JP2016185972A - 動物の疾病の治療のための全身的、同種間幹細胞治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】あらかじめ選択された疾病又は病的状態にある患者を治療するための方法であって、間充織幹細胞組成物の治療量を提供する工程、ここで前記間充織幹細胞組成物が、胎盤組織、骨髄、歯組織、睾丸組織、子宮組織、さい帯組織又は皮膚組織から選択される少なくとも1つの組織から収穫された間充織幹細胞を含み、前記間充織幹細胞が犬科の動物、猫科の動物、馬科の動物及び兔科の動物由来であり、前記間充織幹細胞が、対象患者と同種又は自己のものであり、前記間充織幹細胞組成物が、1mLあたり200万以下の細胞の濃度で間充織幹細胞を含全身的に、前記の選択された疾病又は病的状態にある患者に静脈内注入により間充織幹細胞組成物を投与する工程を含む方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、2010年8月31日に出願された、動物の疾病の治療のための全身的、同種間幹細胞治療の発明の名称を有する米国仮特許出願第61/378,457への優先権を主張する。
発明の分野
本明細書の開示は動物の疾病の治療のための同種間の間充織幹細胞を使用する治療法に関し、特には犬科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物、人、およびウサギ科の動物疾病の治療のためのものに関する。
ヒト起源から得られた間充織幹細胞、多分化能間葉ストロマ細胞、および/または、間葉のような幹細胞(Mesenchymal stem cells)(本明細書おいてはすべて「MSCs」と呼ばれる)が、生体内および生体外で多分化能の可能性を持っていることが知られている。しかしそれらの細胞のソース、例えば、それらの細胞が採取される組織および種はそれらの細胞の多能性の能力に顕著に影響すると判明した。その結果、MSCsは医療応用、分化の範囲について多様な見込みを提供し、したがって治療の有用性のためにMSCの組織と種起源に関連されるように見える。
ある実施態様では、あらかじめ選択された疾病または病的状態にある患者を治療するための方法であって、間充織幹細胞組成物の治療量を提供する工程、ここで該間充織幹細胞組成物は、胎盤組織、骨髄、歯組織、睾丸組織、子宮組織、さい帯組織、および皮膚組織から成る群から選択される少なくとも1つの組織から収穫された間充織幹細胞を含み、全身的に、前記の選択された疾病または病的状態にある患者に静脈内注入により間充織幹細胞組成物を投与する工程を含む方法に関する。
本発明はさらにMSCsを含む、あらかじめ選択された疾病の治療に有用な組成物の製造方法に関する。本発明の追加の実施態様、目的、および特徴は以下の説明から明らかになるだろう。
本発明の原理の理解を促進する目的のために、明細書の以下に記載される実施態様が参照される。本発明の範囲はそれにより制限されることは意図しないと理解される。本発明は、示された実施態様の任意の変化変更を包含し、また本発明に関係する当業者が通常想到するさらなる用途を包含する。
A.選択された組織からMSCsを抽出して処理するための方法
本願は胎盤/臍帯、骨髄、皮膚、または歯髄組織から得られた天然細胞集団の採取と供給を意図する。この集団のための指定された名前は、間充織幹細胞、または「MSCs」である。MSCsは、また、潜在的外はい葉の起源(例えば、ecto−間葉)を有するいくつかの集団(歯からのものなど)で中胚葉から発する接着性の多分化能間葉ストロマ細胞の集団である。本発明によると、一般に、MSCsは、流動細胞計測法によって検出されるように、マーカーCD90とCD105(>90%)を発現し、CD34、およびCD45、およびMHCクラスII(<5%)を発現しない接着細胞集団である。それぞれのMSCsが以下で留意されるように、予め選択された組織から抽出されて、処理されたことが理解されるであろう。
胎盤が分娩時に採取された。睾丸および子宮組織は卵巣切除または去勢の際に採取された。どの組織が採取されたかにかかわらず、組織はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)とペニシリン/ストレプトマイシンおよびアムホテリシンB中で滅菌容器に置かれてた。具体的には収穫された組織は最初に無菌PBSで表面を複数回洗浄し、2分間の1%のポビドン沃素(PVP−1)への液浸、1分間のPBS中の0.1%のチオ硫酸ナトリウムへの液浸、および無菌PBSでのさらなる洗浄を行った。次に、組織は消化のために5gの断片として分裂される。酵素消化は、中性プロテアーゼとしてサーモリシンと、コラゲナーゼI型とII型の混合物を使用して実行された。
骨髄は、「洗浄チューブ」の中に集められて、置かれた。採取手順の前に、「洗浄チューブ」がクラス10,000GMPクリーンルーム内のクラス100バイオロジカルセイフティキャビネット内で調製される。洗浄チューブを調製するために、0.2mL アムホテリシン B(シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ)、0.2mLペニシリン/ストレプトマイシン(シグマ、50マイクロg/nl)、および0.1mL EDTA−Na2(シグマ)が、GMPグレードリン酸緩衝溶液(PBS)の40mLを含む50mL円錐管(ヌンク)に加えられた。具体的には、採取された骨髄を含む洗浄チューブは、クラス100バイオロジカルセイフティキャビネット内でPBSで50mLの上端まで満たされ、10分間、細胞は室温で500gで遠心沈殿されることにより洗浄され、円錐管の下部に細胞ペレットを形成した。無菌状態で上澄がデカントされ、細胞ペレットが液体のようになるまでタッピングすることによりそっと解離された。ペレットは、PBSの25mL中に再懸濁され、そっと混ぜられ、PBS中に細胞の均一な混合物を生成した。単核細胞を精製するために、15mLのFicoII−Paque(フィッシャー サイエイティフィック、ポーツマス、ニューハンプシャー)密度勾配が、15mLピペットを使用して細胞PBS混合物の下に加えられた。引き続き、20分間、混合物は900 g で遠心分離された。その後、軟膜が採取され、PBSの40mLと共に別の50mL円錐管の中に置かれた。次いで10分間、細胞は、400gで遠心分離され、上澄がデカントされ、細胞ペレットはPBSの40mL中に再懸濁され、10分間400gで遠心分離された。細胞ペレットは、エンドトキシンレベル100EU/mL以下(ルーチンのレベルは10EU/mL以下)、およびヘモグロビンレベル30mg/デシリットル以下(ルーチンのレベルは25mg/デシリットル以下)を有するように、20%の牛胎児血清で補足された5mLのコンプリートDMEM−低グルコース培地(GibcoBRL、グランドアイランド、ニューヨーク)中に再懸濁された。使用される血清ロットは隔離され、一つのロットがすべての実験に使用される。さらに、培地には1%のペニシリン/ストレプトマイシン、1%のアムホテリシンB、および1%のグルタミンを補った。再懸濁された細胞は、視覚による形態の光学顕微鏡観察によって評価されるように、実質的に赤血球と多形核白血球が存在しない単核細胞であった。細胞の生育性はトリパンブルによって算定された。90%より多い生育性を有するサンプルだけが選択され、密封された小びん中で凍結保存された。
歯は、無菌状態の下で抜かれて、ペニシリン/ストレプトマイシンとアムホテリシンB(シグマ−オルドリッチ、セントルイス、ミズーリ)を含むリン酸緩衝生理食塩水の20mLを入れてある無菌冷蔵小びんの中に置かれた。その後、歯は外部的に殺菌されて、最初に無菌PBSで数回洗浄され、2分間1%ポビドン沃素(PVP−1)中に浸漬され、PBS中の0.1%のチオ硫酸ナトリウム中に1分間浸漬され、次いで無菌PBSで1回洗浄した。掃除された歯の根は歯冠からプライヤーと鉗子を使って分離され、歯髄を取り出した。この歯髄は中性プロテアーゼとしてサーモリシンを含むI型とII型コラゲナーゼ(Vitacyte、インディアナポリス、米国)からなる酵素バス中に置かれた。歯髄組織は20−40分間、37℃でインキュベートされ、組織を消化し、細胞を解放した。消化がいったん完了すると、MESENCULTRコンプリート培地が1.5倍の最終容積まで加えられ、消化酵素を中和した。この混合物は5分、500gで遠心分離され、上澄みが吸引された。新鮮なMESENCULTR完全培地と0.25mg/mLのアムホテリシンB、100IU/mL ペニシリン−G、および100mg/mLのストレプトマイシン(JR Scientific、ウッドランド、カリフォルニア)中に細胞ペレットが再懸濁された。25cm2フラスコあたり1つの歯の消化物の初期濃度で細胞は平板培養された。培養フラスコは毎日モニターされた。そして、汚染されたフラスコはすべてすぐに除去され、記録された。汚染されていないフラスコは細胞成育についてモニターされた。培地は1週間に3回変更された。14日間の成長の後に、MSCは、0.25%のトリプシン/lmM EDTA(Invitrogen、カールスバッド、カリフォルニアから利用可能)を使用することで除去された。細胞数と生育性は、標準のトリパンブル色素排除アッセイ(シグマ)と血球計を使用することで算定された。bAU3 DPSCが2個の75cm2フラスコの間で等しく分割された。最初の継代の後に、いったん70−80%のコンフルエンスに達すると、DPSC培養物は収穫された。これらの細胞は密封された小びんの中に低温保存された。
健康成人患者の表皮、真皮性、および皮下組織を含む皮膚からのMSCsは、美容形成外科手術の際に得られ、コラゲナーゼ消化手順により分離された。採取されると、組織は全ての求められていない脂肪組織と髪について掃除された。次に組織は、IX PVPよう素およびIXチオ硫酸ナトリウム溶液を使用することで殺菌された。そして、無菌PBSで二度洗浄された。そして、真皮は1mm3の断片に刻まれ、30−40分間37℃でコラゲナーゼ酵素消化された。その後、組織断片は、ピペットで5mLピペットで分離されて、300 g で5分間遠心分離された。細胞増殖培地中にペレットは懸濁された。該培地はダルベッコ変法イーグル培地:10%のウシ胎仔血清が補われた、アムホテリシン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含むNutrient Mixture F-12(DMEM/F12)(Invitrogen、カールスバッド、カリフォルニアから利用可能)の1:1であった。細胞懸濁液は、T−25組織培養びんに移されて、80−90%のコンフルエンスまで育てられた。流れ分析と分化に使用される前に、細胞はT−75フラスコ内に置かれた。
さい帯からのMSCsは出産の際に採取された。採取されると、組織は、無菌PBSで2〜3回洗浄して、次に、それぞれ約5グラムの片に分割された。その後、組織は除染された、そして、組織のそれぞれの5グラムのアリコートは100mmの無菌組織培養皿におかれ、乾燥するのを防ぐためにふたでカバーされた。組織は、50ccのチューブにおける酵素分解を通して分離されて、無菌メスを使用することで1mm3未満のフラグメントに刻まれた。次に、切断された組織が酵素バス内に置かれ、チューブはふたをされて、インキュベータに移された。チューブは40分の間、10分ごとに、15秒間、旋回された。その後、消化酵素は、冷たいDME/F12コンプリート培地(FBS、Pen/Strep、およびアムホテリシンB)の45mLを加えることによって、希釈された。チューブは蓋をされ、成分を混ぜるために反転された。次に、チューブは15分間、400×gで遠心分離された。破壊程度は少なかった。上部の培地は25mLピペットを使用することで吸引され、チューブの下部ほぼ5mLを残した。特別な注意を払い、チューブ内の培地全体を吸引した。下部5mLの培地(組織片とMSCsを含む細胞を含む)は新鮮な20mL DME−F12コンプリート培地内に再懸濁され、よく混合され、t−75フラスコ内に置かれ、インキュベータに移された。48時間のポスト消化の後の最初の培地変更の間、組織を洗い落とした。そして、1週間に3回培地を変えた。次に、細胞は、70%から80%のコンフルエンスに発育され、いずれかの継代で、0継代細胞として冷凍するか、または分化させた。細胞は、コンフルエンスに達することは許されず、または長時間コンフルエンスを維持することも許容されなかった。
上記の得られた組織のいずれの細胞についての細胞増殖も、細胞治療薬製造のために造られたクリーンルーム施設とミーティングGMPクリーンルーム等級で行われた。クラス10,000クリーン生産スイートに位置する無菌クラスIIバイオロジックセイフティキャビネットでは、細胞は制御された条件の下で解凍され、15mL円錐管の中で乳牛からの20%の牛胎児血清(Atlas)が追加されたコンプリートDMEM−低グルコース培地(cDMEM)(GibcoBRL、グランドアイランド、ニューヨーク)の10MLで洗浄され、BSE%牛胎児血清を全く含まないことが確認され、具体的には、Endotoxinレベル100EU/mL以下(ルーチンのレベルは10EU/mL以下)、およびヘモグロビンレベル30mg/デシリットル以下(ルーチンのレベルは25mg/デシリットル以下)を有するようにされた。使用される血清ロットは隔離され、1つのロットがすべての実験に使用された。
特定の実施態様では、MSCは以下の疾病、病的状態、または本明細書に言及された他の1つまたは1つ以上の治療を必要とするか、または潜在的にMSCで治療されることができるいかなる他の疾病または病状に関する治療の必要性のあるなしにかかわらず、人間/動物に投与することができる。
炎症性関節腫脹は非炎症性または起炎性の関節滑液分析に基づくものとして分類される。変形性関節病/変形性関節症(DJD/OA)は非炎症性であると考えられ、発熱、白血球増加または他の全身徴候のない関節の変形性変化と示される。変形性関節症(OA)は、関節軟骨の損傷であり、関節での増加する水腫、骨増殖体形成および関節周囲の軟組織の線維症を引き起こす。結末は弾性の損失、関節変形、および不安定化である。関節軟骨における炎症を起こす一連の変化が、結局、軟骨の全損に通じる。したがって、患部関節の可動性を減少させる痛みを生ずるリモデリングと炎症は、筋萎縮症に至る。
病因に応じて、変形性関節症は原発性または続発性としてさらに分類される。原発性変形性関節症は、老齢ペットの軟骨変形により、未知の理由で起こる。続発性OA(原発性より一般的である)は関節不安定性を引き起こす損傷、異常または疾病により起こる。疾病のどちらの型も原因または治療にかかわらず進行性であるといつも考えられている。炎症性関節腫脹とOAは犬と猫のすべての種類と年齢に見られる。
リウマチ性関節炎(RA)は全身性臨床徴候を伴う滑膜に起こる炎症性変化による炎症関節病であると考えられている。炎症性の関節病は感染性、または免疫欠乏によって仲介にされる疾病に分類される。免疫欠乏によって仲介される疾病はびらん性であるか、または非びらん性であると考えられている。RAは起炎性、非伝染性、びらん性の、滑膜が増殖する、犬の免疫仲介多発関節炎である。病因論は完全に理解されるというわけではないが、最終的に肉芽組織の骨への侵入を引き起こす、関節縁で始まる軟骨下の骨のびらんを引き起こす、プロスタグランジン類病因によって特徴付けられる。リウマトイド因子(IgG、IgM、およびIgA)と呼ばれる抗体は、関節の炎症を起こす抗原(IgG)に対して製造される。その後、滑膜は厚くなり、線維症が起こり、パンヌス(血管組織)が関節を侵襲し、関節軟骨と軟骨下骨のびらんを引き起こすプロテアーゼ酵素を放出する。次に、関節表面が崩れ、関節を不安定にし、健康診断およびレントゲン写真に変形した関節として現れる不全脱臼または脱臼を起こす。
変形的な神経根脊髄症とシェパード変形性脊髄症はゆっくりと進行する、未知の病因の神経障害であり、より老齢および中年の犬に最も一般的に影響を与える。失調症/衰弱を引き起こす脊椎とミエリンの白質のゆるやかな損失と、最終的に骨盤肢の不全対麻痺が観測される。この疾病は中年−老齢の大きい種類の犬にたいてい起こるが、すべての種類/雑種にも見られ、性別による偏りはなく、幼若動物および猫にも見られる。シェパード類には多く見られるように思える。
慢性腎不全(CRF)は数ヶ月から何年間もにわたって起こる進行性の、不可逆的な腎機能障害と定義される。慢性病は、疾病が長期間の間存在していると示唆するために患畜病歴、健康診断、そして/または、検査所見に基づき急性的疾病と区別される。CRFは長期の間の、低い尿比重(猫<1.035、犬<1.030)を伴う窒素過剰血症によって特徴付けられる。これらの動物はそれらの機能的な腎重量の75%の低下を示す。CRFは、すべての可能性のある誘因を取り除いた後にさえ、悪方向への進行をし続けるだろう。臨床徴候としては、多発生嚢胞疾患または癌性疾患でなければ、食欲不振、貧しい被毛、多尿、多飲、体重損失、触診およびレントゲン写真での通常小さい腎臓サイズがあり、骨形成異常がたいてい顎(ゴム顎)に存在することがあり、非修復性貧血からの青ざめた粘液膜、口腔潰瘍、急性の失明、頚のベントロフレクション(ventroflexion)、低体温、高血圧がある。
拡張性心筋症(DCM)は、減少した収縮性の機能不全と心室拡張により特徴付けられる。それは犬で、2番目に一般的な心臓病の型である。DCMは特発性であり、多分遺伝性であり、幼形のDCMを示す唯一のイヌ科の動物の種類であるポーチュギーズ ウォータードッグに遺伝する常染色体性劣性形質として見つけられた遺伝子による。影響の大きい他のイヌ科の動物の種類はボクサー、ドーベルマン・ピンシェル、グレートデーン、ニューファンドランド、およびアイリッシュウルフハウンドである。臨床徴候(通常は鬱血性心不全)が現れるとき、これらの種類は中年である。収縮不全は鬱血性心不全(CHF)に至る。CHFは、純粋には欠陥的な心機能の結果ではなく、レンニンアンジオテンシンアルドステロン系などの一体とした役割のような、特異的内分泌経路と、アドレナリン作動性神経系の活性化が起こる神経内分泌症候群でもある。心臓機能が減退するとき、補償機構が活性化し、全身血流、血圧、および心拍出量を維持する。
慢性肝炎(CH)の形態学は、肝細胞性アポプトーシスまたは壊死、混合性炎症細胞、そして/または、可変単核細胞、または線維症によって特徴付けられる。肝炎には多くの原因が存在しているが、慢性肝炎の根本の原因はしばしば未画定である。肝炎の原因は急性毒性が起こるまで動物が肝臓に異常なレベルの銅を蓄積するのを許容する銅蓄積症を含んでいる。それは他の、ベドリントンテリア、ウエストハイランドホワイトテリアテリア、ドーベルマンピンチャーズ、スカイテリア、ダルメシアンおよびラブラドールレトリバーを含む純粋種犬、および他の混血種で見つけられた遺伝病である。感染病は、レプトスピラ症と犬歯ウイルス性肝炎などの肝炎に関連している。通常、CHは4−10歳の間で、慢性肝炎は雌犬でより一般的に多く起こる。
アトピー(吸入抗原皮膚炎)は、遺伝的な原因を有する個人により、吸入されるかまたは皮膚に吸着された環境抗原への過敏反応である。平均の発病年齢は6ヶ月から6歳であり、平均は1−3歳の間である。臨床徴候は皮膚紅斑、季節性または非季節性である全身性または局所性の□痒症、湿性の皮膚炎、丘疹、膿疱、潰瘍性の皮疹、鱗屑、色素沈着過度、苔癬または脱毛の領域の発生である。自己損傷は表皮剥離、唾液着色、肉芽腫なめ(lick granuloma)、または損傷を開くことを含む続発性皮膚病変をもたらす。アトピーは慢性の外耳炎、結膜炎、流涙、アレルギー性気管支炎、鼻炎、続発性膿皮症、マラセジア皮膚炎、慢性の先端ひとなめ皮膚炎(chronic acral lick dermatitis)またはまれには発汗過多として現れる。
乾性結膜炎(KCS)は犬の一般的な眼疾患であり、涙の減少と、それに起因する角膜と結膜の疼痛および疾病により特徴付けられる。KCSは視力に影響し、特に放置すれば、失明または眼球の喪失が発生する場合がある。KCSには、多くの潜在的な病因があるが、最も一般的な原因は免疫欠乏によって仲介される涙腺炎(lacrimoadenitis)である。免疫修飾療法への陽性の反応に基づいて、75%以上のイヌ科の動物のKCSケースは免疫欠乏によって仲介される涙腺の炎症のためであった。この免疫欠乏によって仲介される病因も、犬種に非常に関連しているように見え、ゴールデンレトリーバーなどのアトピー性の皮膚病が最も一般的である。KCSの他の原因は:a)免疫調節剤に応じない先天的な涙腺閉鎖であり、一般的に影響を受ける種類としてはヨークシャー、ビーグル、ミニチュアピンシャーおよびミニチュアダックスフントがあげられる。b)神経原性KCSは重症の外耳炎/中耳炎/内耳炎を有し、流涙と第三眼瞼に副交感神経支配の不足がある動物に見られる。c)眼表面伝染病(原発性または二次性の全身病、熱性疾患);d)チェリーアイの除去のための第三眼瞼の切断からの医原性KCS;およびf)ある種の薬物療法は減少した涙生産を引き起こす。頻発種としてはイングリッシュブルドッグ、アメリカンコッカースパニエル、ウエストハイランドホワイトテリア、ラサアプソ、シーズー、パグ、ペキニーズ、ボストンテリア、キャバリア・キング・チャールズ・スパニエル、ヨークシャーテリアおよびミニチュアプードルがあげられる。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、抗体が体の組織に対して向けられて、循環免疫複合体が堆積して多発部位に影響する、免疫欠乏によって仲介される多発性の全身性の疾病である。最も一般的な影響を受ける領域は、関節、腎臓および皮膚である。II型とIV型反応に関連しているかもしれないが、SLEはIII型過敏症反応の結果である。SLEは、免疫複合体の堆積病であり、自家抗体を製造する傾向を有する高められた抗体反応性を引き起こす疾病である。通常、免疫複合体または自家抗体のどちらかが動物内で支配的である。
臨床徴候は、激しくて、可変であるが、大部分が影響を受ける一般的な全身性の場合、免疫複合体SLEの最も一般的な臨床徴候は以下の通りである;跛行、発熱、疼痛(多発関節炎)、多尿/多飲、無食欲症、嘔気脱水状態(腎臓病)、および皮膚科学的(皮膚粘膜)障害。皮膚科学的徴候はSLEを有する動物で最も一般的で非常に多様な臨床徴候の1つである。皮膚病変は、対称的であり、最も一般的に体、足、および耳の粘膜皮膚移行部に影響する傾向がある。皮膚領域では、病巣は紅斑性の、外皮皮膚炎が存在する。SLEの自己免疫性態様に関連した最も一般的な障害は、溶血性貧血と血小板減少である。SLE多器官系は心血管系と中枢神経系を含むようになる。SLEを有する人と同様、精神病もSLEを有する動物に報告されている。女性が男性よりわずかにリスクが高い。シェパード、コリー、およびシェットランドシープドッグが、より高いリスクを有すると考えられる。SLEと診断された40%以上の犬は、診断の1年以内に疾病で死ぬ。SLEは、まれであるが、猫と大型動物にも報告されている。
免疫仲介血小板減少(IMT)と免疫仲介溶血性貧血(IMHA)は原発性あるいは続発性の疾病として猫と犬に起こる。両方が同時に起こるとき、障害はエバンス症候群と呼ばれる。IMTは小動物の非外傷性出血の共通原因である。そして、IMHAは貧血の共通原因である。原発性IMTおよびIMHAは自己免疫異常の結果である。続発性IMTまたはIMHAはさまざまな感染、炎症性、または腫瘍性の疾病に反応してなるか、または薬物発作の結果と考えられる。一般的に犬のIMTと異なり、猫では最も一般的には伝染性または癌性疾患の続発性である。IMHAでの赤血球の破壊の機構は、抗体仲介の細胞毒(タイプII)である。IMHAは中年又は若年に影響し、コッカースパニエル、イングリッシュスプリンガースパニエル、プードルおよびオールドイングリッシュシープドッグに多い。IMTは中年の雌犬に多く見られ、平均の発病年齢は6歳である。
ステロイド応答性の髄膜炎血管炎(SRMA)は、未知の病因であるが、免疫仲介に起因すると考えられる。また、SRMAは若年性多発動脈炎、壊死性血管炎、犬歯の若年性多発動脈炎症候群、およびビーグル犬ペイン症候群として知られている。SRMAは若年発症し、性別に関係なく、ビーグルで著しく多く見いだされる。SRMAはバーニーズマウンテンドッグ、ジャーマンショートヘアードポインター、ボクサー、トーラーリトリバー、および混血を含む他の種類で見ることができる。疾病の2つの型について説明する:急性/劇症のおよび慢性。急性型は脳脊髄液の好中球細胞増加症により特徴付けられ、慢性型は神経学的欠損を伴う単核または混合性細胞プレオサイトーシスによって特徴付けられる。どちらの型も脊椎と脳幹の長さ全体にわたり、激しいクモ膜下出血を伴う全身性壊死性血管炎にかかることがある。血栓症と閉塞性血管障害は神経細胞の虚血につながることがある。罹患血管はIgGを有する細胞とヘモシデリンで満たされたマクロファージを含むことがある。類殿粉症および全身性血管炎はいくつかの犬に起こることがある。SRMAは、通常2年未満の中型ないし大型犬に発症するが、7歳までも発症する場合があることが知られている。早めの攻撃的な免疫抑制療法で、約60−80%の犬が回復し、20−40%が治療期間中に再発する。再発する動物は経過の徴候と治療期間がより遅延するように見える。だれが再発するかを予測する方法はない。
イヌ科、ネコ科、および他の種の炎症性腸疾患(IBD)は、慢性の胃、腸および/または結腸における炎症を伴う胃腸病のスペクトルと臨床的に定義される。臨床徴候が慢性的である場合、通常少なくとも3週間続いている場合にだけ、IBDの診断が疑われる。臨床家はしばしば、慢性の臨床徴候、対処療法の失敗、および種々の原因に対する診断の失敗に基づいてIBDの予測診断をするだろう。この理由のためIBDに関する多くのケースは病因が不明である。しかしながら、ある特定の型のIBD(すなわち、犬のボクサー種における組織球性)は遺伝的影響があると考えられて、免疫欠乏によって仲介される病因を支持する有力な証拠がある。
ネコ科の胆管炎は肝リピドーシスに次ぐ、猫で2番目に一般的な肝臓疾患である。3つの型の胆管炎が猫で認識された:好中球(細菌性、まれには原虫性)、リンパ性(免疫欠乏仲介性)および慢性(肝臓寄生吸虫感染に関連する)。
ネコ科の好酸球病は、数個の好酸球反応/肉芽性炎を包含する広義の用語である。同義語としてはネコ科の好酸性肉芽腫コンプレックス、ネコの無痛潰瘍、侵食性潰瘍、好酸球潰瘍、好酸球プラーク、およびネコのリニア肉芽腫、およびネコ科のコラーゲン分解性肉芽腫を含む。遺伝的素質があると考えられるが、基本的なアレルギー疾患が症状を引き起こすように見える。臨床徴候は盛り上がり、境の明瞭な紅斑性の黄色−ピンクの、直線ないし円形のプラークを含む。これらの病巣は腹部、大腿、足蹠、唇縁または顎の上に位置することがある。また、病巣は潰瘍になる場合があり、通常非常に痒疹があり、非常に苦痛である。
心筋炎そして/または、梗塞などのプロセスはどんなタイプの心臓病でも起こるが、ネコ科の心臓病は最も一般的な肥大型性心筋症(HCM)とは異なった型で起こる。続発性心臓病は甲状腺機能亢進症または高血圧症のため起こることがある。HCMは拡張機能障害に至る心室の弛緩障害と増加する心室の硬さの組み合わせのため起こる。ほとんどの猫は、僧帽弁が心臓収縮と反芻の間に逸所するダイナミックな流出障害があるだろう。これは、結局増加する心房圧に通じ、鬱血性心不全(CHF)へ至る。HCMはほとんど遺伝性である。ミオシン結合蛋白質Cの変異群はHCMを有するメインアライグマとラッグドールで同定されたが、遺伝子突然変異テスト(MBPC)はメインアライグマにのみ利用可能である。
運動誘起喀血(EIPH)は、短い期間に強い運動をする、スポーツに使用される、競走馬や他の馬でたいてい見られる。衂血は運動誘発喀血にかかっていることが知られているウマの約5%だけで観察される。強い運動に暴露されると、すべての馬はある程度EIPHを経験すると考えられるが、めったに死亡をもたらさない。しかし、時間がたつにつれて、減少した肺機能を引き起こす。肺炎症、線維症、および血管新生に伴う肺毛細管の破裂により出血が引き起こされ、さらなる出血に通じる。EIPHの一次的原因として提案される機構は、最大強度の運動の間の高い肺の血管圧、運動の間に発生する胸郭内のせん断力、高強度運動の際の必要に見合う心臓拍出量の極端な増大を補償し維持する肺系統の不完全性、肺炎症による凝固機能不全、そして/または、新生血管形成があげられる。現在では、慢性の疾病により肺の瘢痕化が起こり、これが減少したガス交換と、したがって減少した運動可能性を引き起こすと考えられている。臨床徴候としては衂血、運動後の気管内の出血、咳、えん下の増加、そして/または、運動後の遅い回復があげられる。
労作性横紋筋融解(タイイングアップ(tying up)としても知られている、「ER」)は、どんな馬でも発症するが、興行動物(performance animals)のありふれた病気であり、繰り返し起こる問題である。無症状から生命を脅かす程度まで馬が影響を受ける疾病の程度は異なるが、運動後からの時間が疾病の重篤度と関連し、速い開始はより重篤な疾病に関係する。ERは運動している馬の骨格筋への不十分な血流量に対応して起こり、酸素を豊富に含んだ血液の不足で筋肉細胞は、必要なATPを製造するために嫌気的に機能し始める。長時間のウマの運動、そして/または、より多くの素因が存在し、破損する筋繊維が多ければ多いほど、疾病はより重篤になる。より多くの筋肉細胞/繊維が巻き添えになり、次いでより多くの臨床徴候が見られる。結局、筋肉細胞膜は破壊され、酵素およびミオグロビンが漏れ出し、次に腎臓系でろ過される。尿中ミオグロビンの上昇によって腎尿細管障害を起こし、疾病は生命を脅かすようなる。
ウサギ、特に老いているウサギにおける脊椎脊髄疾患は、現在、よく定義もされていないし、理解もされていない。より老いたウサギが脊椎脊髄疾患に罹った場合、進行性となる場合があり、重症の場合には、対麻ひまたは運動失調の状態になることが知られている。ウサギは容易に疼痛の兆候を示さないので、臨床徴候は診断するのが難しい。獣医と所有者は脊椎脊髄疾患、そして/または、疼痛の続発性兆候を探すのにおいて明敏でなければならない。ウサギがおりに閉じ込められて時間の大部分を過ごす場合には、動き回るのを望まないことや歩行の異常はしばしば見落とされる。ウサギは所有者または檻の仲間により攻撃的になることがある。彼らは、自分たちの手入れをすることができなくなり、したがって、汚された会陰領域、会陰の尿やけど、および関連皮膚炎を発症し、手入れができないことは鱗屑の増加につながる。したがって、ツメダニ(Cheyletiella)の発現は一般的である。通常、ウサギは、セコトロフ(cecotrophs)を摂取するために肛門に届かない。したがって、続発性消化障害または低運動が起こることがある。ウサギはいつもより対話が減り、失調症、意識自己受容(conscious propriorception)の損失、尿または糞失禁が起こることがある。脊椎の背椎症、脊柱後弯症または前弯症は、ペットのウサギではレントゲン写真で発見され、疼痛、こわばり感を起こす変形性疾患である。これらの脊髄奇形には、先天性、カルシウム不足、謝性骨疾患、ビタミンD欠乏、不活発、そして/または、小さい檻のサイズなどの多くの原因がある。変形性椎間板疾患はディスク突出(disc protrusion)であり、核押出物(nuclear extrusion)は後あし麻痺症の原因として確認された剖検である。これは背骨の過屈曲を引き起こす強い動きから起こり、転位または破壊には至らないかもしれないが、ディスク障害(disc lesion)をもたらすことがある。また、突発性変形性脊椎脊髄疾患は実験用家兎で研究された。これらは髄核の類軟骨性化生、髄核と脊椎症の石灰化から成る。
1年に110万人以上のアメリカ人が心臓麻痺を起こす(心筋梗塞または「MI」)。80%は最初の心発作を乗り切っているが、約半分は次の6年間で心臓麻痺で障害を有するようになる。心発作は、冠状動脈が完全にブロックされて、酸素および栄養物が心筋(心筋層)に行き渡らなくなると起こる。ブロックが残っていると、心筋の部分は死ぬだろう。生存者の主な合併症は、発作の後の数日で、デッドゾーンを囲む組織が、傍系の血管が不十分に流れるため、死ぬということである。心筋の損失は、心臓麻痺の兆候に至る。生き残っている心筋への向上した血流量は、結局心臓を再生し、心発作後に、その心不全のリスクを最低にすることが本質的な目標である。
鬱血性心不全(CHF)は、負傷している心臓の筋肉が、その他の臓器の必要に見合うに十分な強さで血液を送ることができないときに典型的に起こる。患畜はいつも疲れ、呼吸が不足し、入退院を繰り返す。CHFをもっている患畜の1/3は、退院の後3カ月以内に再度の入院を必要とする。
脊損(SCI)は、運動性または感覚などの機能の損失をもたらす脊髄損傷である。損傷の頻繁な原因は、損傷(車の事故、射撃、墜落など)または疾病(小児マヒ、二分脊椎症、フリードライヒ失調症など)である。機能損失が起こるためには脊椎は断ち切られる必要はない。事実上、SCIをもっているほとんどの人々では、脊椎は完全であるが、損傷は機能の損失をもたらす。
骨格筋線維症はこれらの筋肉(筋ジストロフィー、多発性硬化症)を標的とする障害に苦しむ人、または損傷または神経筋疾病によって引き起こされた脱神経萎縮症に苦しむ人にとって人生を変える問題である。骨格筋線維症はすべての人種と年令の個人に発症する場合があり、神経切除線維症を発症する特異疾患を有する人、およびトレーニングをしすぎのアスリートまたは激しい筋損傷を受けた人が発症する場合がある。激しい運動の間に、時間がたつにつれて筋肉細胞で現れる顕微鏡的な切断は、後に筋硬直と線維症を引き起こし、苦痛を起こし身体が不自由になることもある。
筋ジストロフィー症(MD)は人体を動かす筋肉を弱める遺伝筋障害の群をいう。筋ジストロフィー症は進行性の骨格筋の弱化、筋肉タンパク質の欠乏、および筋肉細胞および組織の死によって特徴付けられる。デュシェンヌ型、ベッカー型、肢帯、先天的、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性、眼球咽頭型筋ジストロフィー、遠位性、およびエメリー・ドレフュス型筋ジストロフィーを含む9つの疾病が筋ジストロフィー症として分類されるが、合計で100以上の疾病が筋ジストロフィー症と類似性を有する。ほとんどのタイプのMDは、体組織における発現が心臓、胃腸、神経系、内分泌腺、皮膚、眼と脳を含む多系統障害である。また、気分動揺と学習困難に至ることがある。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系に影響する自己免疫疾患である。MSは髄鞘、神経細胞を囲む保護カバーへの損傷によって引き起こされる脱髄性疾患である。この神経カバーが破損されているとき、神経インパルスは、減速させられるか、または止められる。神経損傷は炎症によって引き起こされる。体自身の免疫体が神経系を攻撃するとき、炎症は起こる。炎症の繰り返す発作は脳、視神経、および脊椎のすべての領域に沿って起こる。脳または脊椎のどんな部分の神経も破損する場合があるので、多発性硬化症の患者は多くの異なった臓器系における症状を有する。臨床的症状は全身的であるが、通常、多発性である。MSの症状は他の多くの神経系障害のものと同じことがある。
1. つい間椎間板疾患、脊損
1つの例示の実施態様によると、1カ月の前治療を受けた急性の脊損からIVDDを示すイヌ科の動物の脊損患畜は、歯組織および睾丸組織から得られたMSCsの治療量で治療された。治療の前に、患畜はグレード3.5/5の後あし失調症を示して、患畜は、階段を上下する際に体量をサポートできなかった。さらに、患畜は、有意の距離を歩くために十分長い間体量をサポートできず、遠位の胸部および頭部腰部脊柱が激しいコツコツ音を示し、全く走ることができなかった。患畜は正常なぼうこうと排便管理を表示していたが、前ステロイドおよび非ステロイド性療法は治療時点で助けにならなかった。
さらに別のイヌ科の動物の患畜は慢性のOAのために歯組織由来のMSCsの一回の治療量で治療された。治療の前に、この患畜は、肝臓および腎臓機能をモニターするために頻繁な血液検査を必要とした非ステロイド性抗炎症薬療法を、長期間(約1.5年)受けていた。治療後、患畜のエネルギーおよび被毛が向上して、患畜はすべてのOA薬物療法をやめることができた。患畜の活性は大いに向上した。そして、治療の約6カ月後にMSCsの別の治療量が必要になるまで、有益な結果は維持された。
別のイヌ科の動物の患畜は慢性のOAのために、約3カ月離れて区切られる歯組織由来のMSCsの2回の治療の適用量で治療された。治療の前には、患畜には、処方箋食事が与えられ、激しいリンパ性−形質細胞組織大腸カタルを制御するのを助けるために、毎日2回のいくつかの投与された異なった薬物を投与していた。疾病の進行につれ、薬物療法/食事で制御することがより難しくなり、患畜はかなりの量の体量を落とし始め、患畜の髪が乾いてもろくなり、栄養物の不十分なとりこみを意味していた。
別のイヌ科の動物の患畜は変形性脊髄症のために静脈内に投与した歯由来のMSCsのただ一回の治療量で治療された。治療の前には、患畜は、後あしの運動失調になり、意識の自己受容性感覚(conscious proprioception deficits)が欠乏していた。患畜は、歩くときに「揺れ」て、階段を乗り越えて家の周りを動くのに苦労していた。治療後は、患畜は、治療の後の約4カ月めぼしい後退なしで、強度を増し全体的に見て活力を増加させて、注目に値する失調症改良を示した。
別の例示の実施態様によると、別のネコの患畜は未知の病因の全身性炎症性疾患と心エコー検査で診断された心筋障害について、静脈内に投与された歯由来のMSCsのただ一回の治療量で治療された。治療の前には、患畜の容体は安定していなくて、患畜が顕著な無気力を示していたということであった。治療の後に、心エコー検査結果は、心筋障害症状の目に見える改善を示した。さらに、患畜は治療前に示されていた全身の無気力が劇的に改善され、正常な個体の活性と食欲を示した。
別の例示の実施態様によると、ウサギ患畜はIVDDと後あしの筋肉線維症のために治療されて、1回用量の骨髄由来のMSCsを静脈内に投与した。治療の前には、患畜は、後あしの麻痺と最終的には患肢の筋肉細胞の線維症に至る慢性の脊椎脊髄疾患を示していた。前部四肢は筋肉の線維症の兆候を示さなかったが、前部四肢の変形は酷使のため顕著であった。患畜は治療前の6カ月の間、移動性カートを利用していた。
1つの例示の実施態様では、内視法と気管支肺胞洗浄(BAL)でEIPHと診断された馬の患畜は、静脈内に胎盤由来のMSCsの4回の治療量の投与で治療された。それぞれの適用量は1カ月の間隔で投与された。治療の前には、患畜は疲れやすく、レースでよい結果を残せなかった。さらに、2/5の細い総合的体調スコアを示した。治療後には、レース後の内視法とBAL検査で喀血(EIPH)に顕著な改善を示し、患畜はレース後に風にあてられず(winded)、一貫してレースのゴール地点にいた。さらに、患畜の体調スコアは3.5/5に向上した。
運動誘発性横紋筋融解症および関連する電解質代謝異常による激しい全身性筋肉痛と診断された馬の患畜は、歯由来のMSCsの1回の治療量が静脈内に投与された。治療の前には、運動誘発性横紋筋融解症の臨床徴候は激しい運動の何日も後まで症状が続いていた。治療の後には、患畜は、異常なく動き回って、異常なく食べて、運動による養生法を始めることができた。さらに、患畜は標準の姿勢を取り、歩行における疼痛が減少している兆候を示した。
レースの間に壁による衝撃から尾部の脊損を示している馬の患畜が、歯由来のMSCの4回の治療量で治療された。1月の間隔で、それぞれの適用量を投与した。治療の前には、患畜は後あしの運動失調があり、直腸、尿、またはペニス機能のコントロールができなかった。初期の救急処置は後ろ足の運動失調を緩和し、患畜が歩くか、または小走りするのを許容した。しかしながら、患畜は、彼の膀胱を救うため、ある場合においては膀胱破裂を避けるためにカテーテル療法を必要とした。治療の後には、患畜は直腸機能のコントロールを取り戻して、さらにペニス機能の許容できるコントロールを取り戻し、少なくとも乾燥からの損傷を防ぐためにペニスのリ−シーシングができた。さらに、カテーテル療法なしに、患畜は放尿能力を取り戻した。
Claims (14)
- あらかじめ選択された疾病または病的状態にある患者を治療するために使用される間充織幹細胞組成物であって、該治療は静脈内注入により治療有効量の間充織幹細胞組成物を全身的に投与する工程を含み、胎盤組織、骨髄、歯組織、睾丸組織、子宮組織、さい帯組織、および皮膚組織から成る群から選択される少なくとも1つの組織から収穫された間充織幹細胞を含み、該間充織幹細胞が犬科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物およびウサギ科の動物由来であり、前記間充織幹細胞が、対象患者と同種または自己のものであり、前記間充織幹細胞組成物が、1mLあたり200万以下の細胞の濃度で間充織幹細胞を含む、間充織幹細胞組成物。
- 前記の治療有効量は、患者の体重1kgあたり600万の間充織幹細胞である、請求項1記載の間充織幹細胞組成物。
- 前記の治療有効量は、体重にかかわらず5000万の間充織幹細胞を越えない、請求項1記載の間充織幹細胞組成物。
- 前記の患者が、犬科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物およびウサギ科の動物から成る群から選択される、請求項1記載の間充織幹細胞組成物。
- 前記のあらかじめ選択された疾病または病的状態が、変形性骨疾患、変形性関節症、リウマチ性関節炎、多発関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アトピー、肝炎、慢性ステロイド応答性髄膜炎−血管炎、ビーグル犬ペイン症候群、変形性脊髄症、慢性腎不全病、膨張性および僧帽状心筋障害、乾性結膜炎、免疫欠乏仲介非びらん性関節炎、免疫欠乏仲介メモリティック貧血、免疫欠乏仲介血小板減少、エバンス症候群、つい間椎間板疾患、疾病または損傷による続発性筋肉線維症、低抗性の角膜潰瘍、糖尿病、脊椎外傷、好酸性肉芽腫コンプレックス、肥厚性心筋障害、胆管炎、脊損、運動誘起性喀血、横紋筋融解症、角膜潰瘍、湿疹、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、真性糖尿病、心筋梗塞、鬱血性心不全、および疾病または損傷による続発性筋肉線維症から成る群から選択される、請求項1記載の間充織幹細胞組成物。
- 前記間充織幹細胞組成物が、間充織幹細胞および生理食塩水から成る、請求項1記載の間充織幹細胞組成物。
- 前記間充織幹細胞組成物が、1mLあたり50万以下の細胞の濃度で間充織幹細胞および生理食塩水を含む、請求項1記載の間充織幹細胞組成物。
- 前記間充織幹細胞組成物が、1mLあたり10万以下の細胞の濃度で間充織幹細胞および生理食塩水を含む、請求項7記載の間充織幹細胞組成物。
- 前記間充織幹細胞組成物が、幹細胞馴化培地要素をさらに含む、請求項8記載の間充織幹細胞組成物。
- あらかじめ選択された疾病または病的状態にある患者を治療するために使用される間充織幹細胞馴化培地組成物であって、該治療は静脈内注入により治療有効量の間充織幹細胞馴化培地組成物を全身的に投与する工程を含み、
該間充織幹細胞馴化培地組成物が間充織幹細胞が培養された培地を含み、該間充織幹細胞が胎盤組織、骨髄、歯組織、睾丸組織、子宮組織、さい帯組織、および皮膚組織から成る群から選択される少なくとも1つの組織から収穫されたものであり;該間充織幹細胞が犬科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物およびウサギ科の動物由来であり;
該間充織幹細胞馴化培地組成物はさらに生理食塩水中に懸濁され;
前記の患者が、犬科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物およびウサギ科の動物から成る群から選択され;
前記のあらかじめ選択された疾病または病的状態が、変形性骨疾患、変形性関節症、リウマチ性関節炎、多発関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アトピー、肝炎、慢性ステロイド応答性髄膜炎−血管炎、ビーグル犬ペイン症候群、変形性脊髄症、慢性腎不全病、膨張性および僧帽状心筋障害、乾性結膜炎、免疫欠乏仲介非びらん性関節炎、免疫欠乏仲介メモリティック貧血、免疫欠乏仲介血小板減少、エバンス症候群、つい間椎間板疾患、疾病または損傷による続発性筋肉線維症、低抗性の角膜潰瘍、糖尿病、脊椎外傷、好酸性肉芽腫コンプレックス、肥厚性心筋障害、胆管炎、運動誘起性喀血、横紋筋融解症、角膜潰瘍、湿疹、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、真性糖尿病、心筋梗塞、鬱血性心不全、および疾病または損傷による続発性筋肉線維症から成る群から選択される、間充織幹細胞馴化培地組成物。 - 前記間充織幹細胞馴化培地組成物が、間充織幹細胞をさらに含む、請求項10記載の間充織幹細胞馴化培地組成物。
- 前記の治療有効量は、患者の体重1kgあたり600万の間充織幹細胞である、請求項11記載の間充織幹細胞馴化培地組成物。
- 前記の治療有効量は、体重にかかわらず5000万の間充織幹細胞を越えない、請求項12記載の間充織幹細胞馴化培地組成物。
- 以下を含む間充織幹細胞組成物:
a. 対象の患者と同種または自己の胎盤組織、骨髄、歯組織、睾丸組織、子宮組織、さい帯組織、または皮膚組織から収穫された先祖細胞から誘導され、犬科の動物、ネコ科の動物、ウマ科の動物およびウサギ科の動物由来である間充織幹細胞の少なくとも600万個、および
b. 生理食塩水溶液、ここで該組成物は組成物の1mLあたり50万以下の細胞の濃度を有し、該組成物が標的患者の1種以上の疾病または病的状態の症状を減少するか、または排除するために操作可能であり、該疾病または病的状態は、変形性骨疾患、変形性関節症、リウマチ性関節炎、多発関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、アトピー、肝炎、慢性ステロイド応答性髄膜炎−血管炎、ビーグル犬ペイン症候群、変形性脊髄症、慢性腎不全病、膨張性および僧帽状心筋障害、乾性結膜炎、免疫欠乏仲介非びらん性関節炎、免疫欠乏仲介メモリティック貧血、免疫欠乏仲介血小板減少、エバンス症候群、つい間椎間板疾患、疾病または損傷による続発性筋肉線維症、低抗性の角膜潰瘍、糖尿病、脊椎外傷、好酸性肉芽腫コンプレックス、肥厚性心筋障害、胆管炎、脊損、運動誘起性喀血、横紋筋融解症、角膜潰瘍、湿疹、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、真性糖尿病、肝炎、心筋梗塞、鬱血性心不全、疾病または損傷による続発性筋肉線維症から成る群から選択される。
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