JP2015522590A - 標的化治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)下で2012年6月25日に出願された米国仮特許出願第61/663,679号の恩典を主張し、この内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、一般に、活性作用物質を1つまたは複数のヘパリン結合ペプチド(HB)にコンジュゲート、融合、または非直接的に連結させることによって活性作用物質、例えば治療剤を送達するための方法および組成物に関する。他の局面は、治療剤に融合またはコンジュゲートさせたヘパリン結合ペプチド(HB)を含む、組成物、方法およびキットに関する。
治療剤、例えば組換えサイトカインおよび小分子の全身投与または非特異的活性は、非特異的な後遺症(selequae)をトリガーすることがある。したがって、依然として活性分子を対象の部位へと標的化送達する必要性が存在する。
またはその機能的変異体、類似体もしくは誘導体から選択されることができる。
を含むか、またはそれに連結されることができる。本明細書において開示されているような当業者に一般的に公知であるリンカーペプチドが本発明への使用のために包含される。いくつかの態様において、リンカーペプチドはGGGを含む。いくつかの態様において、リンカーペプチドは(GGGGS)(SEQ ID NO:42)を含む。
本発明は、プロテオグリカンを発現する細胞または組織への活性作用物質の選択的な送達のための、ヘパリン結合ペプチド(HB)の活性作用物質(例えばX)へのコンジュゲーションに関する。いくつかの態様において、HB-活性作用物質コンジュゲートを使用して、活性作用物質を、プロテオグリカンを発現する細胞または組織(例えば、軟骨、脳および脊髄組織、皮膚および皮下組織を含むが、それらに限定されるわけではない)に送達することができる。
簡便のために、出願全体(明細書、実施例および添付の特許請求の範囲を含む)に使用される特定の用語がここに集められている。特記しない限り、本明細書に使用された全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者よって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
本明細書に開示されているような本発明の局面は、例えば(HB-リンカー)n-Xm-(リンカー-HB)o(ここで、HBはヘパリン結合タンパク質であり、Xは活性作用物質、例えば治療タンパク質もしくはその一部または治療小分子であり、n、mおよびoは整数であり、mは少なくとも1であり、n+oは少なくとも1である)を含む、治療組成物を含む。
本発明は、治療部分または活性作用物質、例えば小分子、またはサイトカインまたは成長因子またはその機能的部分に連結または融合したタンパク質性ヘパリン結合モチーフ(HB)に関する。いくつかの態様において、HBペプチドは、アミノ酸残基配列:
を有するペプチドから選択されることができる。いくつかの態様において、HBペプチドは、アミノ酸残基配列:
を有するペプチドから選択されることができる。
を有する);またはHB-リンカー-HB-リンカー-HB-X(ここで、HB-リンカー-HB-リンカー-HBは、残基:
を有する)で示される。いくつかの態様において、リンカーを有する直列HBペプチド構築物は、HB-リンカー-HB-X(ここで、SEQ ID NO:3のHB変異体を含むHB-リンカー-HB構築物は、アミノ酸:
を有する);またはHB-リンカー-HB-リンカー-HB-X(ここで、SEQ ID NO:3のHB変異体を含むHB-リンカー-HB-リンカー-HBは、残基:
を有する)で示される。いくつかの態様において、直列HB構築物は同じHB構築物を含む。代替的な態様において、直列HBペプチド構築物は、HBペプチドの種々の組合せ、例えば、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2またはSEQ ID NO:3の任意の組合せを任意の順で含むことができると想定される。例示的な例として、直列HBペプチド構築物は、SEQ ID NO:2-リンカー- SEQ ID NO:3-リンカー- SEQ ID NO:3-Xを含むことができる。いくつかの態様において、直列HBペプチド構築物は、SEQ ID NO:2またはSEQ ID NO:3のみのHBペプチドの組合せを含む。
XへのHBペプチドの付着は、化学的修飾、ペプチドリンカー、化学的リンカー、共有結合もしくは非共有結合、またはタンパク質との融合などであるが、それらに限定されるわけではないリンカーを用いて、または当業者に公知の任意の手段によってであることができる。接続は永続的または可逆的であることができる。いくつかの態様において、いくつかのリンカーを含めて、コンジュゲート中の各リンカーおよび各タンパク質の所望の特性を活用することができる。可動性リンカーおよびコンジュゲートの溶解度を高めるリンカーが、単独でまたは本明細書に開示されているような他のリンカーと共に使用することが考えられる。ペプチドリンカーは、リンカーをコードするDNAを発現させることによって、コンジュゲート中の1つまたは複数のタンパク質に連結させることができる。リンカーは、酸切断性リンカー、光切断性リンカーおよび感熱性リンカーであることができる。コンジュゲーションのための方法は当業者には周知であり、かつ本発明への使用のために包含される。
、(ii)IgA1の膜変異体ロングアイソフォーム(余分なcysを有するmalL)のテール領域:
、(iii)IgA1の膜ショートアイソフォーム(6アミノ酸のN末端欠失を含むmals)のテール領域:
、(iv)膜結合形のIgA2のテール領域:
、(v)膜結合形のIgDのテール領域:
、(vi)膜結合形のIgEのテール領域:
、(vii)膜結合形のIgGのテール領域:
、および(viii)膜結合形のIgMのテール領域
を含む。
、(ii)可溶形のIgA2のテール領域:
、(iii)可溶形のIgDのテール領域:
、および(iv)可溶形のIgMのテール領域:
を含む。
(i)
(ここで、Xは、セリン、アラニンまたはグリシンである)(SEQ ID NO:55)、(ii)
(ここで、各Xは、独立して、セリン、アラニンまたはグリシンから選択される)(SEQ ID NO:56)、(iii)
(ここで、各Xは、独立して、セリン、アラニンまたはグリシンから選択される)(SEQ ID NO:57)、(iv)
(ここで、Xは、セリン、アラニンまたはグリシンである)(SEQ ID NO:58)、および(v)
(ここで、Xは、セリン、アラニンまたはグリシンである)(SEQ ID NO:59)が挙げられる。改変させて遊離システイン残基が除去された分泌形の免疫グロブリンのテール領域から得られたリンカー配列の例には、(i)
(ここで、Xは、セリン、アラニンまたはグリシンである)(SEQ ID NO:60)、(ii)
(ここで、Xは、セリン、アラニンまたはグリシンである)(SEQ ID NO:61)、および(iii)
(ここで、Xは、セリン、アラニンまたはグリシンである)(SEQ ID NO:63)が挙げられる。
本明細書に記載の組成物の重要性および有用性は、軟骨修復における組成物の適用に例示され、融合タンパク質はHB-IGF-1である。関節への外傷、例えば前十字靭帯(ACL)断裂を含むものにより、変形性関節症の発症リスクは高まる。さらに、このリスクは、外科的な機能の再建によっても回復できず(Lohmander et al., 35 Am. J. Sports Med. 1756 (2007))、これは関節損傷後の初期の炎症反応および異化反応に関連し得る。Lohmander et al., 42 Arthritis Rheum. 534 (1999); Lohmander et al., 48 Arthritis Rheum. 3130 (2003); Irie et al., 10 Knee 93 (2003)。この期間における治療的介入は、これらの異化プロセスに対抗し、軟骨修復を促進するために特に重要であり得る。
を有する。また、遺伝子ID:3489(ヒトIGF1)も参照されたい。別の例示的なヒトIGF-1(変異体)は、アミノ酸残基配列:
を有する。生物学的活性を有するヒトIGF-1の変異体(国際公開公報第92/03477号;GenBank: CAA01451.1参照)はアミノ酸残基:megpetlcgaelvdalqfvcgdrgfyfnkptgygsssrrapqtgivdeccfrscdlrrlemycaplkpaksa(SEQ ID NO:9)を有する。
を有する。
を有し;別の組換えHB-リンカー-HB-リンカー-HB-X(ここで、HBはC16R変異体であり、リンカーはGGGであり、XはヒトIGF-1(SEQ ID NO:7)の変異体である)は:
により示されることができる。
を有する。いくつかの態様において、(SEQ ID NO:7の)完全長ヒトIGF-1とHB C16Rの例示的な融合物(例えば、HB-IGF)は、アミノ酸:
を有する。
で置換されることができる。例えば、別の例において、完全長ヒトIGF-1(例えばSEQ ID NO:7)とHB C17Kの融合物は、アミノ酸:
を有する。HB C17Rに融合したSEQ ID NO:8に対応するヒトIGF-1の切断短縮形は:
のアミノ酸配列を有し、成熟ヒトIGF-1とHB C17Kの融合物は:
を有する。
を含む、前記のHB-融合タンパク質の変異体を構築することができる。
を有する。また、遺伝子ID:8817を参照されたい。HBを、FGF-18(例えば、HB-FGF、FGF-HB、HB-リンカー-FGF、またはFGF-リンカー-HB)またはFGF-18の部分、例えば、成熟FGF-18の残基1-169のN末端またはC末端に融合させることができる。
を有する、成熟PTHであり得る。
に対応するN末端1〜34アミノ酸のフラグメント(PTH(1-34)とも称される)であり得る。いくつかの態様において、HBペプチドに融合させたPTHの部分は、以下のアミノ酸配列から選択され得る:PTH(1-31):
。
を含む。
を有する。また、PLHLH、遺伝子ID:5744も参照されたい。PTHrP HB融合タンパク質は、例えば、PTHrP-リンカー-HB; PTHrP(1-34)-リンカー-HB; PTHrP(1-36)-リンカー-HB; PTHrP(1-37)-リンカー-HB; PTHrP(1-40)-リンカー-HBなどのように並べられ得る。
、(ここで、NはAib(2-アミノイソ酪酸)である)(SEQ ID NO:39))、例えば、
(ここで、NはAib(2-アミノイソ酪酸)である)を含む。このPTHrP類似体または誘導体におけるAibは、α-アミノイソ酪酸(2-アミノイソ酪酸、α-メチルアラニンまたは2-メチルアラニンとも呼ばれる)を示す。このPTHrP関連ポリペプチドは、合成的にまたは組換え手段によって、またはその組合せによって製造されることができる。Wang et al., 292 Science 498 (2001); Ryu & Schultz, 3 Nat. Methods 263 (2006)を参照されたい。
を有する。また、遺伝子ID:3557を参照されたい。
。
。
。
;ヒトANGPTL3(225-455):
;ヒトANGPTL3(207-455):
が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。
さらに他の態様において、HBは、治療小分子の選択的送達を行なうために利用されることができる。例えば、小分子TR2-01829(PRO1の最適な類似体)は軟骨形成特性を有する。より具体的には、軟骨形成経路の下でMSCの分化を指令することが示された小分子開発候補であるPRO1または最適な類似体は、OAのための再生療法に有用であることを証明し得る。さらに、2-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(HS-Cf)は、TNF-α-刺激ブタ軟骨細胞におけるNO産生およびiNOS発現の強力な阻害剤であった。TNF-αにより誘発されたIRF-1活性をダウンレギュレーションすることによって(これは軟骨細胞の活性化を抑制し、軟骨の破断を防止した)、HS-Cfは、OA療法の可能性ある疾病修飾薬物であり得る。Liu et al., 31 J. Clin. Immunol. 1131 (2011)。インビトロおよびマウスでの研究は、小分子カルトゲニンが変形性関節症の処置を助けることもできることを示唆する。5(18) SciBX (2012年5月3日)。
本発明の別の局面は、対象に有効量のHB-Xコンジュゲート、例えば、HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xn(ここで、Xは活性作用物質である)を含む組換え融合タンパク質を投与することを含む、軟骨に関連する状態(例えば傷害または疾病)を処置する方法に関する。いくつかの態様において、軟骨に関連する状態の処置のための活性作用物質は治療タンパク質である。いくつかの態様において、治療タンパク質は、副甲状腺ホルモン(PTH);副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP);インターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL-1RA);線維芽細胞増殖因子18(FGF-18)、抗神経成長因子抗体;線維芽細胞増殖因子9(FGF-9);肝細胞増殖因子;TGFβ-スーパーファミリータンパク質、例えばTGFβ、TGFβ3、BMP2またはBMP7;またはその一部、類似体、誘導体もしくは機能的フラグメントから選択される。
治療タンパク質またはペプチドを含むHB-Xコンジュゲートの有効量、例えば治療有効量を、1回量または複数回の投与で患者に投与し得る。複数回の投与が投与される場合、投与は、例えば1時間、3時間、6時間、8時間、1日間、2日間、1週間、2週間、または1か月間、互いに間隔を置き得る。例えば、HB-Xを含む組成物は、例えば2、3、4、5、6、7、8、10、15、20週間またはそれ以上かけて投与されることができる。任意の特定の対象についての具体的な投与計画は、個体の必要性および組成物を投与する者または投与を監督する者の専門的判断に応じて、経時的に調整されるべきであることが理解されるべきである。例えば、治療薬の投与量は、低用量が十分な治療活性を与えない場合には増加させることができる。
および/または配列
を有するペプチドを含み得る。いくつかの態様において、ハイドロゲルは、
を含む。したがって、本発明のいくつかの局面において、HB-Xコンジュゲートをそれを必要とする対象に投与するための方法に関し、HB-Xコンジュゲートは、
の群から選択されるペプチドを含むハイドロゲル中に存在する。いくつかの態様において、本発明は、HB-Xおよびハイドロゲル(例えば、
の群から選択されるペプチドを含むハイドロゲル)を含む組成物を投与することを含む、軟骨に関連するまたは半月板に関連する臨床状態を処置する方法に関する。いくつかの態様において、本発明は、HB-Xおよびハイドロゲル(例えば、
の群から選択されるペプチドを含むハイドロゲル)を含む組成物を投与することを含む、神経疾病または神経疾患を処置する方法に関する。
本発明の組成物は、薬学的に許容される製剤に含むことができる。このような薬学的に許容される製剤は、生理学的に適合性である、薬学的に許容される担体または賦形剤、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含み得る。例えば、担体は、関節内注射に適切であることができる。賦形剤は、薬学的に許容される安定化剤を含む。本発明は、巨大分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフィアまたはビーズの形態の合成または天然ポリマーを含む、任意の薬学的に許容される製剤、および、水中油滴型エマルション、ミセル、混合ミセル、合成膜小胞、およびゲル、例えばヒアルロン酸ゲルを含む液体系の製剤に関する。
別の態様において、本発明は、本明細書に開示されているような方法、組成物およびキットに使用するためのHB-X融合タンパク質をコードするベクターを提供する。いくつかの態様において、ベクターは発現ベクターであり、研究者らが選択した活性作用物質をコードする核酸配列の挿入を可能とする。いくつかの態様において、本発明は、
から選択される少なくとも1つのヘパリン結合ペプチド(HB)をコードする核酸を含むベクターに関する。いくつかの態様において、ベクターは、研究者らが選択した活性作用物質をコードする核酸配列を、HB配列の3'または5'またはその両方に挿入するためのマルチクローニングサイトを含む。いくつかの態様において、ベクターは、複数のHBペプチドを含む。いくつかの態様において、ベクターはまた、リンカーペプチドをコードする少なくとも1つの核酸(例えば少なくともGGGを含む)を、Xをコードする核酸配列がHBペプチド核酸配列の3'または5'またはその両方に挿入されるかどうかに依存してマルチクローングサイトの前の、HBペプチド配列の3'または5'に含む。いくつかの態様において、ベクターはまた、少なくとも1つの活性作用物質(X)をコードする少なくとも1つの核酸配列を含む。
から選択されるヘパリン結合ペプチドであり;Xは活性作用物質であり、nは少なくとも1の整数である)をコードする核酸配列を含む。
から選択されるヘパリン結合ペプチドであり;Xは活性作用物質であり、mは少なくとも1の整数であり、n+oは少なくとも1の整数である)をコードする核酸配列を含む。
別の態様において、本発明は、本発明の方法の実施のためのキットを提供する。キットは好ましくは、HBペプチドおよびHBペプチドを活性作用物質(X)に付着させるための手段を含む1つまたは複数の容器を含む。いくつかの態様において、キットは、(i)
からなる群より選択される少なくとも1つのHBペプチド;およびHBペプチドを小分子へとコンジュゲートとさせるための化学的リンカーを含む。
から選択される少なくとも1つのヘパリン結合ペプチド(HB)をコードする核酸を含むベクター、および、少なくとも1つの活性作用物質をコードする核酸配列をベクターにサブクローニングするための適切な試薬(例えば制限酵素およびライゲーション酵素など)を含み得る。いくつかの態様において、キット中のベクターはまた、リンカーペプチドをコードする核酸配列を含み、これは、活性作用物質をクローニングしようとする場所に依存して、HBペプチドをコードする核酸配列の3'または5'(またはその両方)であり得る。
1.HBが、
から選択されるヘパリン結合ペプチドであり;Xが活性作用物質であり、かつnが少なくとも1の整数である、少なくとも1つのHBn-Xnを含む組成物。
2.リンカーをさらに含み、組成物が(HB-リンカー)n-Xnによって表される、項目1に記載の組成物。
3.リンカーが配列GGGを含むペプチドである、項目2に記載の組成物。
4.
から選択される、組成物のHB-リンカー部分を有する、項目3に記載の組成物。
5.Xが、神経栄養因子;ニューロトロフィン;神経成長因子(NGF);脳由来神経栄養因子(BDNF);ニューロトロフィン-3(NT-3);ニューロトロフィン-4(NT-4);毛様体神経栄養因子(CNTF);中脳アストロサイト由来神経栄養因子(MANF);保存ドーパミン神経栄養因子(CDNF);グリア細胞株由来神経栄養因子ファミリーリガンド;グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF);ニュールツリン(NRTN);アルテミン(ARTN);またはパーセフィン(PSPN);神経新生サイトカイン;インターロイキン-6;インターロイキン-11;インターロイキン-27;白血病抑制因子;毛様体神経栄養因子;カルジオトロフィン1;ニューロポイエチン;カルジオトロフィン様サイトカイン;線維芽細胞増殖因子2;抗炎症性サイトカイン;インターロイキン-4;インターロイキン-10;神経保護剤;ニューレグリン-1;血管内皮増殖因子(VEGF); Cerebrolysin(登録商標)(FPF-1070);エタネルセプト(Enbrel(登録商標)、ヒト免疫グロブリンG1のFc成分に融合した可溶性組換えTNFレセプター2);増殖分化因子11(GDF11);ストロマ細胞由来因子-1(SDF-1);ミオスタチン(増殖分化因子8(GDF8));副甲状腺ホルモン(PTH);副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP);インターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL-1RA);線維芽細胞増殖因子18(FGF-18);高移動度タンパク質2(HMG-2、高移動度グループボックス2(HMGB2)としても知られる);グルココルチコイドレセプター;治療抗体もしくはその一部、例えばRemicade(登録商標)(インフリキシマブ、抗TNF-α、Janssen Biotech, Horsham, PA)、Humira(登録商標)(アダリムマブ、抗TNF、Abbot Labs., N.Chicago, IL)もしくは抗神経成長因子抗体;線維芽細胞増殖因子9(FGF-9);肝細胞増殖因子;TGFβ-スーパーファミリータンパク質、例えばTGFβ、TGFβ3、BMP2、もしくはBMP7;または他の治療タンパク質;または前記のいずれかの機能的部分、変異体、類似体もしくは誘導体;または小分子活性作用物質から選択されるタンパク質である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
6.HBn-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnが融合タンパク質である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
7.XまたはリンカーがHBのN末端に融合している、項目1〜6に記載の組成物。
8.XまたはリンカーがHBのC末端に融合している、項目1〜6に記載の組成物。
9.n=2であり、かつXが、任意で少なくとも1つのリンカーペプチドを含むHBのN末端およびC末端の両方に融合している、項目1〜6に記載の組成物。
10.HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、副甲状腺ホルモン(PTH);副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP);インターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL-1RA);線維芽細胞増殖因子18(FGF-18)、抗神経成長因子抗体;線維芽細胞増殖因子9(FGF-9);肝細胞増殖因子;TGFβ-スーパーファミリータンパク質、例えばTGFβ、TGFβ3、BMP2、もしくはBMP7;またはその一部、類似体、誘導体もしくは機能的フラグメントから選択される治療タンパク質である、軟骨に関連する臨床状態(例えば傷害または疾病)を処置する方法。
11.HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階、さらに、同時にまたは別々にコルチコステロイドを投与する段階を含み、ここで、Xは、グルココルチコイドレセプターである、軟骨に関連する状態(例えば傷害または疾病)を処置する方法。
12.軟骨に関連する状態が、破断または剥離を含む関節軟骨欠損、部分的または完全な断裂を含む半月板欠損、変形性関節症、外傷性軟骨破断もしくは剥離、強直性脊椎炎、関節包炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、またはX連鎖低リン血症性くる病である、項目10または11に記載の方法。
13.HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン-3(NT-3)、ニューロトロフィン-4(NT-4)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、中脳アストロサイト由来神経栄養因子(MANF)、保存ドーパミン神経栄養因子(CDNF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン(NRTN)、アルテミン(ARTN)、パーセフィン(PSPN)、インターロイキン-6、インターロイキン-11、インターロイキン-27、白血病抑制因子、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン1、ニューロポイエチン、カルジオトロフィン様サイトカイン、FPF-1070、線維芽細胞増殖因子2、ニューレグリン-1、血管内皮増殖因子(VEGF)、またはその機能的部分、類似体もしくは誘導体から選択される治療タンパク質である、神経学的状態(例えば疾患または疾病)を処置する方法。
14.神経学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経変性、脳卒中、ハンチントン病、ピック病、糖尿病性神経障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ(Friedreich)運動失調症、アミロイドーシス、またはシャルコー・マリー・トゥース(Charcot Marie Tooth)症候群である、項目13に記載の方法。
15.項目1〜9のいずれか一項に記載の組成物を投与する段階を含む、角膜潰瘍/角膜擦過傷、タイゲソン(Thygeson)点状表層角膜症、角膜血管新生、フックス(Fuchs)ジストロフィー、乾性角結膜炎、網脈絡膜炎、網脈絡膜瘢痕、脈絡膜変性、遺伝性脈絡膜ジストロフィー、網膜剥離、網膜分離症、高血圧性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、網膜変性、黄斑変性、網膜上膜、網膜周辺部変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜色素変性症、眼球乾燥症、または網膜出血のような眼病を処置する方法。
16.HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、TNFレセプター2、インターロイキン−4またはインターロイキン−10から選択される治療タンパク質またはその一部である、炎症を処置する方法。
17.Xが小分子である、項目1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
18.融合タンパク質が、以下から選択される、項目6または32に記載の組成物。
19.
。
20.HBn=2であり、かつHBがXのN末端およびC末端の両方に融合しており、HBとN末端またはC末端との融合が、任意で、少なくとも1つのリンカーペプチドを含む、項目1〜6に記載の組成物。
21.HBn-Xnが(HB-リンカー)n-Xm-(HB-リンカー)oを含み、ここで、mは少なくとも1の整数であり、かつn+oは少なくとも1の整数である、項目1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
22.HBn-Xnが
から選択される2つ以上の異なるHBペプチドを含む、項目20に記載の組成物。
23.少なくとも2つのHBn-Xnコンジュゲートを含む、項目1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
24.Xが、SEQ ID NO:6〜9、SEQ ID NO:30〜41、SEQ ID NO:63およびSEQ ID NO:73〜76からなる群よりのタンパク質またはその機能的フラグメントのいずれか1つまたはその組合せから選択される、項目6、21または22のいずれか一項に記載の組成物。
25.活性作用物質Xをプロテオグリカンを発現している細胞または組織に送達するための、項目1〜9および17〜23のいずれか一項に記載の組成物。
26.組織が軟骨組織、神経組織、皮膚または皮下組織である、項目24に記載の組成物。
27.ハイドロゲルを含む、項目1〜9および17〜25のいずれか一項に記載の組成物。
28.ハイドロゲルが自己組織化ペプチドハイドロゲルである、項目26に記載の組成物。
29.自己組織化ペプチドハイドロゲルが、
から選択されるペプチドの少なくとも1つまたは組合せを含む、項目27に記載の組成物。
30.HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnが、ハイドロゲル上またはハイドロゲル内に存在する、項目10〜16のいずれか一項に記載の方法。
31.ハイドロゲルが自己組織化ペプチドハイドロゲルである、項目29に記載の方法。
32.自己組織化ペプチドハイドロゲルが、
から選択されるペプチドの少なくとも1つまたは組合せを含む、項目30に記載の方法。
33.HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnが、生体インプラント上または生体インプラント内に存在する、項目10〜16のいずれか一項に記載の方法。
34.生体インプラントが骨軟骨または半月板同種移植片である、項目32に記載の方法。
35.HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、アンジオポエチン様3(ANGPTL3)、ソマトスタチン(SST);またはそのフラグメント、部分、類似体、誘導体もしくは機能的フラグメントから選択される治療タンパク質である、軟骨に関連する臨床状態(例えば傷害または疾病)を処置する方法。
36.SSTの類似体が、オクトレオチド、パシレオチドまたはランレオチドから選択される、項目34に記載の方法。
37.
から選択される少なくとも1つのヘパリン結合ペプチド(HB)をコードする核酸を含む、ベクター。
38.少なくとも1つの活性作用物質(X)をコードする少なくとも1つの核酸配列をさらに含む、項目36に記載のベクター。
39.少なくとも1つのリンカーをコードする少なくとも1つの核酸配列をさらに含む、項目36に記載のベクター。
40.核酸配列が、少なくとも1つのHB-XnまたはXn-HBn融合タンパク質をコードし、ここで、HBは、
から選択されるヘパリン結合ペプチドであり、Xは活性作用物質であり、かつnは少なくとも1の整数である、項目37に記載のベクター。
41.核酸配列が少なくとも1つの(HB-リンカー)n-Xnまたは少なくとも1つのXn-(HB-リンカー)n融合タンパク質または少なくとも1つの(HB-リンカー)n-Xm-(HB-リンカー)o融合タンパク質をコードし、ここで、HBは、
から選択されるヘパリン結合ペプチドであり、Xは活性作用物質であり、mは少なくとも1の整数であり、かつn+oは少なくとも1の整数である、項目38に記載のベクター。
42.リンカーがGGGを含む、請求項36または38に記載のベクター。
43.Xまたはリンカーをコードする核酸配列が、HBをコードする核酸に対して5'にある、項目36〜41のいずれか一項に記載のベクター。
44.Xまたはリンカーをコードする核酸配列が、HBをコードする核酸に対して3'にある、項目36〜41のいずれか一項に記載のベクター。
45.HBペプチドをコードする核酸配列が、Xまたはリンカーをコードする核酸の5'および3'にある、項目36〜41のいずれか一項に記載のベクター。
46.ベクターが発現ベクターである、項目36〜44のいずれか一項に記載のベクター。
47.i.
からなる群より選択される少なくとも1つのHBペプチド;および
ii.HBペプチドを小分子にコンジュゲートするための化学的リンカー
を含む、キット。
48.項目36または38に記載のベクターと、活性作用物質(X)をコードする核酸配列を該ベクターに挿入するための試薬とを含む、キット。
49.項目36〜45のいずれか一項に記載のベクターを含む、細胞株。
軟骨結合アッセイ:
軟骨外植片を、1〜2週令の新生仔ウシの後膝関節から収集した(Research 87 Inc., Boylston MA)。関節軟骨を薄片化し、直径3mmの円板によって厚さ1mmとなるまで叩き、低グルコースDMEM中で37℃でインキュベートした。
軟骨円板を、液体窒素中で冷却しながら個々に微粉砕した。粉末を、0.1%TritonX-100、1mM PMSFおよびプロテアーゼ阻害剤混液(Sigma)を含む溶解緩衝液中に再懸濁し、4℃で一晩かけて回転させた。得られた抽出物を遠心分離によって清澄化し、タンパク質濃度を660nmのProtein Assay(Pierce)を用いてアッセイした。
リタイア雄繁殖ラットをCharles Riverから入手した。ラットを安楽死させ、組織を収集した。解剖後に脊髄組織を採取し、同じような部分となるように分割した。各部分を秤量し、その後、24ウェルプレート中の1mLの無血清DMEM中で37℃でインキュベートした。その後、培地を、何も付加されていないか、1μg/mlのIGF-1を含むか、または1μg/mlのHB-IGF-1を含むのいずれかである、無血清DMEMと交換した。IGF-1はヒト組換えIGF-1(Increlex, Tercica)であった。IGF-1をHB(C17R)(SEQ ID NO:21)に融合させた。HB-IGF-1をヒト組換えHB-C17R-IGF-1として発現させ、大腸菌(E.coli)における発現後に封入体から抽出した。脊髄をHB-IGF-1と共に1日間インキュベーションした後、培地を、何も添加されていない無血清DMEMと交換した。1セットの組織を「0日目」の試料として回収し、-20℃で凍結保存した。その後、組織試料を洗い出しから24時間後(「1日目」)に採取した。
タンパク質を、凍結した脊髄組織から、1mlの溶解緩衝液/100mgの組織中でホモジナイズすることによって抽出した。溶解緩衝液は、1mMのPMSFおよびプロテアーゼ阻害剤混液(Sigma)と共に0.1%のTrition X-100を含んでいた。全タンパク質濃度を測定し、等量の全タンパク質を含む抽出物の一部を還元試料緩衝液中で煮沸し、ウェスタン分析のために4〜12%のBis-Trisゲル上にローディングした。
可溶性HB-IGF-1の優れた発現が、野生型(SEQ ID NO:20)およびC17S配列(SEQ ID NO; 41)と比較して、増強HBペプチド(例えばC17RおよびC17K)配列を用いて検出された。以下のプラスミドからのタンパク質発現を評価した:(i)pET24a(+)におけるプラスミド04 HB(C17K)-IGF-1、(ii)pET24a(+)におけるプラスミド05 HB(C17R)-IGF-1、(iii)pET24a(+)におけるプラスミド06 HB(C17S)-IGF-1、および(iv)pET24a(+)におけるプラスミド07: HB-IGF-1。HB-IGF-1および突然変異体(上記に列挙)をT7 Express E.coli細胞に形質転換し、1Lのバッチ中のルリア・ベルターニ(LB)培地中で増殖させた。タンパク質発現を、1mMのイソプロピルβ-D-チオガラクトシドを用いて4時間誘導し、その後、細胞を遠心分離によって収集した。タンパク質を、10mlのBugBuster Master Mix native extraction reagent (Novagen)を用いて抽出した。10μlの各試料を4〜12%のBis-Trisゲル上で還元条件下で泳動した。発現レベルを、ウェスタンブロットによってIGF-1抗体ab9572(AbCam)を使用して比較した。
増強HB(C17R)ペプチドを含む可溶性HB-IGF-1融合タンパク質の精製に対する優れた収量が検出された。以下のプラスミドからの融合タンパク質の以下の収量が評価された:(i)pET24a(+)におけるプラスミド05 HB(C17R)-IGF-1、または(ii)pET24a(+)におけるプラスミド07: HB-IGF-1。
HB-IGF-1構築物は、成熟IGF-1タンパク質のアミノ末端に融合したヘパリン結合ドメインを発現させるように作製された。HB-IGF-1融合タンパク質は、大腸菌における組換え発現によって産生され、リフォールディングされ、逆相クロマトグラフィーによって精製された。ヒト組換えIGF-1は市販されており、例えばINCRELEX(登録商標)(メカセルミン [rDNA起源], Ipsen Biopharmaceuticals, Inc., Basking Ridge, NJ)。
実験は、雄Lewisラット(251〜275g、Charles River, Wilmington, MA)を用いて実施された。全ての動物手順は、Harvard Medical Area Standing Committee on Animalsによって承認された。
ラットを、100μgのHB-IGF-1、100μgのIGF-1またはPBSを含む1回の関節内注射を右膝蓋大腿関節に受けるように無作為に割り当てた。動物を注射から2日後または4日後に屠殺した。屠殺後、右膝関節からの半月板を収集し、37℃で、5μCi/mlの35S-硫酸塩を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で18時間インキュベートした。インキュベーション後、試料を4回、15分間、硫酸塩を含むPBS中で洗浄して、取り込まれていない放射標識を除去した。試料を一晩かけて1mg/mlのプロテイナーゼKを用いて60℃で消化し、放射能標識の取り込みを、液体シンチレーションカウンターで測定した。
手術手順のために、ラットを、3つの群の1つに無作為に割り当てた:100μgのHB-IGF-1、100μgのIGF-1またはPBSを含む50μlの関節内注射液を右膝関節に。初回注射は、内側半月断裂(MMT)の1日前に投与された。MMTモデルは以前に記載されているように使用された。Gerwin et al., 18 Osteoarthr. Cartil. S24 (2010)。簡潔に言えば、皮膚切開は、膝の内側の面を横切って行なわれた。内側側副靭帯を、鈍的切開によってさらし、横切開した。内側半月板は内側に曲げられ、これを切断して完全断裂を模倣した。その後の関節内注射をMMTの7日後および14日後に投与した。動物を手術から21日後に屠殺した。
本発明者らは、SEQ ID NO:20におけるアミノ酸残基17(SEQ ID NO:1のアミノ酸残基16に対応する)の改変は、組織におけるHB-融合タンパク質の収量および保持を増加させ得ることを実証した。SEQ ID NO:20の17-merのHBペプチドを使用して、本発明者らは、C17S
または野生型HB(SEQ ID NO:20)を含むHB-IGF-1融合タンパク質と比較して、増強HB(eHB)ペプチド:C17K(SEQ ID NO:22)およびC17R(SEQ ID NO:21)を含む融合タンパク質と共にインキュベートした軟骨外植片において、可溶性HB-IGF-1が予期せぬ優れた保持を示すことを実証する。さらに、C17S
または野生型HB(SEQ ID NO:20)を含むHB-IGF-1融合タンパク質と比較して、増強HB(eHB)ペプチド:C17K(SEQ ID NO:22)およびC17R(SEQ ID NO:21)を含む融合タンパク質と共にインキュベートした軟骨外植片において、可溶性HB-IGF-1が予期せぬ優れた発現を示す(図5)。
実施例1〜4において、本発明者らは、IGF-1とヘパリン結合(HB)との融合物は、非常に豊富な硫酸コンドロイチンプロテオグリカンとの相互作用を通して、軟骨組織内に融合タンパク質がより長く保持されることを可能とすることを実証する。しかしながら、他の組織もまた、その細胞外マトリックスに豊富な負に荷電したプロテオグリカンを有する。したがって、本発明者らは、HB-IGF-1融合タンパク質が、脊髄から収集された神経組織においてタンパク質がより長く保持されるかどうかを評価した。
実施例1〜4において、本発明者らは、IGF-1とHBドメインの融合は、軟骨におけるIGF-1融合タンパク質の標的化されかつ持続された保持を可能とすることを実証する。しかしながら、本明細書において考察されているように、HBドメインの融合は、IGF-1タンパク質に限定されない。したがって、HBを、複数の治療タンパク質の標的化送達のための戦略としてあらゆる活性作用物質に融合させることができる。
1. PTH(1-34)-ビオチン:
2. PTH(1-34)-リンカー-HB-ビオチン:
ビオチンは、PTH(1-34)およびPTH(1-34)-リンカー-HBペプチドに、同定および追跡目的で付加された。同様に、ビオチンを含まないPTH(1-34)-リンカー-HB構築物は、治療目的で使用されることができる。さらに、本明細書に開示されているように、リンカーを用いないで使用することもできる。軟骨外植片におけるPTHの存在のウェスタンブロット分析のための、ウサギポリクローナル抗PTH抗体はAbcam(ab40630)製であった。
への融合によるPTH(1-34)ペプチドの改変は、軟骨組織におけるPTHペプチドのより長い保持を可能とすることを本明細書において実証した。したがって、PTH-HBペプチドを、損傷後またはOA中の軟骨減少を予防するために軟骨組織において保持させることができる。
(SEQ ID NO:31)を有する。また、遺伝子ID:8817を参照されたい。HBを、FGF-18(例えば、HB-FGF、FGF-HB、HB-リンカー-FGF、またはFGF-リンカー-HB)またはFGF-18の部分、例えば、成熟FGF-18の残基1-169のN末端またはC末端に融合させることができる。
(SEQ ID NO:82)。
Claims (48)
- リンカーをさらに含み、組成物が(HB-リンカー)n-Xnによって表される、請求項1記載の組成物。
- リンカーが配列GGGを含むペプチドである、請求項2記載の組成物。
- Xが、神経栄養因子;ニューロトロフィン;神経成長因子(NGF);脳由来神経栄養因子(BDNF);ニューロトロフィン-3(NT-3);ニューロトロフィン-4(NT-4);毛様体神経栄養因子(CNTF);中脳アストロサイト由来神経栄養因子(MANF);保存ドーパミン神経栄養因子(CDNF);グリア細胞株由来神経栄養因子ファミリーリガンド;グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF);ニュールツリン(NRTN);アルテミン(ARTN);またはパーセフィン(PSPN);神経新生サイトカイン;インターロイキン-6;インターロイキン-11;インターロイキン-27;白血病抑制因子;毛様体神経栄養因子;カルジオトロフィン1;ニューロポイエチン;カルジオトロフィン様サイトカイン;線維芽細胞増殖因子2;抗炎症性サイトカイン;インターロイキン-4;インターロイキン-10;神経保護剤;ニューレグリン-1;血管内皮増殖因子(VEGF); Cerebrolysin(登録商標)(FPF-1070);エタネルセプト(Enbrel(登録商標)、ヒト免疫グロブリンG1のFc成分に融合した可溶性組換えTNFレセプター2);増殖分化因子11(GDF11);ストロマ細胞由来因子-1(SDF-1);ミオスタチン(増殖分化因子8(GDF8));副甲状腺ホルモン(PTH);副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP);インターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL-1RA);線維芽細胞増殖因子18(FGF-18);高移動度タンパク質2(HMG-2、高移動度グループボックス2(HMGB2)としても知られる);グルココルチコイドレセプター;治療抗体もしくはその一部、例えばRemicade(登録商標)(インフリキシマブ、抗TNF-α、Janssen Biotech, Horsham, PA)、Humira(登録商標)(アダリムマブ、抗TNF、Abbot Labs., N. Chicago, IL)もしくは抗神経成長因子抗体;線維芽細胞増殖因子9(FGF-9);肝細胞増殖因子;TGFβ-スーパーファミリータンパク質、例えばTGFβ、TGFβ3、BMP2、もしくはBMP7;または他の治療タンパク質;または前記のいずれかの機能的部分、変異体、類似体もしくは誘導体;または小分子活性作用物質から選択されるタンパク質である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- HBn-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnが融合タンパク質である、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- XまたはリンカーがHBのN末端に融合している、請求項1〜6記載の組成物。
- XまたはリンカーがHBのC末端に融合している、請求項1〜6記載の組成物。
- n=2であり、かつXが、任意で少なくとも1つのリンカーペプチドを含むHBのN末端およびC末端の両方に融合している、請求項1〜6記載の組成物。
- HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、副甲状腺ホルモン(PTH);副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP);インターロイキン1レセプターアンタゴニスト(IL-1RA);線維芽細胞増殖因子18(FGF-18)、抗神経成長因子抗体;線維芽細胞増殖因子9(FGF-9);肝細胞増殖因子;TGFβ-スーパーファミリータンパク質、例えばTGFβ、TGFβ3、BMP2、もしくはBMP7;またはその一部、類似体、誘導体もしくは機能的フラグメントから選択される治療タンパク質である、軟骨に関連する臨床状態(例えば傷害または疾病)を処置する方法。
- HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階、さらに、同時にまたは別々にコルチコステロイドを投与する段階を含み、ここで、Xは、グルココルチコイドレセプターである、軟骨に関連する状態(例えば傷害または疾病)を処置する方法。
- 軟骨に関連する状態が、破断または剥離を含む関節軟骨欠損、部分的または完全な断裂を含む半月板欠損、変形性関節症、外傷性軟骨破断もしくは剥離、強直性脊椎炎、関節包炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、またはX連鎖低リン血症性くる病である、請求項10または11記載の方法。
- HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン-3(NT-3)、ニューロトロフィン-4(NT-4)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、中脳アストロサイト由来神経栄養因子(MANF)、保存ドーパミン神経栄養因子(CDNF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン(NRTN)、アルテミン(ARTN)、パーセフィン(PSPN)、インターロイキン-6、インターロイキン-11、インターロイキン-27、白血病抑制因子、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン1、ニューロポイエチン、カルジオトロフィン様サイトカイン、FPF-1070、線維芽細胞増殖因子2、ニューレグリン-1、血管内皮増殖因子(VEGF)、またはその機能的部分、類似体もしくは誘導体から選択される治療タンパク質である、神経学的状態(例えば疾患または疾病)を処置する方法。
- 神経学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経変性、脳卒中、ハンチントン病、ピック病、糖尿病性神経障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、プリオン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ(Friedreich)運動失調症、アミロイドーシス、またはシャルコー・マリー・トゥース(Charcot Marie Tooth)症候群である、請求項13記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物を投与する段階を含む、角膜潰瘍/角膜擦過傷、タイゲソン(Thygeson)点状表層角膜症、角膜血管新生、フックス(Fuchs)ジストロフィー、乾性角結膜炎、網脈絡膜炎、網脈絡膜瘢痕、脈絡膜変性、遺伝性脈絡膜ジストロフィー、網膜剥離、網膜分離症、高血圧性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、網膜変性、黄斑変性、網膜上膜、網膜周辺部変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜色素変性症、眼球乾燥症、または網膜出血のような眼病を処置する方法。
- HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、TNFレセプター2、インターロイキン−4またはインターロイキン−10から選択される治療タンパク質またはその一部である、炎症を処置する方法。
- Xが小分子である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- HBn=2であり、かつHBがXのN末端およびC末端の両方に融合しており、HBとN末端またはC末端との融合が、任意で、少なくとも1つのリンカーペプチドを含む、請求項1〜6記載の組成物。
- HBn-Xnが(HB-リンカー)n-Xm-(HB-リンカー)oを含み、ここで、mは少なくとも1の整数であり、かつn+oは少なくとも1の整数である、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも2つのHBn-Xnコンジュゲートを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- Xが、SEQ ID NO:6〜9、SEQ ID NO:30〜41、SEQ ID NO:63およびSEQ ID NO:73〜76からなる群よりのタンパク質またはその機能的フラグメントのいずれか1つまたはその組合せから選択される、請求項6、21または22のいずれか一項記載の組成物。
- 活性作用物質Xをプロテオグリカンを発現している細胞または組織に送達するための、請求項1〜9および17〜23のいずれか一項記載の組成物。
- 組織が軟骨組織、神経組織、皮膚または皮下組織である、請求項24記載の組成物。
- ハイドロゲルを含む、請求項1〜9および17〜25のいずれか一項記載の組成物。
- ハイドロゲルが自己組織化ペプチドハイドロゲルである、請求項26記載の組成物。
- HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnが、ハイドロゲル上またはハイドロゲル内に存在する、請求項10〜16のいずれか一項記載の方法。
- ハイドロゲルが自己組織化ペプチドハイドロゲルである、請求項29記載の方法。
- HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnが、生体インプラント上または生体インプラント内に存在する、請求項10〜16のいずれか一項記載の方法。
- 生体インプラントが骨軟骨または半月板同種移植片である、請求項32記載の方法。
- HB-Xnまたは(HB-リンカー)n-Xnを含む組換え融合タンパク質の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、Xは、アンジオポエチン様3(ANGPTL3)、ソマトスタチン(SST);またはそのフラグメント、部分、類似体、誘導体もしくは機能的フラグメントから選択される治療タンパク質である、軟骨に関連する臨床状態(例えば傷害または疾病)を処置する方法。
- SSTの類似体が、オクトレオチド、パシレオチドまたはランレオチドから選択される、請求項34記載の方法。
- 少なくとも1つの活性作用物質(X)をコードする少なくとも1つの核酸配列をさらに含む、請求項36記載のベクター。
- 少なくとも1つのリンカーをコードする少なくとも1つの核酸配列をさらに含む、請求項36記載のベクター。
- リンカーがGGGを含む、請求項36または38記載のベクター。
- Xまたはリンカーをコードする核酸配列が、HBをコードする核酸に対して5'にある、請求項36〜41のいずれか一項記載のベクター。
- Xまたはリンカーをコードする核酸配列が、HBをコードする核酸に対して3'にある、請求項36〜41のいずれか一項記載のベクター。
- HBペプチドをコードする核酸配列が、Xまたはリンカーをコードする核酸の5'および3'にある、請求項36〜41のいずれか一項記載のベクター。
- ベクターが発現ベクターである、請求項36〜44のいずれか一項記載のベクター。
- 請求項36または38記載のベクターと、活性作用物質(X)をコードする核酸配列を該ベクターに挿入するための試薬とを含む、キット。
- 請求項36〜45のいずれか一項記載のベクターを含む、細胞株。
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