JPWO2019103109A1 - 筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
このように、iPS細胞由来の神経細胞を用いたALS治療薬のスクリーニング・薬効評価系は開発され、有望な候補物質(治療薬シーズ)が見出されつつあるが、医薬品としての実用化までにはまだまだ相当な道のりが予想される。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、Src/c-Abl経路は原因遺伝子に依らず孤発性ALSを含む種々のALSに広く適応可能な収束した治療標的となり得るものと結論し、本発明を完成するに至った。
[1]Src/c-Abl経路阻害薬を含有してなる、筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療剤。
[2]Src/c-Abl経路阻害薬が、ボスチニブ、ダサチニブ、レバスチニブ、ラドチニブ、チボザニブ、パゾパニブ、スニチニブ、BMS777607、CYC116、アキシチニブ、KW2449、VX-680、クリゾチニブ、MGCD-265、エンザスタウリン、ビスインドリルマレイミドI、サラカチニブ、イマチニブ、ニロチニブ及びそれらの類縁体から選択される、[1]に記載の剤。
[3]Src/c-Abl経路阻害薬が、Src、c-Abl、Srcをリン酸化する受容体チロシンキナーゼ、もしくはプロテインキナーゼCに対する抑制性核酸又は中和抗体である、[1]に記載の剤。
[4]有効量のSrc/c-Abl経路阻害薬を、予防及び/又は治療を必要とする対象に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療方法。
[5]Src、c-Abl、Srcをリン酸化する受容体チロシンキナーゼ、もしくはプロテインキナーゼCと試験化合物とを接触させ、該キナーゼのリン酸化を阻害した試験化合物を筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療薬の候補として選択することを含む、筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療薬のスクリーニング方法。
R1 は4−ピラジニル、1−メチル−1H−ピロリル、アミノ−もしくはアミノ−低級アルキル−置換化フェニル〔ここで各ケースにおけるアミノ基は遊離、アルキル化もしくはアシル化されている〕、5員環の炭素原子にて結合した1H−インドリルもしくは1H−イミダゾリルであるか、又は環の炭素原子にて結合し、且つ窒素原子にて酸素によって置換されているかもしくは置換されていない、未置換もしくは低級アルキル置換化ピリジルであり、R2 及びR3 はそれぞれ互いに独立して水素又は低級アルキルであり、基R4 ,R5 ,R6 ,R7 及びR8 のうちの1又は2個の基はそれぞれニトロ、フルオロ−置換化低級アルコキシであるか、又は次式(II)の基
N−(3−ニトロフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(4−クロロベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ベンゾイルアミド−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(2−ピリジル)カルボキサミド−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(3−ピリジル)カルボキサミド−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(4−ピリジル)カルボキサミド−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ペンタフルオロ−ベンゾイルアミド−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(2−カルボキシ−ベンゾイルアミド)フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−n−ヘキサノイルアミド−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ニトロ−フェニル)−4−(2−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ニトロ−フェニル)−4−(4−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(2−メトキシ−ベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(4−フルオロ−ベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(4−シアノ−ベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(2−チエニルカルボキサミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−シクロヘキシルカルボキサミド−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピジン−アミン;
N−〔3−(4−メチル−ベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔3−(4−クロロベンゾイルアミド)−フェニル〕−4−(4−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−{3−〔4−(4−メチル−ピペラジノメチル)−ベンゾイルアミド〕−フェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(5−ベンゾイルアミド−2−メチル−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−{5−〔4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド〕−2−メチル−フェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔5−(4−メチル−ベンゾイルアミド)−2−メチルフェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔5−(2−ナフトイルアミド)−2−メチル−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔5−(4−クロロ−ベンゾイルアミド)−2−メチル−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−〔5−(2−メトキシ−ベンゾイルアミド)−2−メチル−フェニル〕−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−トリフルオロ−メトキシ−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−〔1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ〕−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ニトロ−5−メチル−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ニトロ−5−トルフルオロメチル−フェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ニトロ−フェニル)−4−(N−オキシド−3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン;
N−(3−ベンゾイル−アミド−5−メチル−フェニル)−4−(N−オキシド−3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により1個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる残基R3で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている;または
R1およびR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい、炭素原子4個、5個もしくは6個を有するアルキレン;炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;または酸素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するアザアルキレンを示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で表される化合物が挙げられる。
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]]アミノベンズアニリド;
4−メチル−N−(3−ピリジニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(8−キノリニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノエチル)ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−ピロリジノフェニル)ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(1−[2−ピリミジニル]−4−ピペリジニル])ベンズアミド;
N−(4−ジ[2−メトキシエチル]アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
N−(4−[1H−イミダゾリル]−3−トリフルオロメチルフェニル])−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノ−5−トリフ N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
N−(4−ジエチルアミノブチル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2− ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド;
4−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−N−(4−フェニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−3−[4−ヒドロキシフェニル]プロパン酸メチル;
N−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノメチル)フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
N−[3−[2−(1H−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−N−[3−モルホリノ−5−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
N−(4−ジエチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(3−ピリジニル)−5−トリフルオロフェニル]ベンズアミド;
N−[3−[3−(1H−1−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(3−ピリジニル)−3−トリフルオロフェニル]ベンズアミド;
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−モルホリノ]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(エチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
(±)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
例えば、bosutinibもしくはその類縁体は、例えば、米国特許第6,002,008号および第6,780,996号、あるいは、Boschelli,D.H.ら、J.Med.Chem.,44,3965(2001)、Boschelli,D.H.ら、J Med.Chem.,44,822(2001)、Boschelli,D.H.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,13,3797(2003)、Boschelli,D.H.ら、J.Med.Chem.,47,1599(2004)、およびYe,F.ら、221th National Meeting of the American Chemical Society,San diego,California(April,2001)に記載される方法に従って製造することができる。
tivozanibもしくはその類縁体は、例えば、WO 02/088110に記載される方法に従って製造することができる。
pazopanibもしくはその類縁体は、例えば、WO 2002/059110(特表2004-517925)に記載される方法に従って製造することができる。
crizotinibもしくはその類縁体は、例えば、WO 2004/076412(特表2006-519232)に記載される方法に従って製造することができる。
sunitinibもしくはその類縁体は、例えば、WO 01/060814(特表2003-523340)に記載される方法に従って製造することができる。
axitinibもしくはその類縁体は、例えば、WO 01/002369(特表2003-503481)に記載される方法に従って製造することができる。
imatinibもしくはその類縁体は、例えば、特開平6-087834に記載される方法に従って製造することができる。
nilotinibもしくはその類縁体は、例えば、WO2004/005281(特表2005-533827)に記載される方法に従って製造することができる。
これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)、光学分割手法(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等)等によりそれぞれを単品として得ることができる。
Src/c-Abl経路阻害薬は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
Src/c-Abl経路阻害薬は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
また、同位元素(例、3H, 14C, 35S, 125I等)等で標識された化合物も、本発明におけるSrc/c-Abl経路阻害薬に包含される。
(1)Src/c-Abl経路を有する哺乳動物細胞を試験化合物と接触させる工程、
(2)Src/c-Abl経路を構成するいずれかのキナーゼのリン酸化の程度を測定する工程、
(3)上記(2)のリン酸化の程度を、試験化合物を接触させなかった細胞における該キナーゼのリン酸化の程度と比較する工程、並びに
(4)該キナーゼのリン酸化の程度を低下させた試験化合物を、ALSの予防及び/又は治療薬の候補として選択する工程
を含む。
研究設計
家族性及び孤発性患者由来iPS細胞から、上記特許文献5に記載の方法により誘導した運動ニューロン(ALS-MN)の細胞表現型を用いて、スループット薬物スクリーニングを行った。ヒット薬物のうち、ALS治療の候補標的に焦点を当て、複数のALS iPS細胞クローンを用いて検証した。ALSモデルマウスを用いて、インビボでの効果を解析した。ヒトiPS細胞の作製及び使用は、京都大学を含む各部門の倫理委員会により承認された。全ての方法は、承認されたガイドラインに従って行った。すべての被験者から、正式なインフォームドコンセントを得た。本実施例で解析した全てのマウスは管理され、手順は京都大学動物研究所ガイドラインに従って行い、すべての実験はCiRA動物実験委員会の承認を受けて実施した。書面のインフォームドコンセントを伴ったヒト死後試料は、京都大学、自治医科大学、並びに関西医科大学の医学部及び大学院医学研究科から入手した。
iPS細胞は、レトロウイルス(Sox2、Klf4、Oct3/4およびc-Myc)、センダイウイルス(Sox2、Klf4、Oct3 / 4およびc-Myc)、またはエピソーマルベクター(Sox2、Klf4、Oct3/4、L-Myc、Lin28およびp53-shRNA)を用いて、皮膚線維芽細胞、末梢血単核細胞(PBMC)または不死化Bリンパ球から作製し[Cell 131, 861-872 (2007); Stem Cells 31, 458-466 (2013); Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 85, 348-362 (2009)]、4ng/mlのbFGF(和光純薬工業、大阪、日本)およびペニシリン/ストレプトマイシンを添加したヒトiPS細胞培地(霊長類胚性幹細胞培地;ReproCELL、横浜、日本)を用いて、SNLフィーダー層上で培養した。
RNeasy Plus Mini Kit(QIAGEN)を用いて、iPS細胞の全RNAを抽出した。総RNA 200 ngから、GeneChip WT PLUS Reagent Kit(Affymetrix)を用いてcDNAを合成し、得られたcDNAを断片化し、Human Gene 2.0 ST Array(Affymetrix)にハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーション後、GeneChipアレイを洗浄し、GeneChip Fluidics Station 450(Affymetrix)で染色し、メーカーの標準プロトコールに従ってScanner 3000 TG system(Affymetrix)で検出した。データ解析を、GeneSpringGX 12.6(Agilent Technologies)software及びR- softwareを用いて行った。
Tivozanib及びcrizotinibはLKT Laboratories (St. Paul, MN)から、bosutinibはAbcam (Cambridge, UK)から、sunitinibはSIGMA (St. Louis, MO)から、axitinib、pazopanib及びsaracatinibはSelleck Chemicals (Houston, TX)から、dasatinibはSanta Crus Biotechnology (Dallas, TX)から、kenpaulloneはTocris (Missouri, UK)から購入した。
CRISPR-Cas9によるSOD1遺伝子の変異を修復するために、CRISPR Design(http://crispr.mit.edu/)を用いて、5'- GGATAACAGATGAGTTAAGGGG -3'(配列番号31)部位を標的とするガイドRNAを設計した。ガイドRNAオリゴヌクレオチドを、ヒトH1ポリメラーゼIIIプロモーターから発現させるため、pHL-H1-ccdB-EF1α-RiHプラスミド中のBamHI-EcoRI部位に挿入した(Li, H.L., et al., Stem Cell Reports 4, 143-154 (2015))。ドナープラスミドを構築するため、正常なSOD1遺伝子配列を有する5'及び3'ホモロジーアーム、並びにpiggyBac末端反復が隣接するPuroΔTKカセットを、pBluescript SK(+)に挿入した。CRISPR-Cas9のトランスフェクションには、10 μgのpHL-H1 ガイドRNA発現プラスミド、10 μgのpHL-EF1α-hcSpCas9プラスミド、及び10 μgのドナープラスミドを、NEPA21エレクトロポレーター(Nepagene)により100万個のiPS細胞にエレクトロポレーションした。トランスフェクションの4日後、ピューロマイシン選択を10日間行った。ピューロマイシン耐性コロニーを無作為に選択し、プライマーA、B、C及びD(表1に示す)を用いたPCRによるゲノムDNA抽出及び遺伝子型決定のために拡大した。増幅したPCRバンドをサンガーシーケンシングによりさらに分析して、ホモロジーアームにおける予想される修復及び配列変化の欠如を確認した。PuroΔTKカセットを除去するために、ベクター pHL-EF1α-hcPBase-A (Matsui, H., et al., PLoS One 9, e104957 (2014))を発現するpiggyBacトランスポサーゼを標的クローンにエレクトロポレーションし、プライマーD、E及びFを用いたPCRにより、ピューロマイシンカセットの除去ができていることを確認した(表1)。
rtTA及びネオマイシン耐性遺伝子を有するKW111_PB_TAC_ERN(Ef1a_rtTA_neo)(図1〜3及び図6〜8の実験で用いた)及びKW110_PB_TA_ERN(Ef1a_rtTA_neo)ベクター骨格(図4及び図9の実験で用いた)から、テトラサイクリンオペレーター及び最小のCMVプロモーターの制御下でマウスLhx3、マウスNgn2及びマウスIsl1を含むポリシストロニックベクターを作製した[Kim, S.I., et al., Methods Mol Biol 1357, 111-31 (2015)]。Lhx3、Ngn2及びIsl1をOrigeneから購入し、2つのF2A配列を用いて連結した(LNIカセット)。次に、作製したベクターを、リポフェクタミンLTX(Thermo Fisher Scientific)を用いて、トランスポサーゼをコードするpCyL43ベクターと共にiPS細胞に共トランスフェクトした。ネオマイシンを用いたクローン選択の後、テトラサイクリン誘導性LNIカセットを有するiPS細胞を樹立した。
LNIカセットを導入したiPS細胞を、Accutase(Innovative Cell Technologies)を用いて単一細胞に解離し、1 μg/mlのドキシサイクリン(TAKARA、Kusatsu、Japan)と共に、1 μM レチノイン酸(Sigma)、1μM Smoothened Agonist(SAG)、10 ng / mlのBDNF(R&D Systems)、10 ng/ml GDNF(R&D Systems)及び10 ng/ml NT-3(R&D Systems)を含むN3培地(DMEM / F12(Thermo Fisher Scientific)、100 μg/mlアポトランスフェリン(Sigma)、5μg/ mlインスリン(Sigma)、30nM亜セレン酸(Sigma)、20nMプロゲステロン(Sigma)、100 nMプトレシン(Sigma))を用いてマトリゲルでコーティングしたディッシュ又はカバーグラス上に播種し、7日間培養した。
培養細胞の全RNAをRNeasy Plus Mini kit(QIAGEN)を用いて抽出した。1マイクログラムのRNAをReverTra Ace(TOYOBO)を用いて逆転写した。StepOnePlus(Thermo Fisher Scientific)を用いて、SYBR Premix ExTaqII(TAKARA)との逆転写反応により定量的PCR分析を行った。プライマーセットを表2に列挙する。
室温で30分間、細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、PBSで洗浄し、0.2%Triton X-100を含有するPBS中室温で10分間浸透させ、続いてBlock Ace(Yukijirushi)で30分間ブロッキングした。一次抗体で4℃ 一晩インキュベートした後、細胞をPBSで3回洗浄し、次いで適切な二次抗体と共に室温で1時間インキュベートした。Delta Vision(GE Healthcare)、BIOREVO(Keyence)又はIN Cell Analyzer 6000(GE Healthcare)を用いて、細胞画像を取得した。細胞数を、IN Cell Analyzer 6000及びIN Cell Developer toolbox software 1.9(GE Healthcare)を用いて定量した。このアッセイでは、次の一次抗体を使用した:βIII-チューブリン(1:2,000, Covance; 1:1,000, Abcam)、HB9(1:200、Developmental Studies Hybridoma Bank)、ChAT (1:100, Millipore)、GFAP (1:500, Santa Cruz)、Iba1 (1:1,000, Wako)、ミスフォールドしたSOD1 (B8H10) (1:100, MEDIMABS)、Nestin (1:200, Millipore)、Nanog (1:700, ReproCELL)、SSEA-4 (1:200, Millipore)、リン酸化Src (1:100, R&D Systems)及びリン酸化c-Abl (1:100, SAB, College Park, MD)。
全細胞パッチクランプ記録を、微分干渉造影画像法と組み合わせて、顕微鏡下でiPS細胞由来のMNを用いて行った。記録用マイクロピペットを、NaOHでpH7.4に調整した、140 mM KCl、2 mM MgCl2、10 mM HEPES及び1 mM EGTAからなる細胞内溶液で充填した。実験中は細胞を30℃に維持し、125 mM NaCl、2.5 mM KCl、1.25 mM NaH2 PO4、26 mM NaHCO3、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、及び20 mM グルコースからなる酸素を添加したクレブス・リンガー液を連続的に灌流した。電圧クランプ及び電流クランプ記録をEPC9 amplifier(HEKA)を用いて行い、データをPatchmaster software(HEKA)を用いて分析した。機能的な神経伝達物質の受容体の試験のために、以前記載したように(Miles, G.B., et al., J Neurosci 24, 7848-7858 (2004))、500 μMのグルタミン酸塩及び500 μMのGABAを、pneumatic PicoPump(World Precision Instruments)を用いて、2-3 μmの先端直径を有するマイクロピペットを介して低圧(10psi未満)により50 ms間排出し、細胞体から約5μm離して置いた。
細胞を回収し、0.1% SDS、150 mM NaCl、1% NP-40、0.5% デオキシコレート、50 mMTris-HCl(pH8.0)、プロテアーゼ阻害剤(Roche)及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を含有するRIPA緩衝液中に溶解した。サンプルを13,000×gで15分間 4℃で遠心分離した。上清中のタンパク質濃度を、ビシンコニン酸(BCA)アッセイキット(Thermo Fisher Scientific)を用いて測定した。全タンパク質の抽出物(10 μg/レーン)を、10-20% ポリアクリルアミドゲル上でサイズにより分離し、Immobilon-Pメンブレン(Millipore)に移した。メンブレンをBlocking One(Nacalai Tesque)でブロッキングし、適切な抗体とハイブリダイズさせ、ECL Prime detection kit(GE Healthcare)を用いて可視化した。ImageQuant LAS 4000(GE Healthcare)で画像を取得した。次の一次抗体を使用した:リン酸化Src (1:1,000, CST)、Src (1:1,000, CST)、リン酸化c-Abl (1:1,000, CST)、c-Abl (1:1,000, CST)、p62 (1:1,000, MBL)、LC-3 (1:1,000, MBL)、SOD1 (1:1,000, ENZO)、及びβ-アクチン (1:5,000, Sigma)。
細胞を回収し、1% Triton-X、0.5% デオキシコレート、50 mM Tris-HCl、1 mM EDTA、0.1% SDS、150 mM NaCl、0.1% デオキシコール酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤(Roche)、及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を含有するIP緩衝液中に溶解した。サンプルを13,000×gで15分間 4℃で遠心分離した。Immunoprecipitation Kit Dynabeads Protein G(Thermo Fisher Scientific)を用いて、免疫沈降法を行った。上清を、抗ミスフォールドしたSOD1抗体(MS785)(Fujisawa, T., et al., Ann Neurol 72, 739-749 (2012))と結合させたプロテインGと4℃で一晩インキュベートした。ビーズを磁石で回収し、3回洗浄した後、70℃で10分間溶出した。サンプルを、10-20% ポリアクリルアミドゲル上でサイズにより分離し、Immobilon-Pメンブレン(Millipore)に移した。メンブレンをBlocking One(Nacalai Tesque)でブロッキングし、SOD1抗体(1:1,000, ENZO)とハイブリダイズさせ、ECL Prime detection kit(GE Healthcare)を用いて可視化した。
LNIカセットを有するiPS細胞を、Accutaseを用いて単一細胞に解離し、1 μg/mlのドキシサイクリン(TAKARA、Kusatsu、Japan)と共に、1 μM レチノイン酸、1 μM SAG、10 ng/ml BDNF、10 ng/ml GDNF、及び10 ng/ml NT-3を含有するN3培地を用いてマトリゲルでコーティングした96ウェルプレート(BD Bioscience)上に播種した。細胞を固定し、7日目及び14日目に染色した。βIII-チューブリンで染色した生存MNの数をIN Cell Analyzer 6000により定量し、14日目/7日目の数として表した。LNIカセットを有するiPS細胞から分化したほぼ100% βIII-チューブリン陽性のニューロンは、HB9陽性染色を示したため、このアッセイではβIII-チューブリン陽性ニューロンをMNとして定義した。神経突起及び細胞体を、最適化した蛍光レベルにより検出し、神経突起を有する細胞体の数を、IN Cell Developer toolbox software 1.9を使用して生存ニューロンの数として計数した。
LNIカセットを有するiPS細胞を、Accutaseを用いて単一細胞に解離し、1 ng/mlのドキシサイクリンと共に、1 μM RA、1 μM SAG、10 ng/ml BDNF、10 ng/ml GDNF及び10 ng/ml NT-3を含有するN3培地を用いてマトリゲルでコーティングした96ウェルプレート(BD Bioscience)上に播種した。薬物スクリーニングで用いたライブラリーは、Microsource US Drugs(Microsource Discovery Systems)、Microsource International Drugs(Microsource Discovery Systems)、並びにEMD及びSelleck Chemicalsから購入したキナーゼ阻害剤であった。Integrity及びNextbioデータベースを使用してこれらのライブラリーから既存の薬物及び臨床試験の試験薬を選択し、スループットスクリーニングに使用した。7日目に1,416種類の化合物(最終濃度10μM)を添加し、14日目に細胞を固定して染色した。陰性コントロールとしてDMSOを用い、ALS治療の候補薬物であるkenpaulloneを陽性コントロールとして用いた。βIII-チューブリンで染色された生存MNの数をIN Cell Analyzer 6000により定量した。
短干渉RNA(siRNA)を、Life Technologies(Src siRNA 1のsiRNA ID: s13414; Src siRNA 2のsiRNA ID: s13413; c-Abl siRNA 1のsiRNA ID: s866; c-Abl siRNA 2のsiRNA ID: s864; mTOR siRNAのsiRNA ID: s604)から購入した。Life Technologiesから購入したスクランブルsiRNAをsiRNAの陰性コントロールとして使用した。iPS細胞を解離し、96ウェルプレートにdoxと共にプレーティングした。7日目に、siRNAをリポフェクタミンRNAiMAX (Thermo Fisher Scientific)を用いてトランスフェクトした。βIII-チューブリンで免疫染色し、続いてIN Cell Analyzer 6000及びIN Cell Developer toolbox software 1.9で分析することにより、トランスフェクションの4日後に生存MNを評価した。
7日目のMNにビヒクル又は1 μMのbosutinibを3日間添加した。ミスフォールドしたSOD1のELISAのため、細胞を回収し、1% Triton-X、0.5% デオキシコレート、50 mM Tris-HCl、1 mM EDTA、0.1% SDS、150 mM NaCl、0.1%デオキシコール酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤(Roche)、及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を含有する緩衝液中に溶解した。サンプルを13,000×gで15分間 4℃で遠心分離した。96ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific)を、0.05 M炭酸ナトリウム緩衝液中で3 μg/mlのMS785抗体で4℃、一晩コーティングした。1%BSAを含むTBS-Tで洗浄及びブロッキングした後、100 μlのサンプル当たり200 μgのタンパク質を添加し、室温で2時間インキュベートした。組換え変異型SOD1タンパク質(G93A)を用いて標準曲線を得た。検出のために、プレートを3 μg/mlの抗SOD1抗体(ENZO)で、次に西洋ワサビペルオキシダーゼを結合したヒツジ抗ウサギIgG F(ab)' 2 フラグメント(1:3,000; GE Healthcare)と共にインキュベートした。室温で30分間のテトラメチルベンジジン溶液(BD Bioscience)とのインキュベーション後、VersaMax(Molecular Device)により450nmでの吸光度を測定した。p-Src及びp-AblのELISAのために、細胞を採取し、0.1% SDS、150 mM NaCl、1% NP-40、0.5% デオキシコレート、50 mM Tris-HCl(pH8.0)、プロテアーゼ阻害剤(Roche)、及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を含有するRIPA緩衝液中に溶解した。サンプルを13,000×gで15分間 4℃で遠心分離した。 PathScan Phospho-Src(Tyr416)Sandwich ELISA kit(CST)、PathScan Phospho-c-Abl(Tyr412)Sandwich ELISA kit(CST)、ヒトチロシンタンパク質キナーゼ src(SRC) ELISA kit(CUSABIO、College Park、MD)ヒトチロシンタンパク質キナーゼ ABL1(ABL1)ELISA kit(CUSABIO)及びp62 ELISA kit(Enzo)をメーカーのプロトコールに従って使用した。
以前に報告された方法(Kondo, T., et al., Cell Stem Cell 12, 487-496 (2013))に軽微な改変を加えて、iPS細胞から星状細胞に分化させた。iPS細胞を単一細胞に解離し、低細胞接着U字型96ウェルプレートに再凝集させた。5%KSR(Thermo Fisher Scientific)、2 μMドルソモルフィン(Sigma)、10 μM SB431542(Cyman Chemical)及び3 μ MCHIR99021(Sigma)を含むDMEM/F12と共に凝集物を4日間培養し、5% KSR、2 μMドルソモルフィン、及び10 μM SB431542と共にさらに10日間培養した。凝集物を、Acumaxを用いて解離し、Neurobasal Medium(Thermo Fisher Scientific)及びB27(Thermo Fisher Scientific)を用いてmatrigelでコーティングした24ウェルプレート上で培養した。40日目に細胞を解離し、コーティングしていない6ウェルプレート上に播種し、DMEM/F12及び10% FBS(Thermo Fisher Scientific)で培養した。2週間ごとに継代を繰り返した。
iPS細胞を96ウェルプレートに、50,000細胞/ウェルで播種し、N3培地及びdoxを用いてMNを作製した。7日目にビヒクル及び1 μM bosutinibを加えた。48時間後、培地をウェルから除去し、CellTitier-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Thermo Fisher Scientific)を用いて細胞のATPを測定した。ATPレベルは、BCAアッセイによるATP測定に用いた細胞溶解物中のタンパク質濃度により補正した。
レンチウイルスによりHB9::GFPで標識した(Egawa, N., et al., Sci Transl Med 145ra104 (2012))7日目のMNを、Accumaxを用いて単離し、SMARTer Ultra Low Input RNA-HV kit(Clontech)の反応緩衝液(10 μl)を満たした96ウェルプレート上に、FACS AriaII(BD Biosciences)を使用して選別し、続いてcDNA合成及び増幅をメーカーの説明書に従い実施した。シーケンシングライブラリーは、Nextera XT DNA Sample Prep kit(Illumina)を用いて構築した。HiSeq 2500(Illumina)の100-cycle Single-Readモードでライブラリーをシーケンシングした。すべての配列リードは、CASAVA 1.8.4パイプラインのBCL2FASTQ Conversion Software 1.8.4を使用してFASTQ形式で抽出した。配列リードを、hg19参照遺伝子にマッピングし、RPKMforGenesにより定量した。Gene Set Enrichment Analysis(GSEA)を用いて生物学的なシグネチャを見積もった。
細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有するRIPA緩衝液中に溶解した。超音波処理及び15,000×gで10分間の遠心分離後、各溶解物サンプル(2 μg/スポット)をニトロセルロースメンブレン(0.45μm孔径、GE Healthcare)に充填した。メンブレンを5% スキムミルクでブロッキングし、適切な抗体とハイブリダイズさせ、Western Lightning Plus-ECL(PerkinElmer)を用いて可視化した。ImageQuant LAS 4000(GE Healthcare)で画像を取得した。次の一次抗体を用いた:抗C9orf72 (poly-GP) (1:1,000, Cosmo Bio) 及び β-アクチン (1:5,000, Sigma)。
G93A変異を有し、ヒトSOD1遺伝子を過剰発現するALSモデルマウス(B6.Cg-Tg(SOD1 * G93A)1Gur / J(Tg-G93A SOD1マウス))を、Jackson Laboratoriesから入手した。全ての動物の世話をし、手順は全て京都大学動物研究所のガイドラインに従い実施した。全ての実験は、CiRA動物実験委員会によって承認された(No.24)。出生後8週目から、マウスに5 mg/kgのbosutinib(Selleck Chemicals)又はビヒクル(DMSO)を5週の間、1週につき5回腹腔内注射した。疾患の発症は、体重が最大に達した時点として決定し、最終段階は、動物が横向きに置かれたときに、20秒以内に動物自体が元の正しい状態にならないことにより決定した(Van Hoecke, A., et al., Nat Med 18, 1418-1422 (2012)、Lobsiger, C.S., et al., Proc Natl Acad Sci U S A 110, E4385-4392 (2013))。
ニッスル染色及びMNの計数は、以前記載したのと同様に行った(Van Hoecke, A., et al., Nat Med 18, 1418-1422 (2012)、Lobsiger, C.S., et al., Proc Natl Acad Sci USA 110, E4385-4392 (2013)、Fujisawa, T., et al., Hum Mol Genet 25, 245-253 (2016))。簡潔に述べると、マウスを4%PFAで固定し、腰髄を30% ショ糖水溶液中で脱水し、Tissue-Tek O.T.C Compound(Sakura Finetek)中に凍結した。クライオスタットにより、脊髄を20 μmの横断切片にスライスした。ニッスル染色のために、凍結切片を1% クレシルバイオレット溶液(MP Biomedicals)で染色し、100% エタノール及びキシレンで洗浄し、Mount-Quick Tube(Daido Sangyo)を用いてスライドに載せた。動物1匹につき10枚ごとにL3腰椎の片側の前角を評価した。脊髄の片側の前角の直径が20μmを超える大きなニューロンを数えた。
患者はEl Escorial基準(Brooks, B.R., et al., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1, 293-299 (2000))でALSと診断され、剖検で病理学的に診断された。脊髄を除去し、各レベルのブロックを直ちに10%緩衝ホルマリン中に置き、パラフィンに包埋し、神経病理検査に付したか、又は生化学検査のために直ちに凍結した。
免疫組織化学的検査のため、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋したコントロール及びALS由来の厚さ6 μmの切片を脱パラフィンし、熱/オートクレーブ(10mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)中で121℃、10分間)により抗原賦活化した後、抗リン酸化Src(1:100、R&D)と共に4℃で一晩インキュベートした。結合した抗体を、色素原として3,3'-ジアミノビンジジンテトラヒドロクロライドを用いて、適切なVectastatin Elite ABC kit(Vector Laboratories)で検出した。免疫組織化学的検査のための剖検組織を、表3に詳細に記載する。
ELISAのために、凍結した脊髄ブロックを、0.1%SDS、150 mM NaCl、1% NP-40、0.5% デオキシコレート、50 mM Tris-HCl(pH8.0)、プロテアーゼ阻害剤(Roche)及びホスファターゼ阻害剤(Roche)を含有するRIPA緩衝液中に溶解した。サンプルを13,000×gで15分間 4℃で遠心分離した。
PathScan Phospho-Src(Tyr416)Sandwich ELISA kit(CST)、PathScan Phospho-c-Abl(Tyr412)Sandwich ELISA kit(CST)、ヒトチロシンタンパク質キナーゼ src(SRC)ELISA kit(CUSABIO)、及びヒトチロシンタンパク質キナーゼABL1(ABL1)ELISA kit(CUSABIO)をメーカーのプロトコールに従って使用した。ELISAのための剖検組織を、表4に詳細に記載する。
データの統計学的な有意性を決定するために、one-way又はtwo-wayのANOVA followed by Tukey’s post hoc testを用いて、結果を分析した。疾患の発症及び生存期間の分析は、log-rank testによって行った。差はp <0.05で有意とみなした。解析はSPSS software(IBM)を用いて行った。
3つの転写因子、LIMホメオボックスタンパク質3(Lhx3)、ニューロゲニン2(Ngn2)、およびISL LIMホメオボックス1(Isl1)をiPS細胞に形質導入することによるMN分化方法を用いた(上記特許文献5参照)。要約すると、piggyBacベクターを用いて、テトラサイクリンオペレーターの制御下にあるLhx3、Ngn2、およびIsl1を含有するポリシストロニックベクターをiPS細胞(図5A−Dおよび表5および6)に導入し、ベクターが導入されたクローンを、ネオマイシンセレクション後の安定したiPS細胞クローンとして樹立した。
Claims (5)
- Src/c-Abl経路阻害薬を含有してなる、筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療剤。
- Src/c-Abl経路阻害薬が、ボスチニブ、ダサチニブ、レバスチニブ、ラドチニブ、チボザニブ、パゾパニブ、スニチニブ、BMS777607、CYC116、アキシチニブ、KW2449、VX-680、クリゾチニブ、MGCD-265、エンザスタウリン、ビスインドリルマレイミドI、サラカチニブ、イマチニブ、ニロチニブ及びそれらの類縁体から選択される、請求項1に記載の剤。
- Src/c-Abl経路阻害薬が、Src、c-Abl、Srcをリン酸化する受容体チロシンキナーゼ、もしくはプロテインキナーゼCに対する抑制性核酸又は中和抗体である、請求項1に記載の剤。
- 有効量のSrc/c-Abl経路阻害薬を、予防及び/又は治療を必要とする対象に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療方法。
- Src、c-Abl、Srcをリン酸化する受容体チロシンキナーゼ、もしくはプロテインキナーゼCと試験化合物とを接触させ、該キナーゼのリン酸化を阻害した試験化合物を筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療薬の候補として選択することを含む、筋萎縮性側索硬化症の予防及び/又は治療薬のスクリーニング方法。
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