JP7118091B2 - 治療用ペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、概して運動神経疾患(MND)とも呼ばれ、前頭側頭型認知症(FTD)を含み得る筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療における使用のためのラミニン受容体ペプチドに関する。また、本発明はラミニン受容体ペプチド、ラミニン受容体ペプチドをコードする核酸、該核酸を含むベクター、及びラミニン受容体ペプチドを含む組成物を包含する。
運動神経疾患(MND)としても知られる筋萎縮性側索硬化症(ALS)は成人発症麻痺性疾患で、前頭側頭型認知症(FTD)を含み得る。この疾患は病巣部位での初期の筋脱力を特徴とし、それは急速に体の他の領域へ進行する。進行性麻痺は体の全体にわたって広がり続け、2~5年以内に呼吸不全によって死に至る。大部分のALS/MND症例は散発的である一方、5~10%の症例が家族性であると考えられている。
本発明者は、予期せずに、単離された膵島培養物にラミニン受容体ペプチドを加えることにより、分泌されたグルカゴンのレベルを有意に低下させることができることを発見した。また本発明者は予期せずに、ラミニン受容体ペプチドの投与によりALSFRS-Rスコアで測定されるALS/MND症状の進行を有意に低下させることができるということを発見した。
本発明は一般に、グルカゴンレベルの低下によって発生すると考えられる、運動神経疾患(MND)としても知られ、前頭側頭型認知症(FTD)を含み得る筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療における使用のためのラミニン受容体ペプチドを提供する。また、本発明はラミニン受容体ペプチド、該ラミニン受容体ペプチドをコードする核酸、該核酸を含むベクター、及び該ラミニン受容体ペプチドを含む組成物を提供する。
第一の態様において、本発明では、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドを提供する。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のためのラミニン受容体ペプチドは、ラミニン受容体に由来する配列を含む。好ましくは、ラミニン受容体は、ヒトラミニン受容体、例えば配列番号:6のアミノ酸配列を有するヒトラミニン受容体である。
一実施態様において、本発明による筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のためのラミニン受容体ペプチドは、2以上のラミニン受容体ペプチド分子を含むペプチド多量体でもよい。本明細書において、用語「ラミニン受容体ペプチド分子」、「ラミニン受容体ペプチド」、「ペプチド分子」及び「ペプチド」は、先に記載の任意の形態を有するラミニン受容体ペプチドを指すように、互換的に使用される。
本発明のこの態様の範囲内で、全ての治療プロトコルを意図する。
第2の態様において、本発明は、配列番号:1のペプチドとの配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを提供する。
本発明者は、ラミニン受容体ペプチドが筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療のために使用することができるということを予期せずに発見した。このことは筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)及び前頭側頭型認知症(FTD)の患者において高くなる血漿グルカゴンレベルの低下によって発生すると考えられる。ラミニン受容体ペプチドのこの特性は以前は知られていなかったので、本発明は配列番号:1との配列同一性を有するペプチドを包含する。
一実施態様において、本発明によるペプチドは、2以上のペプチド分子を含むペプチド多量体でもよい。本明細書において、用語「ラミニン受容体ペプチド分子」、「ラミニン受容体ペプチド」、「ペプチド分子」及び「ペプチド」は、先に記載の形態のいずれかを有するペプチドを指すように、互換的に使用される。
ペプチド多量体がペプチド二量体である実施態様の範囲内において、2つのペプチド分子は、任意の方向において結合されることができる。好ましくは、2つのペプチド分子はそれらの末端によって結合され、より好ましくは、2つのペプチド分子はそれらのアミノ末端によって結合される。言い換えれば、ジスルフィド架橋は、好ましくは各ペプチド分子のアミノ末端に位置する。
一実施態様において、本発明は、本発明のペプチド又はペプチド多量体を含む融合タンパク質を提供する。
一実施態様において、本発明は、本発明のペプチド、ペプチド多量体、又は融合タンパク質をコードする核酸を提供する。核酸は、DNA又はRNAとし得る。
一実施態様において、本発明は、本発明の核酸を含むベクターを提供する。ベクターは、ベクター中の核酸によってコードされたタンパク質又はペプチドの組換え生産のために好適な任意のベクターでもよい。例えば、ベクターは、酵母、ウイルス、プラスミド、コスミド又は人工染色体でもよい。
本発明は、本発明及び任意に医薬として許容し得る賦形剤のペプチド、ペプチド多量体、又は融合タンパク質を含む組成物を包含する。
(実施例1―ペプチドAのグルカゴンレベルへの影響)
本発明の方法は、インビトロでの単離膵島細胞の使用及びペプチドA二量体(配列番号:3)の存在下及び非存在下のグルカゴン分泌レベルの測定を実証する。
臨床データは、6ヵ月間にわたりペプチドA二量体(配列番号3)を用いたネームドペーシェント(named patient)ベースで治療した19名のALS/MND患者から得た。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
配列番号:1のペプチドとの少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。
(態様2)
配列番号:1のペプチドとの少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様1記載のペプチド。
(態様3)
配列番号:1のペプチドとの少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様2記載のペプチド。
(態様4)
配列番号:1のペプチドとの少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様3記載のペプチド。
(態様5)
配列番号:1の配列を含む、態様4記載のペプチド。
(態様6)
態様1~5のいずれか1項記載の2以上のペプチド分子を含む、ペプチド多量体。
(態様7)
2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のラミニン受容体ペプチド分子を含む、態様6記載のペプチド多量体。
(態様8)
前記ペプチド多量体が2つのラミニン受容体ペプチド分子を含むペプチド二量体である、態様7記載のペプチド多量体。
(態様9)
前記2つのペプチド分子がジスルフィド架橋により結合される、態様8記載のペプチド二量体。
(態様10)
前記ジスルフィド架橋が各ペプチド分子のアミノ末端に位置している、態様9記載のペプチド二量体。
(態様11)
配列番号:3の配列を含む、態様6~10のいずれか1項記載のペプチド多量体。
(態様12)
配列番号:2のアミノ酸配列を含むペプチド。
(態様13)
前記ペプチドが配列番号:2の配列からなる、態様12記載のペプチド。
(態様14)
態様12又は13記載の2つのペプチド分子を含むペプチド二量体。
(態様15)
前記2つのペプチド分子が各ペプチド分子のアミノ末端システイン残基から形成されるジスルフィド架橋を介して結合されている、態様14記載のペプチド二量体。
(態様16)
態様1~15のいずれか1項記載のペプチド、ペプチド多量体、又はペプチド二量体を含む、融合タンパク質。
(態様17)
前記ペプチド、ペプチド二量体、又は融合タンパク質が配列番号:1以外のラミニン受容体(配列番号:6)に見いだされる連続したアミノ酸配列を含まない、態様1~15のいずれか1項記載のペプチド、ペプチド多量体、若しくはペプチド二量体、又は態様16記載の融合タンパク質。
(態様18)
態様1~17のいずれか1項記載のペプチド、ペプチド多量体、ペプチド二量体、又は融合タンパク質をコードする核酸。
(態様19)
配列番号:4又は配列番号:5のヌクレオチド配列との少なくとも70%の配列同一性を有する配列を含む、核酸。
(態様20)
配列番号:4又は配列番号:5のヌクレオチド配列との少なくとも80%の配列同一性を有する配列を含む、態様19記載の核酸。
(態様21)
配列番号:4又は配列番号:5のヌクレオチド配列との少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、態様20記載の核酸。
(態様22)
配列番号:4又は配列番号:5のヌクレオチド配列との少なくとも95%の配列同一性を有する配列を含む、態様21記載の核酸。
(態様23)
配列番号:4又は配列番号:5のヌクレオチド配列との少なくとも99%の配列同一性を有する配列を含む、態様18記載の核酸。
(態様24)
配列番号:4以外のラミニン受容体(配列番号:6)に見いだされる連続したヌクレオチド配列を含まない、態様18~23のいずれか1項記載の核酸。
(態様25)
態様18~24のいずれか1項記載の核酸を含むベクター。
(態様26)
態様1~17のいずれか1項記載のペプチド、ペプチド二量体、又は融合タンパク質、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物。
(態様27)
態様26記載の組成物を含むシリンジ。
(態様28)
治療における使用のための、態様1~17のいずれか1項記載のペプチド、ペプチド多量体、ペプチド二量体、若しくは融合タンパク質、又は態様26記載の組成物。
(態様29)
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療における使用のための、態様28記載のペプチド、ペプチド多量体、ペプチド二量体、又は融合タンパク質。
(態様30)
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチド。
(態様31)
態様30記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、ヒトラミニン受容体(配列番号:6)に由来する配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様32)
態様31記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、ヒトラミニン受容体(配列番号:6)の細胞外ドメイン(ECD)に由来する配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様33)
態様32記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、配列番号:1のペプチドとの少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様34)
態様33記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、配列番号:1のペプチドとの少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様35)
態様34記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、配列番号:1のペプチドとの少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様36)
態様35記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、配列番号:1のペプチドとの少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様37)
態様30~36のいずれか1項記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、配列番号:1のアミノ酸配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様38)
態様30~37のいずれか1項記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、該ペプチドが態様30~37のいずれか1項記載の2以上のラミニン受容体ペプチド分子を含むペプチド多量体である、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様39)
態様38記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、前記ペプチド多量体が2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のラミニン受容体ペプチド分子を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様40)
態様39記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、前記ペプチド多量体が、2つのラミニン受容体ペプチド分子を含むペプチド二量体である、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様41)
態様40記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、前記2つのラミニン受容体ペプチド分子がジスルフィド架橋によって結合される、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様42)
態様41記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、前記ジスルフィド架橋が各ラミニン受容体ペプチド分子のアミノ末端に位置している、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様43)
態様38~42のいずれか1項記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、前記ペプチド多量体が配列番号:3の配列を含む、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様44)
態様40~43のいずれか1項記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、前記ペプチド二量体が配列番号:3の配列からなる、前記ラミニン受容体ペプチド。
(態様45)
態様30~44のいずれか1項記載の筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)、又は前頭側頭型認知症(FTD)の治療方法における使用のための、ラミニン受容体ペプチドであって、該ペプチドが配列番号:1以外のラミニン受容体(配列番号:6)に見いだされる連続したアミノ酸配列を含まない、前記ラミニン受容体ペプチド。
Claims (8)
- 2つのペプチド分子を含むペプチド二量体であって、該2つのペプチド分子が、配列番号:2のアミノ酸配列からなり、かつ該2つのペプチド分子が、各ペプチド分子のアミノ末端に位置するジスルフィド架橋により結合されている、前記ペプチド二量体。
- 前記ジスルフィド架橋が、各ペプチド分子のアミノ末端のシステイン残基から形成される、請求項1記載のペプチド二量体。
- 請求項1又は2記載のペプチド二量体をコードする、核酸。
- 請求項3記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項1又は2記載のペプチド二量体を含む、組成物。
- 請求項5記載の組成物を含む、シリンジ。
- 治療における使用のための、請求項5記載の組成物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経疾患(MND)又は前頭側頭型認知症(FTD)を治療する方法における使用のための、請求項5記載の組成物。
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