생가능한 다양한 이벤트를 나타낸다 (예컨대, '타이머 개시,' '리셋,' '자극 조건 도달,' '타이머 정지,' 및 '연결 성공'). "실행 버튼" 박스는 예시적인 그래픽 사용자 인터페이스 상의 실제 "실행" 버튼을 나타낸다.
이러한 예시적인 프레임워크 내에서, 예를 들어, 클라이언트측 운영의 두 핵심 모듈: 자극그리드 및 데이터스레드를 나타내는 두 클래스가 정의된다. 추가 클래스인 데이터획득모듈은 데이터스레드 모듈 내에서 예를 들어 설명된다. 이들 모듈은 두 스레드 사이의 통신을 위해 연결되고, 그래픽 사용자 인터페이스를 형성하는 메인윈도우(MainWindow) 스레드에서 예를 들어 설명된다.
데이터스레드 클래스는 Qt의 Q스레드(QThread) 클래스의 하위 클래스로서, Qt 어플리케이션의 메인 스레드와 동시에 실행되도록 디자인된 것이다. 따라서, 상기 클래스는 상이한 데이터 획득 하드웨어와 접속하기 위한 데이터획득모듈을 예시한다. 상기 목적을 위해, 데이터획득모듈 클래스는 상이한 하드웨어 장치와의 통신이 용이하게 이루어질 수 있도록 하위 클래스로 분류될 수 있다. 데이터획득모듈 클래스 내에 존재하는 2개의 가상 함수 (openConnection() 및 getData())는 장치와의 하드웨어 특이 상호작용을 반영하는 하위 클래스 내에서 구현되어야 하는 함수로 지정된다. 다형 클래스의 사용을 통해 메인 스레드 실행에 대해 모든 하드웨어 장치 인터페이스를 일반화시키며, 이로써 어플리케이션의 하드웨어 종속 데이터 획득 능력은 간단히 효과적으로 확장될 수 있다.
자극그리드 클래스는 메인 스레드 상에서 대상체에게 제시되는 자극 패러다임을 나타낸다. 이러한 클래스의 예는 데이터획득모듈과 동시에 그의 자극 제시 함수를 실행할 것이다. 이러한 클래스는 메인 스레드가 자극 구조화의 일반화를 위해 다형을 사용할 수 있도록 함으로써 자극 패러다임, 예컨대, 청각 오드볼이 신속하게 구현되고, 통합될 수 있도록 하위 클래스로 분류될 수 있다. 예시적인 아키텍쳐가 두 핵심 클래스의 기능을 모듈화하였다. 상기에서 정의된 모듈 인터페이스는 클래스 간의 상호작용을 제어하고, 다른 클래스의 기능에는 어떤 영향도 주지 않으면서, 각 개별 클래스 함수 구현을 확장/변형시킬 수 있다. 이를 통해 자극그리드 및 데이터획득모듈은 신속하고 효율적으로 확장될 수 있다.
예시적인 코드
클래스: 자극그리드
virtual void StimulusGrid :: runGrid (): 자극 사이클 시작 전 수행되어야 하는 자극그리드에 대한 임의의 초기 설정을 한다. 이 함수에서 실행되는 과제는 GUI 상에서 사용자에 의해 지정된 설정 값을 저장하거나, 대상체에게 제시되는 자극의 순서를 포함하는 어레이를 초기화하거나, 또는 자극 사이클의 초기 프레임을 그래픽 인터페이스로 묘화하는 것을 포함할 수 있다.
virtual void StimulusGrid :: startStimulus (): 시험을 시작한다. 매 x 밀리초마다 반복될 수 있는 주기적인 자극을 위해, 이 함수는 타이밍 장치, Qt의 Q타이머(Qt's QTimer) 인스턴트를 초기화할 수 있다. 이 함수는 직접 호출하거나, 또는 타이밍 장치를 통해 selectStimulus () 함수에 시작하도록 신호를 전달한다.
virtual void StimulusGrid :: selectStimulus () : 개체에게 제시할 다음 자극을 선택한다. 이 함수는 역학적으로, 또는 제시하고자 하는, 미리 정의된 자극 목록을 통해 반복함으로써 자극을 선택한다. 이상적으로, 예를 들어, 실행 시간 동안 역학적으로 자극을 지정하는 것 (예컨대, 매 반복마다 난수 발생기를 호출하거나, 또는 역학적으로 영상 디렉토리를 검색하는 것)이 타이밍 정밀도에 영향을 줄 수 있기 때문에, 이 함수는 후자의 것을 실행하여야만 한다. 이 함수는 일반적으로는 자극 제시를 담당하고 있는 바, 1회 시험당 다회에 걸쳐 호출될 것이다. 이 함수에 대한 모두 호출은 또한 DataThread :: timeStamp ()에 타임 스탬프 Q리스트(QList)에서 원시 데이터 스트림 중 현재 패킷수를 기록하고, 마커 Q리스트에서 선택된 자극의 마커를 기록하라는 신호를 전달할 것이다.
virtual void StimulusGrid :: stopStimulus (): 이 함수는 시험 종료시 (미리 정의된 최대 한계의 자극이 제시되었을 때, 또는 타이밍 장치 만료시에), 호출될 것이다. 자극 사이클과 관련된 임의의 초기화된 타이머를 중단할 것이며, 이어서, DataThread :: stopAcquiringData ()에 데이터 획득을 중지하라는 신호를 전달할 것?.
클래스: 데이터스레드
int DataThread :: startConnection (): 이 함수는 DataAcquisitionModule::openConnection()와의 인터페이스를 통해 명시된 장치 하드웨어와의 연결을 확립하는 시도를 수행한다. 성공적으로 연결이 확립되면 0으로 복귀하고, 그렇지 않을 경우에는 -1로 복귀하게 된다.
void DataThread ::run(): Q스레드에서 run() 함수는 run() 객체가 동시 실행을 위해 스폰(spawned)될 때에 실행되는 동시 함수로서 지정된다. 본 어플리케이션과 관련하여, DataAcquisitionModule :: getData ()에서 인터페이스를 통해 지정된 샘플링 속도로 데이터를 반복적으로 획득한다. 또한, 초기 호출시 StimulusGrid::startStimulus()에 자극 사이클을 시작하라는 신호를 전달한다.
void DataThread :: timeStamp (): 획득한 데이터 샘플을 제시된 자극의 특정 인스턴트와 상호 연관시키기 위해 원시 데이터 스트림 중의 현 위치를 기록한다. 이 함수는 StimulusGrid :: selectStimulus ()를 통해 새로운 자극을 대상체에게 제시할 때마다 호출된다.
void DataThread :: stopAcquiringData (): 이 함수는 시험 종료시 자극 스레드에 의해 호출된다. 이 함수는 임의의 하드웨어 연결을 해제하고, 카운터를 다시 초기화하여 다음 시험을 위한 준비를 한다. 이는 또한 connectserver () 함수를 호출한다.
void DataThread :: connectServer (): 이 함수는 소켓 포트를 통해 로컬 또는 원격 서버 모듈에 연결한다. 성공적인 연결 후, 마커, 타임 스탬프, 및 데이터를 포함하는 Q리스트 객체는 개별 바이트로 파싱되고, 서버 코드로 전송된다. 이 함수는 DataThread :: stopAcquiringData로부터 호출된다.
클래스: 데이터획득모듈
virtual void DataAcquisitionModule :: openConnection (): 지정된 획득 하드웨어에의 연결을 오픈하는 시도를 수행한다. 이 함수는 주어진 장치와 통신하는 하드웨어 특이 인터페이스 코드를 포함할 것이다.
virtual int DataAcquisitionModule :: getData (): 지정된 데이터 획득 하드웨어의 입력된 데이터 스트림으로부터 한 데이터 점을 판독한다. 이 함수는 주어진 장치와 통신하여 그로부터 판독하는 하드웨어 특이 인터페이스 코드를 포함할 것이다.
본 특허 문서에 기술된 주제 및 기능적 연산의 구현은 다양한 시스템, 디지털 전자 회로에서, 또는 본 명세서에 개시된 구조 및 그의 구조 등가물을 비롯한, 컴퓨터 소프트웨어, 펌웨어, 또는 하드웨어에서, 또는 그 중 하나 이상의 것의 조합에서 구현될 수 있다. 본 명세서에 기술된 주제 구현은 하나 이상의 컴퓨터 프로그램 제품으로서, 즉, 데이터 처리 장치에 의한 실행을 위한, 또는 데이터 처리 장치의 연산을 제어하는 유형의 및 비일시적인 컴퓨터 판독가능한 매체에 코딩된 컴퓨터 프로그램 명령의 하나 이상의 모듈로서 구현될 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 매체는 기계-판독가능한 저장 장치, 기계-판독가능한 저장 기판, 메모리 장치, 기계-판독가능한 전송 신호를 수행하는 물질 조성물, 또는 그 중 하나 이상의 것의 조합일 수 있다. "데이터 처리 장치"라는 용어는 일례로 프로그램 가능한 프로세서, 컴퓨터, 또는 다중 프로세서 또는 컴퓨터를 비롯한, 데이터를 처리하는 모든 기구, 장치, 및 기계를 포함한다. 상기 장치는 하드웨어 이외에도, 해당 컴퓨터 프로그램에 대한 실행 환경을 생성하는 코드, 예컨대, 프로세서 펌웨어를 구성하는 코드, 프로토콜 스택, 데이터베이스 관리 시스템, 운영 시스템, 또는 그 중 하나 이상의 것의 조합을 포함할 수 있다.
(프로그램, 소프트웨어, 소프트웨어 애플리케이션, 스크립트, 또는 코드로도 알려져 있는) 컴퓨터 프로그램은 컴파일된 언어 또는 해석 언어를 비롯한, 임의의 프로그래밍 언어 형태로 작성될 수 있고, 자립형 프로그램으로서, 또는 모듈, 컴포넌트, 서브루틴, 또는 컴퓨팅 환경에서 사용하기에 적합한 다른 유닛으로서 임의 형태로 배치될 수 있다. 컴퓨터 프로그램이 반드시 파일 시스템 중의 파일에 상응할 필요는 없다. 프로그램은 다른 프로그램 또는 데이터를 저장하는 파일의 일부 (예컨대, 마크업 언어 문서에 저장된 하나 이상의 스크립트)에, 해당 프로그램 전용의 단일 파일에, 또는 다중의 조정된 파일 (예컨대, 하나 이상의 모듈, 부프로그램, 또는 코드 일부를 저장하는 파일)에 저장될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 한 사이트에 위치하거나, 다중 사이트에 걸쳐 분산되어 있고, 통신 네트워크에 의해 연결되어 있는 다중 컴퓨터 또는 단일 컴퓨터 상에서 수행될 수 있도록 배치될 수 있다.
본 명세서에 기술된 프로세스 및 논리 흐름은 입력 데이터에 대한 운영하고, 출력값을 생성함으로써 하나 이상의 컴퓨터 프로그램을 실행하여 기능을 수행함에 따라 하나 이상의 프로그램 가능한 프로세서에 의해 실행될 수 있다. 프로세스 및 논리 흐름은 또한 특수 목적 논리 회로, 예컨대, FPGA (필드 프로그램 가능한 게이트 어레이) 또는 ASIC (응용 주문형 집적 회로)에 의해 실행될 수 있고, 장치는 또한 그러한 특수 목적 논리 회로로서 구현될 수 있다.
컴퓨터 프로그램을 실행하는 데 적합한 프로세서로는 일례로 범용 및 특수 목적 마이크로프로세서 및 임의 종류의 디지털 컴퓨터의 임의의 하나 이상의 프로세서를 포함한다. 일반적으로, 프로세서는 읽기 전용 메모리 또는 랜덤 액세스 메모리, 또는 그 둘 모두로부터 명령 및 데이터를 수신하게 될 것이다. 컴퓨터의 필수 소자는 명령을 실행하는 프로세서 및 명령 및 데이터를 저장하는 하나 이상의 메모리 장치이다. 일반적으로, 컴퓨터는 또한 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 대용량 저장 장치, 예컨대, 자기 디스크, 광자기 디스크, 또는 광디스크를 포함하거나, 또는 상기 저장 장치로부터 데이터를 수신하거나, 그로 데이터를 전송하도록 작동적으로 커플링될 것이다. 그러나, 컴퓨터는 상기 장치를 가질 필요는 없다. 컴퓨터 프로그램 명령 및 데이터를 저장하는 데 적합한 컴퓨터 판독가능한 매체는 일례로 반도체 메모리 장치, 예컨대, EPROM, EEPROM, 및 플래시 메모리 장치를 비롯한, 모든 형태의 비휘발성 메모리, 매체 및 메모리 장치를 포함한다. 프로세서 및 메모리는 특수 목적 논리 회로에 의해 보완되거나, 또는 그에 도입될 수 있다.
본 특허 문서는 다수의 세부 사항들을 포함할 수 있지만, 이들은 임의 발명의 범주, 또는 청구될 수 있는 것에 대해 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 오히려 특정 발명의 특정 실시양태에 특이적일 수 있는 특징을 설명하는 것으로서 해석되어야 한다. 본 특허 문서에 기술된 특정 특징은 별개의 실시양태의 맥락에서는 또한 단일 실시양태에서 조합되어 구현될 수 있다. 반대로, 기술된 다양한 특징들은 단일 실시양태의 맥락에서는 또한 다중 실시양태에서 별개로, 또는 임의의 적합한 서브 조합으로서 구현될 수 있다. 또한, 비록 특징들이 특정 조합으로 작용하는 것으로 상기 기술될 수 있고, 심지어는 처음 그와 같이 청구될 수 있지만, 일부 경우에서 청구되는 조합으로부터의 하나 이상의 특징이 상기 조합으로부터 배제될 수 있고, 청구되는 조합은 서브조합 또는 서브조합의 변형으로 지시될 수 있다.
유사하게, 연산이 도면에서 특정 순서로 도시되어 있지만, 이는 상기 연산이 제시된 바와 같이 특정 순서로 또는 순차적인 순서로 실행되어야 하는 것으로서 또는 바람직한 결과를 달성하기 위해서는 도시된 연산이 실행되어야 하는 것으로서 이해되지 않아야 한다. 또한, 본 특허 문서에 기술된 실시양태에서 다양한 시스템 컴포넌트의 분리가 모든 실시양태에서 그러한 분리를 필요로 하는 것으로서 이해되지 않아야 한다.
오직 일부 구현 및 일례만이 기술되었고, 본 특허 문서에 기술되고 예시된 것에 기초하여 다른 구현, 개선 및 변형이 이루어질 수 있다.

Claims (58)

  1. 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 프로파일 카테고리를 선택하는 단계;
    대상체에게 일련의 자극을 제시하는 단계로서, 여기서, 일련의 자극은 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 단계;
    일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 생리학적 데이터를 생성하는 단계; 및
    생리학적 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 포함하는, 대상체의 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련하여 평가하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 일련의 자극이 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 시각, 청각, 후각, 촉각, 또는 미각 자극 매체 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 신경계 장애 또는 신경정신 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 알츠하이머병, 치매, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증, 간질, 다발성 경화증 (MS), 파킨슨병, 또는 헌팅턴병 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 정량 값이 신경계 장애 또는 신경정신 장애에의 취약성, 또는 그의 진행성 병리 수준을 표시하는 정량적 점수를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 정량적 점수가 대상체의 생리학적 신호의 획득에 상응하는 특정 시점의 수준을 표시하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면이 주의력, 기억력, 학습 능력, 작화 특징, 패턴 통합 능력, 의미론적 통합 능력, 표적 검출 능력, 정서가, 선호, 또는 인식 상태 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 처리하는 단계가
    제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고,
    시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고,
    분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공하여 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 생리학적 데이터를 처리하여 분류된 데이터 세트의 신호 대 잡음비를 증가시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 분류가 개별 자극의 미리 지정된 카테고리 또는 연속 자극의 연관 관계 중 적어도 하나에 기초하여 결정되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 처리하는 단계가
    제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고,
    시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고,
    대상체 또는 다른 대상체들로부터 획득한 이전 생리학적 데이터를 사용하여 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공함으로써 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 처리하는 단계가
    제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고,
    시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 초기 분류된 데이터 세트로 분류하고,
    초기 분류된 데이터 세트를 포함하는 통계 검정을 사용함으로써 대상체에게 제시된 일련의 자극의 각 자극을 분류하고,
    분류된 자극에 기초하여, 시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 재분류하고,
    분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공하여 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    대상체에 대해 생성된 정보 세트를 사용하여 변형된 일련의 자극을 형성하는 단계; 및
    변형된 일련의 자극을 대상체에게 제시하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    변형된 일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 새로운 생리학적 데이터를 생성하는 단계; 및
    새로운 생리학적 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 증강된 정량 값을 포함하는 증강된 정보 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 각 프로파일 카테고리에 대한 초기의 일련의 자극을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 생리학적 신호를 획득하는 단계가 대상체에 의해 생성된 뇌파 검사 (EEG) 신호를 기록하는 것을 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, EEG 신호를 기록하는 것이, 대상체의 두피 상에 착용된 하나 이상의 가요성 EEG 전극 센서 장치를 사용하여, 기록된 EEG 신호를 측정하고 원격 처리 유닛으로 전송하는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 생리학적 신호를 획득하는 단계가 대상체에 의해 생성된 근전도 (EMG) 신호를 기록하는 것을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 일련의 자극을 제시하기 전, 대상체의 기준선 생리학적 신호를 획득하여 기준선 생리학적 데이터를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 대상체에게 제시되는 일련의 자극이 대상체의 뇌 반응을 수동적으로 자극하는 환경 자극을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 행동 신호를 획득하여 행동 데이터를 생성하는 단계; 및
    생리학적 데이터와 함께 행동 데이터를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 획득하는 단계가 대상체에 의한 행동 반응을 포함하지 않고, 처리하는 단계가 행동 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 것을 포함하지 않는 것인 방법.
  22. 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 프로파일 카테고리를 선택하는 단계;
    신경계 장애 또는 신경정신 장애 치료를 받고 있는 대상체에게 일련의 자극을 제시하는 단계로서, 여기서, 일련의 자극은 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 단계;
    일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 생리학적 신호를 획득하여 생리학적 데이터를 생성하는 단계; 및
    생리학적 데이터를 처리하여 대상체에 대한 치료법의 효능을 나타내는 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 포함하는, 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료법의 효능을 평가하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 신경계 장애 또는 신경정신 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 알츠하이머병, 치매, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증, 간질, 다발성 경화증 (MS), 파킨슨병, 또는 헌팅턴병 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 일련의 자극이 선택된 프로파일 카테고리에 기초하는 시각, 청각, 후각, 촉각, 또는 미각 자극 매체 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면이 주의력, 기억력, 학습 능력, 작화 특징, 패턴 통합 능력, 의미론적 통합 능력, 표적 검출 능력, 정서가, 선호, 또는 인식 상태 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 하나 이상의 정량 값이 신경계 장애 또는 신경정신 장애의 병리 수준을 표시하는 정량적 점수를 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 정량적 점수가 대상체의 생리학적 신호의 획득에 상응하는 특정 시점의 수준을 표시하는 것인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 치료법이 약리학적 제제, 전기경련 요법, 인지 재활 요법, 또는 외과 치료 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 대상체가 비인간 대상체인 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 비인간 대상체가 영장류, 돼지 대상체, 또는 뮤린 대상체인 것인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 대상체에게 약리학적 제제를 특정 용량으로 주사하거나, 주입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  33. 제22항에 있어서, 처리하는 단계가
    제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고,
    시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고,
    분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공하여 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  34. 제22항에 있어서, 처리하는 단계가
    제시된 자극 및 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 생리학적 신호와 관련된 시간 간격을 확인하고,
    시간 간격에 상응하는 생리학적 데이터를 하나 이상의 분류된 데이터 세트로 분류하고,
    대상체 또는 다른 대상체들로부터 획득한 이전 생리학적 데이터를 사용하여 분류된 데이터 세트 간의, 또는 분류된 데이터 세트 내의 관계의 통계학적 척도를 제공함으로써 선택된 프로파일 카테고리에 대한 하나 이상의 정량 값을 생성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  35. 제22항에 있어서, 생리학적 신호를 획득하는 단계가 대상체에 의해 생성된 뇌파 검사 (EEG) 신호를 기록하는 것을 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, EEG 신호를 기록하는 것이, 대상체의 두피 상에 착용된 하나 이상의 가요성 EEG 전극 센서 장치를 사용하여, 기록된 EEG 신호를 측정하고 원격 처리 유닛으로 전송하는 것을 포함하는 것인 방법.
  37. 제22항에 있어서, 생리학적 신호를 획득하는 단계가 대상체에 의해 생성된 근전도 (EMG) 신호를 기록하는 것을 포함하는 것인 방법.
  38. 제22항에 있어서, 일련의 자극을 제시하기 전, 대상체의 기준선 생리학적 신호를 획득하여 기준선 생리학적 데이터를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  39. 제22항에 있어서, 대상체에게 제시되는 일련의 자극이 대상체의 뇌 반응을 수동적으로 자극하는 환경 자극을 포함하는 것인 방법.
  40. 제22항에 있어서,
    일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체의 행동 신호를 획득하여 행동 데이터를 생성하는 단계; 및
    생리학적 데이터와 함께 행동 데이터를 처리하여 대상체에 대한 치료법의 효능을 나타내는 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  41. 제22항에 있어서, 획득하는 단계가 대상체에 의한 행동 반응을 포함하지 않고, 처리하는 단계가 행동 데이터를 처리하여 정보 세트를 생성하는 것을 포함하지 않는 것인 방법.
  42. 대상체에게 제시되는 일련의 자극을 생성하는 자극 전달 장치로서, 상기 자극은 시각, 청각, 후각, 촉각, 또는 미각 자극 매체 중 1 이상을 포함하는 것인 자극 전달 장치;
    일련의 자극을 제시하기 전, 그동안, 그 이후에 대상체가 보이는 생리학적 신호를 검출하는, 대상체에게 접속하고 있는 센서 장치로서, 상기 일련의 자극은 신경계 장애 또는 신경정신 장애와 관련된 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면을 나타내는 인지-감각 프로파일 카테고리에 기초하는 것인 센서 장치; 및
    센서 장치와 통신하고, 하나 이상의 메모리 유닛 및 생리학적 데이터로서 생리학적 신호를 처리하여 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하도록 설정된 하나 이상의 프로세서를 포함하도록 구조화된 데이터 처리 시스템으로서, 상기 하나 이상의 정량 값은 신경계 장애 또는 신경정신 장애에의 대상체의 취약성 또는 그의 진행성 병리 수준을 표시하는 정량적 점수를 포함하는 것인 데이터 처리 시스템을 포함하는, 신경계 장애 또는 신경정신 장애를 평가하기 위한 시스템.
  43. 제42항에 있어서, 데이터 처리 시스템이
    센서 장치로부터 검출된 생리학적 신호를 수신하는, 센서 장치에 근접하게 위치하고, 그와 통신하는 로컬 컴퓨터로서, 상기 로컬 컴퓨터는 검출된 생리학적 신호의 초기 처리를 수행하여 초기 생리학적 신호 데이터를 생성하도록 설정된 것인 로컬 컴퓨터, 및
    통신 네트워크 또는 링크를 통해 로컬 컴퓨터와 통신하여 로컬 컴퓨터로부터 초기 생리학적 신호 데이터를 수신하고, 초기 생리학적 신호 데이터를 처리하여 인지-감각 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하는 원격 컴퓨터를 포함하는 것인 시스템.
  44. 제43항에 있어서, 로컬 컴퓨터가 자극 전달 장치와 통신하고, 선택된 프로파일 카테고리에 기초하여 대상체에게 제시되는 일련의 자극을 결정하도록 설정되는 것인 시스템.
  45. 제44항에 있어서, 로컬 컴퓨터가 생성된 정보 세트와 관련되거나, 그로부터 유도된 데이터를 수신하고, 대상체에 대한 일련의 자극을 변형시켜 대상체에 대하여 개별화된 변형된 일련의 자극을 생성하도록 설정되는 것인 시스템.
  46. 제42항에 있어서, 자극 전달 장치가 일련의 영상을 생성하는 디스플레이 스크린 및 일련의 소리를 생성하는 스피커 중 하나 또는 둘다를 포함하는 것인 시스템.
  47. 제42항에 있어서, 자극 전달 장치가 일련의, 청각, 촉각, 또는 미각 자극 중 1 이상의 자극을 생성하는 작동기를 포함하는 것인 시스템.
  48. 제42항에 있어서, 신경계 장애 또는 신경정신 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 알츠하이머병, 치매, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증, 간질, 다발성 경화증 (MS), 파킨슨병, 또는 헌팅턴병 중 1 이상을 포함하는 것인 시스템.
  49. 제42항에 있어서, 정량적 점수가 대상체의 생리학적 신호의 획득에 상응하는 특정 시점의 수준을 표시하는 것인 시스템.
  50. 제42항에 있어서, 인지 또는 감각 기능의 하나 이상의 측면이 주의력, 기억력, 학습 능력, 작화 특징, 패턴 통합 능력, 의미론적 통합 능력, 표적 검출 능력, 정서가, 선호, 또는 인식 상태 중 1 이상을 포함하는 것인 시스템.
  51. 제42항에 있어서, 대상체가 대상체의 생리학적 신호를 검출하는 동안 신경계 장애 또는 신경정신 장애에 대한 치료를 받고 있는 중인 것인 시스템.
  52. 제51항에 있어서, 데이터 처리 시스템이 생리학적 데이터를 처리하여 대상체에 대한 치료법의 효능을 나타내는 선택된 프로파일 카테고리와 관련된 하나 이상의 정량 값을 포함하는 정보 세트를 생성하도록 설정된 것인 시스템.
  53. 제52항에 있어서, 치료법이 약리학적 제제, 전기경련 요법, 인지 재활 요법, 또는 외과 치료 중 1 이상을 포함하는 것인 시스템.
  54. 제53항에 있어서, 데이터 처리 시스템이 생성된 정보 세트에 기초하여 기계 절차를 진행시키도록 설정되고, 상기 기계 절차는 또 다른 장치 또는 시스템이 생성된 정보 세트 내에 포함되어 있는 정보로부터 유도된 치료를 수행할 수 있도록 작동시키는 것인 시스템.
  55. 제42항에 있어서, 센서 장치가 가요성 기판, 가요성 기판 상의 센서 전극, 및 가요성 기판 상의, 전극과 전기적으로 통신하는 전송기 유닛을 포함하며, 상기 센서 장치는 대상체의 두피 상에 착용된 하나 이상의 착용가능한 패치로서 뇌파 검사 (EEG) 신호를 기록하고, 기록된 EEG 신호를 데이터 처리 유닛 또는 원격 컴퓨터 시스템 중 적어도 하나로 전송하도록 설정된 것인 시스템.
  56. 제42항에 있어서, 센서 장치가 대상체로부터 전기 신호를 수신하는, 대상체에 부착가능한 전극을 포함하는 것인 시스템.
  57. 제42항에 있어서, 센서 장치가 대상체의 모션 또는 움직임을 나타내는 대상체의 영상을 포착하는 영상화 장치를 포함하는 것인 시스템.
  58. 제57항에 있어서, 영상화 장치가 대상체의 눈 움직임을 포착하는 것인 시스템.
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