JP2016060734A - アルギナーゼ1産生促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
一般に、運動後などに増加する血中アンモニアは、肝臓で尿素合成により解毒(代謝)、排泄される。アンモニアの代謝過程は、肝細胞で尿素回路によって尿素となり、腎臓より尿中に排泄される。従って、肝臓機能の低下による尿素サイクルの活性の低下、腸内におけるアンモニアの生産が増加する場合、血中アンモニア濃度が高い値となるといわれている。従って、先天性尿素サイクル酵素欠損症及び肝機能異常の場合、高アンモニア血症を発症する場合が多い。
また、特許文献7には遺伝子組換えヒトアルギナーゼI(アルギナーゼ1又はARG−1ともいう)が開示されている。アルギナーゼ1が高濃度で発現すると、免疫担当細胞にあっては、アルギニンを消費することで、T細胞の機能を抑制して、アレルギー反応を抑制することが明らかとなっている。
本出願人は、皮膚にアルギナーゼ1が存在し、紫外線照射に伴って発生する皮膚の紅斑の抑制に寄与することを見いだして、紫外線に対する抵抗性の指標とすることができるため、アルギナーゼ1を指標とするサンバーンの評価方法を提案している(特許文献8)。
(1)スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とするアルギナーゼ1の産生促進剤。
(2)スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする尿素回路活性化剤。
(3)スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする高アンモニア血症改善剤。
(4)スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする皮膚組織のアルギナーゼ1の産生促進剤。
(5)スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする皮膚の柔軟化剤。
(6)スチグマステロールを有効成分とする皮膚のメラニン産生抑制剤。
さらにまた、スチグマステロール及び/又はオレアノール酸は、皮膚組織のメラニン産生を抑制するため、皮膚の美白剤としても有用である。
本発明において、アルギナーゼ1とは、アルギニンを分解してオルニチンと尿素を生成する酵素であって、主として肝臓中に存在するアイソタイプであり、アルギナーゼ−Iとも表記される。
スチグマステロールは、下記の化学式1の構造を有している。
オレアノール酸は、トリテルペン化合物として虫歯予防やアンチエイジングなどの機能を利用し、健康食品などの用途に用いられている。
オレアノール酸は、次の化学式2で示す構造式で示すことができる。
皮膚外用剤に用いる場合、その剤型は、特に限定されるものではない。製剤としては、例えば、クリーム、乳液、オイル、ローション、パック、水性ゲル、オイルゲル及び軟膏などが挙げられる。経皮吸収性の点からクリーム、乳液、オイルなどがより好ましい剤型といえる。これらの皮膚外用剤は、上記トリテルペノイド化合物が剤型に応じて適宜選択され配合される以外は、通常の皮膚外用剤と同様の方法で製造することができる。
以下、具体的な実施例について説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
1.試験方法
ヒトケラチノサイトを2.0×104cells/cm2でφ35mm dishに播種し、EpiLife(Life Technologies社製)にHumedia KG増殖添加剤セット(倉敷紡績株式会社製)を添加した培地で3日間培養した。下記表1に示す試験濃度のサンプルの入った培地に交換し、4日間培養した。細胞をPBS(-)で洗浄後、200μlの25mM Tris-HCl pH7.5にホモジネートした。本細胞懸濁液50μlを50℃で10分間 インキュベーション後、40μlの 0.1Mアルギニン水溶液を添加し、37℃で3時間 インキュベーションした。10μlの60%過塩素酸を添加した後、10000gで10分間遠心して得た上清の尿素量をQuantiChrom Urea Assay Kit (Bio assay Systems社製)を用いて、同封の操作法に従い測定した。別に、懸濁液中の蛋白質量をプロテインアッセイキット(Bio-Rad社製)で測定した結果を用いて、単位細胞蛋白質あたりのUrea量を算出し、細胞内アルギナーゼ活性量として換算した。
試験サンプル無添加を100%とし、試験サンプル添加時の細胞内アルギナーゼ活性を算出した。
測定結果を下記表1及び図1に示す。
1.試験方法
ヒト正常表皮角化細胞とメラニン細胞から構築された3次元ヒト表皮モデルであるMelanoderm(MatTek社製)(ブラック系ドナータイプ)を搬入24時間以内に開封し、定法に従いEPI-100LLMM維持培地(MatTek社製)で培養を開始した。24時間後に評価サンプルをDPBS(-)で調製し、皮膚モデルカップ上に100μlずつ投与した。48時間ごとに培地とサンプルを交換した。
サンプル投与開始から8日間培養し、培養終了後、組織をCell Lysis Bufferに溶解し、本組織溶解液中のアルギナーゼ1量を「Arginase I, Human, ELISA kit」(Hycult Biotech社製)を用いて測定した。
さらに、本組織懸濁液中の蛋白質量を測定し、単位蛋白質あたりのアルギナーゼ1量を算出した。
サンプル無添加の組織中のアルギナーゼ1産生量を100%とし、試験サンプル添加時のアルギナーゼ1産生率を算出した。
測定結果を下記表2、図2に示す。
また組織中のアルギナーゼ1産生量が増加することから、尿素サイクルが活性化され、アンモニアの解毒効果が高まることが予想された。さらにヒフ組織中の尿素量が高まることが予想された。したがってヒフの柔軟化や保水性に貢献することが予想された。
上記の試験の過程で、メラノサイトの色素が薄くなる現象が観察されたため、美白効果を確認する試験を行った。
1.試験方法
ヒト正常表皮角化細胞とメラニン細胞から構築された3次元ヒト表皮モデルであるMelanoderm(MatTek社製)(ブラック系ドナータイプ)を搬入24時間以内に開封し、定法に従いEPI-100LLMM維持培地(MatTek社製)で培養を開始した。24時間後に評価サンプルをDPBS(-)で調製し、皮膚モデルカップ上に100μlずつ投与した。なお評価サンプルとしてスチグマステロールを選択した。また陽性対照としてメラニン産生抑制効果が知られているコウジ酸を選定した。48時間ごとに培地とサンプルを交換した。
サンプル投与開始から8日間培養した。培養終了後、組織を3.5mmのバイオプシーパンチで切り出し、この2切片を150μlの1N 水酸化ナトリウム水溶液に入れ、100℃で1時間加熱溶解し、475nmの波長の吸光度を測定してメラニン量を測定した。そして、単位蛋白質あたりのメラニン量を算出した。試験サンプル無添加の場合のメラニン量を100%とし、サンプル添加時のメラニン産生率を算出した。
試験結果を下記の表3、図3に示す。
表3、図3に示すとおり、スチグマステロールは、美白成分として公知のコウジ酸の70分の1以下の濃度でヒフ組織の、メラニン産生を抑制することから、美白剤としても有用であることが確認できた。
Claims (6)
- スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とするアルギナーゼ1の産生促進剤。
- スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする尿素回路活性化剤。
- スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする高アンモニア血症改善剤。
- スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする皮膚組織のアルギナーゼ1の産生促進剤。
- スチグマステロール及び/又はオレアノール酸を有効成分とする皮膚の柔軟化剤。
- スチグマステロールを有効成分とする皮膚のメラニン産生抑制剤。
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