JP2015525207A - 未分化細胞の選択的阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
R1は水素であり、かつ、R2は、
水素、
2,4−ジオキソ−5−フルオロピリミジン−1−イルカルボニル、
2−メチルベンゾフラン−3−イルメチレンアミノ、および
−NH−R5(式中、R5は、
ピリジニルカルボニル、
2−ヒドロキシル−2−フェニル−2−チオフェン−2−イルアセチル、
(C1〜6)アルキル−カルボニル、
N−(エトキシカルボニルメチル)−2,4−ジオキソ−ピロリジン−3−イリデン−メチル、
ナフチルスルホニル、および
N−ヒドロキシ−アセトイミドイル
からなる群から選択される)
からなる群から選択される;
あるいは、
R1はベンゾイルであり、かつ、R2は4−クロロベンズアミドである;
R3およびR4は独立して、水素、ハロ、NH2、ビフェニルオキシメチルおよび(C1〜4)アルキルからなる群から選択され、ただし、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、水素、ハロ、NH2または(C1〜4)アルキルでない。
2,4−ジオキソ−5−フルオロピリミジン−1−イルカルボニル、
2−メチルベンゾフラン−3−イルメチレンアミノ、および
−NH−R5(式中、R5は、
ピリジニルカルボニル、
2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チオフェン−2−イルアセチル、
(C1〜6)アルキル−カルボニル、
N−(エトキシカルボニルメチル)−2,4−ジオキソ−ピロリジン−3−イリデン−メチル、
ナフチルスルホニル、および
N−ヒドロキシ−アセトイミドイル
からなる群から選択される)
からなる群から選択される;あるいは、
R1はベンゾイルであり、かつ、R2は4−クロロベンズアミドである;かつ
R3およびR4は独立して、水素、クロロ、NH2およびメチルからなる群から選択される。
(a)多能性幹細胞の複数のサンプルを提供すること(ただし、前記サンプルのそれぞれが異なるタイプの多能性幹細胞を含む)、
(b)前記サンプルを候補化合物と接触させること、および
(c)前記サンプルにおける前記幹細胞の生存性をモニターし、それにより、前記生存性が前記サンプルの少なくとも2つにおいて低下するならば、前記候補化合物が、多能性幹細胞を阻害することができるとして特定され、それにより、前記リード候補物を特定すること
を含む方法が提供される。
(d)分化細胞の少なくとも1つのサンプルを提供すること、
(e)前記少なくとも1つのサンプルを、多能性幹細胞集団を低下することができるとして特定される上記化合物と接触させること、および
(f)前記少なくとも1つのサンプルにおける前記分化細胞の生存性をモニターし、それにより、前記生存性が前記少なくとも1つのサンプルにおいて維持されるならば、上記化合物が、多能性幹細胞を選択的に阻害することができるとして特定されること
を含む。
式中、
R1は水素であり、かつ、R2は、
水素、
2,4−ジオキソ−5−フルオロピリミジン−1−イルカルボニル、
2−メチルベンゾフラン−3−イルメチレンアミノ、および
−NH−R5(式中、R5は、
ピリジニルカルボニル(例えば、ピリジン−4−イルカルボニル)、
2−ヒドロキシル−2−フェニル−2−チオフェン−2−イルアセチル、
(C1〜6)アルキル−カルボニル(例えば、線状アルキル−カルボニル、非置換アルキルカルボニル)、
N−(エトキシカルボニルメチル)−2,4−ジオキソ−ピロリジン−3−イリデン−メチル、
ナフチルスルホニル(例えば、2−ナフチルスルホニル)、および
N−ヒドロキシ−アセトイミドイル(−C(=NOH)CH3)
からなる群から選択される)
からなる群から選択される;
あるいは、
R1はベンゾイルであり、かつ、R2は4−クロロベンズアミドである;
R3およびR4は独立して、水素、ハロ、NH2、ビフェニルオキシメチル(例えば、([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)メチル)および(C1〜4)アルキル(例えば、線状アルキル、非置換アルキル)からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ハロはクロロである。いくつかの実施形態において、アルキルはメチルである。
2,4−ジオキソ−5−フルオロピリミジン−1−イルカルボニル、
2−メチルベンゾフラン−3−イルメチレンアミノ、および
−NH−R5(式中、R5は、
ピリジニルカルボニル、
2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チオフェン−2−イルアセチル、
(C1〜6)アルキル−カルボニル、
N−(エトキシカルボニルメチル)−2,4−ジオキソ−ピロリジン−3−イリデン−メチル、
ナフチルスルホニル、および
N−ヒドロキシ−アセトイミドイル
からなる群から選択される)
からなる群から選択される;かつ、
R3およびR4は独立して、水素、クロロ、NH2およびメチルからなる群から選択される。
R3およびR4は独立して、水素、クロロ、NH2およびメチルからなる群から選択される。
式中、Rx、RyおよびRwは本明細書中で定義される通りである。
(a)未分化細胞の複数のサンプルを提供すること(ただし、前記サンプルのそれぞれが異なるタイプの未分化細胞を含む)、
(b)前記サンプルを候補化合物と接触させること、および
(c)前記サンプルにおける前記未分化細胞の生存性をモニターし、それにより、前記生存性が前記サンプルの少なくとも2つにおいて低下するならば、前記候補化合物が、未分化細胞を阻害することができるとして特定され、それにより、前記リード候補物を特定すること
を含む方法が提供される。
(d)分化細胞の少なくとも1つのサンプルを提供すること、
(e)前記少なくとも1つのサンプルを、未分化細胞集団(例えば多能性幹細胞集団)を低下することができるとして特定される上記化合物と接触させること、および
(f)前記少なくとも1つのサンプルにおける前記分化細胞の生存性をモニターし、それにより、前記生存性が前記少なくとも1つのサンプルにおいて維持されるならば、上記化合物が、未分化細胞(例えば多能性幹細胞)を選択的に阻害することができるとして特定されること
を含む。
材料:
A939572をBioFine International(Vancouver、カナダ)から得た;
アクチビンAをR&D Systemsから得た:
アムサクリン塩酸塩をSigma−Aldrichから得た;
ウシ血清アルブミンをSigma−Aldrichから得た;
CAY10566をCayman Chemicalから得た;
2’,7’−ジクロロフルオレセインをSigma−Aldrichから得た;
クロロホルムをSigma−Aldrichから得た;
ジチオスレイトール(DTT)をBio−Lab(イスラエル)から得た;
DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)をSigma−Aldrichから得た;
DMEM/F12(1:1)培地をSigma−Aldrichから得た;
DMSO(ジメチルスルホキシド)をSigma−Aldrichから得た;
ウシ胎児血清をBiological Industries(Beit Haemek、イスラエル)から得た;
FGF−2(線維芽細胞増殖因子2)をPepro Techから得た;
Folch溶液をSigma−Aldrichから得た;
G418ジェネテシン硫酸塩をGIBCOから得た;
グルタミンをBiological Industries(Beit Haemek、イスラエル)から得た;
グルタルジアルデヒドをSigma−Aldrichから得た;
hCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピン)をSigma−Aldrichから得た;
イソプロパノールをSigma−Aldrichから得た;
ノックアウトDMEM培地をInvitrogenから得た;
ノックアウト血清代替物をInvitrogenから得た;
白血病抑制因子(LIF)をInvitrogenから得た;
β−メルカプトエタノールをSigma−Aldrichから得た;
M2培地をSigma−Aldrichから得た;
M16培地をSigma−Aldrichから得た;
Matrigel(商標)マトリックスをBD Biosciencesから得た;
メタノールをSigma−Aldrichから得た;
メチオニンをBiological Industries(Beit Haemek、イスラエル)から得た;
メチレンブルーをSigma Aldrichから得た;
鉱油をSigma−Aldrichから得た;
mTeSR1規定培地をSTEMCELL Technologies(Vancouver、カナダ)から得た;
n−ヘキサンをSigma−Aldrichから得た;
非必須アミノ酸をInvitrogenから得た;
オレイン酸([1−14C]標識型および非標識型ならびにオレイン酸−アルブミン)をSigma−Aldrichから得た;
ペニシリンをBiological Industries(Beit Haemek、イスラエル)から得た;
PMSG(妊馬血清ゴナドトロピン)をSigma−Aldrichから得た;
ピューロマイシンをSigma−Aldrichから得た;
レチノイン酸をSigma−Aldrichから得た;
RPMI−1640培地をInvitrogenから得た;
S35−標識メチオニンをIzotop(ハンガリー)から得た;
スキムミルク(粉末)をDifcoから得た;
酪酸ナトリウムをSigma−Aldrichから得た;
ピルビン酸ナトリウムをSigma−Aldrichから得た;
ステアリン酸([1−14C]標識型および非標識型)をSigma−Aldrichから得た;
ストレプトマイシンをBiological Industries(Beit Haemek、イスラエル)から得た;
トリクロロ酢酸をMerck Milliporeから得た;
Triton X−100をSigma−Aldrichから得た;
トリプシン−EDTAをBiological Industries(Beit Haemek、イスラエル)から得た;
Z−VAD−FMKをSantz Cruz Biotechnologyから得た。
BJ線維芽細胞(不死化されたもの)をClontech Laboratoriesから得た;
BJ−iPS28人工多能性幹細胞をPick他[Stem Cells、27:2686〜2690(2009)]に記載されるように誘導した;
CSES2ヒト胚性幹細胞をLavon他[Stem Cells、26:1874〜1882(2008)]に記載されるように誘導した;
CSES2−SO2/3胚性幹細胞をKopper&Benvenisty[Stem Cell Research、8:335〜345(2011)]に記載されるように誘導した;
ヒト胚性幹細胞由来の肝細胞をCellartis(Goteborg、スウェーデン)から得て、製造者の説明書に従って取り扱った;
ヒト人工多能性幹細胞由来の心筋細胞をCellular Dynamics International(Madison、WI)から得て、製造者の説明書に従って取り扱った;
Mel−1ヒト胚性幹細胞をMilliporeから得た。
ヒト胚性幹(ES)細胞株のH9[Thomson他、Science、282:1145〜1147(1998)]、CSES2、CSES2−SO2/3およびMel−1、ならびに、人工多能性幹(iPS)細胞株のBJ−iPS28を、ペニシリン(50U/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml)が補充されるmTeSR1規定培地を使用して、Matrigel(商標)により事前に被覆されるCELLSTAR(登録商標)の10cm組織培養ディッシュ(Greiner Bio−One)においてフィーダー細胞を伴うことなく培養した。細胞を、Accutase(商標)(Millipore)を使用して継代培養した。
CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存性アッセイ(Promega、Madison、WI)を384ウエル形式での化学ライブラリースクリーニングのためにハイスループットスクリーニング(HTS)アッセイとして実行した。アッセイのDMSO許容性を評価し、かつ、最適な細胞数をそれぞれの細胞タイプについて決定した後、予備スクリーニングを下記の50個の市販化合物に関して行った:
3−アセトアミドフェノール、4−アセトアミドフェノール、6−メチルクマリン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アクチジオン、アマンタジン塩酸塩、アミノサリチル酸、アモジアキン、アムサクリン塩酸塩、アズトレオナム、カフェイン、カルボプラチン、セファマンドールナトリウム、コール酸、シプロフロキサシン、クロザピン、クマリン、クロタリン、ジフルニサル、ドパミン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エストラジオール、ファモチジン、フェノフィブラート、酢酸フルドロコルチゾン、ゲンタマイシン、イミプラミン、イソニアジド、イソプロテレノール、カナマイシン、ケトコナゾール、L−チロキシン、メフェナム酸、ナドロール、ナルブフィン塩酸塩水和物、ニザチジン、ノルエピネフリン、フェノバルビタール、キニーネ塩酸塩、サリチラート、2−メルカプト−エタンスルホン酸ナトリウム、スルファサラジン、スリンダク、テトラサイクリン、テトラエチルチウラムジスルフィド、マレイン酸チモロール、バルプロ酸ナトリウムおよびWY−14643。
アルカリホスファターゼ染色を、Leukocyte Alkaline Phosphatase Kit(Sigma−Aldrich)の説明書に従って行った。
総RNAを、PerfectPure(商標)RNA Cultured Cell Kit(5 Prime)を使用して抽出した。1マイクログラムの総RNAを、ImProm−II(商標)逆転写酵素(Promega)を使用する逆転写反応のために使用した。定量的リアルタイムPCRを、cDNAに逆転写された1μgのRNAと、Power SYBR(登録商標)Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)とを用いて行い、7300リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)により分析した。スプライシングされたXBP1(sXBP1)のためのプライマー配列がctgctgagtccgcagcaggtgca(順方向)およびggtccaagttgtccagaatgc(逆方向)であった;RPB1のためのプライマー配列がtgcgcaccatcaagagagtc(順方向)およびctccgtcacagacattcgctt(コントロール)であった;OCT4、NANOGおよびGAPDHのためのTaqmanプローブがそれぞれ、Hs00005111_g1、Hs02387400_g1およびHs99999905_m1であった。
ハイスループットスクリーニングのために、相対的な細胞数を、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayを本明細書中上記で記載されるように使用して求めた。他の場合には、相対的な細胞数を、細胞を0.5%グルタルジアルデヒドにより固定処理し、0.1Mホウ酸(pH8.5)に溶解されるメチレンブルーにより染色することによって求めた。色の抽出を、0.1M塩酸を使用して行い、(細胞数に比例する)染色を、吸光度を650nmの波長で測定することによって定量化した。
ヒト胚性幹細胞由来の内胚葉始原体細胞を定量化するために、細胞をAccutase(商標)(Millipore)により解離させ、40μMのナイロン製細胞ろ過器(Falcon BD)によりろ過し、PBSにより2回洗浄した。解離細胞を105細胞/mlの最終濃度で懸濁した。細胞をCXCR4−PE抗体(1:25の希釈、BD Biosceinces)と氷上で1時間インキュベーションし、PBSにより2回洗浄し、2%のFBSを含むPBSに懸濁し、Guava(登録商標)EasyCyte(商標)Plusフローサイトメーターシステム(Millipore)をGuava(登録商標)Expressソフトウエア(Millipore)とともに使用して分析した。
CSES2−SO2/3蛍光性細胞(mCherry+またはEGFP+)のハイコンテント画像化を、Operaハイコンテントスクリーン画像化プラットホーム(PerkinElmer)を使用して黒色の透明底384ウエルアッセイプレート(Falcon BD)において行った。他の場合には、すべての細胞の光学画像化および蛍光画像化を、Olympus CellR画像化ステーションを使用して、24ウエルプレート、6ウエルプレートまたは10cmのCELLSTAR(登録商標)プレート(Greiner Bio−One)において行った。発達途中のマウス胚の光学画像化を、Olympus 1X70顕微鏡を使用して35mm培養ディッシュ(Falcon BD)において行った。
ヒト胚性幹細胞およびヒト胚性幹細胞に由来する早期内胚葉始原体を、PluriSIn#1(イソニコチン酸N’−フェニルヒドラジド)またはPluriSIn#6(2−ヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)−2−フェニル酢酸4−メチル−N’−フェニルヒドラジド)の化合物により、あるいは、0.2%のDMSOコントロールにより12時間処理した。総RNAを、PerfectPure(商標)RNA Cultured Cell Kit(5 Prime)を製造者のプロトコルに従って使用して抽出し、Human Genome U133A 2.0マイクロアレイプラットホーム(Affymetrix)を使用して分析した;洗浄および走査を製造者のプロトコルに従って行った。処理前の元のマイクロアレイデータが、アクセション番号GSE37040のもと、NCBI Gene Expression Omnibus(GEO)データベースにおいてアクセス可能である。
H9胚性幹細胞を、Matrigel(商標)が事前に被覆された6ウエル組織培養プレートに2×105細胞/ウエルの密度で播種し、mTeSR1規定培地を使用して培養した。BJ線維芽細胞を同じ密度で6ウエル組織培養プレートに播種し、10%のFBS、ペニシリン(50U/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml)が補充されるDMEMにより培養した。細胞を20μMのPluriSIn#1(イソニコチン酸N’−フェニルヒドラジド)または0.2%のDMSOのどちらかにより12時間処理した。その後、細胞をPBSにより洗浄し、細胞にメチオニン欠乏培地を1時間与えた。その後、細胞の代謝標識化を、20μMのPluriSIn#1または0.2%のDMSOの存在下、1ml/ウエルにおいて10μCiのS35−標識メチオニンにより1時間行った。細胞を、10mMのメチオニンを含有するPBSにより洗浄し、その後、10mMのメチオニンを含有する0.4mlの30%氷冷トリクロロ酢酸(TCA)において15分間溶解した。3MMプレフィルターおよびその上面側でのGF/Cフィルターをろ過装置においてセットし、ステンレススチル(still)シリンダーを組み立てた。フィルターを、真空下、10%のTCAにより事前に湿らせた。TCA沈殿物を、それぞれのウエルの内容物をフィルターに通すことによって集め、5%のTCAにより3回洗浄し、エタノールにより1回洗浄した。フィルターを風乾し、その後、Tri−Carb(登録商標)2900TR Liquid Scintillation Analyzer(PerkinElmer)を使用する液体シンチレーション分光法に供した。総タンパク質濃度を、Bradford Protein Assay(Sigma−Aldrich)を使用して求め、放射能測定値をそれに従って正規化した。実験を三連で行った。
細胞をウエルあたり50000細胞〜100000細胞の密度で6ウエルプレートに置床した。24時間後、20μMのPluriSIn#1(イソニコチン酸N’−フェニルヒドラジド)または0.2%のDMSO(コントロール)を細胞に加えた。37℃での12時間のインキュベーションを5%CO2のもとで行った後、古い培地を除き、細胞をPBSにより洗浄し、2.3μMの0.75UCiの[1−14C]ステアリン酸を含有する新しい培地を加えた。その後、細胞を、5%CO2のもと、37℃で4時間までインキュベーションした。
ヒト胚性幹細胞を、mTeSR1規定培地を使用して、Matrigel(商標)により事前に被覆されるCELLSTAR(登録商標)24ウエル組織培養プレート(Greiner Bio−One)においてフィーダー細胞を伴うことなく培養した。細胞を、オレイン酸−アルブミンまたはアルブミン単独のいずれかの存在下または非存在下、20μMの試験されたPluriSIn化合物、5μMのアムサクリン塩酸塩または0.02%のDMSOにより処理した。24時間後、細胞を顕微鏡法画像化および細胞生存性測定に供した。
過剰排卵をゴナドトロピンの注射によって雌マウス(CB6F1/OLAHSDおよびICR:HSD(CD−1))において誘導した。すなわち、Najy他[Manipulating the mouse embryo:a laboratory manual、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press(2003)]によって記載される手順に従って、5IUのPMSG(妊馬血清ゴナドトロピン)の1:00P.M.における腹腔内注射の後、47時間後における5IUのhCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピン)の腹腔内注射を行った。
ヒト胚性幹細胞株および人工多能性幹細胞株を、mTeSR1規定培地を使用して、Matrigel(商標)により事前に被覆されるCELLSTAR(登録商標)6ウエル組織培養プレート(Greiner Bio−One)においてフィーダー細胞を伴うことなく培養した。細胞を、0.2%のDMSOにおける20μMのPluriSIn#1(イソニコチン酸N’−フェニルヒドラジド)、または、0.2%のDMSOのどちらかにより24時間処理し、その後、培地交換を行い、第2の処理をさらに24時間行った。試験された化合物への最初の暴露から48時間後、細胞をトリプシン−EDTAにより集め、1:1のmTeSR1:Matrigel(商標)混合物に再懸濁して200μlの総体積にした。その後、細胞をNOD−SCID IL2Rγ−/−マウス(Jackson Laboratory)の背中に皮下注入した。注入後6週において、マウスを屠殺し、腫瘍の形成を調べ、生じた奇形腫を写真撮影し、解剖し、O.C.T.コンパウンド(Sakura Finetek、Torrance、CA)において凍結保存した。
SCD1の遺伝子的消去のために、SCD1のノックダウンを、ヒトSCD1に対するON−TARGETplus SMART pool siRNA(Dharmacon RNAi Technologies、Lafayette、CO)を使用して行った。ヒトES細胞へのsiRNAのトランスフェクションを、トランスフェクション試薬のLipofectamine 2000(Invitrogen)を使用して以前の記載の通りに行った[Ma他、RNA、16:2564〜2569(2010)]。siRNAオリゴを40nMまたは80nMの最終濃度で使用した。緑色蛍光タンパク質(GFP)に対するsiRNAを模擬siRNAとして使用した(Integrated DNA Technologies、Coralville、IA)。細胞生存性をトランスフェクション後72時間で測定した。
遺伝子発現レベルのプロフィルおよび化合物に対する反応のプロフィルによる階層的クラスター化を、Partek Genomics Suiteバージョン6.3(Partek、St.Louis、MO)を用いて行った。
1−[3(s.d.of pos.con.−s.d.of neg.con.)/|pos.con.の平均−neg.con.の平均|]
式中、s.d.=標準偏差;pos.=陽性;neg.=陰性;con.=コントロール。
幹細胞に対する細胞毒性についてのスクリーニング
ヒト多能性幹細胞(hPSC)の細胞毒性阻害剤を特定するために、小分子のハイスループットスクリーニング(HTS)を本明細書中上記で記載されるように設計し、使用した。スクリーニングを容易にするために、プロトコルを開発し、未分化hPSCの384ウエル形式での培養、これらの細胞プレートへの小分子の自動適用、および、細胞を試験された化合物にさらした後での細胞生存性の正確な評価を可能にするために最適化した。
幹細胞に対する選択的細胞毒性を示す化合物(各種PluriSIn)についてのスクリーニング
hPSCの高選択的な細胞毒性阻害剤を特定するために、実施例1において記載されるように特定されるhPSCの696個の細胞毒性阻害剤を、すべての胚葉および発達段階を代表する他の細胞タイプに対して、材料および方法の節において記載されるように対比スクリーニングした。重要なことであるが、これらの細胞タイプの多くがヒトES細胞またはiPS細胞から分化させられた。スクリーニングされた細胞タイプには、ES由来の神経幹細胞(NSC)、ES由来の間葉系幹細胞(MSC)、ES由来の内胚葉始原体細胞、ES由来の肝細胞、iPS由来の心筋細胞、起源であるiPS由来の線維芽細胞(BJ線維芽細胞)、ならびに、3つのガン細胞株、すなわち、神経芽細胞腫(Kelly)、子宮頸ガン(HeLa)および肝細胞ガン(Huh7)が含まれた。これらの細胞タイプおよび幹細胞に対するそれらの関係が図14に概略的に示される。
各種PluriSInの作用機構
本明細書中上記で記載されるように、15個の特定された各種PluriSInのうちの9個がフェニルヒドラジン成分を含む(表1を参照のこと)。具体的には、PluriSIn#1、#5、#6、#9、#10および#14はN’−フェニルヒドラジド成分(フェニルヒドラジンの酸誘導体)を含み、PluriSIn#8および#13はN’−フェニルヒドラゾン成分(フェニルヒドラジンのケトン誘導体またはアルデヒド誘導体)を含み、PluriSIn#11は、N’−フェニルヒドラゾン成分に互変異性化する場合があるN’−フェニルヒドラジン成分を含む。
各種PluriSInによるSCD1の阻害
以前の研究は、各種PluriSInのどれもが細胞毒性影響を示さないことを示している(データは示されず)。しかしながら、PluriSIn#1およびPluriSIn#6を含めて、これらの化合物のうちの3つが、インビトロでの生化学的スクリーニングにおいて、SCD1、すなわち、モノ不飽和脂肪酸(MUFA)の生合成における重要な酵素の可能な直接的阻害剤として特定されている。SCD1の阻害が、ERストレスおよびUPRをいくつかのヒトガン細胞株において誘導し、これにより、これらの細胞のアポトーシスを引き起こすことが報告されている。[Roongta et al.,Molecular Cancer Research 9:1551−1561(2011);Minville−Walz et al.,PloS One 5:e14363(2010);Scaglia et al.,PloS One 4:e6812(2009);Hess et al.,PloS One 5:e11394(2010);Morgan−Lappe et al.,Cancer Research 67:4390−4398(2007); Mason et al.,PloS One 7:e33823(2012)]。
マウスの多能性幹細胞および胚盤胞に対するPluriSIn細胞毒性の影響
マウスの多能性幹細胞(mPSC)が多能性に関連した研究において広く使用されており、したがって、mPSC分化細胞の純粋な培養物を作製することは非常に重要である。したがって、mPSCもまた、各種PluriSInに対して感受性であるかどうかを求めた。R1 Oct4−GFPのマウスES細胞を96ウエルプレートに置床し、20μMの濃度でのPluriSIn#1、#2、#4または#6にさらし、その後、細胞の生存性を、材料および方法の節において記載されるように、発光生存性アッセイおよび蛍光顕微鏡法画像化を使用して24時間後、48時間後および72時間後に評価した。
奇形腫に対するPluriSIn細胞毒性の影響
選択的hPSC阻害の1つの特に望ましい目標が、残存する未分化細胞を培養から効率的に除くことによる奇形腫形成の防止である。したがって、そのような適用のための各種PluriSInの有用性を、材料および方法の節において記載されるように、インビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して試験した。
多能性幹細胞の阻害に対するSCD1阻害剤の影響
本明細書中上記で記載されるように、SCD1阻害剤のA939572およびCAY−10566は多能性幹細胞の生存性におけるかなりの低下を引き起こし、また、各種PluriSInは、SCD阻害効果を示すので、多能性細胞を混合細胞集団から排除すること、および、腫瘍形成性未分化細胞をhPSC由来細胞の培養物から除くことにおいて効果的である。
多能性幹細胞の阻害に対するSCD1発現のsiRNAノックダウンの影響
本明細書中上記で記載されるように、SCD1阻害剤のA939572およびCAY−10566は多能性幹細胞の生存性におけるかなり低下を引き起こした(この低下は各種PluriSInのSCD阻害効果と一致している)。
未分化ガン細胞に対するPluriSIn細胞毒性の影響
未分化細胞の選択的阻害では、ガン細胞の選択的阻害の可能性、例えば、ガンの処置が考慮される。したがって、未分化ガン細胞に対するPluriSIn#1の影響を調べ、関連した分化細胞に対する影響に対して比較した。
Claims (22)
- 未分化細胞の細胞毒性阻害剤としての下記の式Iの化合物の使用:
式中、
R1は水素であり、かつ、R2は、
水素、
2,4−ジオキソ−5−フルオロピリミジン−1−イルカルボニル、
2−メチルベンゾフラン−3−イルメチレンアミノ、および
−NH−R5(式中、R5は、
ピリジニルカルボニル、
2−ヒドロキシル−2−フェニル−2−チオフェン−2−イルアセチル、
(C1〜6)アルキル−カルボニル、
N−(エトキシカルボニルメチル)−2,4−ジオキソ−ピロリジン−3−イリデン−メチル、
ナフチルスルホニル、および
N−ヒドロキシ−アセトイミドイル
からなる群から選択される)
からなる群から選択される;
あるいは、
R1はベンゾイルであり、かつ、R2は4−クロロベンズアミドである;
R3およびR4は独立して、水素、ハロ、NH2、ビフェニルオキシメチルおよび(C1〜4)アルキルからなる群から選択され、ただし、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、水素、ハロ、NH2または(C1〜4)アルキルでない。 - R1は水素であり、かつ、R2は、
2,4−ジオキソ−5−フルオロピリミジン−1−イルカルボニル、
2−メチルベンゾフラン−3−イルメチレンアミノ、および
−NH−R5(式中、R5は、
ピリジニルカルボニル、
2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チオフェン−2−イルアセチル、
(C1〜6)アルキル−カルボニル、
N−(エトキシカルボニルメチル)−2,4−ジオキソ−ピロリジン−3−イリデン−メチル、
ナフチルスルホニル、および
N−ヒドロキシ−アセトイミドイル
からなる群から選択される)
からなる群から選択される;あるいは、
R1はベンゾイルであり、かつ、R2は4−クロロベンズアミドである;かつ
R3およびR4は独立して、水素、クロロ、NH2およびメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の使用。 - 未分化細胞の細胞毒性阻害剤としての下記の式IIの化合物の使用:
- 未分化細胞の細胞毒性阻害剤としての下記の式IIIの化合物の使用:
- 未分化細胞の細胞毒性阻害剤としての下記の式IVの化合物の使用:
- 未分化細胞の細胞毒性阻害剤としての下記の式Vの化合物の使用:
- 未分化細胞の細胞毒性阻害剤としての下記の式VIの化合物の使用:
- 前記未分化細胞は多能性幹細胞を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 前記未分化細胞は未分化ガン細胞を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 治療効果的な量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- 未分化細胞を阻害する際の使用のために特定される、請求項10に記載の組成物。
- 前記未分化細胞は多能性幹細胞を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記未分化細胞は未分化ガン細胞を含む、請求項11に記載の組成物。
- 未分化細胞の増殖に伴う増殖性疾患または増殖性障害を処置する際の使用のために特定される、請求項10に記載の組成物。
- 未分化細胞の増殖に伴う増殖性疾患または増殖性障害をその必要性のある対象において処置する方法であって、治療効果的な量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
- 未分化細胞の増殖に伴う増殖性疾患または増殖性障害をその必要性のある対象において処置するための医薬品の製造における請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 未分化細胞の増殖に伴う増殖性疾患または増殖性障害をその必要性のある対象において処置する際に使用されるための請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 前記増殖性疾患または増殖性障害は、奇形腫、未分化ガン、白血病、脳ガン、乳ガン、結腸ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、黒色腫、肝臓ガン、肺ガン、頭頸部ガン、間葉系ガンおよび多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物、請求項15に記載の方法、請求項16に記載の使用、または請求項17に記載の化合物。
- 多能性幹細胞を阻害するためのリード候補物を特定する方法であって、
(a)多能性幹細胞の複数のサンプルを提供すること、ただし前記サンプルのそれぞれが異なるタイプの多能性幹細胞を含む、
(b)前記サンプルを候補化合物と接触させること、および
(c)前記サンプルにおける前記幹細胞の生存性をモニターし、それにより、前記生存性が前記サンプルの少なくとも2つにおいて低下するならば、前記候補化合物が、多能性幹細胞を阻害することができるとして特定され、それにより、前記リード候補物を特定すること
を含む方法。 - 前記方法は、多能性幹細胞を選択的に阻害するためのリード候補物を特定するためのものであり、さらに、
(d)分化細胞の少なくとも1つのサンプルを提供すること、
(e)前記少なくとも1つのサンプルを、多能性幹細胞集団を低下することができるとして特定される前記化合物と接触させること、および
(f)前記少なくとも1つのサンプルにおける前記分化細胞の生存性をモニターし、それにより、前記生存性が前記少なくとも1つのサンプルにおいて維持されるならば、上記化合物が、多能性幹細胞を選択的に阻害することができるとして特定されること
を含む、請求項19に記載の方法。 - 多能性幹細胞の細胞毒性阻害剤としてのSCD1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤の使用。
- 前記SCD1阻害剤は、A939572、CAY−10566、MF−438、CVT−11127、GSK−993、5−(テトラデシルオキシ)−2−フロ酸およびSCD1のための核酸サイレンシング配列からなる群から選択される、請求項21に記載の使用。
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RU (1) | RU2014149559A (ja) |
WO (1) | WO2013175474A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11434472B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-09-06 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Agent for removing undifferentiated iPS cells |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9456998B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-10-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Selective inhibitors of undifferentiated cells |
CN103755618A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-04-30 | 南京农业大学 | 一种含n-取代苯肼的吡咯烷-2,4-二酮类化合物、制备方法及应用 |
EP3097186B1 (en) * | 2014-01-21 | 2019-05-08 | The Medical College of Wisconsin, Inc. | Methods for selective inhibition of pluripotent stem cells |
CA2977817A1 (en) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Children's Hospital Medical Center | Methods for treating cancer |
US10905665B2 (en) | 2015-06-24 | 2021-02-02 | Duke University | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use |
WO2018226797A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Academia Sinica | Method for removing undifferentiated pluripotent stem cells |
EP3480296A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-08 | Universität zu Köln | Diamines for use in the elimination of pluripotent stem cells |
CN109402121A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-03-01 | 宁夏医科大学总医院 | 一种环状RNA hsa_circSCD_004及其特异性扩增引物和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3214334A (en) * | 1963-12-27 | 1965-10-26 | Schering Ag | Fungicides effective against erysiphaceae |
JPS53130679A (en) * | 1977-04-20 | 1978-11-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of 1-carbamoyl-uracil |
CA1177851A (en) * | 1980-07-02 | 1984-11-13 | Nicola Troiani | Fungicidally active arylhydrazoaldoximes and derivatives thereof |
JPH07206803A (ja) * | 1994-01-14 | 1995-08-08 | F Hoffmann La Roche Ag | 新規な糖アルコール硫酸エステル |
WO2009070533A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Complegen, Inc. | Methods of inhibiting steroyl coa desaturase |
WO2010144059A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Nanyang Polytechnic | Novel uses |
WO2011030329A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Method of treating tumors |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4032524A (en) * | 1973-11-28 | 1977-06-28 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 1-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives |
AU755564B2 (en) | 1998-06-20 | 2002-12-12 | Washington University | Membrane-permeant peptide complexes for medical imaging, diagnostics, and pharmaceutical therapy |
US20060210947A1 (en) | 2003-01-13 | 2006-09-21 | Lampert Christopher J | Endodontic instrument and instrument system |
BRPI0413059A (pt) | 2003-07-29 | 2006-10-31 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de piridila e seu uso como agentes terapêuticos |
US7514436B2 (en) | 2003-07-30 | 2009-04-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
US7335658B2 (en) | 2003-07-30 | 2008-02-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
US7754711B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
US7605161B2 (en) | 2003-07-30 | 2009-10-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents |
SG145701A1 (en) | 2003-07-30 | 2008-09-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents |
WO2006014168A1 (en) | 2004-07-06 | 2006-02-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
WO2006034446A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
JP5043668B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-10-10 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
CA2580781A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd) |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
BRPI0515489A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase |
EP1799668A1 (en) | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
BRPI0515500A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase |
US7919496B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-04-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
GT200600046A (es) | 2005-02-09 | 2006-09-25 | Terapia de combinacion | |
GB0508472D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007046868A2 (en) | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Thiazolidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2006125179A1 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
WO2006125178A2 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic pyridazine compounds and their uses as therapeutic agents |
WO2007044085A2 (en) | 2005-05-19 | 2007-04-19 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents |
WO2007050124A1 (en) | 2005-05-19 | 2007-05-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2006125180A1 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperazine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2006125181A2 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase modulators |
WO2006125194A2 (en) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperazine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2007046867A2 (en) | 2005-05-19 | 2007-04-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
JP2008545760A (ja) | 2005-06-09 | 2008-12-18 | メルク フロスト カナダ リミテツド | ステアロイル−コエンザイムaデルタ−9デサチュラーゼのインヒビターとしてのアザシクロヘキサン誘導体 |
JP2009501733A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-22 | メルク フロスト カナダ リミテツド | ステアロイルコエンザイムaデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 |
EP1951731A4 (en) | 2005-11-15 | 2010-07-07 | Merck Frosst Canada Ltd | AZACYCLOHEXANE DERIVATIVES AS DELTA-9 DEATURASE STÉAROYL-COENZYME INHIBITORS |
WO2007071023A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
WO2007136746A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Macrocyclic compounds and their uses as stearoyl-coa desaturase |
CA2651700A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cyclic amine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
BRPI0712902A2 (pt) | 2006-06-05 | 2018-10-30 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
JP2009539884A (ja) | 2006-06-12 | 2009-11-19 | メルク フロスト カナダ リミテツド | ステアロイル−コエンザイムaデルタ−9デサチュラーゼのインヒビターとしてのアゼチジン誘導体 |
JP2009539885A (ja) | 2006-06-13 | 2009-11-19 | メルク フロスト カナダ リミテツド | ステアロイルコエンザイムaデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としてのアザシクロペンタン誘導体 |
WO2008003753A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine analogs for use as inhibitors of stearoyl-coa desaturase (scd) activity |
AU2007283401A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase |
CL2007002348A1 (es) | 2006-08-15 | 2008-08-08 | Novartis Ag Xenon Pharmaceutic | Compuestos heterociclicos, moduladores de la actividad de la estearoil-coa-desaturasa; composicion farmaceutica, util para el tratamiento de enfermedades tales como diabetes, dislipidemias, obesidad, anorexia y acne. |
JP2010501567A (ja) | 2006-08-24 | 2010-01-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−CoA不飽和化酵素(SCD)阻害剤としての2−(ピラジン−2−イル)−チアゾールおよび2−(1H−ピラゾール−3−イル)チアゾール誘導体ならびに関連化合物 |
WO2008029266A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Stearoyl coa desaturase inhibitors |
BRPI0718509A2 (pt) | 2006-09-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | compostos orgânicos heterocíclicos |
WO2008044767A1 (fr) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dérivé d'amine aromatique et utilisation de celui-ci |
AU2007312866A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase |
WO2008056687A1 (fr) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Nouveau dérivé de spiropipéridine |
EP2099755A2 (en) | 2006-11-20 | 2009-09-16 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors |
TW200826936A (en) | 2006-12-01 | 2008-07-01 | Merck Frosst Canada Ltd | Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
JP2010513403A (ja) | 2006-12-20 | 2010-04-30 | ノバルティス アーゲー | Scd阻害剤としての2−置換5員ヘテロ環 |
GB0625594D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
GB0625654D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
AR064965A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-06 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de azacicloalcanos como inhibidores de estearoil - coenzima a delta -9 desaturasa |
US8575167B2 (en) | 2007-02-06 | 2013-11-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action |
US9456998B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-10-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Selective inhibitors of undifferentiated cells |
-
2013
- 2013-05-22 US US14/402,467 patent/US9456998B2/en active Active
- 2013-05-22 MX MX2014014174A patent/MX2014014174A/es unknown
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-
2016
- 2016-09-08 US US15/259,119 patent/US20170027890A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-01 US US15/885,872 patent/US20180153830A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3214334A (en) * | 1963-12-27 | 1965-10-26 | Schering Ag | Fungicides effective against erysiphaceae |
JPS53130679A (en) * | 1977-04-20 | 1978-11-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of 1-carbamoyl-uracil |
CA1177851A (en) * | 1980-07-02 | 1984-11-13 | Nicola Troiani | Fungicidally active arylhydrazoaldoximes and derivatives thereof |
JPH07206803A (ja) * | 1994-01-14 | 1995-08-08 | F Hoffmann La Roche Ag | 新規な糖アルコール硫酸エステル |
WO2009070533A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Complegen, Inc. | Methods of inhibiting steroyl coa desaturase |
WO2010144059A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Nanyang Polytechnic | Novel uses |
WO2011030329A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Method of treating tumors |
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
BMC MEDICAL GENOMICS, vol. 1:49, JPN6017023489, 10 October 2008 (2008-10-10), pages doi:10.1186/1755-8794-1-49 * |
BR.J.CANCER, vol. Vol.39, JPN6017023496, 1979, pages 584 - 587 * |
CELL STEM CELL, vol. Vol.12, JPN6017023505, 7 February 2013 (2013-02-07), pages 167 - 179 * |
CELL, vol. Vol.138, JPN6017023492, 21 August 2009 (2009-08-21), pages 645 - 659 * |
JOURNAL OF THE AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, vol. 49, no. 5, JPN6018002012, May 1960 (1960-05-01), pages 259 - 264 * |
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, vol. Vol.2, JPN6018002018, 1973, pages 125 - 129 * |
KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 2, no. 7, JPN6018002017, 1968, pages 33 - 35 * |
KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. No.7, JPN6018002014, 1989, pages 911 - 914 * |
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, vol. 32, no. 10, JPN6017023501, 19 March 2012 (2012-03-19), pages 1776 - 1787 * |
MOLECULAR CANCER RESEARCH, JPN6017023502, 27 September 2011 (2011-09-27), pages 1551 - 1561 * |
PUSPA R PANDEY: "RESVERATROL SUPPRESSES GROWTH OF CANCER STEM-LIKE CELLS BY INHIBITING FATTY ACID SYNTHASE", BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT, vol. V130 N2, JPN5015006752, 29 December 2010 (2010-12-29), pages 87 - 398 * |
THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY, vol. 167, no. 4, JPN6017023487, 22 November 2004 (2004-11-22), pages 723 - 734 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11434472B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-09-06 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Agent for removing undifferentiated iPS cells |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20150013777A (ko) | 2015-02-05 |
US20170027890A1 (en) | 2017-02-02 |
BR112014029365A2 (pt) | 2017-06-27 |
WO2013175474A3 (en) | 2014-01-16 |
US9456998B2 (en) | 2016-10-04 |
WO2013175474A2 (en) | 2013-11-28 |
CN104768549A (zh) | 2015-07-08 |
WO2013175474A9 (en) | 2014-03-13 |
JP6293127B2 (ja) | 2018-03-14 |
MX2014014174A (es) | 2015-07-06 |
US20180153830A1 (en) | 2018-06-07 |
US20150148359A1 (en) | 2015-05-28 |
CA2873817A1 (en) | 2013-11-28 |
RU2014149559A (ru) | 2016-06-27 |
EP2852387A2 (en) | 2015-04-01 |
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