JP7280193B2 - 軟骨ホーミングペプチドコンジュゲート及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2017年3月16日に出願された米国仮特許出願第62/472,485号明細書の利益を主張するものであり、この開示全体が参照により援用される。
本願は、ASCII形式で電子的に提出された、本明細書によって全体として参照により援用される配列表を含む。2018年3月15日に作成された前記ASCII複製物は、名称が45639-711_601_SL.txtであり、302,571バイトのサイズである。
本明細書において言及、開示又は参照される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、本明細書において全体として、各個別の刊行物、特許、又は特許出願が参照によって援用されることが具体的且つ個別に示されたものとするのと同程度に参照により援用される。
本明細書におけるシスチン高密度ペプチドは、抗体様親和性で標的に結合することができる。シスチン高密度ペプチドは、複数の軟骨領域、組織、構造又は細胞の活性を調節することができる。例えば、一部の実施形態において、骨修飾薬にコンジュゲートされたシスチン高密度ペプチドは、罹患関節の軟骨にホーミングして薬物を放出することにより、蝕まれた又は損傷を受けた骨の範囲に、ペプチドの軟骨ターゲティング機能がない場合に実現し得るよりも高い局所的薬物濃度を生じさせる。シスチン高密度ペプチドは、靱帯、筋肉、腱、滑液嚢、結合組織、血管、末梢神経、破骨細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、滑膜細胞、単球/マクロファージ、リンパ球、形質細胞、脂肪細胞、内皮細胞、ニューロン、靱帯、筋肉、腱、及び滑液嚢などの隣接組織又は細胞に影響を及ぼし得る薬物にコンジュゲートすることができる。薬物にコンジュゲートされたシスチン高密度ペプチドは、軟骨及びその成分、例えば、軟骨細胞、細胞外マトリックス、任意の種類のコラーゲン、ヒアルロナン(hyaluranon)、アグレカン(軟骨特異的プロテオグリカンコアタンパク質(CSPCP)としても知られる)、プロテオグリカン類、グリコサミノグリカン類(glycoasminoglycans)、糖タンパク質類、デコリン、ビクリカン(biclycan)、フィブロモジュリン、又は細胞外マトリックス及び関節の他の成分、又は上記に挙げたとおりの関節及び軟骨組織における本明細書に記載されるものなどの他の隣接成分に結合し、そこにホーミングし、そこに移動し、そこに蓄積し、それによって保持され、又はそこに向けられることができる。軟骨関連障害の治療のためペプチド及びペプチド-薬物コンジュゲートが標的化し得る軟骨領域、組織、及び構造の一部には、以下が含まれる:(a)弾性軟骨;(b)関節軟骨及び骨端軟骨などの硝子軟骨;(c)線維軟骨;及び(d)上記(a)~(c)の任意の細胞又は細胞型。軟骨関連障害の治療のためペプチド及びペプチド-薬物コンジュゲートが標的化し得る範囲の一部には、以下が含まれる:軟骨には、膝、股関節、又は指などの関節、鼻軟骨、脊椎軟骨、気管軟骨、及び肋軟骨が含まれる。様々な態様において、軟骨成分はアグレカン及びII型コラーゲンを含む。加えて、一部の実施形態において、シスチン高密度ペプチドは細胞に透過し得る。他の実施形態において、シスチン高密度ペプチドは細胞に侵入しない。他の実施形態において、シスチン高密度ペプチドは他の種類の分子と比較して、より迅速なクリアランス及び細胞取込みを呈する。
GS-VRIPVSCKHSGQCLKPCKDA-GMRFGKCMNGK-CDCTPK-(配列番号26)、
GSQVQTNVKCQGGS-CASVCRREIGVAAGKCINGK-CVCYRN-(配列番号30)、
GS-----ISCTGSKQCYDPCKRKTGCPNAKCMNKS-CKCYGCG(配列番号29)、
GSEV---IRCSGSKQCYGPCKQQTGCTNSKCMNKV-CKCYGCG(配列番号31)、
GSAVCVYRT------CDKDCKRR-GYRSGKCINNA-CKCYPYG(配列番号28)、
GS----GIVC---KVCKIICGMQ-GKKVNICKAPIKCKCKKG-(配列番号24)、及び
GSQIYTSKECNGSSECYSHCEGITGKRSGKCINKK-CYCYR--(配列番号33)[式中、配列において以下の残基は独立に入れ替えられてもよい:K及びR;M、I、L、及びV;G及びA;S及びT;Q及びN;及びXは独立に任意の数の任意のアミノ酸又はアミノ酸無しであってもよい。N末端GS配列は本開示のペプチド間で含まれても、又は除かれてもよい]。
-VRIPVSCKHSGQCLKPCKDA-GMRFGKCMNGKCDCTPK-(配列番号316)、
GVPINVKCRGSRDCLDPCKKA-GMRFGKCINSKCHCTP--(配列番号317)、
---EVIRCSGSKQCYGPCKQQTGCTNSKCMNKVCKCYGCG(配列番号321)、
GVIINVKCKISRQCLEPCKKA-GMRFGKCMNGKCHCTPK-(配列番号333)、
GVPTDVKCRGSPQCIQPCKDA-GMRFGKCMNGKCHCTPK-(配列番号337)、
GVPINVSCTGSPQCIKPCKDA-GMRFGKCMNRKCHCTPK-(配列番号338)、
-VGINVKCKHSGQCLKPCKDA-GMRFGKCINGKCDCTPK-(配列番号340)、
GVPINVRCRGSRDCLDPCRRA-GMRFGRCINSRCHCTP--(配列番号398)、
QKILSNRCNNSSECIPHCIRIFGTRAAKCINRKCYCYP--(配列番号474)、
-VFINVKCRGSPECLPKCKEAIGKSAGKCMNGKCKCYP--(配列番号483)、
-VPTDVKCRGSPQCIQPCKDA-GMRFGKCMNGKCHCTP--(配列番号486)、
--AEIIRCSGTRECYAPCQKLTGCLNAKCMNKACKCYGCV(配列番号543)、
-RPTDIKCSASYQCFPVCKSRFGKTNGRCVNGLCDCF---(配列番号544)、
-QFTDVKCTGSKQCWPVCKQMFGKPNGKCMNGKCRCYS--(配列番号545)、
-VGINVKCKHSRQCLKPCKDA-GMRFGKCTNGKCHCTPK-(配列番号546)、
-VVIGQRCYRSPDCYSACKKLVGKATGKCTNGRCDC----(配列番号547)、
--NFKVEGACSKPCRKYCIDK-GARNGKCINGRCHCYY--(配列番号548)、及び
QIDTNVKCSGSSKCVKICIDRYNTRGAKCINGRCTCYP--(配列番号549)。
GS---ACKGVFDACTPGKNECC-PNRVCSDK-H----KWCKWKL---(配列番号32)、
GS---GCLEFWWKCNPNDDKCCRPKLKCSKLF-----KLCNFSFG--(配列番号34)、
GSSEKDCIKHLQRCR-ENKDCC--SKKCSRR-GTNPEKRCR------(配列番号25)、及び
GS---GCFGY--KCDYY-KGCCSGYV-CSPTW-----KWCVRPGPGR(配列番号36)[式中、配列において以下の残基は独立に入れ替えられてもよい:K及びR;M、I、L、及びV;G及びA;S及びT;Q及びN;及びXは独立に任意の数の任意のアミノ酸又はアミノ酸無しであってもよい。N末端GS配列は本開示のペプチド間で含まれても、又は除かれてもよい]。
多重配列アラインメントはまた、分光光度レポート用のチロシン又はトリプトファン残基の付加に可能な位置も同定することができる。配列番号108などのペプチド(本来280nmで低いUV吸光度のアミノ酸のみを含有する)にチロシン又はトリプトファンなどの芳香族アミノ酸を取り込むと、分析上有利となり得る。チロシン及びトリプトファンアミノ酸は芳香族環状構造を含有する。これらの残基は、表2に示すとおり、他のアミノ酸には存在しない特徴的な吸収及び発光波長並びに良好な量子収量を有する。チロシン及びトリプトファンは両方ともに、250~300nmのUV吸光度範囲で、ペプチド蛍光がこれらの芳香族分子に特異的であるため、溶液中でのペプチドの分析的検出に良好な「ハンドル」を提供することができる。配列番号108などのペプチドの検出は220nmにおけるペプチド結合の吸光度に頼るが、溶媒中の微量不純物を含めた他の多くの材料もまたシグナルに寄与することが多く、トリプトファン及びチロシンを含有するペプチドの吸光度及び蛍光特性は、大幅に選択性及び感度の高い検出をもたらし得る。従って芳香族アミノ酸を取り入れることにより、濃度及び純度測定に更に良好に適したペプチドを作り出すことができ、これは、分析、プロセス開発、製造、並びに他の薬剤開発及び薬剤製造活動の間に有用であり得る。取り込みは、ペプチド中の1つ以上のアミノ酸のTyr及び/又はTrpへの置換、ペプチドへのTyr及び/又はTrpの挿入、又はペプチドのN末端又はC末端へのTyr及び/又はTrpの付加のいずれかを用いて実現することができる。
ペプチドは、種々の方法のうちの1つ以上で化学的に修飾することができる。一部の実施形態において、ペプチドは、機能が追加され、機能が欠失し、又はインビボ挙動が修飾されるように突然変異させることができる。ジスルフィド連結間の1つ以上のループを他のペプチドからの活性エレメントを含むように修飾又は置換することができる(Moore and Cochran,Methods in Enzymology,503,p.223-251,2012に記載されるなど)。アミノ酸はまた、半減期又はバイオアベイラビリティが増加し、インビボでの結合挙動が修飾され、追加され、又は欠失し、新規ターゲティング機能が追加され、表面電荷及び疎水性が修飾され、又はコンジュゲーション部位が許容されるなどのように突然変異させることもできる。N-メチル化は、本開示のペプチドに存在し得るメチル化の一例である。一部の実施形態において、ペプチドは、遊離アミンのメチル化によって修飾することができる。例えば、完全なメチル化は、ホルムアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元性のメチル化を用いて達成することができる。
本開示に係るペプチドは、ペプチド生物学的薬剤又はアミノ酸を含む他の薬剤(例えば、抗体又は抗体断片、受容体又は受容体断片、リガンド又はリガンド断片、ホルモン又はホルモン断片、成長因子及び成長因子断片、生物学的毒素及びその断片、又はペプチドの他の活性部分)、タンパク質、ペプチドに、又は小分子、RNA、DNA、又は軟骨疾患、障害、若しくは傷害の治療に用いられる他の活性薬剤分子構造にコンジュゲート又は融合されてもよい。ペプチド活性薬剤コンジュゲートは、本明細書に記載される任意の機構によって活性薬剤にコンジュゲートされたペプチドであり得る。例えば、ペプチドを活性薬剤に共有結合的にコンジュゲートしてペプチド活性薬剤コンジュゲートを形成してもよい。ペプチドを活性薬剤に化学的にコンジュゲートしてペプチド活性薬剤コンジュゲートを形成してもよい。ペプチド及び活性薬剤を融合タンパク質として発現させてペプチド活性薬剤コンジュゲートを形成してもよい。例えば、抗体又はその断片及びペプチドを融合タンパク質として発現させてペプチド活性薬剤コンジュゲートを形成してもよい。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載されるとおりのペプチドは、機能的能力を提供する活性薬剤などの別の分子に融合することができる。ペプチドは、ペプチドの配列を活性薬剤の配列と共に含有するベクターの発現によって活性薬剤とコンジュゲートさせてもよい。様々な実施形態において、ペプチドの配列と活性薬剤の配列とは同じオープンリーディングフレーム(ORF)から発現する。様々な実施形態において、ペプチドの配列と活性薬剤の配列とは連続配列を含み得る。かかる融合ペプチドの作製には、当該技術分野において公知の様々なベクター及び組換えシステムを利用することができる。ペプチド及び活性薬剤は各々が、別々に発現させたときのその機能的能力と比較して融合ペプチドにおいて同様の機能的能力を保持し得る。
本明細書には、軟骨障害又は腎障害のいずれか、又は両方の検出及び追跡に使用するための、本発明のペプチドにコンジュゲートし得る薬剤が記載される。本明細書に記載されるとおり、ある種の活性薬剤は、軟骨及び/又は腎臓障害、疾患又は傷害の診断、手術及び治療の補助、予後判定及び進行又は寛解の追跡における使用について非限定的な例示的方法で記載されることが理解される。かかる検出可能薬剤のうちの1つ以上が、本発明のペプチドに単独で、又は本明細書に記載される1つ以上の活性薬剤と組み合わせてコンジュゲートされてもよい。更に一部の検出可能薬剤(例えば、数ある中でも特に、放射性核種、放射性同位体、放射線増感剤及び光増感剤)はまた、更に治療活性も及ぼし得る。ペプチドは、イメージング、研究、療法薬、セラノスティクス、医薬品、化学療法、キレート療法、標的薬物送達、及び放射線療法において使用される薬剤にコンジュゲートされてもよい。薬剤は検出可能薬剤であってもよい。一部の実施形態において、本発明のペプチドは、金属、放射性同位体、色素、フルオロフォア、又はイメージングにおいて使用することのできる別の好適な材料など、検出可能薬剤にコンジュゲートされる。放射性同位体の非限定的な例としては、α放射体、β放射体、ポジトロン放射体、及びγ放射体が挙げられる。一部の実施形態において、金属又は放射性同位体は、アクチニウム、アメリシウム、ビスマス、カドミウム、セシウム、コバルト、ユウロピウム、ガドリニウム、イリジウム、鉛、ルテチウム、マンガン、パラジウム、ポロニウム、ラジウム、ルテニウム、サマリウム、ストロンチウム、テクネチウム、タリウム、及びイットリウムからなる群から選択される。一部の実施形態において、金属は、アクチニウム、ビスマス、鉛、ラジウム、ストロンチウム、サマリウム、又はイットリウムである。一部の実施形態において、放射性同位体は、アクチニウム-225又は鉛-212である。一部の実施形態において、フルオロフォアは、650nm~4000nmの波長の電磁放射線を発する蛍光剤であり、かかる発光はかかる薬剤の検出に使用される。一部の実施形態においてフルオロフォアは、DyLight-680、DyLight-750、VivoTag-750、DyLight-800、IRDye-800、VivoTag-680、Cy5.5、又はインドシアニングリーン(ICGクラスの色素)を含めた、本開示においてコンジュゲート分子として使用される(又は各分子クラスに適用されるとおりの)可能性のある蛍光色素の非限定的な例からなる群から選択される蛍光剤である。一部の実施形態において、近赤外色素としてはシアニン色素が挙げられる。本開示におけるコンジュゲート分子として使用される蛍光色素の更なる非限定的な例としては、アクリジン(acradine)オレンジ又はイエロー、Alexa Fluor及びその任意の誘導体、7-アクチノマイシンD、8-アニリノナフタレン-1-スルホン酸、ATTO色素及びその任意の誘導体、オーラミン-ローダミン染色剤及びその任意の誘導体、ベンズアントロン(bensantrhone)、ビマン、9-10-ビス(フェニルエチニル)アントラセン、5,12-ビス(フェニルエチニル)ナフタセン(naththacene)、ビスベンズイミド、ブレインボー、カルセイン、カルボキシフルオセイン(carbodyfluorescein)及びその任意の誘導体、1-クロロ-9,10-ビス(フェニルエチニル)アントラセン及びその任意の誘導体、DAPI、DiOC6、DyLight Fluor及びその任意の誘導体、エピコッコノン、臭化エチジウム、FlAsH-EDT2、Fluo色素及びその任意の誘導体、FluoProbe及びその任意の誘導体、フルオレセイン及びその任意の誘導体、Fura及びその任意の誘導体、GelGreen及びその任意の誘導体、GelRed及びその任意の誘導体、蛍光タンパク質及びその任意の誘導体、mアイソフォームタンパク質及びその任意の誘導体、例えばmCherry、ヘプタメチン色素(hetamethine dye)及びその任意の誘導体、ヘキスト(hoeschst)染色剤、イミノクマリン、インディアンイエロー、indo-1及びその任意の誘導体、ラウルダン、ルシファーイエロー及びその任意の誘導体、ルシフェリン及びその任意の誘導体、ルシフェラーゼ及びその任意の誘導体、メロシアニン(mercocyanine)及びその任意の誘導体、ナイル色素及びその任意の誘導体、ペリレン、フロキシン、フィコ色素及びその任意の誘導体、ヨウ化プロピジウム(propium iodide)、ピラニン、ローダミン及びその任意の誘導体、リボグリーン(ribogreen)、RoGFP、ルブレン、スチルベン及びその任意の誘導体、スルホローダミン及びその任意の誘導体、SYBR及びその任意の誘導体、シナプトフルオリン、テトラフェニルブタジエン、四ナトリウムトリス、テキサスレッド、チタンイエロー、TSQ、ウンベリフェロン、ビオラントロン、黄色蛍光タンパク質及びYOYO-1が挙げられる。他の好適な蛍光色素としては、限定はされないが、フルオレセイン及びフルオレセイン色素(例えば、フルオレセインイソチオシアネート(fluorescein isothiocyanine)又はFITC、ナフトフルオレセイン、4’、5’-ジクロロ-2’,7’-ジメトキシフルオレセイン、6-カルボキシフルオレセイン又はFAM等)、カルボシアニン、メロシアニン、スチリル色素、オキソノール色素、フィコエリトリン、エリスロシン、エオシン、ローダミン色素(例えば、カルボキシテトラメチルローダミン又はTAMRA、カルボキシローダミン6G、カルボキシ-X-ローダミン(ROX)、リサミンローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、テトラメチルローダミン(TMR)等)、クマリン及びクマリン色素(例えば、メトキシクマリン、ジアルキルアミノクマリン、ヒドロキシクマリン、アミノメチルクマリン(AMCA)等)、オレゴングリーン色素(例えば、オレゴングリーン488、オレゴングリーン500、オレゴングリーン514等)、テキサスレッド、テキサスレッド-X、SPECTRUM RED、SPECTRUM GREEN、シアニン色素(例えば、CY-3、Cy-5、CY-3.5、CY-5.5等)、ALEXA FLUOR色素(例えば、ALEXA FLUOR 350、ALEXA FLUOR 488、ALEXA FLUOR 532、ALEXA FLUOR 546、ALEXA FLUOR 568、ALEXA FLUOR 594、ALEXA FLUOR 633、ALEXA FLUOR 660、ALEXA FLUOR 680等)、BODIPY色素(例えば、BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665等)、IRDye(例えば、IRD40、IRD 700、IRD 800等)、インドシアニングリーン色素などが挙げられる。上記に挙げる蛍光色素の各々について、コンジュゲーションに様々な活性型を使用することができる。更なる好適な検出可能薬剤が、PCT/US14/56177号明細書に記載される。放射性同位体の非限定的な例としては、α放射体、β放射体、ポジトロン放射体、及びγ放射体が挙げられる。一部の実施形態において、金属又は放射性同位体は、アクチニウム、アメリシウム、ビスマス、カドミウム、セシウム、コバルト、ユウロピウム、ガドリニウム、イリジウム、鉛、ルテチウム、マンガン、パラジウム、ポロニウム、ラジウム、ルテニウム、サマリウム、ストロンチウム、テクネチウム、タリウム、及びイットリウムからなる群から選択される。一部の実施形態において、金属は、アクチニウム、ビスマス、鉛、ラジウム、ストロンチウム、サマリウム、又はイットリウムである。一部の実施形態において、放射性同位体はアクチニウム-225又は鉛-212である。
軟骨にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、それによって保持される、そこに蓄積する、及び/又はそれに結合する、又はそこに向けられる本開示に係るペプチドは、小分子、第2のペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、アプタマー、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、フルオロフォア、放射性同位体、放射性核種キレーター、ポリマー、バイオポリマー、脂肪酸、アシル付加物、化学的リンカー、又は糖又は本明細書に記載される他の活性薬剤など、別の部分(例えば活性薬剤)にリンカーを介して、又はリンカー無しに直接付加することができる。
式中、各nは、独立に、0~約1,000;1~約1,000;0~約500;1~約500;0~約250;1~約250;0~約200;1~約200;0~約150;1~約150;0~約100;1~約100;0~約50;1~約50;0~約40;1~約40;0~約30;1~約30;0~約25;1~約25;0~約20;1~約20;0~約15;1~約15;0~約10;1~約10;0~約5;又は1~約5である。一部の実施形態において、各nは、独立に、0、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、又は約50である。一部の実施形態において、mは、1~約1,000;1~約500;1~約250;1~約200;1~約150;1~約100;1~約50;1~約40;1~約30;1~約25;1~約20;1~約15;1~約10;又は1~約5である。一部の実施形態において、mは、0、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、又は約50である。
本開示のペプチドは、液体又は乾燥状態のいずれでも、様々な生物学的条件並びに製造、取扱い、貯蔵、及び他の条件で安定したものであり得る。加えて、本開示のペプチドは、免疫系によるペプチドプロセシングに必要な酵素切断に抵抗性であり得る。例えば、配列番号1~配列番号564の任意のペプチドが、還元剤、プロテアーゼ、酸化条件、又は酸性条件に対して抵抗性を呈し得る。
本開示のペプチドのいずれの薬物動態も、ペプチドを種々の投与経路で投与した後に決定することができる。例えば、本開示のペプチドの薬物動態パラメータは、静脈内、皮下、筋肉内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺内、経皮、腟内、眼内、経鼻、経口、舌下、吸入、皮膚、髄腔内、鼻腔内、関節内、腹膜、頬側、滑膜、又は局所投与後に定量化することができる。本開示のペプチドは、放射標識又はフルオロフォアなどの追跡用薬剤を使用することにより分析し得る。例えば、本開示の放射標識ペプチドを様々な投与経路で投与してもよい。HPLC、蛍光検出法(TECAN定量化、フローサイトメトリー、iVIS)、又は液体シンチレーション計数を含めた様々な方法を用いて、血漿、尿、糞便、任意の臓器、皮膚、筋肉、及び他の組織などの様々な生体試料中におけるペプチド濃度又は用量回復率を決定することができる。
本明細書に記載されるペプチドの組換え発現の産生には、様々な発現ベクター/宿主システムを利用することができる。かかるシステムの非限定的な例としては、本明細書に記載されるペプチド又はペプチド融合タンパク質/キメラタンパク質をコードする核酸配列を含む組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNA又はコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物、前述の核酸配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母、前述の核酸配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感染させた昆虫細胞システム、前述の核酸配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス(CaMV)、タバコモザイクウイルス(TMV)に感染させるか、又は組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換した植物細胞システム、又は安定に増幅されるか(例えば、CHO/dhfr、CHO/グルタミンシンテターゼ)、又は二重微小染色体において不安定に増幅されるか(例えば、マウス細胞株)のいずれかの、前述の核酸配列の複数のコピーを含むようにエンジニアリングされた細胞株を含めた、組換えウイルス発現ベクター(例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス)に感染させた動物細胞システムが挙げられる。ジスルフィド結合形成及びペプチドの折り畳みは、発現中又は発現後又は両方に起こり得る。
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される任意のペプチドと、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、抗酸化剤、可溶化剤、緩衝剤、オスモライト、塩、界面活性剤、アミノ酸、封入剤、増量剤、凍結保護物質、及び/又は賦形剤などの他の化学的成分との組み合わせであり得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるペプチドの生物への投与を促進する。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺内、経皮、腟内、眼内、経鼻、経口、舌下、吸入、皮膚、髄腔内、鼻腔内、関節内、及び局所投与を含め、様々な形態及び経路によって医薬組成物として治療有効量で投与され得る。医薬組成物は、例えば本明細書に記載されるペプチドを直接臓器に、任意選択でデポーで注射することにより、局所的又は全身的に投与され得る。
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される任意のペプチドと、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学的成分との組み合わせであり得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるペプチドの生物への投与を促進する。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺内、経皮、腟内、眼内、経鼻、経口、吸入、皮膚、関節内、髄腔内、鼻腔内、及び局所投与を含め、様々な形態及び経路によって医薬組成物として治療有効量で投与され得る。医薬組成物は、例えば本明細書に記載されるペプチドを直接臓器に、任意選択でデポーで注射することにより、局所的又は全身的に投与され得る。
本開示は、概して、体内の特異的領域、組織、構造、又は細胞にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、それによって保持される、そこに蓄積する、及び/又はそれに結合する、又はそこに向けられるペプチド、及びかかるペプチドの使用方法に関する。これらのペプチドは軟骨に接触する能力を有し、これによりペプチドは種々の適用に有用となる。詳細には、ペプチドは、ペプチドが向けられる生体分子の部位特異的調節において適用を有し得る。かかるペプチドの最終用途には、例えば、イメージング、研究、治療薬、セラノスティクス、製薬、化学療法、キレート療法、標的薬物送達、及び放射線療法が含まれ得る。一部の用途には、標的薬物送達及びイメージングが含まれ得る。
用語「有効量」は、本明細書で使用されるとき、治療下の疾患又は病態の症状のうちの1つ以上をある程度緩和し得る投与される薬剤又は化合物の十分な量を指し得る。結果は徴候、症状、又は疾患の原因の低減及び/又は軽減、又は生体システムの任意の他の所望の変化であってもよい。かかる薬剤又は化合物を含有する組成物は、予防、増強、及び/又は治療処置のため投与することができる。任意の個別のケースにおける適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を用いて決定することができる。
一部の実施形態において、腎臓の特異的領域、組織、構造又は細胞にホーミングする、それを標的化する、そこに向けられる、そこに移動する、それによって保持される、そこに蓄積する、又はそれに結合する本開示のペプチドは、腎障害の治療に使用され得る。他の実施形態において、ペプチドは、腎障害の治療用活性薬剤を送達するため本開示のペプチドコンジュゲートに使用される。
ペプチドの製造
標準的な分子生物学的技術を用いてペプチド配列をDNAに逆翻訳し、合成し、シデロカリンとインフレームでクローニングした(M.R.Green,Joseph Sambrook.Molecular Cloning.2012 Cold Spring Harbor Press.)。得られたコンストラクトをレンチウイルスにパッケージングし、HEK293細胞にトランスフェクトし、拡大培養し、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)によって単離し、タバコエッチウイルスプロテアーゼで切断し、逆相クロマトグラフィーによって均一になるまで精製した。精製後、各ペプチドを凍結乾燥し、凍結貯蔵した。
ペプチドの放射標識
本実施例は、標準的技法によるペプチドの放射標識について記載する。J Biol Chem.254(11):4359-65(1979)を参照のこと。N末端にアミノ酸「G」及び「S」を有するように配列をエンジニアリングした。Methods in Enzymology V91:1983 p.570及びJournal of Biological Chemistry 254(11):1979 p.4359を参照のこと。過剰量のホルムアルデヒドを使用して完全メチル化(あらゆる遊離アミンのジメチル化)を確実にした。標識されたペプチドをStrata-Xカラム(Phenomenex 8B-S100-AAK)での固相抽出によって単離し、5%メタノール含有水でリンスし、2%ギ酸含有メタノール中に回収した。続いてブローダウンエバポレータで微温加熱及び窒素ガス流により溶媒を除去した。
ペプチド検出可能薬剤コンジュゲート
本実施例は、ペプチドの色素標識について記載する。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、次にDCC又はEDCを用いたNHSエステルによってペプチドのN末端を検出可能薬剤にコンジュゲートして、ペプチド-検出可能薬剤コンジュゲートを作製する。検出可能薬剤はフルオロフォア色素であり、Cy5.5などのシアニン色素又はAlexa647などのAlexaフルオロフォアである。
改良ペプチド変異体を決定する方法
本実施例は、足場ペプチドの一次配列及び三次構造を比較及び分析することによるペプチド変異体の改良の仕方の決定方法を示す。図5A~図5Cは、配列番号316とアラインメントした配列番号541、配列番号542とアラインメントした配列番号541、及び配列番号483とアラインメントした配列番号541の配列を示す。これらの2つの足場の配列アラインメントを使用して、軟骨ホーミングに重要であり得る保存された正電荷残基(囲み線を付して図示する)を同定した。配列番号483のペプチドは軟骨にホーミングし、同様の位置に正電荷残基を有するか、又は同様の位置にシステインを有するか、又は同様の位置にある他の残基を有する他のペプチドもまた、軟骨にホーミングすると予想される。
pFam00451:毒素_2ファミリーとの配列アラインメントによる軟骨ホーミングペプチドの同定
本実施例は、pFam00451:毒素_2構造クラスファミリーとの配列アラインメントによる新規軟骨ホーミングペプチドの同定方法について記載する。pFam00451:毒素_2構造クラスは、配列同一性の類似性によって関係付けられるペプチドファミリーである。図7は、配列番号494~配列番号540のpfam00451:毒素_2構造クラスファミリー内のペプチドのアラインメントを示す。囲み線内及び太字の残基は、配列が比較的保存されていることを示し、一方、囲み線のない太字でない残基は、配列多様性がより高い範囲を示す。配列番号494が、pFam00451:毒素_構造クラスファミリーとのその構造的類似性に基づき軟骨ホーミング候補ペプチドと同定された。図8は、pfam00451:毒素2構造クラスファミリーからの配列番号494のペプチドと配列番号27の配列の配列アラインメントを示す。アスタリスクは、単一の完全に保存された残基の位置を示し、コロンは、強い類似性の特性群間(ゴネット(Gonnet)のポイント・アクセプテッド・ミューテーション(point accepted mutation:PAM)250行列でスコアリング>0.5)における保存を示し、ピリオドは、弱い類似性の特性群間(ゴネット(Gonnet)のPAM250行列でスコアリング≦0.5)における保存を示す。配列番号108もまた、pfam00451:毒素_2構造クラスペプチドファミリーとのその構造的類似性に基づき軟骨ホーミング候補と同定された。
腎臓結紮を伴うペプチド投与
本実施例は、腎臓結紮と併せたマウスへのペプチドの投与に関する投与スキームについて記載する。雌ハーラン(Harlan)無胸腺ヌードマウス、体重20g~25gに異なる投薬量のペプチドを尾静脈注射で投与した(ペプチド当たりn=2マウス)。配列番号24~配列番号36の13個の軟骨ホーミングペプチドの配列を表1に示す。この実験はデュプリケートで行った。腎臓を結紮してペプチドの腎臓ろ過を防いだ。リジン及びN末端のメチル化によって各ペプチドを放射標識し、そのため実際の結合剤は1つ又は複数のメチル又はジメチルリジン及びメチル化又はジメチル化アミノ末端を含有し得る。
腎臓結紮を伴うペプチドホーミング
本実施例は、ペプチド投与前に腎臓を結紮したマウスの軟骨へのペプチドホーミングを示す。実施例6における投与期間の終了時、マウスをヘキサン/ドライアイス浴で凍結し、次にカルボキシメチルセルロースブロックに凍結した。全動物矢状断スライスを調製し、これによりイメージングに利用可能な凍結薄切片が得られた。脳、腫瘍、肝臓、腎臓、肺、心臓、脾臓、膵臓、筋肉、脂肪、胆嚢、上部消化管、下部消化管、骨、骨髄、生殖管、眼、軟骨、胃、皮膚、脊髄、膀胱、唾液腺、及び他の種類の組織など、組織のイメージングを含む動物の凍結薄切片をミクロトームで入手し、フリーザーで乾燥させて、ホスフォイメージャープレートに約10日間露光した。
腎臓結紮を伴わないペプチド投与
本実施例は、腎臓結紮のないマウスへのペプチドの投与に関する投与スキームについて記載する。投与されるペプチドは、表1に示すとおりの配列番号27の配列を有した。ペプチドはリジン及びN末端のメチル化によって放射標識しており、そのため実際の結合剤は1つ又は複数のメチル又はジメチルリジン及びメチル化又はジメチル化アミノ末端を含有し得る。
インタクトな腎臓でのペプチドホーミング
本実施例は、インタクトな腎臓を有する動物における軟骨へのペプチドホーミングを示す。実施例8における4時間又は24時間の投与期間の終了時、マウスをヘキサン/ドライアイス浴で凍結し、次にカルボキシメチルセルロースブロックに凍結した。全動物矢状断スライスを調製し、これによりイメージングに利用可能な凍結薄切片が得られた。脳、腫瘍、肝臓、腎臓、肺、心臓、脾臓、膵臓、筋肉、脂肪、胆嚢、上部胃腸管、下部胃腸管、骨、骨髄、生殖管、眼、軟骨、胃、皮膚、脊髄、膀胱、唾液腺、及び他の種類の組織など、組織のイメージングを含む動物の凍結薄切片をミクロトームで入手し、フリーザーで乾燥させて、ホスフォイメージャープレートに約10日間露光した。
治療剤を伴うペプチドホーミング
本実施例は、ペプチドにコンジュゲートされる特定の例示的治療剤について記載する。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、次に、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、当該技術分野において公知の技法を用いてパクリタキセル又はトリアムシノロンアセトニド又はブデソニドなどの例示的薬物にコンジュゲートする。ペプチド1つにつき1つ以上の薬物をコンジュゲートするか、又はペプチド1つにつき平均1つ未満の薬物をコンジュゲートする。
関節炎の関節へのペプチドホーミング
本実施例は、関節炎を有するヒト又は動物における軟骨へのペプチドホーミングを示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア若しくは治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。ペプチドは、配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564のペプチドのうちのいずれか1つから選択される。ペプチド又はペプチドコンジュゲートはヒト又は動物に皮下、静脈内、又は経口投与するか、又は関節内に直接関節内注射する。ペプチド又はペプチドコンジュゲートは軟骨にホーミングする。
非ヒト動物における軟骨へのペプチドホーミング
本実施例は、非ヒト動物において軟骨にホーミングする本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートを示す。非ヒト動物としては、限定はされないが、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、マウス、雌ウシ、ブタ、非ヒト霊長類、及び他の非ヒト動物が挙げられる。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア若しくは治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。ペプチドは、配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564のペプチドのうちのいずれか1つから選択される。得られたペプチド又はペプチドコンジュゲートを非ヒト動物に皮下、静脈内、又は経口投与するか、又は関節内に直接関節内注射する。体内分布をLC/MS、オートラジオグラフィー、陽電子放射断層撮影法(PET)、又は蛍光イメージングによって評価する。ペプチド又はペプチドコンジュゲートは非ヒト動物の軟骨にホーミングする。
ホーミングペプチドの全身蛍光及び摘出肢蛍光
本実施例は、本開示のペプチドホーマーの全身蛍光及び摘出肢蛍光を示す。本開示の任意のペプチドをペプチドのN末端において近赤外フルオロフォアの1つの分子に色素上の活性NHSエステルを用いて化学的にコンジュゲートする。フルオロフォアにコンジュゲートされた各ペプチドの10nmolの用量を雌ハーラン(Harlan)無胸腺ヌードマウス、体重20~25gに投与し、尾静脈注射で投与する。各実験は少なくともデュプリケートで行う(各群n=2匹のマウス)。ペプチドフルオロフォアコンジュゲートを記載される時間にわたって自由に循環させた後、マウスを様々な時点で安楽死させる。マウスを全身イメージング及び摘出後肢のイメージングでペプチド蛍光のペプチド分布に関して評価する。
ホーミングペプチドの全身オートラジオグラフィー
本実施例は、本開示のペプチドホーマーの全身オートラジオグラフィーを示す。ペプチドを実施例2に記載されるとおりリジンの、N末端におけるメチル化によって放射標識する。従って、ペプチドはメチル又はジメチルリジン及びメチル化又はジメチル化(dimethlyated)アミノ末端を含有し得る。100nmol放射標識ペプチドの用量を雌ハーラン(Harlan)無胸腺ヌードマウス、体重20~25gに尾静脈注射で投与する。実験は少なくともデュプリケートで行う(各群n=2匹の動物)。一部の動物では、腎臓を結紮して放射標識(radiolabled)ペプチドの腎臓ろ過を防ぎ、血漿中半減期を延ばす。各放射標識ペプチドを記載される時間にわたって動物の体内に自由に循環させた後、動物を安楽死させ、切片化する。
軟骨細胞におけるペプチド局在化
本実施例は、インタクトな腎臓を有する動物における軟骨内の軟骨細胞への本開示のペプチドの結合を示す。一実施形態において、実施例13及び実施例14に記載されるとおり動物に投与し、処理する。投与期間の終了時、動物を安楽死させ、染色及びイメージング手順で使用するため任意選択で軟骨を取り出す。全動物矢状断スライスを調製し、これにより染色及びイメージングに利用可能な凍結薄切片が得られる。標準的な染色法を用いて、凍結薄切片又は生存軟骨外植片に以下の軟骨成分:コラーゲン原線維、グリコサミノグリカン、又は軟骨細胞のうちの1つ以上を同定する。本開示のペプチドは、細胞内に局在化するか、又は細胞外に結合するか、又は両方で軟骨の軟骨細胞に局在化することが分かる。局在化は顕微鏡法によって視覚化し、確認する。
軟骨細胞外マトリックスにおけるペプチド局在化
本実施例は、軟骨細胞外マトリックスにおける本開示のペプチドの局在化を示す。一実施形態において、インタクトな腎臓を有する動物で実施例13及び実施例14に記載されるとおり動物に投与し、処理する。投与期間の終了時、動物を安楽死させ、染色及びイメージング手順で使用するため任意選択で軟骨を取り出す。全動物矢状断スライスを調製し、これにより染色及びイメージングに利用可能な凍結薄切片が得られる。実施例15に記載されるとおり凍結薄切片又は生存軟骨外植片を取得し、染色し、及び視覚化する。本開示のペプチドは軟骨の細胞外マトリックスに局在化することが分かる。ペプチドは、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、アグレカン、デコリン、又はコラーゲンなど、細胞外マトリックスの1つ以上の成分に結合し得る。局在化は顕微鏡法によって視覚化し、確認する。
軟骨外植片へのペプチド結合
本実施例は、培養下のヒト及び動物軟骨外植片にホーミングする、それを標的化する、そこに向けられる、そこに移動する、それによって保持される、そこに蓄積する、又はそれに結合する本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲーションを示す。ペプチドは、配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564のペプチドのうちのいずれか1つから選択される。ペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア若しくは治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。本開示のペプチドコンジュゲートのペプチドをヒト又は動物由来の軟骨外植片とインキュベートする。ペプチドコンジュゲートのペプチドは軟骨外植片に結合することが分かる。軟骨との相互作用は、限定はされないが、液体シンチレーション計数、共焦点顕微鏡法、免疫組織化学、HPLC、又はLC/MSを含めた様々な方法を用いて確認される。ペプチドは、投与される軟骨結合ペプチドでない対照ペプチドよりも高いレベルのシグナルを示す。
ペプチドがイオンチャネルに及ぼす効果
本実施例は、本開示のペプチドとイオンチャネルとの間の相互作用について記載する。イオンチャネルは疼痛に関連し得るとともに、関節炎などの疾患状態において活性化され得る。本開示のペプチドを発現させて、医薬組成物で患者に投与することにより、イオンチャネルに関連する、且つイオンチャネルとの結合、その遮断、又はそれとの相互作用によって治療可能な関節病態又は疾患が治療される。Nav1.7などのイオンチャネルが本開示のペプチドにより阻害される。所与のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、ここでペプチドは配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564から選択される。発現又は合成後、ペプチドは直接使用するか、又は本明細書に記載されるものなどの治療化合物にコンジュゲートする。本開示のペプチドはイオンチャネルと選択的に相互作用し、又はイオンチャネルと相互作用するように突然変異させる。例えば、本開示のペプチドはNav1.7に結合し、又はNav1.7は本開示のペプチドによって遮断される。本ペプチドをヒト対象に投与すると、関節に近接した組織においてNav1.7シグナル伝達が低下し、それにより疼痛緩和がもたらされる。
ペプチド-Fcタンパク質融合物
本実施例は、ペプチド-Fcタンパク質融合物の作製及び使用を示す。配列番号108のペプチドをHEK293細胞においてヒトIgG1 Fcタンパク質の配列と共に組換え発現させて、配列番号565
の配列を得た。
ペプチドコンジュゲート加水分解
本実施例は、調節可能な加水分解速度を有するペプチドコンジュゲートの調製について記載する。以下に記載するペプチド-薬物コンジュゲートを合成し、ここではコハク酸無水物を使用する代わりに他の分子を使用して加水分解の立体障害又は最終的な加水分解性エステルに隣接する炭素における局所環境の変化をもたらすという修正を加える。一つの例示的コンジュゲートでは、ペプチド-薬物コンジュゲートをテトラメチルコハク酸無水物と合成して障害のあるエステルを生成し、これは加水分解速度の低下を引き起こす。別の例示的コンジュゲートでは、隣接炭素に1つのメチル基が存在する。別の例示的コンジュゲートでは、隣接炭素に2つのメチル基が存在する。別の例示的コンジュゲートでは、隣接炭素に1つのエチル基が存在する。別の例示的コンジュゲートでは、隣接炭素に2つのエチル基が存在する。別の例示的コンジュゲートでは、コハク酸無水物の代わりにグルタル酸無水物を使用する、局所疎水性を増加させる、加水分解速度を低下させるなどにより炭素リンカー長さを増加させる。別の例示的コンジュゲートでは、隣接炭素にヒドロキシル基が位置しており、局所親水性が増加し、加水分解速度が増加する。従ってこれらの例示的コンジュゲートの加水分解速度は調整されるため、早過ぎる切断が防止され、加水分解による薬物の放出前に大部分のペプチド-デキサメタゾンコンジュゲートが軟骨に蓄積するが、デキサメタゾンもまた軟骨において適時に放出されることが確実になる。
安定リンカーを有するペプチドコンジュゲート
本実施例は、安定リンカーを有するペプチドコンジュゲートの調製について記載する。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成する。ペプチドをアミド結合又はカルバメート結合などの安定リンカーを介して検出可能薬剤又は活性薬剤にコンジュゲートする。標準的な1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)又はジシクロヘキシルカルボジイミド(dicylcohexylcarbodiimide)(DCC)をベースとする化学又は塩化チオニル若しくは塩化亜リン酸をベースとするバイオコンジュゲーション化学を用いてペプチドをアミド結合などの安定リンカーを介して検出可能薬剤又は活性薬剤にコンジュゲートする。
切断可能リンカーを有するペプチドコンジュゲート
本実施例は、切断可能リンカーを有するペプチドコンジュゲートの調製について記載する。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成する。ペプチド及び薬物はリンカーを介してコンジュゲートされ、ペプチド-A-B-C-薬物の式で記載され、ここでリンカーはA-B-Cである。Aは、ペプチド上のアミンがテトラフルオロフェニル(TFP)エステル又はNHSエステル含有リンカーと反応することにより形成されるものなどの安定アミド連結である。Aはまた、ペプチド上のアミンが、CDIとリンカー上のヒドロキシルとの反応によって形成されるイミダゾールカルバメート活性中間体と反応することにより形成されるものなどの安定カルバメートリンカーであってもよい。Aはまた、リンカー上のアルデヒド又はケトン基によるペプチド上のアミンの還元的アルキル化によって形成されるものなどの安定第二級アミン連結であってもよい。Aはまた、リンカーのマレイミド又はブロモアセトアミドをペプチドのチオールと共に用いて形成される安定チオエーテルリンカー、トリアゾールリンカー、安定オキシムリンカー、又はオキサカルボリンリンカーであってもよい。Bは(-CH2-)x-又は短鎖PEG(-CH2CH2O-)x(xは0~20)又は他のスペーサー又はスペーサー無しである。Cは、加水分解切断用に設計された、薬物上のヒドロキシル又はカルボン酸へのエステル結合、又はカーボネート、ヒドラゾン、又はアシルヒドラゾンである。切断の加水分解速度は、炭素長さ(-CH2-)x、立体障害(メチル、エチル、環状などの隣接側基を含む)、親水性又は疎水性を含め、エステル周囲の局所環境が変わることにより変わる。加水分解速度は、エンドソーム及びリソソーム又は罹患組織などの身体又は細胞のある種のコンパートメントにおける低いpHなど、局所pHの影響を受ける。Cは、ヒドラゾン又はオキシム連結などのpH感受性基である。或いはCは、グルタチオンによるなど、還元によって放出されるように設計されたジスルフィド結合である。或いはC(又はA-B-C)は、酵素による切断用のペプチド連結設計である。任意選択で、pABCなどの自己犠牲基が含まれることにより、切断時に遊離非修飾薬物の放出が生じる((Antibody-Drug Conjugates:Design,Formulation,and Physicochemical Stability),Singh,Luisi,and Pak.Pharm Res(2015)32:3541-3571)。リンカーは、エステラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、カテプシンBなどのカテプシン、グルクロニダーゼ、プロテアーゼ、又はトロンビンなどの酵素によって切断される。或いは、切断されるように設計された結合がCではなくAにあり、Cは安定結合又は切断可能な結合であってもよい。別の設計は、A及びCに安定リンカー(アミド又はカルバメートなど)を有し、Bにジスルフィド結合などの切断可能リンカーを有することである。還元速度は、メチル基又はエチル基からの立体障害などの局所効果、又は疎水性/親水性の調節によって調節される。
アセチルサリチル酸ペプチドコンジュゲート
本実施例は、乳酸リンカーを使用したペプチドへのアセチルサリチル酸のコンジュゲーションについて記載する。(R,S)-アセチルサリチル酸、乳酸、及びペプチドの混合物からコンジュゲートを作製する:
アセチルサリチル酸ペプチドコンジュゲート
本実施例は、PEGリンカーを使用したペプチドへのアセチルサリチル酸のコンジュゲーションについて記載する。アセチルサリチル酸及びPEGリンカーを使用してコンジュゲートを作製し、これは、(In vitro and in vivo study of poly(ethylene glycol) conjugated ibuprofen to extend the duration of action),Scientia Pharmaceutica,2011,79:359-373,Nayak and Jainに記載されるとおり加水分解することのできるエステル結合を形成する。フィッシャーのエステル化反応を用いてイブプロフェンを短鎖PEG、例えばトリエチレングリコールとコンジュゲートすると、イブプロフェン-エステル-PEG-OHが得られる。
デキサメタゾンペプチドコンジュゲート
本実施例は、デキサメタゾンと本開示のペプチドとの異なるコンジュゲーション方法について記載する。配列番号108のペプチドを組換え発現させた。ジカルボン酸リンカーを使用してデキサメタゾンを本開示のペプチドに容易にコンジュゲートした。ペプチド-デキサメタゾンコンジュゲートは、初めにデキサメタゾンをそれとコハク酸無水物との反応によってヘミコハク酸に変換することにより作製した。次にN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル(dimethylamninopropyl))カルボジイミド(EDC)を使用してヘミコハク酸を活性エステル含有コハク酸カルボン酸に変換した。次にこの活性エステルをシスチン高密度ペプチドのリジン又はN末端と反応させてデキサメタゾン-カルボン酸-ペプチドコンジュゲートを作成した。(Functionalized derivatives of hyaluronic acid oligosaccharides:drug carriers and novel biomaterials)Bioconjugate Chemistry 1994,5,339-347,Pouyani and Prestwich、及びBioconjugate Techniques by Greg Hermansonに記載されるものなどの方法を用いることができる(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)。
モノプロピオン酸ベクロメタゾンペプチドコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号27又は配列番号108のペプチドによるモノプロピオン酸ベクロメタゾンへのコンジュゲーションについて記載する。モノプロピオン酸ベクロメタゾンはジカルボン酸リンカーを介して本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。ジカルボン酸リンカーは、コハク酸などの線状ジカルボン酸、又はコハク酸無水物などの関連する環状無水物である。無水物との反応は単純条件下で進行し得る。例えば、モノプロピオン酸ベクロメタゾンと5モル当量のグルタル酸無水物との反応は、室温で無水ピリジン中において行う。ジカルボン酸との反応は、標準的なカルボジイミドカップリング方法を用いて行うことができる。例えば、モノプロピオン酸ベクロメタゾンを1モル当量ジメチルコハク酸、1モル当量1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(又は別のカルボジイミド)、及び0.2モル当量の40-ジメチルアミノピリジンと反応させる。
デスシクレソニドペプチドコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号199又は配列番号187のペプチドによるデスシクレソニドへのコンジュゲーションについて記載する。シクレソニドは、インビボで活性代謝産物デスシクレソニドに代謝されるプロドラッグである。エステルリンカーを介してデスシクレソニドをペプチドにコンジュゲートすることにより、シクレソニドの全身投与後に活性代謝産物デスシクレソニドが存在して活性であるのと正に同じように、加水分解を受けると放出される薬物はデスシクレソニドであり得る。デスシクレソニドはジカルボン酸リンカーを介して本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。ジカルボン酸リンカーは、コハク酸などの線状ジカルボン酸、又はコハク酸無水物などの関連する環状無水物である。無水物との反応は単純条件下で進行し得る。例えば、デスシクレソニドと5モル当量のグルタル酸無水物との反応を室温で無水ピリジン中において行う。ジカルボン酸との反応は、標準的なカルボジイミドカップリング方法を用いて行うことができる。例えば、デスシクレソニドを1モル当量ジメチルコハク酸、1モル当量1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(又は別のカルボジイミド)、及び0.2モル当量の40-ジメチルアミノピリジンと反応させる。
デスシクレソニドペプチドコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号199又は配列番号187のペプチドによるデスシクレソニドへのコンジュゲーションについて記載する。シクレソニドは、インビボで活性代謝産物デスシクレソニドに代謝されるプロドラッグである。エステルリンカーを介してデスシクレソニドをペプチドにコンジュゲートすることにより、シクレソニドの全身投与後に活性代謝産物デスシクレソニドが存在して活性であるのと正に同じように、加水分解を受けると放出される薬物はデスシクレソニドであり得る。デスシクレソニドは安定リンカーを介して本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-ウステキヌマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号106のペプチドによるウステキヌマブへのコンジュゲーションについて記載する。ウステキヌマブ(ustekinimab)は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。ウステキヌマブには1~8個のペプチドが連結される。
ペプチド-ゼルヤンツコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号187のペプチドによるゼルヤンツへのコンジュゲーションについて記載する。ゼルヤンツは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。ゼルヤンツには1~8個のペプチドが連結される。
ペプチド-IL-17阻害薬コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるIL-17阻害薬へのコンジュゲーションについて記載する。IL-17阻害薬は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-イグラチモドコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号199のペプチドによるイグラチモドへのコンジュゲーションについて記載する。イグラチモドは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチドミコフェノール酸コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号27のペプチドによるミコフェノール酸へのコンジュゲーションについて記載する。ミコフェノール酸は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-タクロリムスコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるタクロリムスへのコンジュゲーションについて記載する。タクロリムスは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-セクキヌマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号106のペプチドによるセクキヌマブへのコンジュゲーションについて記載する。セクキヌマブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。セクキヌマブには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-シルクマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号199のペプチドによるシルクマブへのコンジュゲーションについて記載する。シルクマブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。シルクマブには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-アニフロルマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号27のペプチドによるアニフロルマブへのコンジュゲーションについて記載する。アニフロルマブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。アニフロルマブには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-デノスマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるデノスマブへのコンジュゲーションについて記載する。デノスマブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。デノスマブには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-リツキシマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるリツキシマブへのコンジュゲーションについて記載する。リツキシマブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。リツキシマブには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-オマリズマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるオマリズマブへのコンジュゲーションについて記載する。オマリズマブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。オマリズマブには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-アバタセプトコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号199のペプチドによるアバタセプトへのコンジュゲーションについて記載する。アバタセプトは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。アバタセプトには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-オキシコドンコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号187のペプチドによるオキシコドンへのコンジュゲーションについて記載する。オキシコドンは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチドカプサイシンコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるカプサイシンへのコンジュゲーションについて記載する。カプサイシンは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-GSK2193874コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号106のペプチドによるGSK2193874へのコンジュゲーションについて記載する。GSK2193874は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチドBIIB023コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号199のペプチドによるBIIB023へのコンジュゲーションについて記載する。BIIB023は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。BIIB023には1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-アナキンラコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号187又は配列番号550~564のペプチドによるアナキンラへのコンジュゲーション又は融合について記載する。ペプチドによるアナキンラへのコンジュゲーションには、任意選択でリンカーが使用される。アナキンラは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。アナキンラには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-IGF-1コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるIGF-1へのコンジュゲーションについて記載する。IGF-1は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。IGF-1には1~8個のペプチドが連結される。或いはペプチド-活性薬剤は(活性薬剤が本実施例の生物学的製剤である場合)、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-ロモソズマブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号106のペプチドによるロモソズマブへのコンジュゲーションについて記載する。ロモソズマブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。ロモソズマブには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-ZVAD-fmkコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号187のペプチドによるZVAD-fmkへのコンジュゲーションについて記載する。ZVAD-fmkは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。ZVAD-fmkには1~8個のペプチドが連結される。ペプチド-ZVAD-fmkコンジュゲートがそれを必要としている対象に投与され、軟骨にホーミングし、それを標的化し、そこに向けられ、それによって保持され、そこに蓄積し、そこに移動し、及び/又はそれに結合する。対象はヒト又は動物であり、軟骨移植、関節炎、外科的介入、軟骨修復術を有する。ペプチド-ZVAD-fmkコンジュゲートを投与してそれがホーミングすると、軟骨移植、関節炎、外科的介入、軟骨修復術病態が軽減される。
ペプチド-S-メチルイソチオ尿素コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるS-メチルイソチオ尿素へのコンジュゲーションについて記載する。S-メチルイソチオ尿素は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-P188コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号106のペプチドによるP188へのコンジュゲーションについて記載する。P188は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-アレンドロネートコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号187のペプチドによるアレンドロネートへのコンジュゲーションについて記載する。アレンドロネートは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-MIP-3αコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるMIP-3αへのコンジュゲーションについて記載する。MIP-3αは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。MIP-3αには1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる
ペプチド-BMP-2コンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号106のペプチドによるBMP-2へのコンジュゲーションについて記載する。BMP-2は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。BMP-2には1~8個のペプチドが連結される。或いは本実施例のペプチド-活性薬剤は、融合タンパク質として発現させることができる。
ペプチド-イカリインコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号187のペプチドによるイカリインへのコンジュゲーションについて記載する。イカリインは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-カプトプリルコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号27のペプチドによるカプトプリルへのコンジュゲーションについて記載する。カプトプリルは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-トファシチニブコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるトファシチニブへのコンジュゲーションについて記載する。トファシチニブは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。トファシチニブには1~8個のペプチドが連結される。
ペプチド-フマル酸ジメチルコンジュゲート
本実施例は、本開示の配列番号108のペプチドによるフマル酸ジメチルへのコンジュゲーションについて記載する。フマル酸ジメチルは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。或いは、ペプチド-フマル酸ジメチルコンジュゲートは、Schmidt et al.(Bioorg Med Chem.2007 Jan 1;15(1):333-42.Epub 2006 Sep 29.)により記載されるとおり、フマル酸ジメチルへのチオール(リンカーのペプチド上)のマイケル付加によって合成することができる。
ペプチド及びペプチドコンジュゲートの関節内投与
本実施例は、本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートの関節内投与を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成する。ある場合には、ペプチドは続いて検出可能薬剤又は活性薬剤にコンジュゲートされる。ペプチド又はペプチドコンジュゲートを関節内投与でそれを必要としている対象に投与する。ペプチド又はペプチドコンジュゲートのサイズが小さいため、及びペプチド又はペプチドコンジュゲートが軟骨成分に結合するため、軟骨はペプチド又はペプチドコンジュゲートの侵入を受ける。ペプチド又はペプチドコンジュゲートは軟骨に結合し、この結合に起因して軟骨における滞留時間が長くなる。任意選択で、注射された材料が凝集し、結晶化し、又は複合体が形成されることにより、デポー効果が更に延び、より長い滞留時間に寄与する。
骨関節炎の治療
本実施例は、本開示のペプチドを使用した骨関節炎の治療方法について記載する。この方法は、骨関節炎に関連する急性及び/又は慢性症状の治療として用いられる。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、次に直接使用するか、又はアスピリン、デスシクレソニド、若しくはセクキヌマブなどの抗炎症化合物にコンジュゲートする。得られたペプチド又はペプチド-薬物コンジュゲートを医薬組成物で皮下、静脈内、又は経口投与するか、又は患者の関節内に直接注射して、軟骨に標的化させる。この製剤は物理的又は化学的に修飾して軟骨における曝露時間を増加させることができる。1つ以上の抗炎症ペプチドコンジュゲートがヒト又は動物に投与される。
軟骨分解の治療
本実施例は、本開示のペプチドを使用した軟骨分解の治療及び/又は予防方法について記載する。この方法は、軟骨分解に関連する急性及び/又は慢性症状の治療として用いられる。軟骨の進行性の分解又は菲薄化は、一部には小分子薬物及び抗体などの分子が典型的には無血管軟骨に達しないことに起因して、治療が困難である。本開示のペプチドをそのホーミング及び/又は天然活性のために使用し、又はMMPプロテアーゼ阻害などの活性を生じるように突然変異させる。これは組換え発現させるか、又は化学的に合成し、次に直接使用するか、又はMMP活性阻害薬若しくは抗アポトーシス剤(例えば、オステオプロテジェリン(osteoprotegrin)、ロモソズマブ、P188、ZVAD-fmk、ケルセチン、ダサチニブ、フマル酸ジメチル、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ(carilzomib)、又はナビトクラクス)などの細胞外マトリックスターゲティング活性薬剤にコンジュゲートする。得られたペプチド又はペプチド-薬物コンジュゲートを医薬組成物で皮下、静脈内、又は経口投与するか、又は患者の関節内に直接注射して、細胞外マトリックスに標的化させる。1つ以上の細胞外マトリックスターゲティングコンジュゲートがヒト又は動物に投与される。
軟骨傷害の治療
本実施例は、本開示のペプチドを使用した軟骨傷害の治療方法について記載する。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、次に直接使用するか、又は限定はされないが、BMP-2、BMP-7、BMP-9、BMP-13、PDGF、PTH、PTHrP、IL-8、MIP-3αを含めた、本明細書に記載されるものなどの治療化合物にコンジュゲートする。得られたペプチド又はペプチド-薬物コンジュゲートを医薬組成物で患者に投与し、軟骨に標的化させる。1つ以上の治療化合物-ペプチドコンジュゲートがヒト又は動物に投与される。
関節リウマチの治療
本実施例は、関節リウマチの治療方法について記載する。この方法は、関節リウマチに関連する急性及び/又は慢性症状の治療として用いられる。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、次に直接使用するか、又はアダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ペントキシフィリン、ブプロピオンなどの抗炎症化合物にコンジュゲートする。ペプチドを直接使用する場合、ペプチドは、例えばKv1.3などのイオンチャネルに結合し、又はそれを阻害することができる。得られたペプチド又はペプチド-薬物コンジュゲートを医薬組成物で患者に投与し、軟骨に標的化させる。1つ以上の抗炎症化合物-ペプチドコンジュゲートがヒト又は動物に皮下、静脈内、又は経口投与され、又は関節に直接注射される。
痛風の治療
本実施例は、本開示のペプチドを使用した痛風の治療方法について記載する。この方法は、痛風に関連する急性及び/又は慢性症状の治療として用いられる。本開示のペプチドを発現させて、痛風の療法薬として医薬組成物で患者に投与する。本開示のペプチドを組換え的又は化学的に合成し、次に直接使用するか、又はペグロチカーゼにコンジュゲートして軟骨障害を治療する。本開示のペプチドを組換え的又は化学的に合成し、次に直接使用するか、又はプロベネシドにコンジュゲートして腎障害を治療する。ペプチドを医薬組成物で患者に投与し、ペプチドが痛風の影響を受ける軟骨又は腎臓を標的化する。1つ以上のペプチドがヒト又は動物に皮下、静脈内、若しくは経口投与され、又は関節内に直接注射される。
疼痛治療又は管理
本実施例は、軟骨傷害又は障害に関連する疼痛の治療又は管理方法について記載する。この方法は、軟骨傷害又は障害に関連する急性及び/又は慢性症状の治療として用いられる。本開示のペプチドを発現させて、本明細書に記載されるとおりの傷害又は他の軟骨若しくは関節病態の結果としての疼痛の療法薬として医薬組成物で患者に投与する。本開示のペプチドはNav1.7などのイオンチャネルを阻害する。ペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、ここでペプチドは配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564から選択される。或いは、配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564のペプチドを、軟骨ホーミング機能は維持しながらもNav1.7などのイオンチャネル阻害が加わる又は増加するように突然変異させる。発現又は合成後、ペプチドは直接使用するか、又は麻薬(例えばオキシコドン)、非麻薬性鎮痛薬、天然反対刺激薬(カプサイシン)、若しくは痛み受容チャネル阻害薬(TRPV4阻害薬GSK2193874など)にコンジュゲートする。ペプチドの投与後、ペプチドは、疼痛の影響を受けている軟骨を標的化する。1つ以上のペプチドがヒト又は動物に皮下、静脈内、若しくは経口投与され、又は関節内に直接注射される。
ペプチド単独による疼痛治療又は管理
本実施例は、軟骨傷害又は障害に関連する疼痛の治療又は管理方法について記載する。この方法は、軟骨傷害又は障害に関連する急性及び/又は慢性症状の治療として用いられる。本開示のペプチドを発現させて、本明細書に記載されるとおりの傷害又は他の軟骨若しくは関節病態の結果としての疼痛の療法薬として医薬組成物で患者に投与する。本開示のペプチドはNav1.7などのイオンチャネルを阻害する。ペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、ここでペプチドは配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564から選択される。或いは、配列番号24~配列番号274又は配列番号314~配列番号564のペプチドを、軟骨ホーミング機能は維持しながらもNav1.7などのイオンチャネル阻害が加わる又は増加するように突然変異させる。発現又は合成後、ペプチドは直接使用する。ペプチドの投与後、ペプチドは、疼痛の影響を受けている軟骨を標的化する。1つ以上のペプチドがヒト又は動物に皮下、静脈内、若しくは経口投与され、又は関節内に直接注射される。
軟骨肉腫の治療
本実施例は、本開示のペプチドを使用した軟骨肉腫の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア若しくはダサチニブなどの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。ペプチド又はペプチドコンジュゲートは軟骨肉腫の療法薬として医薬組成物で対象に投与する。本開示の1つ以上のペプチド又はペプチドコンジュゲートが対象に投与される。対象はヒト又は動物であり得る。医薬組成物は皮下、静脈内、経口投与するか、又は関節内に直接注射する。ペプチド又はペプチドコンジュゲートは、軟骨肉腫の影響を受けている軟骨を標的化する。
脊索腫の治療
本実施例は、本開示のペプチドを使用した脊索腫の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア若しくはダサチニブなどの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。ペプチド又はペプチドコンジュゲートは脊索腫の療法薬として医薬組成物で対象に投与する。本開示の1つ以上のペプチド又はペプチドコンジュゲートが対象に投与される。対象はヒト又は動物であり得る。医薬組成物は皮下、静脈内、経口投与するか、又は関節内に直接注射する。ペプチド又はペプチドコンジュゲートは、脊索腫の影響を受けている軟骨を標的化する。
迅速疼痛緩和治療
本実施例は、関節リウマチ又は骨関節炎の治療を受けている患者の本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートによる迅速疼痛緩和を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、次にペプチドのN末端をNHSエステルを介して活性薬剤にコンジュゲートすることによりペプチド-活性薬剤コンジュゲートを作製する。一部の態様では、表4、表5、又は表6からの腎臓療法薬などの活性薬剤。ある場合には、対象にペプチド単独を投与する。
ループス腎炎治療
本実施例は、本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートを使用したループス腎炎の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア又はアバタセプト若しくはBIIB023などの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。
急性腎傷害(AKI)治療
本実施例は、本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートを使用した急性腎傷害(AKI)の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア又は表4、表5、若しくは表6からの腎臓療法薬などの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。
慢性腎疾患(CKD)治療
本実施例は、本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートを使用した慢性腎疾患(CKD)の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア又は表4、表5、若しくは表6からの腎臓療法薬などの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。
高血圧性腎損傷治療
本実施例は、本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートを使用した高血圧性腎損傷の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア又は表4、表5、若しくは表6からの腎臓療法薬などの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。
糖尿病性腎症治療
本実施例は、本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートを使用した糖尿病性腎症の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア又は表4、表5、若しくは表6からの腎臓療法薬などの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。
腎線維症治療
本実施例は、本開示のペプチド又はペプチドコンジュゲートを使用した腎線維症の治療を示す。本開示のペプチドを組換え発現させるか、又は化学的に合成し、直接、放射標識後に、又はフルオロフォア又は表4、表5、若しくは表6からの腎臓療法薬などの治療化合物へのコンジュゲーション後に使用する。
多重配列アラインメントに基づくペプチド変異体
本実施例は、安定性が増し、且つ免疫原性が低下したペプチド変異体を設計するための多重配列アラインメントを示す。R言語及び多重アラインメントに特異的なR言語をコードする「msa」ソフトウェアパッケージを使用して(Bodenhofer,U et al.Bioinformatics,31(24):3997-3999(2015))、アラインメントを生成した。図11は、配列番号316、配列番号317、配列番号321、配列番号333、配列番号337、配列番号338、配列番号340、配列番号398、配列番号474、配列番号483、配列番号486、及び配列番号543~配列番号549の多重配列アラインメントを示す。アラインメントにより、所与の位置における許容的な又は好ましいアミノ酸が同定され、生成される可能性のある、且つ構造、機能、ペプチドの折り畳み、体内分布、又は安定性などの必須特性を保持している可能性のある新規ペプチド変異体の発見に向けた指針が提供された。上記の多重配列アラインメントに基づけば、配列番号21及び配列番号295はコンセンサス配列である。配列番号21は配列番号295と同じ配列であるが、N末端に「GS」を有する。更に、K残基をR残基に置換可能であることに基づき、多重配列アラインメントにより、配列番号22及び配列番号296の配列のファミリーのペプチドが、生成される可能性のある、且つ構造、機能、ペプチドの折り畳み、体内分布、又は安定性などの必須特性を保持している可能性のある潜在的なペプチド変異体として同定された。加えて、多重配列アラインメントにより、配列番号312がこのアラインメントの配列内における保存領域と同定された。この領域は、構造、機能、ペプチドの折り畳み、体内分布、結合、蓄積、滞留、又は安定性などの必須特性の維持に少なくとも部分的に重要であり得る。
ペプチド免疫原性
本実施例は、ペプチドの免疫原性の試験を示す。NetMHC IIバージョン2.3予測ソフトウェアを使用して、MHCクラスII分子へのペプチド結合を予測するニューラルネットワークアラインメントアルゴリズムに基づき免疫原性ペプチドを同定した。NetMHC II予測ソフトウェアを利用して、DR、DQ、及びDP MHC IIアレルへの推定ペプチド結合能力並びにペプチドとMHC II分子との間の相互作用の強度を決定した。表7は、選択のペプチドの得られた免疫原性スコアを示す。強いペプチドと比べた弱いペプチドの数を主要MHCアレル群(DR、DQ、及びDP)毎に数え上げた。加えて、「ユニークな強い」ペプチド及び「ユニークな弱いコア」ペプチドの数もまた数え上げた。これらのデータを用いて、どのペプチドが患者において免疫原性反応を引き起こす可能性が低いかを予測した。例えば、ペプチドがアレルに強く結合するほど、抗原提示細胞上のMHC/ペプチドの組み合わせで提示され、ひいては免疫応答を惹起する可能性が高くなり、結合するアレルが少ないと予想されるペプチドほど、所与のアレルへの結合が弱い可能性が高く、免疫原性がより低いはずである。
ペプチド変異体
本実施例は、親ペプチド配列と比較したとき安定性の増加、免疫原性領域の減少、及び分光光度レポート用のチロシンの置換を有する変異体ペプチド配列の設計を示す。実施例76の多重配列アラインメント及び実施例77の免疫原性試験からの情報に基づき、安定性の増加、免疫原性の低下、又は270~280nmにおける吸光度の増加(分光光度レポート用のチロシン又はトリプトファン残基の置換など)を有するペプチドをもたらし得る、親ペプチド配列、配列番号108に対する潜在的な突然変異を同定した。
ペプチド-ブデソニドコンジュゲート
本実施例は、配列番号260~配列番号274又は配列番号550~配列番号564のいずれか1つのペプチドによるブデソニドへのコンジュゲーションについて記載する。ブデソニドは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によるか、又は実施例25~28に記載される方法のいずれかによって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-デキサメタゾンコンジュゲート
本実施例は、配列番号260~配列番号274又は配列番号550~配列番号564のいずれか1つのペプチドによるデキサメタゾンへのコンジュゲーションについて記載する。デキサメタゾンは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によるか、又は実施例25~28に記載される方法のいずれかによって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-トリアムシノロンアセトニド(triamcinalone Acetonide)コンジュゲート
本実施例は、配列番号260~配列番号274又は配列番号550~配列番号564のいずれか1つのペプチドによるトリアムシノロンアセトニド(triamicinalone acetonide)へのコンジュゲーションについて記載する。トリアムシノロンアセトニド(triamicinalone acetonide)は、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013に記載されるものなど、標準的な化学によるか、又は実施例25~28に記載される方法のいずれかによって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド-デスシクレソニドアセトニドコンジュゲート
本実施例は、配列番号260~配列番号274又は配列番号550~配列番号564のいずれか1つのペプチドによるデスシクレソニドアセトニドへのコンジュゲーションについて記載する。デスシクレソニドアセトニドは、限定はされないが、Bioconjugate Techniques by Greg Hermanson(Elsevier Inc.,3rd Edition,2013)に記載されるものなど、標準的な化学によるか、又は実施例25~28に記載される方法のいずれかによって本明細書に開示される任意のペプチドに容易にコンジュゲートされる。
ペプチド合成方法
本実施例は、配列番号106、配列番号108、及び配列番号187の合成について記載する。
軟骨ホーミングペプチドの全身オートラジオグラフィー
本実施例は、放射標識ペプチドの投与後5分~48時間におけるマウスの軟骨へのペプチドホーミングを示す。調べた各時点においてあらゆるタイプの軟骨に放射標識ペプチドからのシグナルが見られた。各ペプチドを実施例2に記載されるとおりリジンの、N末端におけるメチル化によって放射標識した。従って、ペプチドはメチル又はジメチルリジン及びメチル化又はジメチル化(dimethlyated)アミノ末端を含有し得る。100nmolの用量の放射標識ペプチドを雌ハーラン(Harlan)無胸腺ヌードマウス、体重20~25gに尾静脈注射で投与した。実験はデュプリケートで行った(各群n=2匹の動物)。各放射標識ペプチドを記載される時間にわたって動物の体内に自由に循環させた後、動物を安楽死させ、切片化した。
軟骨ホーミングペプチドの蛍光
本実施例は、ペプチドフルオロフォアコンジュゲートの投与後のマウスにおける軟骨へのペプチドホーミングを示す。配列番号108のペプチドを1つのシアニン5.5分子に化学的にコンジュゲートし、次に実施例13の方法を用いてイメージングした。
様々な条件下におけるペプチド抵抗性
本実施例は、高温、低pH、還元剤、及びプロテアーゼなど、様々なストレス条件下におけるペプチド安定性を示す。高温に対する抵抗性を決定するため、シスチン高密度ペプチド(CDP)をPBS中0.5mMで75℃又は100℃で1時間インキュベートし、ペレット化し、上清を逆相クロマトグラフィー(RPC)で分析した。タンパク質分解性消化に対する抵抗性を決定するため、CDPをpH1.0の模擬胃液中50Uのブタペプシン、又はPBS中50Uのブタトリプシンと混合し、37℃で30分間インキュベートし、RPCで分析した。酸化型及び還元型(10mM DTTを加えることにより調製した)を比較した。Jasco J-720W分光偏光計において1.0mm光路長のセルで円二色性分光法を用いてペプチドの二次構造を測定し、CDPは20mMリン酸緩衝液、pH7.4中に15~25μMの濃度で希釈した。これらの条件は、従来の球状タンパク質及び多くのペプチドを変性させ又は分解すると予想された。表11において、「高い」抵抗性は、所与の実験条件下で多量のペプチドが修飾されないまま残り、又は保持されたことを示し、「低い」抵抗性は、所与の実験条件下で少量のペプチドが修飾されないまま残り、又は保持されたことを示した。特に、この例に記載される実験条件は、多くの標準的なインビボ又は生理的条件、インビトロ条件、製造時の条件、及び取扱い条件よりも極端なストレス条件であった。従って、「低い」抵抗性であっても、本明細書に記載される幾つもの用途に適用性があり得るこれらのストレス条件に対する有意味な抵抗性を示唆し得る。これらの研究のデータを表11に示す。試験したペプチド、配列番号315、配列番号317及び配列番号482が、試験した条件のうちの1つ以上に対して高い抵抗性を示した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
a)ペプチドであって、配列番号24~配列番号274のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3又は表5から選択される活性薬剤クラスから選択される活性薬剤;
b)ペプチドであって、配列番号24~配列番号274のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表4又は表5から選択される活性薬剤クラスから選択される活性薬剤;
c)ペプチドであって、配列番号24~配列番号274のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨又は腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3、表4、又は表5から選択される活性薬剤;
d)ペプチドであって、配列番号314~配列番号564のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3又は表5から選択される活性薬剤;
e)ペプチドであって、配列番号314~配列番号564のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表4又は表5から選択される活性薬剤クラスから選択される活性薬剤;
f)ペプチドであって、配列番号314~配列番号564のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨又は腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3、表4、又は表5から選択される活性薬剤クラスから選択される活性薬剤;
g)ペプチドであって、配列番号260~配列番号274のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3、表5、又は表6から選択される活性薬剤;
h)ペプチドであって、配列番号260~配列番号274のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表4、表5、又は表6から選択される活性薬剤;
i)ペプチドであって、配列番号260~配列番号274のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨又は腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3、表4、表5、又は表6から選択される活性薬剤;
j)ペプチドであって、配列番号550~配列番号564のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3、表5、又は表6から選択される活性薬剤;
k)ペプチドであって、配列番号550~配列番号564のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表4、表5、又は表6から選択される活性薬剤;又は
l)ペプチドであって、配列番号550~配列番号564のいずれか1つと少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含み、且つ対象への投与に伴い前記対象の軟骨又は腎臓にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、又はそこに向けられるペプチド、及び
表3、表4、表5、又は表6から選択される活性薬剤
を含むペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目2)
前記ペプチドが、
a)配列番号24~配列番号274のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有する配列又はその断片;
b)配列番号260~配列番号274のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有する配列又はその断片;
c)配列番号314~配列番号564のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有する配列又はその断片;又は
d)配列番号550~配列番号564のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有する配列又はその断片
を含む、項目1に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目3)
前記ペプチドが、
a)配列番号24~配列番号274のいずれか1つの配列又はその断片;
b)配列番号260~配列番号274のいずれか1つの配列又はその断片;
c)配列番号314~配列番号564のいずれか1つの配列又はその断片;又は
d)配列番号550~配列番号564のいずれか1つの配列又はその断片
を含む、項目1又は2に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目4)
配列番号260~配列番号574のいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性又は配列番号550~配列番号564のいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、又は100%の配列同一性を有する配列を含むペプチド。
(項目5)
前記ペプチドが、
a)配列番号1~配列番号23のいずれか1つの配列又はその断片;
b)配列番号275~配列番号297のいずれか1つの配列又はその断片;
c)配列番号21~配列番号23のいずれか1つの配列又はその断片;又は
d)配列番号295~配列番号297のいずれか1つの配列又はその断片
を含む、項目1~3のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4に記載のペプチド。
(項目6)
前記ペプチドが、配列番号494~配列番号540のいずれか1つと少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一、又は配列番号204~配列番号250のいずれか1つと少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%同一である、項目1~3又は5のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート、又は項目4又は5に記載のペプチド。
(項目7)
前記ペプチドが、
a)配列番号111;
b)配列番号401;
c)配列番号24;
d)配列番号314;
e)配列番号27;
f)配列番号317;
g)配列番号185;
h)配列番号475;
i)配列番号30;
j)配列番号320;
k)配列番号108;
l)配列番号398;
m)配列番号36;
n)配列番号326;
o)配列番号199;
p)配列番号478;
q)配列番号25;
r)配列番号315;
s)配列番号106;
t)配列番号396;
u)配列番号26;
v)配列番号316;
w)配列番号187;
x)配列番号477;
y)配列番号107;又は
z)配列番号397
と少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、又は100%同一である、項目1~3又は5~6のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~6のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目8)
前記ペプチドが、
a)配列番号550;
b)配列番号551;
c)配列番号552;
d)配列番号553;
e)配列番号554;
f)配列番号555;
g)配列番号556;
h)配列番号557;
i)配列番号558;
j)配列番号559;
k)配列番号560;
l)配列番号561;
m)配列番号562;
n)配列番号563;
o)配列番号564;
p)配列番号260;
q)配列番号261;
r)配列番号262;
s)配列番号263;
t)配列番号264;
u)配列番号265;
v)配列番号266;
w)配列番号267;
x)配列番号268;
y)配列番号269;
z)配列番号270;
aa)配列番号271;
bb)配列番号272;
cc)配列番号273;又は
dd)配列番号274
と少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、又は100%同一である、項目1~3又は5~7のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~7のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目9)
前記ペプチドが軟骨、腎臓、又は軟骨及び腎臓にホーミングし、それを標的化し、そこに移動し、そこに蓄積し、それに結合し、それによって保持され、又はそこに向けられる、項目1~3又は5~8のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~8のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目10)
前記ペプチドが前記腎臓の近位尿細管にホーミングし、それを標的化し、そこに移動し、そこに蓄積し、それに結合し、それによって保持され、又はそこに向けられる、項目1~3又は5~9のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~9のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目11)
前記ペプチドが前記活性薬剤に共有結合的にコンジュゲートされる、項目1~3又は5~10のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~10のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目12)
前記対象の軟骨又は腎臓にホーミングし、それを標的化し、そこに移動し、そこに蓄積し、それに結合し、それによって保持され、又はそこに向けられる、項目1~3又は5~11のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目13)
前記ペプチドが4つ以上のシステイン残基を含む、項目1~3又は5~12のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~12のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目14)
前記ペプチドが、システイン残基の間に形成される3つ以上のジスルフィド架橋を含み、前記ジスルフィド架橋のうちの1つが、他の2つのジスルフィド架橋によって形成されるループを通り抜ける、項目1~3又は5~13のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~13のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目15)
前記ペプチドが、システイン残基の間に形成される複数のジスルフィド架橋を含む、項目1~3又は5~14のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~14のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目16)
前記ペプチドが、ジスルフィドノットを通るジスルフィドを含む、項目1~3又は5~15のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~15のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目17)
前記ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基がL配置であるか、又は前記ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基がD配置である、項目1~3又は5~16のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~16のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目18)
前記配列が、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、少なくとも46、少なくとも47、少なくとも48、少なくとも49、少なくとも50、少なくとも51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58残基、少なくとも59、少なくとも60、少なくとも61、少なくとも62、少なくとも63、少なくとも64、少なくとも65、少なくとも66、少なくとも67、少なくとも68、少なくとも69、少なくとも70、少なくとも71、少なくとも72、少なくとも73、少なくとも74、少なくとも75、少なくとも76、少なくとも77、少なくとも78、少なくとも79、少なくとも80、又は少なくとも81残基を含む、項目1~3又は5~17のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~17のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目19)
任意の1つ以上のK残基がR残基に置き換えられるか、又は任意の1つ以上のR残基がK残基に置き換えられる、項目1~3又は5~18のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~18のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目20)
任意の1つ以上のM残基がI、L、又はV残基のいずれか1つに置き換えられる、項目1~3又は5~19のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~19のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目21)
任意の1つ以上のL残基がV、I、又はM残基のいずれか1つに置き換えられる、項目1~3又は5~20のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~20のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目22)
任意の1つ以上のI残基がM、L、又はV残基のいずれか1つに置き換えられる、項目1~3又は5~21のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~21のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目23)
任意の1つ以上のV残基がM、I、又はL残基のいずれか1つに置き換えられる、項目1~3又は5~22のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~22のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目24)
任意の1つ以上のG残基がA残基に置き換えられるか、又は任意の1つ以上のA残基がG残基に置き換えられる、項目1~3又は5~23のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~23のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目25)
任意の1つ以上のS残基がT残基に置き換えられるか、又は任意の1つ以上のT残基がS残基に置き換えられる、項目1~3又は5~24のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~24のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目26)
任意の1つ以上のQ残基がN残基に置き換えられるか、又は任意の1つ以上のN残基がQ残基に置き換えられる、項目1~3又は5~25のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~25のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目27)
任意の1つ以上のD残基がE残基に置き換えられるか、又は任意の1つ以上のE残基がD残基に置き換えられる、項目1~3又は5~26のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~26のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目28)
前記ペプチドが、酸性領域と塩基性領域とを含む電荷分布を有する、項目1~3又は5~27のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~27のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目29)
前記酸性領域がナブである、項目28に記載のペプチド。
(項目30)
前記塩基性領域がパッチである、項目28に記載のペプチド。
(項目31)
前記ペプチドが5~12個の塩基性残基を含む、項目1~3又は5~30のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~30のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目32)
前記ペプチドが0~5個の酸性残基を含む、項目1~3又は5~31のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~31のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目33)
前記ペプチドが6個以上の塩基性残基と2個以下の酸性残基とを含む、項目1~3又は5~32のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~32のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目34)
前記ペプチドが、少なくとも2個のシステイン残基と少なくとも2個の正電荷アミノ酸残基とを含有する4~19アミノ酸残基断片を含む、項目1~3又は5~33のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~33のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目35)
前記ペプチドが、少なくとも2個のシステイン残基と2個以下の塩基性残基と少なくとも2個の正電荷アミノ酸残基とを含有する20~70アミノ酸残基断片を含む、項目1~3又は5~34のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~34のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目36)
前記ペプチドが少なくとも3個の正電荷アミノ酸残基を含む、項目1~3又は5~35のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~35のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目37)
前記正電荷アミノ酸残基が、K、R、又はこれらの組み合わせから選択される、項目34~36のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目34~36のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目38)
前記ペプチドが生理的pHで2より高い電荷を有する、項目1~3又は5~37のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~37のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目39)
前記ペプチドが生理的pHで3.5より高い電荷を有する、項目1~3又は5~38のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~38のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目40)
前記ペプチドが生理的pHで4.5より高い電荷を有する、項目1~3又は5~39のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~39のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目41)
前記ペプチドが生理的pHで5.5より高い電荷を有する、項目1~3又は5~40のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~40のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目42)
前記ペプチドが生理的pHで6.5より高い電荷を有する、項目1~3又は5~41のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~41のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目43)
前記ペプチドが生理的pHで7.5より高い電荷を有する、項目1~3又は5~42のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~42のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目44)
前記ペプチドが生理的pHで8.5より高い電荷を有する、項目1~3又は5~43のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~43のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目45)
前記ペプチドが生理的pHで9.5より高い電荷を有する、項目1~3又は5~44のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~44のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目46)
前記ペプチドが、カリウムチャネル作動薬、カリウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネルの一部分、ナトリウムチャネル作動薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、カルシウムチャネル作動薬、カルシウムチャネル拮抗薬、ハドルカルシン、セラフォトキシン(theraphotoxin)、フエントキシン、カリオトキシン、コバトキシン、又はレクチンから選択される、項目1~3又は5~45のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~45のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目47)
前記レクチンがSHL-Ib2である、項目46に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目46に記載のペプチド。
(項目48)
前記ペプチドが少なくとも1つの他のペプチドと共に多量体構造状に配置される、項目1~3又は5~47のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~47のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目49)
前記ペプチドの少なくとも1つの残基が化学修飾を含む、項目1~3又は5~48のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~48のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目50)
前記化学修飾がペプチドのN末端を遮断するものである、項目49に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目49に記載のペプチド。
(項目51)
前記化学修飾が、メチル化、アセチル化、又はアシル化である、項目49に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目49に記載のペプチド。
(項目52)
前記化学修飾が、
1つ以上のリジン残基又はその類似体のメチル化;
N末端のメチル化;又は
1つ以上のリジン残基又はその類似体のメチル化及びN末端のメチル化
である、項目49に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目49に記載のペプチド。
(項目53)
前記ペプチドがアシル付加物に連結される、項目1~3又は5~52のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~52のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目54)
前記ペプチドが活性薬剤に連結される、項目1~3又は5~53のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~53のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目55)
前記活性薬剤がペプチドと前記ペプチドのN末端又はC末端で融合される、項目54に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目56)
前記活性薬剤が別のペプチドである、項目55に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目57)
前記活性薬剤が抗体である、項目56に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目58)
前記活性薬剤が、Fcドメイン、Fabドメイン、scFv、又はFv断片である、項目56に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目59)
前記Fcドメインと融合した前記ペプチドが連続配列を含む、項目55~58のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目60)
1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の活性薬剤が前記ペプチドに連結される、項目1~3又は5~59のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~59のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目61)
前記ペプチドが、前記ペプチドのN末端、内部リジン残基のεアミン、アスパラギン酸又はグルタミン酸残基のカルボン酸、又はC末端でリンカーによって活性薬剤に連結される、項目1~3又は5~60のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目62)
前記ペプチドが切断可能リンカーを介して前記活性薬剤に連結される、項目1~3又は5~61のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目63)
非天然アミノ酸を更に含み、前記非天然アミノ酸が、挿入、付加、又は別のアミノ酸に代わる置換である、項目1~3又は5~62のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~62のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目64)
前記ペプチドが非天然アミノ酸でリンカーによって活性薬剤に連結される、項目63に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目63に記載のペプチド。
(項目65)
前記リンカーが、アミド結合、エステル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、チオエーテル結合、トリアゾール、炭素-炭素結合、又は炭素-窒素結合を含む、項目1~3又は5~64のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目66)
前記切断可能リンカーが、マトリックスメタロプロテアーゼ類、トロンビン、カテプシン類、又はβ-グルクロニダーゼの切断部位を含む、項目62に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目67)
前記リンカーが易加水分解性リンカーである、項目61~66のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目68)
前記リンカーが、pH感受性、還元性、グルタチオン感受性、又はプロテアーゼ切断可能性である、項目61~67のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目69)
前記ペプチドが安定リンカーを介して前記活性薬剤に連結される、項目1~3又は5~68のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
(項目70)
前記ペプチドが約9の等電点を有する、項目1~3又は5~69のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~69のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目71)
前記ペプチドが検出可能薬剤に連結される、項目1~3又は5~70のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又は項目4~70のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目72)
前記検出可能薬剤が前記ペプチドと前記ペプチドのN末端又はC末端で融合される、項目71に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目73)
1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の検出可能薬剤が前記ペプチドに連結される、項目71又は72に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目74)
前記ペプチドが切断可能リンカーを介して前記検出可能薬剤に連結される、項目71~73のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目75)
前記ペプチドが、前記ペプチドのN末端、内部リジン残基のεアミン、又はC末端でリンカーによって前記検出可能薬剤に連結される、項目71~74のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目76)
非天然アミノ酸を更に含み、前記非天然アミノ酸が、挿入、付加、又は別のアミノ酸に代わる置換である、項目71~75のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目77)
前記ペプチドが前記非天然アミノ酸でリンカーによって前記検出可能薬剤に連結される、項目76に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目78)
前記リンカーが、アミド結合、エステル結合、カルバメート結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、又は炭素-窒素結合を含む、項目71~77のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目79)
前記切断可能リンカーが、マトリックスメタロプロテアーゼ類、トロンビン、カテプシン類、又はβ-グルクロニダーゼの切断部位を含む、項目74に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目80)
前記ペプチドが安定リンカーを介して前記検出可能薬剤に連結される、項目71~74のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目81)
前記検出可能薬剤が、フルオロフォア、近赤外色素、造影剤、ナノ粒子、金属含有ナノ粒子、金属キレート、X線造影剤、PET薬剤、放射性同位体、又は放射性核種キレーターである、項目71~80のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目82)
前記検出可能薬剤が蛍光色素である、項目71~81のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はペプチド。
(項目83)
項目1~3又は5~82のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート又はその塩、又は項目4~82のいずれか一項に記載のペプチド又はその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
(項目84)
前記医薬組成物が対象への投与用に製剤化される、項目83に記載の医薬組成物。
(項目85)
前記医薬組成物が、吸入、鼻腔内投与、経口投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与、皮下投与、関節内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮膚投与、経皮投与、又はこれらの組み合わせ用に製剤化される、項目83又は84に記載の医薬組成物。
(項目86)
それを必要としている対象の病態を治療する方法であって、項目1~3又は5~82のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート、項目4~82のいずれか一項に記載のペプチド、又は項目83~85のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
(項目87)
前記ペプチド活性薬剤コンジュゲート、ペプチド、又は医薬組成物が、吸入により、鼻腔内に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、関節内に、筋肉内投与、腹腔内に、皮膚に、経皮的に、又はこれらの組み合わせにより投与される、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記ペプチド活性薬剤コンジュゲート又は前記ペプチドが投与後に前記対象の軟骨にホーミングし、それを標的化し、又はそこに移動する、項目86又は87に記載の方法。
(項目89)
前記病態が軟骨に関連する、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記病態が関節に関連する、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記病態が、炎症、癌、分解、発育障害、遺伝的、裂傷、感染症、疾患、又は傷害である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
前記病態が軟骨ジストロフィーである、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記病態が外傷性断裂又は剥離である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記病態が肋軟骨炎である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記病態がヘルニア形成である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記病態が多発性軟骨炎である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
前記病態が脊索腫である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
前記病態が一種の関節炎である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記一種の関節炎が関節リウマチである、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記一種の関節炎が骨関節炎である、項目198に記載の方法。
(項目101)
前記病態が軟骨無形成症である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
前記病態が良性軟骨腫又は悪性軟骨肉腫である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記病態が、滑液包炎、腱炎、痛風、偽痛風、関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、又は感染症である、項目86~88のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記ペプチド活性薬剤コンジュゲート、ペプチド、又は医薬組成物が、傷害の治療、傷害によって損傷した組織の修復、又は傷害によって引き起こされる疼痛の治療のため投与される、項目91に記載の方法。
(項目105)
前記ペプチド活性薬剤コンジュゲート、ペプチド、又は医薬組成物が、裂傷の治療又は裂傷によって損傷した組織の修復のため投与される、項目91に記載の方法。
(項目106)
前記ペプチド活性薬剤コンジュゲート、ペプチド、又は医薬組成物が、投与後に前記対象の腎臓にホーミングし、それを標的化し、又はそこに移動する、項目86又は87に記載の方法。
(項目107)
前記病態が腎臓に関連する、項目86~87又は106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
前記病態が、ループス腎炎、急性腎傷害(AKI)、慢性腎疾患(CKD)、高血圧性腎損傷、糖尿病性腎症、又は腎線維症である、項目107に記載の方法。
(項目109)
対象の器官又は身体領域をイメージングする方法であって、
項目1~3又は5~82のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート、項目4~82のいずれか一項に記載のペプチド、又は項目83~85のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与すること;
対象をイメージングすること
を含む方法。
(項目110)
癌又は罹患領域、組織、構造若しくは細胞を検出することを更に含む、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記対象に手術を行うことを更に含む、項目109又は110に記載の方法。
(項目112)
癌を治療することを更に含む、項目109~111のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
前記手術が、前記対象の前記癌又は前記罹患領域、組織、構造若しくは細胞を除去することを含む、項目109~111のいずれか一項に記載の方法。
(項目114)
外科的除去後に前記対象の前記癌又は罹患領域、組織、構造、若しくは細胞をイメージングすることを更に含む、項目111に記載の方法。
(項目115)
融合タンパク質として発現する、項目1~3又は5~82のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
Claims (23)
- a)配列番号398と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含むペプチド、または配列番号398の少なくとも18個のアミノ酸残基と少なくとも95%の配列同一性を有する前記ペプチドの断片であって、前記ペプチドまたはその前記断片が、少なくとも6個のシステイン残基を有するノットペプチドを含み、前記ペプチドまたはその前記断片が、軟骨にホーミングする、それを標的化する、そこに移動する、そこに蓄積する、それに結合する、それによって保持される、またはそこに向けられる、ペプチドまたはその断片、および
b)デスシクレソニド、アナキンラ、トファシチニブ、ダサチニブ、オダナカチブ、カナキヌマブ、リロナセプト、ゲボキズマブ、LY2189102、MEDI-8968、AMG-108、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、BHB、I型インターフェロン、IFN-β、レスベラトロール、アルグラビン、マイクロRNA-223、FGF-18、IGF-1、TGF-βまたはMCC950である、活性薬剤
を含む、ペプチド活性薬剤コンジュゲート。 - 前記ペプチドまたはその前記断片が、システイン残基間に形成された3つまたはそれより多くのジスルフィド架橋を含み、前記ジスルフィド架橋のうちの1つが他の2つのジスルフィド架橋によって形成されるループを通り抜ける、請求項1に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片が、5~12個の塩基性残基を含む、請求項1または請求項2に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片が、0~5個の酸性残基を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドが配列番号398である、請求項1~4のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の活性薬剤が前記ペプチドまたはその前記断片に連結されている、請求項1~5のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、前記ペプチドまたはその前記断片のN末端またはC末端における前記活性薬剤の前記ペプチドまたはその前記断片への融合により前記活性薬剤に連結されている、請求項1~6のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、前記ペプチドまたはその前記断片のN末端、内部リジン残基のεアミン、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸残基のカルボン酸、またはC末端において、リンカーにより前記活性薬剤に連結されている、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、前記ペプチドまたはその前記断片に存在する非天然アミノ酸において前記活性薬剤に連結されており、前記非天然アミノ酸は、挿入、付加または別のアミノ酸に代わる置換である、請求項1~8のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、マトリックスメタロプロテアーゼ類、トロンビン、カテプシン類、またはβ-グルクロニダーゼの切断部位を含む切断可能リンカーにより、前記活性薬剤に連結されている、請求項1~9のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、アミド結合、エステル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、チオエーテル結合、トリアゾール、炭素-炭素結合、または炭素-窒素結合を含むリンカーにより前記活性薬剤に連結されている、請求項1~10のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、易加水分解性リンカーにより前記活性薬剤に連結されている、請求項1~11のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、pH感受性、還元性、グルタチオン感受性、またはプロテアーゼ切断可能性であるリンカーにより前記活性薬剤に連結されている、請求項1~12のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 前記ペプチドまたはその前記断片は、安定リンカーにより前記活性薬剤に連結されている、請求項1~13のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲート。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲートまたはその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 対象の軟骨をイメージングする方法における使用のための、請求項1~14のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲートを含む組成物または請求項15に記載の医薬組成物であって、前記方法は、前記組成物または前記医薬組成物を投与することを含み、前記ペプチド活性薬剤コンジュゲートは検出可能薬剤をさらに含む、組成物または医薬組成物。
- 前記検出可能薬剤は、フルオロフォア、近赤外色素、造影剤、ナノ粒子、金属含有ナノ粒子、金属キレート、X線造影剤、PET薬剤、放射性同位体、または放射性核種キレーターである、請求項16に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記方法は、罹患領域、組織、構造、または細胞を検出することをさらに含む、請求項16または請求項17に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記方法は、前記対象に手術を行うこと、および前記罹患領域、前記組織、前記構造、または前記細胞を除去することをさらに含む、請求項16~18のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 対象の軟骨障害を治療するための、請求項1~14のいずれか一項に記載のペプチド活性薬剤コンジュゲートを含む組成物または請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、ループス、ループス腎炎、関節リウマチ、痛風、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、線維症、強皮症、ピロリン酸カルシウム沈着症または疼痛である、請求項20に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記対象への投与に伴い、前記ペプチド活性薬剤コンジュゲートは対象の軟骨にホーミングする、請求項20または請求項21に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記組成物または前記医薬組成物が、吸入により、鼻腔内に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、関節内に、筋肉内投与、腹腔内に、皮膚に、経皮的に、又はこれらの組み合わせにより投与されることを特徴する、請求項20~22のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
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