JP2015531066A - 腎疾患バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
1.構造または機能異常として定められる腎臓の損傷が少なくとも3か月継続すること(アルブミン尿の増加、例えば、尿中アルブミン/クレアチニン比[UACR]≧30mg/g、に基づく場合が最も多い)および/または
2.少なくとも3か月継続する糸球体濾過率(GFR)<60mL/分/1.73m2
ステージ1:GFR≧90mL/分/1.73m2の腎臓損傷
ステージ2:GFR60〜89mL/分/1.73m2の腎臓損傷
ステージ3:GFR30〜59mL/分/1.73m2
ステージ4:GFR15〜29mL/分/1.73m2
ステージ5:GFR<15mL/分/1.73m2、または透析または移植によって治療された腎不全
mL/分/1.73m2のGFRは、死亡、心血管疾患、骨折、骨量減少、感染、認知障害、および虚弱のリスクの上昇を伴うと報告されている。同様に、タンパク尿またはアルブミン尿の重篤度と、死亡、ESRD、および心血管疾患を含む健康有害事象との間にも、段階的な関連性が存在すると思われる。さらに、GFRの減少およびアルブミン尿(またはタンパク尿)の増加によって付与される有害事象のリスクは、独立しており、乗法的であると思われる。
ックス・ターン・ヘリックスモチーフと連結された僅かに楕円形のβバレル構造を含んでおり、FAの接触および放出のための入り口(portal)として作用すると考えられている。それらの主たる機能は、細胞内長鎖脂肪酸輸送の促進であり、一方その他の機能としては、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)への脂肪酸シグナル転位を媒介することによる遺伝子発現の制御が挙げられる。
および試験されるサンプルに応じて変動し得る。例えば、健康な個人からの値のコントロール範囲は、尿サンプルと比較して血液サンプルでは異なり得る。任意のサンプルおよび患者の個体群統計学に対する上限値および下限値は、患者コホートからのサンプルを分析して平均値を見出すことにより、当業者によって特定され得る。そのような方法の例は、実施例7に記載される。血清サンプルの場合、好ましくは、女性におけるおよそ15ng/mLから76ng/mLの、および男性におけるおよそ21ng/mLから151ng/mLの血清中FABP1レベルが、ステージ1またはステージ2CKDを示す。女性におけるおよそ75ng/mLより高い、または男性におけるおよそ152ng/mLより高いFABP1の濃度は、ステージ3またはそれより上のCKDを示す。血清中FABP1レベルの段階的な増加は、患者における腎疾患の進行速度を評価することが可能であることを意味している。
患者として階層化することができる。好ましくは、患者の階層化は、次の基準に従ってよい:
immunoassays)、免疫組織化学的検査(IHC)、および免疫細胞化学的検査(ICC
)が挙げられる。FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンのレベルを特定するための方法は、FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンと結合する抗体と患者サンプルを接触させること、ならびに結合を検出することを含む。FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンに対する特異性を有する抗体は、従来の方法を用いて支持物質上に固定化されていてよい。支持体上の抗体とのFABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンの結合は、FABP1、γ‐GT、AST、シスタチンC、およびクレアチニンに対する特異性を有するさらなる抗体を用いて、または表面プラズモン共鳴法(ビアコア Int(Biacore Int),スウェーデン)などの物理的方法を用いて検出されてよい。
本発明で用いられるソリッドステート多検体デバイスは、従って、非特異的結合をほとんど、またはまったく示さないであろう。
大腸菌(BL21)細胞中におけるヒトFABP1‐1抗原の発現
T7プロモーターの支配下のFABP‐1発現コンストラクトを、大腸菌K12株BL21細胞中へ形質転換した。形質転換した細胞を、100μg/mLのアンピシリンを含有するLBカンテンプレート上で一晩増殖させた。一晩の培養物は、新たに画線引きしたプレートから増殖させ、LBブロス100mLの接種に用いた。この培養物を、細胞密度が0.4〜0.8AUのOD600に達するまで、37℃でインキュベートした。1mMのIPTGを添加することで、T7 RNAポリメラーゼによる発現を誘発し、この細胞を、振とうしながら、37℃で2時間インキュベートした。
細胞を遠心分離(15分間;5000rpm;4℃)で回収し、ペレットを、1×PBS pH7.2で洗浄した。次に、ペレットを液体窒素中で瞬間冷凍した。この細胞ペレットを、2mM PMSF(シグマ)および10μg/mL デオキシリボヌクレアーゼI(シグマ)を含有するCelLytic B(シグマ)中、撹拌しながら4℃にて1時間溶解した。次に、遠心分離によって上澄を透明化した(15分間;5000rpm;4℃)。目盛り付きコバルト‐セファロースカラム(容量 10mg HISタグタンパク質/mL樹脂)を調製し、20mM Tris HCl pH8.0(5CV)で洗浄した。HISタグタンパク質を、PD‐10カラム上、重力流で精製し、次に1×PBS pH7.2中へ脱塩した。タンパク質の濃度を、A280で特定した。純度を、SDS PAGE−銀染色およびQuantiScan(著作権)により特定した。
組換えヒトFABP1の水溶液を、フロイント完全アジュバント(FCA)と配合して、50%(体積/体積)FCA中の0.1mg/mLの免疫原から成るエマルジョンを形成した。3匹のヒツジに対して、各動物の側腹部の4つの部位の各々に0.25mLのこのエマルジョンを筋肉内注射することで免疫化を行った。続いての追加免疫(ブースト)は、50%(体積/体積)フロイント不完全アジュバント(FIA)中に乳化された0.05mg/mLの免疫原から構成し、これらを、ポリクローナル応答が確認されるまで、月1回、同じ方法で投与した。次に、各動物の腋窩および前肩甲部(prescapular regions)へのさらに2回のブーストによる皮下免疫の後、リンパ節を採取した。
、およそ2:1の比率にて、ポリエチレングリコール1500(PEG)を添加することで行った。得られた融合物を、7×96ウェルプレートへ、×1 ヒポキサンチン‐アミノプテリン‐チミジン(HAT)を含有する20% DMEM P/S中に移した。第7日に、各融合物プレートへ、×1 HAT含有の20% DMEM P/Sを補充し、第14日に、180μL/ウェルの上澄を取り出し、ELISAによるハイブリドーマ培養物上澄のスクリーニングに用いた。FABP1に対する特異性を示すハイブリドーマを選別した。
次に、ハイブリドーマP2386およびP2388(上記参照)からの精製したモノクローナル抗体の評価を、1μg/mLのモノクローナル、およびFABPの各変異体の滴定を用い、これらのFABPファミリー組換えタンパク質との直接結合アッセイにより、特異性を確認する目的で行った。結果を以下の表1に示す。
特性決定されたFABP1モノクローナル抗体を用いて、バイオチップサンドイッチイムノアッセイを開発した。このアッセイは、ELISAイムノアッセイの原理に基づき、バイオチップアレイテクノロジーを用いるEvidence Investigator
analyser(ランドックスラボラトリーズ(Randox Laboratories)製)に適用
した。
ファー、pH9.6中の0.32mg/mLでスポッティングした。スポッティングしたバイオチップを、炭酸バッファー中の2%カゼインにより、室温で1時間ブロッキングし、次にPBSで洗浄した。次に、これらを安定化し、37℃で乾燥し、別々に切り離し、キャリア中に集め、その後、真空シールして2〜4℃で保存した。
ルの10倍に相当する。関連する分析体であるがFABPではないミオグロビンを、800ng/mLの濃度で導入した。交差反応体のいずれとも、有意な交差反応性は見られなかった。これらのデータから、このアッセイが、FABP1に対して特異的であることが確認される。FABP1アッセイの特異性を、非標的アッセイ成分との接合体の非特異的結合についての試験によって評価した。FABP1接合体を、その他のパネル成分、H‐FABP3、B‐FABP7、およびM‐FABP8に対して試験した。L‐FABP1接合体を、その他のパネル成分抗原および捕捉抗体の各々に対して試験した。
血清サンプルを、上記で詳述した分類方法を用いてステージ1、ステージ2、またはステージ3として分類された患者から得た。具体的には、調べたCKDサンプルコホートは、55歳以上の男性および女性患者からの血清サンプルから構成され、臨床ガイドラインによって定められるステージ1、2、および3CKDサンプルを含んでいた。
EGFR=186×(クレアチニン/88.4)−1.154×(年齢)−0.203×[(女性の場合0.742)×(黒人の場合1.210)];式中、クレアチニンはマイクロモル/リットル単位で測定される。
・合計69の血清サンプル(男性33、女性36)
−20のCKDステージ1患者(平均年齢63歳)
−20のCKDステージ2患者(平均年齢66歳)
−20のCKDステージ3患者(平均年齢72歳)
−9のドナーコントロール(平均年齢59歳)
上記で詳述した分類の方法を用いて代謝症候群に罹患しているとして分類された患者から、血清サンプルを得た。これらのサンプルを、健康なドナーからの血清と共に、血液系マトリックス中のFABP1濃度を特定するための記載した発明を用いて分析した。このアッセイによって測定された代謝症候群患者サンプル中のFABP1のレベルを、健康なドナーから採取したサンプル中のFABP1のレベルと比較した。結果の有意性は、マン・ホイットニー検定を用いて判定した。結果から、記載した発明により、コントロールグループと比較して、代謝症候群を有する患者を識別することができることが実証された。代謝患者から採取した血清には、健康コントロール(n=40;表8)で見られるよりも有意に高いレベルのFABP1(p<0.001、n=90)が含まれていた。
おいて、FABP1レベルは、ASTおよびγ‐GTなどの肝疾患のマーカーと有意な相関を示さなかった。このことに加えて、代謝およびコントロール患者の間で、血清中のASTレベルに有意な増加は見られなかった。しかし、代謝患者からの血清中のγ‐GT濃度については、コントロールグループと比較して有意な増加が見られた(p=0.0056、n=90)。このことは、代謝症候群患者の場合、FABP1の増加が、基礎肝疾患、腎機能障害、または合併症としてその両方に起因し得るものであるかどうかを確かめるために、FABP1の増加の特定は、クレアチニン、シスタチンC、γ‐GT、およびASTの特定によって確認されるべきであることを示唆している。
受信者動作特性曲線(ROC)分析を用いて、第一には、コントロールグループとすべてのCKD患者とを区別するための(図12)、第二には、ステージ1(図13)、ステージ2(図14)、およびステージ3CKD(図15)を区別するための、提案される発明の特異性および感度を特定した。コントロールグループと腎疾患患者とを区別するために用いられたFABP1に対するROCの曲線下面積(AUC)は、女性の場合は0.983(カットオフ>15.65ng/mL、感度=0.967、特異性=1.00)、男性の場合は0.98(カットオフ>21.6ng/mL、感度=0.933、特異性=1.00)であった。FABP1は、ステージ2およびステージ3CKDの間の区別において、女性および男性の場合のAUCとしてそれぞれ、0.83(カットオフ>75.8ng/mL、感度=0.7、特異性=0.9)および0.76(カットオフ>151.9、感度=0.5、特異性=0.9)を示した。これらのレベルは、別個の集団から集めたサンプルのコホートを用いて特定したものであり、従って、正常範囲は、最終ユーザーによ
って算出されるべきである。
いくつかの方法を用いて、CKDと健康なコントロールとを正確に区別する複数のバイオマーカーの最適なパネルを識別し、CKD疾患ステージを階層化した。第一に、クラスカル・ワリスおよびマン・ホイットニー解析などの標準的な単変量統計解析を通して、有意な予測値を持つとして個別に識別されるマーカーを識別した。これにより、FABP1を、健康な提供者からの血清中と比較して、すべてのCKDステージ(1、2、および3)において血清中の発現が有意に増加されたものとして識別した。さらに、ステージ1およびステージ2CKDと比較して、ステージ3CKD患者からの血清中では、FABP1レベルが有意に増加している。血清中クレアチニンおよびシスタチンCの両レベルは、健康な提供者と比較して、ステージ3CKDで有意に増加したが、一方ASTおよびγ‐GTはいずれも、コントロールと比較して、すべての疾患ステージにおいて変化を示さなかった(そうであっても、肝疾患を除外するために、このことを考慮に入れることは重要である)。FABP1に対するカットオフ値を特定し(実施例7に記載にように)、一方クレアチニン、シスタチンC、AST、およびγ‐GTに対するカットオフ値は、製造元(ランドックス,英国)による対応するアッセイの使用説明によって定め、これらの閾値に基づく分類アルゴリズムを用いることで、これらの5種類のマーカーに基づいて疾患状態を予測した。この結果、71.5%の確率で疾患の重篤度を正しく予測するアルゴリズムを得た。
、FABP1およびクレアチニンの濃度が、疾患状態の特定における最も重要な因子として識別された。5種類すべてのマーカーの濃度の組み合わせを用い、性別も考慮に入れることにより、このモデルは、84%の精度で疾患状態を予測することができた。中には他と比べてそれほど重要ではないマーカーもあるが、これらを除外しても精度が高められないことが見出された。
Claims (23)
- 患者から得られたサンプル中のバイオマーカー、FABP1、γ‐GT、AST、クレアチニン、およびシスタチンCのレベルを特定することを含む、CKDに罹患している患者をCKDのステージ1〜3のうちの1つに階層化する方法。
- ロジスティック回帰分析、決定木、サポートベクターマシン、ニューラルネットワーク、ランダムフォレスト、または別のマシン学習アルゴリズムを用いて誘導される分類アルゴリズムの使用をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者から得られたサンプル中の前記バイオマーカー、FABP1、γ‐GT、AST、クレアチニン、およびシスタチンCの前記レベルが、各バイオマーカーに対するコントロール値の範囲と比較され、FABP1のコントロール値の前記範囲の下限値と比較して増加されたFABP1のレベル、ならびに各バイオマーカーに対するコントロール値の前記範囲内であるγ‐GT、AST、クレアチニン、およびシスタチンCのレベルは、前記患者がステージ1CKDに罹患していることを示し、FABP1に対する前記コントロール値の下限値と比較して増加されたFABP1のレベル、各バイオマーカーに対するコントロール値の前記範囲内であるγ‐GTおよびASTのレベル、ならびにクレアチニンおよびシスタチンCの、これらのバイオマーカーに対する前記コントロール値の前記範囲の上限値と比較して増加されたレベルは、前記患者がステージ2CKDに罹患していることを示し、またはFABP1のコントロール値の前記範囲の上限値と比較して増加されたFABP1のレベル、ならびにクレアチニンおよびシスタチンCの、これらのバイオマーカーに対する前記コントロール値の前記範囲の上限値と比較して増加されたレベルは、前記患者がステージ3もしくはそれより上のCKDに罹患していることを示すものである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記サンプルが、血清サンプルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 約15ng/mLから75ng/mL(女性)または21ng/mLから151ng/mL(男性)のFABP1レベルが、前記患者がステージ1またはステージ2CKDを有することを示し、約75ng/mL(女性)または151ng/mL(男性)を超えるFABP1レベルが、前記患者がステージ3もしくはそれより上のCKDを有することを示す、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、慢性腎疾患(CKD)、急性腎傷害(AKI)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、免疫複合体腎症(immune complex nephropathy)、ループス腎炎、薬物誘発性腎傷害から成る群より選択されるがこれらに限定されない腎疾患もしくは傷害に対する合併症を有するか、またはネフローゼ症候群もしくは腎不全として特徴付けられるか、または腎臓移植片拒絶が原因である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、代謝症候群を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 患者から単離されたサンプル中のFABP1のレベルを、前記サンプルと、活性化表面を持ち、前記活性化表面の別々の領域にFABP1に対する抗体が固定化された基材を含むソリッドステートデバイスとを接触させることによって特定すること、および前記サンプル中のFABP1の前記レベルをFABP1のコントロール値と比較することを含み、ここで、前記コントロール値と比較したFABP1の増加が、前記患者が、腎機能障害を有するか、または腎機能障害を発症するリスクを有することを示すものである、患者が、腎機能障害を有するか、または腎機能障害を発症するリスクを有するかを特定するための
方法。 - 前記サンプルが、血清サンプルである、請求項8に記載の方法。
- 約15ng/mLから75ng/mL(女性)または21ng/mLから151ng/mL(男性)のFABP1レベルが、前記患者がステージ1またはステージ2CKDを有することを示し、約75ng/mL(女性)または151ng/mL(男性)を超えるFABP1レベルが、前記患者がステージ3CKDを有することを示す、請求項8または9に記載の方法。
- 前記腎機能障害が、慢性腎疾患(CKD)、急性腎傷害(AKI)、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、免疫複合体腎症、ループス腎炎、薬物誘発性腎傷害から成る群より選択される腎疾患もしくは傷害であるか、またはネフローゼ症候群もしくは腎不全として特徴付けられるか、または腎臓移植片拒絶が原因である、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から単離されたサンプル中のクレアチニンまたはシスタチンCのレベルを特定し、および前記サンプル中のクレアチニンまたはシスタチンCの前記レベルをコントロール範囲と比較する工程をさらに含み、ここで、前記コントロール範囲と比較した前記サンプル中のクレアチニンまたはシスタチンCの増加は、前記患者が、ステージ2またはそれより上のCKDを有することを示す、請求項8から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から単離されたサンプル中のγ‐GTまたはASTのレベルを特定する工程をさらに含み、ここで、γ‐GTまたはASTの前記レベルが、コントロール範囲のγ‐GTおよびASTのレベル内である場合、FABP1レベルの前記増加は、肝疾患に起因するものではない、請求項8から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、代謝症候群を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 活性化表面を持ち、前記活性化表面の別々の領域にFABP1に対する抗体が固定化された基材を含むソリッドステートデバイス。
- FABP1に対する前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項15に記載のソリッドステートデバイス。
- 前記基材が、γ‐GTまたはASTに対する抗体が固定化された活性化表面を有する、請求項15または16のいずれか一項に記載のソリッドステートデバイス。
- γ‐GTまたはASTに対する前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項17に記載のソリッドステートデバイス。
- 前記基材が、シスタチンCまたはクレアチニンに対する抗体が固定化された活性化表面を有する、請求項15または16のいずれか一項に記載のソリッドステートデバイス。
- シスタチンCまたはクレアチニンに対する前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項19に記載のソリッドステートデバイス。
- 薬物で処理された対象から採取された、サンプル中におけるFABP1のレベルを未処理サンプルのFABP1レベルと比較して、前記薬物がFABP1レベルを下げる効果を有していたかどうかを特定することを含み、ここで、前記FABP1レベルは、活性化表
面を持ち、前記活性化表面の別々の領域にFABP1に対する抗体が固定化された基材を含むソリッドステートデバイスを用いて特定されるものである、CKDまたは腎機能障害に対する薬物治療の有効性を特定するための方法。 - 治療の前後に、請求項1に記載の方法に従って、CKDに罹患している患者をCKDのステージ1〜3のうちの1つに階層化することを含み、ここで、治療後におけるCKDの前記ステージの低下、CKDのより高いステージへの進行の遅延または停止が、前記治療が成功であったことを示すものである、CKDに対する薬物治療の有効性を特定するための方法。
- 薬物で処理された対象から採取された、サンプル中における、活性化表面を持ち、前記活性化表面の別々の領域にFABP1に対する抗体が固定化された基材を含むソリッドステートデバイスを用いて特定されるFABP1のレベルを、未処理サンプルのFABP1レベルと比較することによって、前記薬物がFABP1レベルを下げる効果を有していたかどうかを特定すること、および前記対象がCKDのステージ1、2、または3を有するかどうかに基づいて、薬物治療プロトコルを選択することを含む、CKDに罹患している対象のための薬物治療プロトコルを特定するための方法。
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