RU2732113C2 - Фармацевтическая композиция, включающая рекомбинантный гормон роста человека для лечения дефицита гормона роста - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая рекомбинантный гормон роста человека для лечения дефицита гормона роста Download PDFInfo
- Publication number
- RU2732113C2 RU2732113C2 RU2018132694A RU2018132694A RU2732113C2 RU 2732113 C2 RU2732113 C2 RU 2732113C2 RU 2018132694 A RU2018132694 A RU 2018132694A RU 2018132694 A RU2018132694 A RU 2018132694A RU 2732113 C2 RU2732113 C2 RU 2732113C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- growth hormone
- dose
- week
- patient
- administration
- Prior art date
Links
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 93
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 19
- 108010033310 GX-H9 Proteins 0.000 claims abstract description 138
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 38
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 38
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 35
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 33
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 29
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 229940063135 genotropin Drugs 0.000 description 15
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229940063149 nutropin Drugs 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 4
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940063137 norditropin Drugs 0.000 description 4
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- HYCKBFLTZGORKA-HNPMAXIBSA-N 3,7-dihydropurin-6-one;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 HYCKBFLTZGORKA-HNPMAXIBSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXXWTNKNFFKTJB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N Asn-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HBUJSDCLZCXXCW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N Cys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N Gln-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LFIVHGMKWFGUGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NLZVTPYXYXMCIP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N Leu-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWPCWKVOZDUYAA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 208000029027 Musculoskeletal and connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 WSXKXSBOJXEZDV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N Phe-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOHJOMKCRLHGCY-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RNEFESSBTOQSAC-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O RNEFESSBTOQSAC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N Val-Gln-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N LMSBRIVOCYOKMU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002844 continuous effect Effects 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000017402 pituitary gland disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены применение рекомбинантного гормона роста человека (чГР) GX-H9 для лечения дефицита гормона роста и способ лечения дефицита гормона роста, включающий введение чГР GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста один раз в неделю или два раза в месяц в дозе по меньшей мере 0,1 мг на кг массы тела пациента. Предложенная группа изобретений обеспечивает эффективное лечение дефицита гормона роста. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 ил., 12 табл., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения дефицита гормона роста, содержащей чГР-hyFc (GX-H9), который представляет собой рекомбинантный гормон роста человека, полученный путем слияния гибридного Fc с человеческим гормоном роста чГР. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соответствующему способу применения рекомбинантного чГР, который эффективен для лечения дефицита гормона роста, и к фармацевтической композиции для лечения дефицита гормона роста, включающей рекомбинантный чГР GX-H9 и фармацевтически приемлемый носитель, где рекомбинантный чГР GX-H9 вводят один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента, или два раза в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения дефицита гормона роста, включающему введение рекомбинантного чГР GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента или дважды в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
Уровень техники
Гормон роста представляет собой гормон, который секретируется из передней доли гипофиза как одномолекулярный полипептид, состоящий из 191 аминокислоты. Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) экспрессируется в сочетании с рецептором гормона роста, который участвует в росте и регенерации клеток. Известно, что гормон роста вырабатывается в гипофизе нормального человеческого организма, и его продукция постепенно увеличивается до подросткового возраста и постепенно уменьшается с возрастом.
Наиболее распространенным дефицитом гормона роста является дефицит гормона роста взрослых (AGHD) и дефицит гормона роста у детей (PGHD). Дефицит гормона роста у взрослых возникает, когда гипофиз пациента повреждается под действием радиации или хирургического вмешательства при лечении опухолей головного мозга и кровоизлиянии в мозг, или по неустановленным причинам. Если секреция гормона роста не осуществляется должным образом, то развиваются симптомы, включающие потерю массы тела, снижение минеральной плотности кости, увеличение жира, снижение уровня ЛПВП, увеличение ЛПНП, снижение мышечной силы и тому подобное и, таким образом, ухудшается качество жизни. У взрослых пациентов с дефицитом гормона роста концентрация ИФР-1 в сыворотке составляет по коэффициенту стандартного отклонения (SDS) -2 или менее (<-2 SDS) или в пределах 2,5 перцентиля (<2,5 перцентиля) по сравнению с нормальными людьми в той же возрастной группе. Значение ответа гормона роста в крови можно измерить с помощью тестов на стимуляцию, таких как тест на толерантность к инсулину (ITT), тест на аргининовую нагрузку (GHRH + ARG), тест на глюкагон, тест на L-DOPA и клонидиновый тест. Когда пик GH гормона роста составляет 11,0 мкг/л или менее у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) менее 25 кг/м2, 8,0 мкг/л или менее у пациентов с ИМТ от 25 до 30 кг/м2 или 4,0 мкг/л или менее у пациентов с ИМТ более 30 кг/м2, пик GH считается дефицитным (Guidelines for Use of Growth Hormone in Clinical Practice, Endocr. Pract. 2009; 15 (Suppl 2)).
Дефицит гормона роста у детей возникает при повреждении гипофиза или нарушениях развития. Расстройство секреции гормона роста проявляется как низкорослость и увеличение роста менее чем на 3% или 5 см или менее в год по сравнению с кривой роста того же возраста, и проявление таких симптомов, как гипогликемия, ухудшение выносливости, депрессия и психическая незрелость. В случае, когда рост ниже среднего на 3 SD или более для того же возраста; в случае, когда рост ниже среднего роста родителей на 1,5 SD или более; в случае, когда рост ниже среднего роста на 2 SD или более, и ниже, чем рост в том же возрасте, на 1 SD или более в течение 1 года или более; в случае, когда рост ниже, чем рост в том же возрасте, на 0,5 SD или более в течение 2 лет и более; или в случае, когда хотя симптомы низкого роста не проявляются, рост поддерживается на уровне менее 2 SD в течение 1 года или более, или 1,5 SD в течение 2 лет или более, этот симптом может быть определен как детский дефицит гормона роста (Consensus guideline for the diagnosis and treatment of GH deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000 Nov; 85(11): 3990-3).
В случае дефицита гормона роста у взрослых дозировку препарата выбирали исходя из массы тела пациента в соответствующей области, но в последнее время пациентов лечили с индивидуальной дозировкой. То есть, лечение начинают с дозы ниже ожидаемой терапевтической оптимальной дозы, и корректируют дозу методом увеличения или уменьшения дозировки от 0,1 до 0,2 мг/сутки в зависимости от клинического ответа, побочных эффектов (глюкозы натощак) или уровня ИФР-1. Пол, эстрогеновый статус и возраст пациента необходимо учитывать при выборе дозировки для лечения гормоном роста. Цель лечения у пациентов с дефицитом гормона роста взрослых заключается в улучшении нормализации обмена веществ и качества жизни. С этой целью уровень ИФР-1 в крови необходимо оптимизировать от середины (50-го перцентиля или 0 SDS) до 1 SDS нормального диапазона (от -2 SDS до 2 SDS) дозы в зависимости от возраста и пола.
В случае детского дефицита гормона роста рекомендуется начинать лечение как можно скорее после постановки диагноза пациенту. Как правило, используют способ подкожного введения гормона роста каждую ночь, и рекомендуемая доза составляет от 25 до 50 мкг/кг массы тела в сутки. Как правило, скорость роста периодически проверяют в течение 3 месяцев или 6 месяцев, и рекомендуется анализировать нежелательные явления для проверки увеличения роста, изменения скорости роста, индивидуального соблюдения режима лечения пациентом и безопасности, а также анализировать уровни ИФР-1 или ИФРСБ-3 в сыворотке крови. Цель лечения у пациентов с дефицитом гормона роста детского возраста - достичь нормального увеличения роста, и гормон роста необходимо вводить таким образом, чтобы уровни ИФР-1 в крови были близки к среднему уровню того же возраста (50-й перцентиль или 0 SDS).
Когда лечение гормоном роста впервые начали в 1950-х годах, гормон роста извлекали из гипофиза трупа, и предложение было очень ограниченным, а стоимость очень высокой, поскольку количество гормона роста, экстрагированного у одного человека, очень мало. С развитием технологий рекомбинантных генов был получен гормон роста, синтезированный в Escherichia coli (Соматропин, 1981, Genentech Corporation в США). Препараты рекомбинантного гормона роста, которые в настоящее время продаются в США, включают генотропин от Pfizer, хуматроп от Eli Lilly, нутропин от Genentech, нордитропин от Novo Nordisk и тому подобное.
Однако препараты рекомбинантного гормона роста являются препаратами для ежедневного применения, требующими введения 6 раз или 7 раз в неделю. При дефиците гормона роста у взрослых хуматроп используют в дозе 0,2 мг/сутки (диапазон от 0,15 до 0,30 мг/сутки). Когда применение нутропина не основано на массе тела и устанавливается как дозировка, исходная доза составляет 0,2 мг/сутки (диапазон от 0,15 до 0,3 мг/сутки) и может быть изменена до 0,1-0,2 мг/сутки в течение цикла от 1 до 2 месяцев. Когда дозировку нутропина устанавливают на основе массы тела, исходную дозу используют так, чтобы не превышать 0,005 мг/кг/сутки или более. Если необходимо увеличить дозировку, дозу повышают так, чтобы она не превышала 0,01 мг/кг/сутки после 4 недель применения. Когда применением нордитропина не основано на массе тела и устанавливается как дозировка, исходная доза составляет 0,2 мг/сутки (диапазон от 0,15 до 0,3 мг/сутки) и может быть изменена до 0,1 и 0,2 мг/сутки в течение цикла от 1 до 2 месяцев. Когда дозировку нордитропина устанавливают на основе массы тела, исходную дозу используют так, чтобы она не превышала 0,004 мг/кг/сутки или более. Если необходимо увеличить дозировку, то её увеличивают, чтобы не превышать 0,016 мг/кг/сутки или более спустя 6 недель применения. В случае дефицита гормона роста у детей генотропин используют в дозе от 0,16 до 0,24 мг/кг/неделю, а хуматроп используют в дозе 0,026-0,043 мг/кг/сутки. Нутропин используют с дозой 0,3 мг/кг/неделю, а нордитропин используют с дозой 0,024-0,034 мг/кг/сутки.
В настоящее время препараты гормона роста являются однодневными препаратами, и в частности, в случае педиатрических пациентов неудобно вводить препарат каждый день в течение длительного периода лечения от 3 до 4 лет; и известно, что психический стресс, вызванный инъекцией, снижает качество жизни пациента. Кроме того, соблюдение режима лечения пациентом становится самым большим фактором, препятствующим лечению. Далее, также известно, что количество неудач применения значительно возрастает по мере увеличения продолжительности лечения (Endocrine practice, 2008 Mar; 14 (2): 143-54). Приблизительно 2/3 пациентов по умолчанию проявляют низкое соблюдение режима лечения, и фактически, как известно, это ведет к снижению скорости прибавки в росте (PloS one, 2011 Jan; 6 (1): e16223).
Из-за этих проблем были предприняты попытки разработать гормон роста длительного действия с использованием различных методик, но до сегодняшнего времени разработка прошла успешно, и в качестве продукта, имеющегося в продаже, состав длительного действия является уникальным. Депо нутропина было разработано Genentech в США как состав для ежемесячного применения, но из-за сложности производства он был отозван с рынка. Eutropin Plus/Declaging от LG Life Sciences был разработан как состав для еженедельного применения с использованием гиалуроновой кислоты (ГК), но из-за увеличения размера иглы по сравнению с иглой для препарата в первом поколении, он имеет неудобства.
Таким образом, необходимо разработать безопасный и эффективный гормон роста длительного действия, удобный для пациента, позволяющий преодолеть снижение соблюдении режима лечения. GX-H9 (чГР-гибридный Fc) является препаратом гормона роста длительного действия, находящимся в клинической разработке. В патенте США № 7,867,491 гибрид Fc типа, способный преодолевать проблемы комплемент-зависимой цитотоксичности и антитело-зависимой цитотоксичности, которые являются проблемами существующей технологии Fc-гибридизации, был получен путем комбинации иммуноглобулина IgD и иммуноглобулина IgG4. Впоследствии в патенте США № 8,529,899 рекомбинантный чГР (чГР-hyFc, GX-H9), который является материалом, способным заменить существующую композицию гормона роста для ежедневного применения, получали путем слияния гибридного Fc с человеческим гормоном роста чГР. Однако фактический период полужизни в организме и терапевтическая доза Fc-слитого белка сильно изменяются в зависимости от того, какой фармакологически активный ингредиент связан с Fc. Эффективные и безопасные дозы и частота их применения для лечения дефицита гормона роста с использованием GX-H9, в котором человеческий гормон роста чГР слит с hyFc, еще не установлены.
Таким образом, в настоящем изобретении были проведены клинические испытания с участием 32 здоровых взрослых индивидуумов (2013-002771-18) и 45 взрослых пациентов с дефицитом гормона роста (2014-002698-13), (EudraCT), чтобы разработать дозировку и частоту дозы, демонстрирующую оптимальный эффект рекомбинантного гормона роста, GX-H9. В результате настоящее изобретение было завершено подтверждением дозировки, частоты применения дозы и безопасности GX-H9, поддерживающих значение SDS ИФР-1 в нормальном диапазоне с минимальным количеством побочных эффектов, вызванных ростом.
Техническая проблема, решаемая изобретением
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения дефицита гормона роста, включающего введение рекомбинантного чГР, GX-H9, пациенту с дефицитом гормона роста один раз с интервалом в течение по меньшей мере недели и с дозой по меньшей мере 0,1 мг на килограмм массы тела пациента.
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения дефицита гормона роста с использованием рекомбинантного чГР GX-H9 путем определения дозы и частоты применения дозы рекомбинантного чГР GX-H9, эффективных для лечения дефицита гормона роста.
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дефицита гормона роста, включающую рекомбинантный гормон роста человека, GX-H9 и фармацевтически приемлемый носитель, где рекомбинантный чГР вводят один раз с интервалом в течение по меньшей мере недели и в дозе по меньшей мере 0,1 мг на кг массы тела пациента.
Техническое решение проблемы
Один из аспектов настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения дефицита гормона роста, включающую рекомбинантный гормон роста человека, GX-H9 и фармацевтически приемлемый носитель, где рекомбинантный чГР вводят один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения дефицита гормона роста, включающую рекомбинантный чГР GX-H9 и фармацевтически приемлемый носитель, где рекомбинантный чГР вводят дважды в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения дефицита гормона роста, включающий введение рекомбинантного человеческого гормона роста GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста один раз в неделю с дозой от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента.
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения дефицита гормона роста, включающий введение рекомбинантного гормона роста человека GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста два раза в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
В соответствии с настоящим изобретением, когда рекомбинантный человеческий гормон роста GX-H9 вводят пациенту с дефицитом гормона роста один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента или два раза в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента, уровень гормона роста в организме можно поддерживать в течение более длительного периода, а в отношении уровня чГР значение SDS ИФР-1 можно поддерживать в нормальном диапазоне в течение более длительного времени. Таким образом, обеспечивается возможность лечить дефицит гормона роста путем введения гормона роста один раз в неделю или два раза в месяц без необходимости ежедневного введения.
Краткое описание фигур
Вышеупомянутые и другие аспекты, признаки и другие преимущества настоящего изобретения будут более понятны из следующего подробного описания, взятого в сочетании с прилагаемыми чертежами, на которых:
фиг. 1 иллюстрирует результат определения аффинности связывания Fcγ-рецептора FcγR I для рекомбинантного чГР (GX-H9);
фиг. 2 иллюстрирует результат аффинности связывания C1q для рекомбинантного чГР (GX-H9);
фиг. 3 - демонстрирует результат увеличения массы тела у крыс с гипофизэктомией;
фиг. 4 иллюстрирует характеристики фармакодинамики при единичном подкожном введении рекомбинантного чГР (GX-H9) у крыс;
фиг. 5 иллюстрирует характеристики фармакодинамики при единичном подкожном введении рекомбинантного чГР (GX-H9) у макак;
фиг. 6 иллюстрирует характер фармакодинамики при повторном подкожном введении рекомбинантного чГР (GX-H9) у макак;
фиг. 7 иллюстрирует характеристики фармакодинамики рекомбинантного чГР (GX-H9) в клиническом испытании 1 фазы;
фиг. 8 иллюстрирует характеристики фармакокинетики (SDS ИФР-1) рекомбинантного чГР (GX-H9) в клиническом испытании 1 фазы;
фиг. 9 иллюстрирует характеристики фармакодинамики при повторном введении рекомбинантного чГР (GX-H9) в клиническом испытании 2 фазы; и
фиг. 10 иллюстрирует характеристики фармакокинетики при повторном введении рекомбинантного чГР (GX-H9) в клиническом испытании 2 фазы.
Осуществление изобретения
Эффективная доза и частота применения дозы рекомбинантного человеческого гормона роста GX-H9, которые способствуют фактическому росту у человека, пока не установлены.
Авторы изобретения провели клинические испытания с целью разработки дозировки и частоты применения дозы, способной проявлять оптимальный эффект GX-H9, путем использования у 32 здоровых взрослых индивидуумов (2013-002771-18) и 45 взрослых пациентов с дефицитом гормона роста (2014-002698-13, EudraCT). В результате было отмечено, что в случае введения рекомбинантного чГР, GX-H9 один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента или два раза в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента, гормон роста в организме сохраняется в течение более длительного периода времени, а значение SDS ИФР-1 можно поддерживать в нормальном диапазоне.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения дефицита гормона роста, содержащей рекомбинантный чГР (GX-H9) и фармацевтически приемлемый носитель, где рекомбинантный чГР вводят один раз с интервалом не менее недели и в дозе по меньшей мере 0,1 мг на кг массы тела пациента.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения дефицита гормона роста, содержащей рекомбинантный чГР (GX-H9) и фармацевтически приемлемый носитель, где рекомбинантный чГР вводят один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где рекомбинантный чГР вводят один раз в неделю с дозировкой от 0,1 до 0,2 мг на кг массы тела пациента.
Кроме того, еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения дефицита гормона роста, содержащей рекомбинантный белок чГР GX-H9 и фармацевтически приемлемый носитель, где рекомбинантный чГР вводят дважды в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где рекомбинантный чГР вводят один раз в две недели в дозе от 0,15 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
В фармацевтической композиции из настоящего изобретения рекомбинантный чГР, GX-H9 может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. Фармацевтическая композиция из настоящего изобретения может быть введена подкожно.
Кроме того, еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения пациентов с дефицитом гормона роста, включающий введение рекомбинантного чГР GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента.
Кроме того, еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения пациентов с дефицитом гормона роста, включающий введение рекомбинантного чГР GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста два раза в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
Рекомбинантный чГР «GX-H9», используемый в настоящей заявке, упоминается как чГР-hyFc, который является человеческим гормоном роста, слитым с гибридным Fc, и может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. Рекомбинантный чГР GX-H9 может быть получен способом, раскрытым в патенте США № 8,529,899.
Согласно настоящему описанию фармацевтическую композицию, содержащую рекомбинантный чГР GX-H9, можно вводить взрослым с дефицитом гормона роста.
Дефицит гормона роста у взрослых означает случай, когда коэффициент стандартного отклонения (SDS) по сравнению с нормальными людьми в той же возрастной группе у взрослых составляет -2 или менее (<-2 SDS) или в пределах 2,5 перцентиля (<2,5 перцентиля). У взрослых с заболеваниями гипофиза и гипопитуитаризмом дефицит гормона роста обычно связан с физическими расстройствами и может вызвать психические расстройства, а также нарушения состава организма и обмена веществ. Дефицит гормона роста у взрослых можно разделить на три категории. Дефицит гормона роста у взрослых можно разделить на первый, развивающийся в детском возрасте дефицит гормона роста; дефицит гормона роста, обусловленный гипоталамо-гипофизарными нарушениями, и идиопатический дефицит гормона роста.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать фармацевтически приемлемый носитель, который может представлять собой любой нетоксичный материал, подходящий для доставки рекомбинантного чГР пациенту. В качестве носителя могут быть включены дистиллированная вода, спирт, жиры, воски и инертные твердые вещества. Фармацевтически приемлемые адъюванты, такие как буфер, диспергатор и разбавитель, например, бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-солевой буферный физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы, сахароза, полоксамер и тому подобное, могут быть включены в фармацевтическую композицию из настоящего изобретения.
В настоящем изобретении рекомбинантный чГР, GX-H9 может быть введен один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента и, например, применяемая доза может меняться, составляя 0,1; 0,15; 0,2; 0,25 или 0,3 мг на кг массы тела, в зависимости от возраста, пола и эстрогенного статуса у пациентов. Предпочтительно, рекомбинантный чГР GX-H9 можно вводить один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,2 мг на кг массы тела пациента. Кроме того, рекомбинантный чГР GX-H9 можно вводить дважды в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента и, например, можно вводить один раз в две недели с дозой 0,1; 0,15; 0,2; 0,25; 0,3; 0,35 или 0,4 мг на кг массы тела пациента, в зависимости от возраста, пола и эстрогенного статуса. Предпочтительно, рекомбинантный чГР GX-H9 можно вводить дважды в месяц в дозе 0,15-0,4 мг на кг массы тела пациента. В частности, предпочтительная доза рекомбинантного чГР, GX-H9 составляет 0,1 мг/кг при введении один раз в неделю, 0,2 мг/кг при введении дважды в месяц, или 0,3 мг/кг при введении дважды в месяц. Кроме того, в некоторых случаях рекомбинантный чГР можно вводить дважды в месяц, один раз в три недели или ежемесячно с 0,3 до 0,6 мг/кг в зависимости от возраста, пола и эстрогенного статуса.
Дозировка рекомбинантного чГР может быть скорректирована в зависимости от возраста, пола и эстрогенного статуса пациента, и может быть увеличена или уменьшена при мониторинге прогресса применения. Доза рекомбинантного чГР, вводимого впоследствии, может быть выше или ниже начальной дозы, или равна начальной дозе, в зависимости от уровня изменений SDS ИФР-1. На начальном этапе небольшое количество рекомбинантного чГР следует безопасно вводить, а затем постепенно повышать после проверки отсутствия нежелательной реакции. Кроме того, дозировку рекомбинантного чГР можно регулировать при осуществлении контроля уровня SDS ИФР-1 в образце плазмы или сыворотки пациента. Доза рекомбинантного чГР, подходящая для каждого отдельного пациента, может меняться в зависимости от возраста, пола, конституции, массы тела пациента.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, содержащую рекомбинантный чГР, GX-H9, можно вводить субъекту различными способами. Например, фармацевтическую композицию можно вводить парентерально, и например, подкожно, внутримышечно или внутривенно. Композицию можно стерилизовать в соответствии с общеизвестным способом стерилизации. Композиция может включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и адъюванты, модификаторы токсичности и их аналоги, необходимые для регуляции физиологических условий, таких как установление рН; и например, может включать ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и тому подобное. В композициях концентрация рекомбинантного чГР может быть очень разной, и может быть выбрана предпочтительно на основе объема жидкости в организме, вязкости и тому подобного в соответствии с выбранным конкретным способом введения.
В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно посредством примеров. Эти примеры являются лишь иллюстрацией настоящего изобретения, и для специалистов в данной области техники очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример 1. Приготовление рекомбинантного чГР, GX-H9.
Рекомбинантный чГР, GX-H9 может быть приготовлен в соответствии со способом, раскрытым в патенте США № 8,529,899.
Во-первых, последовательность нуклеиновых кислот чГР-hyFc, в которой hyFc слит с гормоном роста человека (чГР), кодирующая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, была вставлена в вектор экспрессии pAD15 для получения клеточной линии, экспрессирующей чГР-hyFc. Для получения вектора, включающего структурный ген чГР-hyFc, последовательность GenBank AAA98618.1 использовали для гена чГР гормона роста человека, а ген hyFc был получен путем слияния последовательностей GenBank P01880 (IgD) и GenBank AAH25985 (IgG4). Гены, полученные от производителя генов, вводили с использованием специфических рестрикционных ферментов в качестве векторов экспрессии для получения продукции клеточной линии.
Вектор экспрессии, обеспечиваемый описанным выше способом, трансфицировали в клетки CHO DG44 (Колумбийский университет, США) способом с фосфатом кальция. Через 6 часов после трансфекции трансфицированные клетки промывали фосфатным буфером, а затем среду заменяли на 10% dFBS (диализованной эмбриональной телячьей сыворотки) (Gibco, США, 30067-334), MEM альфа (Gibco, 12561, США, Кат. №. 12561- 049) и HT+ (Gibco, США, 11067-030) (гипоксантин-тимидиновой) среды. Через 48 часов после трансфекции НТ-селекцию проводили путем непрерывного разбавления трансфицированных клеток на 100 мм планшете с использованием 10% dFBS среды + MEM-альфа среды без HT. В то время как среду заменяли два раза в неделю, трансфицированные клетки оставляли до образования единственной колонии. После этого для усиления производительности с использованием DHFR-системы (с дигидрофолатредуктазой) была выполнена МТХ-амплификация по отношению к клонам из HT селекции. После амплификации метотрексатом проводили субкультивирование 4-5 раз для стабилизации клеток для оценки производительности, и оценивали удельную производительность. Был получен клон, подходящий для продукции целевого белка.
Для получения единственного клона по отношению к наиболее продуктивным клонам было выполнено клонирование методом предельных разведений (LDC). LDC инокулировали в 96-луночный планшет, разбавляя клетки культуральной средой с концентрацией 1 клетка/лунку. После 10-14 дней инокуляции получали только клетки из лунок с одиночными клонами с помощью микроскопа, и культивировали во флаконе T25, достаточном для оценки производительности, и затем обеспечивали клеточную линию с высокой продуктивностью.
После того как культуральный раствор был получен из обеспеченной клеточной линии, целевой белок очищали из культурального раствора. Образец раствора белковой культуры подвергали анализу связывания образца, используя раствор белковой культуры с применением Prosep® Ultra Plus (Merck), уравновешенный с использованием буфера из 50 мМ фосфата натрия, 150 мМ хлорида натрия и с pH 7,0. Использовали колонку XK16/20 (GE Healthcare), и белок элюировали с применением буфера из 100 мМ цитрата натрия, 200 мМ L-аргинина и с рН 3,1.
Пример 2. Анализы антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) и комплемент-зависимой цитотоксичности (КЗЦ) рекомбинантного чГР GX-H9
Чтобы убедиться, что гибридный Fc домен GX-H9 не индуцирует антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ) и комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ), был проведен иммуноферментный анализ (ИФА).
В качестве групп положительного контроля использовали ритуксан (от Roche Corporation, Швейцария) и энбрел (от Amgen Corporation, США), которые, как известно, имели очень высокую аффинность связывания с Fcγ -рецепторами FcγR I, II и III. GX-H9, ритуксан и энбрел наносили на 96-луночный планшет, а затем проводили реакцию с серийными разведениями Fcγ-рецептора I. По истечении времени реакции планшеты промывали буферным раствором для удаления Fcγ-рецептора I, который не связался с анализируемыми веществами. После этого силу связывания между Fcγ-рецептором I и анализируемым веществом измеряли с использованием биотинилированного антитела против FcγRI и стрептавидина, конъюгированного с пероксидазой хрена.
Силу связывания между C1q и GX-H9, индуцирующим клеточно-опосредованную цитотоксичность, также измеряли с использованием вышеуказанного ИФА метода. В качестве групп положительного контроля использовали ритуксан (от Roche Corporation, Швейцария) и энбрел (от Amgen Corporation, США), а силу связывания между испытуемыми веществами измеряли с использованием конъюгированного с пероксидазой хрена анти-C1q-антитела.
В результате было подтверждено, что GX-H9 имеет низкую силу связывания с Fcγ-рецептором I, индуцирующим антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, как показано на фиг. 1, и низкую силу связывания с C1q, индуцирующим комплемент-зависимую цитотоксичность, как показано на фиг. 2.
Пример 3. Результаты доклинических испытаний рекомбинантного чГР GX-H9
3,1. Анализ эффективности при повторном подкожном введении GX-H9 у крыс с гипофизэктомией.
Эффективность GX-H9 тестировали с использованием гипофизэктомированных крыс в качестве животной модели болезни. В качестве контрольной группы использовали генотропин (Pfizer Corporation, США) в качестве агента для ежедневного применения, а GX-H9 вводили один раз в неделю, а затем сравнивали эффективность.
Испытание проводили для достижения целевого увеличения массы тела на 10% или менее в течение приблизительно 1 недели после гипофизэктомии. Группа 1 была группой отрицательного контроля с подкожным введением только буфера для композиции в течение двух недель. Группе 2 подкожно вводили генотропин по 0,2 мг/кг каждый день. Группе 3 вводили один раз в неделю генотропин 1,4 мг/кг, что составляло недельную дозу. Группе 4 вводили один раз в неделю GX-H9 1,4 мг/кг (что соответствовало недельной дозе генотропина). Группе 5 вводили один раз в неделю GX-H9 3,5 мг/кг (что соответствовало 1/2 молярного количества недельной дозы генотропина). Группе 6 вводили один раз в неделю GX-H9 7,0 мг/кг (что соответствовало тому же молярному количеству, что и недельная доза генотропина. После введения препарата наблюдали симптомы и измеряли массу тела каждый день.
В результате, как показано на фиг. 3, когда генотропин вводили один раз в сутки, масса повышалась в среднем примерно на 20 г/кг при введении 0,2 мг/ г в сутки, но когда еженедельную дозу (1,4 мг/кг) вводили сразу один раз в неделю, не было увеличения массы тела. Когда GX-H9 вводили в дозе 7 мг/кг один раз в неделю (группа 6), прирост массы был больше, чем у генотропина (группа 3), где вводили одинаковое количество молей. Кроме того, когда GX-H9 вводили в дозе 3,5 мг/кг (группа 5), была показана та же эффективность, как в случае, когда генотропин вводили по 0,2 мг/кг в сутки (группа 2).
3,2. Фармакодинамический анализ после единственного подкожного введения рекомбинантного чГР GX-H9 крысам.
Чтобы проанализировать фармакокинетику GX-H9, GX-H9 вводили крысам один раз подкожно. В качестве контрольной группы эутропин (LG Life Sciences, Inc., Корея) вводили один раз подкожно, и сравнивали эффективность. Группе 1 вводили одну дозу 200 мкг/кг эутропина подкожно, а группе 2 вводили одну дозу 200 мкг/кг GX-H9 подкожно. Группе 3 вводили одну дозу 1000 мкг/кг GX-H9 подкожно.
Кровь брали до введения, и спустя 1, 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 216, 264 и 336 часов после подкожного введения. Концентрацию каждого вещества в крови измеряли посредством специфического биоанализа (ИФА).
Результаты испытаний были проиллюстрированы на фиг. 4, и фармакокинетика после однократного подкожного введения GX-H9 в дозе 200 или 1000 мкг/кг достигала самой высокой концентрации в крови спустя 17 или 24 часа (Tmax), и GX-H9 был обнаружен в крови до 9 дней и 11 дней. По мере увеличения дозы, системное воздействие также увеличилось.
По сравнению с группой с введением 200 мкг/кг эутропина в качестве контрольного вещества в крови, тестируемое вещество было обнаружено в течение более продолжительного времени (эутропин 24 часа против GX-H9 9 суток). В случае подкожного введения 200 мкг/кг GX-H9 разница времени достижения максимальной концентрации в крови (Tmax) составляла около 20 часов (эутропин 4 часа против GX-H9 24 часа). Из приведенных выше результатов было отмечено, что GX-H9 непрерывно воздействует на систему у крыс в течение длительного времени по сравнению с контрольным препаратом, эутропином. Кроме того, по мере увеличения дозы GX-H9 системное воздействие после подкожного введения пропорционально увеличивалось.
3.3. Фармакодинамический анализ после единственного подкожного введения рекомбинантного чГР GX-H9 у макак
Фармакокинетику GX-H9 и эутропина в качестве контрольного вещества анализировали у макак-крабоедов. У самцов макак (по 3 на группу) GX-H9 подкожно вводили повторно четыре раза в неделю с дозами 500 мкг/кг и 1000 мкг/кг, а эутропин в качестве контрольного вещества подкожно вводили один раз в дозе 1000 мкг/кг.
В группе, которой вводили GX-H9, образцы крови брали до 1-го и 4-го введения (введение 0 и 21 день) и спустя 1, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 , 96, 120, 144 и 168 часов после введения.
В группе, в которой вводили эутропин, образцы крови брали перед однократным введением и через 1, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 144 и 168 часов после введения.
Концентрацию в крови измеряли с помощью специфического биоанализа (ИФА) для GX-H9 и эутропина, и результаты были проиллюстрированы на фиг. 5 и 6. Когда GX-H9 подкожно вводили в дозе 500 или 1000 мкг/кг, было обнаружено, что системное воздействие увеличивается в зависимости от увеличения дозы после однократного введения (0 дней) и после повторного введения (4 недели).
По сравнению с эутропином (1000 мкг/кг, однократное подкожное введение), GX-H9 (500 или 1000 мкг/кг) (от 12 до 18 часов после введения эутропина против 168 часов после введения GX-H9) обнаруживается в течение более длительного времени в крови. То есть, когда GX-H9 вводили подкожно, было обнаружено, что системное воздействие было более стойким, чем у контрольного лекарственного средства, эутропина. Кроме того, по мере увеличения дозы GX-H9 от 500 до 1000 мкг/кг наблюдалось, что системное воздействие после подкожного введения увеличивается пропорционально увеличению дозы.
Пример 4. Клинические испытания 1 фазы для рекомбинантного чГР GX-H9
4,1. Фармакокинетические характеристики рекомбинантного чГР GX-H9 у здоровых взрослых людей.
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание 1 фазы с однократной восходящей дозой проводили с привлечением здоровых добровольцев. Целью клинического испытания 1 фазы была оценка безопасности, переносимости и фармакодинамических/фармакокинетических характеристик после однократного подкожного введения GX-H9. После того, как здоровые добровольцы были произвольно распределены в исследовательскую группу или группу плацебо, оценку проводили в течение 56 дней после однократного подкожного введения GX-H9 в четырех группах с разными дозами (0,2; 0,4; 0,8 и 1,6 мг/кг).
В группе, которой вводили GX-H9, образцы крови брали перед однократным введением и спустя 0,25; 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 54, 60, 72, 80, 96, 144, 312, 480, 648 и 1320 часов после введения.
Концентрацию в крови измеряли с помощью специфического биоанализа (ИФА) GX-H9, и результаты показаны в таблице 1 ниже и на фиг,7.
Таблица 1
tmax оценивали в медианном диапазоне.
# n=5 (полученный параметр значения t1/2 от одного добровольца не был достоверно определен)
Пик с геометрической средней концентрацией наблюдался примерно через 12 часов (8-16 часов) после однократного подкожного введения GX-H9, а второй пик при более низкой концентрации наблюдался примерно через 32 часа (28-32 часа) после введения. При максимальной дозировке второй пик соответствовал Cmax (см. фиг. 7). Cmax и AUC возрастали вместе с дозировкой для всех доз. Период полувыведения (t1/2) составлял от 69,2 до 138 часов, и была индивидуальная вариабельность.
4.2. Фармакокинетические характеристики рекомбинантного чГР GX-H9 у здоровых взрослых людей.
В группе, которой вводили GX-H9, кровь брали перед однократным введением и спустя 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 144, 312, 480, 648 и 1320 часов после введения. Величина изменения проиллюстрирована на фиг. 8 путем установки концентрации ИФР-1 в крови, измеренной до введения в качестве базовой линии.
Фиг. 8 иллюстрирует изменение концентрации (нг/мл) ИФР-1 в крови по сравнению с исходным уровнем у групп, которым вводили плацебо, и 0,2; 0,4; 0,8 и 1,6 мг/кг GX-H9. После однократного введения GX-H9 подкожно в дозе 0,2; 0,4; 0,8 и 1,6 мг/кг концентрация ИФР-1 в крови увеличивалась пропорционально дозе. Среднее максимальное увеличение (% изменения от исходного уровня) составило 81%, 157%, 301% и 349% при дозе 0,2; 0,4; 0,8 и 1,6 мг/кг, соответственно. Время достижения максимальной концентрации ИФР-1 в крови составляло от 48 до 96 часов и увеличивалось пропорционально дозе. Было подтверждено, что средняя концентрация ИФР-1 восстанавливалась до исходного уровня на 7-й день после введения в дозе 0,2 мг/кг и на 14-й день для других доз.
4.3. Результаты анализа безопасности рекомбинантного чГР GX-H9 у здоровых взрослых людей
В таблице 2 ниже приведены результаты нежелательных явлений в результате лечения, возникших после применения у субъектов в зависимости от вводимого препарата, соотношения между лекарственным средством и нежелательными явлениями, и интенсивность нежелательных явлений.
Таблица 2
N = Число индивидуумов, принимавших лекарство
n = Число индивидуумов, у которых отмечены нежелательные явления
E = Число нежелательных явлений
(%) = Отношение индивидуумов, у которых отмечены нежелательные явления, в соответствии с лечением (n/N)*100
Серьезные нежелательные явления или слабые побочные явления не отмечались.
Как показано в таблице 2, у 21 индивидуума отмечено в целом 54 нежелательных явления. Не отмечено смерти или серьезных нежелательных явлений. Тяжелое нежелательное явление отмечено у одного испытуемого, но было установлено, что это не было нежелательным явлением, связанным с лекарственным средством. Тяжесть всех нежелательных явлений, за исключением вышеуказанного нежелательного явления, была легкой. Наиболее частыми нежелательными явлениями были расстройства опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (19 случаев), системные расстройства и реакции в месте инъекции (11 случаев) и неврологические расстройства (10 случаев). Отмеченными случаями проявления трех или более неблагоприятных явлений были: миалгия (7 случаев), реакция на месте введения катетера (6 случаев), головная боль (5 случаев), назофарингит (5 случаев), артралгия (4 случая) и мелагра (3 случая).
Между тем, образование антитела против GX-H9 анализировали у субъектов, которым вводили GX-H9. Противолекарственное антитело (ADA) анализировали перед введением, а на 28-й и 56-й день. В результате ни у одного пациента не выявлено антитела, образованного в ответ на GX-H9.
Пример 5. Результаты клинического испытания 2 фазы для рекомбинантного чГР GX-H9
5.1. Фармакокинетические характеристики GX-H9 у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста.
Для оценки безопасности, переносимости, эффективности и фармакодинамических/фармакокинетических характеристик GX-H9 у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста (таблица 3) проводили рандомизированное, контролируемое по активному препарату открытое клиническое испытание 2 фазы. Дозу повторно вводили в течение 12 недель с 0,1 мг/кг в неделю (группа 1), 0,3 мг/кг дважды в месяц (группа 2) или 0,2 мг/кг дважды в месяц (группа 3). Кроме того, в качестве активного контрольного препарата ежедневно вводили генотропин 6 мкг/кг (G: группа 4).
Таблица 3
В группе, которой вводили GX-H9 один раз в неделю, кровь брали во время первого введения (1-я неделя) и последнего введения (12-я неделя), и брали спустя 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72 и 168 часов после введения.
В группе, получавшей GX-H9 два раза в месяц, кровь брали до первого введения (первая неделя) и последнего введения (11-я неделя), и брали спустя 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 168, 240 и 336 часов после введения.
Концентрацию GX-H9 в крови измеряли в полученных образцах крови, и результаты проиллюстрированы в таблицах 4-6 и на фиг. 9.
Таблица 4
Таблица 5
Таблица 6
После повторного введения GX-H9 с 0,1 мг/кг в течение 12 недель изменение фармакокинетики анализировали при первом введении (1-я неделя) и последнем введении (12-я неделя), перед введением и спустя 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72 и 168 часов после введения. Было подтверждено, что среднее значение (стандартное отклонение) концентрации GX-H9 от введения (ниже предела количественного определения, BLQ) до 168 часов (7 дней) после введения для первого (1-я неделя) и последнего введения (12-я неделя) составили 7,41 (2,71) и 12,75 (4,92), соответственно. Кроме того, после повторного введения GX-H9 с 0,3 мг/кг и 0,2 мг/кг в течение 12 недель изменение фармакокинетики анализировали при первом введении (1-я неделя) и последнем введении (11-я неделя), до введения и спустя 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 168, 240 и 336 часов после введения. Было установлено, что среднее значение (стандартное отклонение) концентрации GX-H9 от введения (ниже предела количественного определения, BLQ) до 336 часов (14 дней) после введения для первого (1-я неделя) и последнего введения (12-я неделя) составило 19,20 (31,66) и 11,58 (4,70) для 0,3 мг/кг/два раза в месяц и 4,57 (1,07) и 3,70 (0,97) для 0,2 мг/кг/ два раза в месяц, соответственно.
Таким образом, было показано, что когда GX-H9 вводили еженедельно или дважды в месяц в диапазоне концентраций от 0,1 до 0,3 мг/кг, концентрация GX-H9 поддерживалась на нормальном уровне без какого-либо накопления в организме.
5.2. Фармакокинетические характеристики рекомбинантного чГР GX-H9 у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста.
В группе, в которой вводили GX-H9 один раз в неделю, кровь брали во время первого введения (1-я неделя) и последнего введения (12 недель), и брали через 12, 24, 48, 72 и 168 часов после введения. Чтобы оценить изменение коэффициента стандартного отклонения ИФР-1 (SDS ИФР-1) по сравнению с нормальными индивидуумами по отношению к времени и дозе, анализировали SDS ИФР-1 через 4 дня после введения на 3, 5, 7, 9 и 11-й неделе. В группе, которой вводили GX-H9 два раза в месяц, кровь брали во время первого применения (1-я неделя) и последнего применения (11 недель), и брали спустя 12, 24, 48, 72, 168, 240 и 336 часов после применения. Чтобы оценить изменение SDS ИФР-1 по отношению к времени и дозе, изменение SDS ИФР-1 анализировали через 4 дня после введения на 3, 5, 7 и 9-й неделе.
Результаты характеристик фармакодинамики GX-H9 показаны в таблицах 7-10 и на фиг. 10.
Таблица 7
Таблица 8
Таблица 9
Таблица 10
После повторного введения GX-H9 в дозе 0,1 мг/кг в течение 12 недель, изменение фармакодинамики анализировали при первом введении (1-я неделя) и последнем введении (12-я неделя), перед введением и спустя 12, 24, 48, 72 и 168 часа после введения. У пациентов с дефицитом гормона роста среднее значение (стандартное отклонение) SDS ИФР-1 -2,48 (0,93) до введения показало изменение с минимумом -0,41 (0,97) и максимумом 1,01 (0,87) в течение 7 дней после последнего введения (12-я неделя). Кроме того, после повторного введения GX-H9 в дозе 0,3 мг/кг и 0,2 мг/кг в течение 12 недель изменение фармакодинамики анализировали при первом введении (1-я неделя) и последнем введении (11-я неделя), до введения и спустя 12, 24, 48, 72, 168, 240 и 336 часов после введения. У пациентов с дефицитом гормона роста среднее значение (стандартное отклонение) SDS ИФР-1 -2,64 (1,25) и -2,40 (0,82) до введения показало изменение с минимумом -1,36 (1,59) и -2,01 (0,88) и максимумом 2,12 (1,82) и 1,33 (1,83) в течение 14 дней после последнего введения (11-я неделя). Кроме того, после повторного введения генотропина, активного препарата для контроля в дозе 6 мкг/кг в сутки, изменение фармакодинамики было проанализировано при первом введении (1-я неделя) и последнем введении (12-я неделя), до введения и спустя 12, 24, 48 и 72 часа после введения. У пациентов с дефицитом гормона роста среднее значение (стандартное отклонение) SDS ИФР-1 -2,70 (0,88) до введения показало изменение с минимумом и максимумом 0,42 (0,82) в течение 3 дней после последнего применения (12-я неделя).
Максимальное среднее изменение SDS ИФР-1 GX-H9 было показано от 48 часов до 72 часов после введения 0,1 мг/кг в недельном интервале или 0,3 мг/кг с интервалом в два месяца, а минимальное среднее изменение было показано в течение 168-336 часов после введения. Между тем, для генотропина, активного контрольного препарата, который вводили ежедневно, максимальное среднее изменение было показано в течение 12 часов после введения, а минимальное среднее изменение было достигнуто в течение 24 часов после введения.
Цель лечения для взрослых пациентов с дефицитом гормона роста заключается в улучшении нормализации обмена веществ и качества жизни. Поскольку имеются отличия по возрасту и полу пациентов, уровень ИФР-1 в крови после введения GX-H9 должен быть оптимизирован до середины (50-й перцентиль или 0 SDS) до диапазона 1 SDS в пределах нормального диапазона (-2 SDS до 2 SDS). Соответственно, в случае введения GX-H9 один раз в неделю было установлено, что диапазон SDS ИФР-1 получавшего лечение пациента можно поддерживать на нормальном уровне, регулируя дозировку лечения в диапазоне концентраций от 0,1 мг/кг до 0,2 мг/кг в соответствии с уровнем ИФР-1. Кроме того, в случае введения GX-H9 два раза в месяц было подтверждено, что диапазон SDS ИФР-1 пациента, получавшего лечение, можно поддерживать на нормальном уровне, регулируя дозировку лечения в диапазоне концентраций от 0,2 мг/кг до 0,4 мг/кг в соответствии с уровнем ИФР-1.
5.3. Результаты анализа безопасности рекомбинантного чГР GX-H9 у пациентов с дефицитом гормона роста.
Результаты анализа нежелательных явлений, наблюдаемых у субъектов в соответствии с применяемым лекарством, и соотношения между лекарством и нежелательными явлениями представлены в таблице 11 ниже.
Таблица 11
| GX-H9 0,1 мг/кг один раз в неделю (N=11) | Генотропин® 6 мкг/кг раз в сутки (N=3) | Всего (N=14) | ||||||||
| E | n | (%) | E | n | (%) | E | n | (%) | ||
| Тяжесть | 11 | 5 | (45,5%) | 2 | 2 | (66,7%) | 13 | 7 | (50,0%) | |
| Связь с лекарством | ||||||||||
| Не связанные | 8 | 4 | (36,4%) | 2 | 2 | (66,7%) | 10 | 6 | (42,9%) | |
| Связанные | 3 | 1 | (9,1%) | 0 | 0 | 0 | 3 | 1 | (7,1%) | |
N = Число индивидуумов, принимавших лекарство
n = Число индивидуумов, у которых отмечены нежелательные явления
E = Число нежелательных явлений
(%) = Отношение индивидуумов, у которых отмечены нежелательные явления в соответствии с лечением (n/N)*100
Серьезные нежелательные явления или слабые нежелательные явления не наблюдались.
Отмечено в целом 11 нежелательных явлений у 5 пациентов, получавших GX-H9 один раз в неделю. Не отмечено смерти или серьезных неблагоприятных явлений. Тяжесть всех нежелательных явлений была легкой. Наиболее частыми нежелательными явлениями были 2 случая скелетно-мышечных нарушений и расстройств соединительной ткани, и 3 случая расстройств крови и лимфатической органов. Сообщалось, что 3 нежелательных явления были связаны с приемом лекарства. Все отмеченные нежелательные явления обычно наблюдались при обычной гормональной терапии.
5.4. Выработка антител (ADA) в ответ на рекомбинантный чГР GX-H9 у пациентов с дефицитом гормона роста.
Чтобы проверить фармакологический эффект при непрерывном введении, исследовали, индуцируется ли образование антител против GX-H9. В случае одного пациента (образец 1502-001) было показано, что результат анализа был положительным, поскольку антитело присутствовало до начала клинических испытаний. Кроме того, GX-H9 не увеличивал величину антител даже в дни 1, 32 и 106-й дней после применения. Далее, в результате изучения фармакодинамики у пациентов было подтверждено, что уровни ИФР-1 были значительно увеличены, и поэтому предполагается, что существующие антитела против чГР не связаны с терапией GX-H9. В результате введение GX-H9 не вызывало ответной выработки антител у всех пациентов.
Таблица 12
| Образец | Скрининг1 | Специфичность2 | Титр3 |
| 1501-001 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1501-001 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1501-001 Визит последующего наблюдения | <20 | НР | НР |
| 1501-003 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1501-003 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1501-003 Визит последующего наблюдения | <20 | НР | НР |
| 1502-001 День анализа 1/Неделя 1 | Реагирует | 63% | 100 |
| 1502-001 Неделя 5/День анализа 32 | Реагирует | 60% | 100 |
| 1502-001 Визит последующего наблюдения | Реагирует | 70% | 100 |
| 1502-002 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1502-002 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1502-002 Визит последующего наблюдения | <20 | НР | НР |
| 1502-004 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1502-004 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1502-004 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1502-006 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1502-006 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1503-001 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1503-001 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1503-001 Визит последующего наблюдения | <20 | НР | НР |
| 1503-003 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1503-003 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1503-003 Визит последующего наблюдения | <20 | НР | НР |
| 1503-004 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1503-004 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1505-002 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1505-002 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
| 1505-002 Визит последующего наблюдения | <20 | НР | НР |
| 1506-002 День анализа 1/Неделя 1 | <20 | НР | НР |
| 1506-002 Неделя 5/День анализа 32 | <20 | НР | НР |
1) Если образец не давал реакции, в отчете это отмечали как <20; если давал реакцию, оценивали специфичность.
2) Специфичность: процент ингибирования определяли как 100 x (1-(среднее значение ОП с добавкой GX-H9/ среднее значение ОП образца без добавки)); если отмечалось ≥ 17% ингибирование, оценивали титр образца.
3) Значение титра: титр образца определяют как величину, обратную разведению, которая генерирует среднее значение ОП, равное или превышающее точку разделения ОП плато, где последующие разведения в серии приводят к среднему значению ОП, меньшему, чем точка разделения ОП.
НР: образец не дает реакции, дополнительный анализ не требуется.
Известно, что рекомендуемая дозировка чГР первого поколения (ежедневное введение) для лечения дефицита гормона роста у взрослых составляла от 6 до 12 мкг/кг. Дозировка препарата GX-H9 составляет 0,21-0,42 мг/кг один раз в неделю и 0,42-0,88 мг/кг дважды в месяц при пересчете на то же самое число молей, что и 7-дневное количество чГР первого поколения. Однако было показано, что эффективные дозировки, подтвержденные клинически, отличаются от тех, которые были прогнозированы простыми расчетами. Из результатов, полученных на основе имитации и моделирования фармакокинетики и фармакодинамики в фактических клинических испытаниях, было прогнозировано, что оптимальная доза для взрослых пациентов с дефицитом гормона роста составляет от 0,1 мг/кг до 0,2 мг/кг один раз в неделю или от 0,2 мг/кг до 0,4 мг/кг два раза в месяц. То есть было отмечено, что эффективная доза для GX-H9 была ниже, чем дозировка, прогнозируемая из существующего ежедневного количества чГР.
Кроме того, было установлено, что, когда дозу 0,1 мг/кг вводили взрослым пациентам один раз в неделю в течение 12 недель, не было значительных побочных эффектов и не было ответа антител при введении лекарственного средства. В результате применения дозы 0,3 мг/кг дважды в месяц было подтверждено, что не было никаких побочных эффектов или выработки антител. Таким образом, GX-H9 показал эквивалентную эффективность по сравнению с гормоном роста в организме или продуктом гормона роста первого поколения, и имел улучшенный период полувыведения, и, таким образом, удобство лечения было существенно повышено, а безопасность была подтверждена.
Хотя специфическая часть настоящего раскрытия описана подробно, специалистам в данной области техники очевидно, что такое конкретное описание является лишь предпочтительным вариантом осуществления, и объем настоящего изобретения не ограничен. Таким образом, существенный объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.
--->
SEQUENCE LISTING
<110> GENEXINE, INC.
HANDOK INC.
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RECOMBINANT HGH FOR THE
TREATMENT OF GROWTH HORMONE DEFICIENCY
<130> PF-B2077
<140> PCT/KR2017/001726
<141> 2017-02-16
<150> 10-2016-0018695
<151> 2016-02-17
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 436
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GX-H9
<400> 1
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45
Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60
Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Arg
180 185 190
Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu
195 200 205
Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr
210 215 220
Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
225 230 235 240
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
260 265 270
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
275 280 285
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
290 295 300
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
325 330 335
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
340 345 350
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
355 360 365
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
370 375 380
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
385 390 395 400
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
405 410 415
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
420 425 430
Ser Leu Gly Lys
435
<---
Claims (10)
1. Применение рекомбинантного гормона роста человека (чГР) GX-H9 для лечения дефицита гормона роста путем его введения, где рекомбинантный чГР применяют один раз в неделю или два раза в месяц в дозе по меньшей мере 0,1 мг на кг массы тела пациента.
2. Применение по п. 1, где рекомбинантный чГР применяют один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента.
3. Применение по п. 2, где рекомбинантный чГР применяют один раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,2 мг на кг массы тела пациента.
4. Применение по п. 1, где рекомбинантный чГР применяют два раза в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
5. Применение по п. 4, где рекомбинантный чГР применяют два раза в месяц в дозе от 0,15 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
6. Применение по любому из пп. 1-5, где рекомбинантный чГР включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1.
7. Применение по любому из пп. 1-5, где рекомбинантный чГР вводят подкожно.
8. Способ лечения дефицита гормона роста, включающий введение рекомбинантного гормона роста человека (чГР) GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста один раз в неделю или два раза в месяц в дозе по меньшей мере 0,1 мг на кг массы тела пациента.
9. Способ по п. 8, в котором введение рекомбинантного чГР GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста осуществляют раз в неделю в дозе от 0,1 до 0,3 мг на кг массы тела пациента.
10. Способ по п. 8, в котором введение рекомбинантного чГР GX-H9 пациенту с дефицитом гормона роста осуществляют два раза в месяц в дозе от 0,1 до 0,4 мг на кг массы тела пациента.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20160018695 | 2016-02-17 | ||
| KR10-2016-0018695 | 2016-02-17 | ||
| PCT/KR2017/001726 WO2017142331A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-02-16 | Pharmaceutical composition comprising recombinant hgh for the treatment of growth hormone deficiency |
| KR10-2017-0021104 | 2017-02-16 | ||
| KR1020170021104A KR20170096968A (ko) | 2016-02-17 | 2017-02-16 | hGH 융합단백질을 포함하는 성장호르몬 결핍을 치료하기 위한 약학 조성물 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018132694A RU2018132694A (ru) | 2020-03-17 |
| RU2018132694A3 RU2018132694A3 (ru) | 2020-03-17 |
| RU2732113C2 true RU2732113C2 (ru) | 2020-09-11 |
Family
ID=59761652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018132694A RU2732113C2 (ru) | 2016-02-17 | 2017-02-16 | Фармацевтическая композиция, включающая рекомбинантный гормон роста человека для лечения дефицита гормона роста |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210177945A1 (ru) |
| EP (1) | EP3416677B1 (ru) |
| JP (1) | JP6896749B2 (ru) |
| KR (2) | KR20170096968A (ru) |
| CN (1) | CN109152816B (ru) |
| BR (1) | BR112018016817A2 (ru) |
| CA (1) | CA3014164A1 (ru) |
| DK (1) | DK3416677T3 (ru) |
| ES (1) | ES2925901T3 (ru) |
| HU (1) | HUE059593T2 (ru) |
| JO (1) | JOP20170044B1 (ru) |
| PL (1) | PL3416677T3 (ru) |
| PT (1) | PT3416677T (ru) |
| RU (1) | RU2732113C2 (ru) |
| TW (1) | TWI748990B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114874333A (zh) * | 2021-10-18 | 2022-08-09 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种生长激素融合蛋白及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2493868C2 (ru) * | 2006-08-31 | 2013-09-27 | Новартис Аг | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ чГР, ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ |
| WO2016011281A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | FORMULATIONS OF AN ALBUMIN-hGH FUSION PROTEIN |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5577243B2 (ja) * | 2007-05-30 | 2014-08-20 | ポステク アカデミー−インダストリー ファウンデイション | 免疫グロブリン融合タンパク質 |
| CN102875683B (zh) * | 2011-07-11 | 2014-06-11 | 旭华（上海）生物研发中心有限公司 | 长效重组人生长激素的Fc融合蛋白 |
| DK2858664T3 (da) * | 2012-06-05 | 2019-07-08 | Amunix Pharmaceuticals Inc | Hgh-xten-fusionsprotein og anvendelse deraf i behandling af væksthormonmangel |
| BR112015022257A8 (pt) * | 2013-03-11 | 2018-01-23 | Amunix Operating Inc | tratamento de deficiência do hormônio do crescimento pediátrica com análogos de hormônio do crescimento humano |
| WO2018044060A1 (en) * | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Genexine,Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING GROWTH HORMONE DEFICIENCY CONTAINING hGH FUSION PROTEIN |
-
2017
- 2017-02-16 JP JP2018543675A patent/JP6896749B2/ja active Active
- 2017-02-16 EP EP17753492.2A patent/EP3416677B1/en active Active
- 2017-02-16 JO JOP/2017/0044A patent/JOP20170044B1/ar active
- 2017-02-16 KR KR1020170021104A patent/KR20170096968A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-02-16 PL PL17753492.2T patent/PL3416677T3/pl unknown
- 2017-02-16 RU RU2018132694A patent/RU2732113C2/ru active
- 2017-02-16 PT PT177534922T patent/PT3416677T/pt unknown
- 2017-02-16 BR BR112018016817A patent/BR112018016817A2/pt unknown
- 2017-02-16 DK DK17753492.2T patent/DK3416677T3/da active
- 2017-02-16 HU HUE17753492A patent/HUE059593T2/hu unknown
- 2017-02-16 CN CN201780018326.9A patent/CN109152816B/zh active Active
- 2017-02-16 CA CA3014164A patent/CA3014164A1/en active Pending
- 2017-02-16 US US16/077,177 patent/US20210177945A1/en active Pending
- 2017-02-16 ES ES17753492T patent/ES2925901T3/es active Active
- 2017-02-17 TW TW106105296A patent/TWI748990B/zh active
-
2018
- 2018-12-13 KR KR1020180161061A patent/KR102312986B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2493868C2 (ru) * | 2006-08-31 | 2013-09-27 | Новартис Аг | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ чГР, ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ |
| WO2016011281A1 (en) * | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | FORMULATIONS OF AN ALBUMIN-hGH FUSION PROTEIN |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Handok-Genexine Long-Acting hGH Therapeutic "GX-H9" Receives Approval for Phase I Trial in Europe. Размещено на сайте pipelinereview.com 20 August 2013 11:22 [Найдено 04.06.2019] [он-лайн], Найдено из Интернет: URL: https://pipelinereview.com/index.php/2013082051798/Proteins-and-Peptides/Handok-GenexineLong-Acting-hGH-Therapeutic-GX-H9-Receives-Approval-for-Phase-I-Trial-in-Europe.html * |
| HOYBYE C. et al. Status of long-acting-growth hormone preparations-2015. Growth Horm IGF Res. 2015 Oct; 25(5): 201-206. * |
| HOYBYE C. et al. Status of long-acting-growth hormone preparations-2015. Growth Horm IGF Res. 2015 Oct; 25(5): 201-6. Handok-Genexine Long-Acting hGH Therapeutic "GX-H9" Receives Approval for Phase I Trial in Europe. Размещено на сайте pipelinereview.com 20 August 2013 11:22 [Найдено 04.06.2019] [он-лайн], Найдено из Интернет: URL: https://pipelinereview.com/index.php/2013082051798/Proteins-and-Peptides/Handok-Genexine-Long-Acting-hGH-Therapeutic-GX-H9-Receives-Approval-for-Phase-I-Trial-in-Europe.html. KIM E.S. et al. Controlled release of human growth hormone fused with a human hybrid Fc fragment through a nanoporous polymer membrane. Nanoscale. 2013 May 21; 5(10): 4262-9. * |
| KIM E.S. et al. Controlled release of human growth hormone fused with a human hybrid Fc fragment through a nanoporous polymer membrane. Nanoscale. 2013 May 21; 5(10): 4262-4269 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2018132694A (ru) | 2020-03-17 |
| PT3416677T (pt) | 2022-09-06 |
| KR20170096968A (ko) | 2017-08-25 |
| JP2019508421A (ja) | 2019-03-28 |
| RU2018132694A3 (ru) | 2020-03-17 |
| BR112018016817A2 (pt) | 2018-12-26 |
| JOP20170044B1 (ar) | 2021-08-17 |
| US20210177945A1 (en) | 2021-06-17 |
| CA3014164A1 (en) | 2017-08-24 |
| ES2925901T3 (es) | 2022-10-20 |
| EP3416677A4 (en) | 2019-11-06 |
| DK3416677T3 (da) | 2022-08-29 |
| TW201729831A (zh) | 2017-09-01 |
| HUE059593T2 (hu) | 2022-12-28 |
| KR20180135839A (ko) | 2018-12-21 |
| TWI748990B (zh) | 2021-12-11 |
| CN109152816B (zh) | 2022-08-16 |
| PL3416677T3 (pl) | 2022-11-21 |
| EP3416677A1 (en) | 2018-12-26 |
| JP6896749B2 (ja) | 2021-06-30 |
| KR102312986B1 (ko) | 2021-10-14 |
| CN109152816A (zh) | 2019-01-04 |
| EP3416677B1 (en) | 2022-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240131114A1 (en) | Nerve growth factor fusion protein, preparation method and use thereof | |
| PT1831252E (pt) | Formulações de proteínas de fusão de análogos de glp-1 | |
| JP2023061978A (ja) | ｈＧＨ融合タンパク質を含有する、成長ホルモン欠乏症を治療するための医薬組成物 | |
| JP2020534016A (ja) | グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニストおよびそれらの使用 | |
| RU2732113C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая рекомбинантный гормон роста человека для лечения дефицита гормона роста | |
| EA006881B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АКТИВАТОРОВ gp130 ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕВРОПАТИИ | |
| WO2018044060A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING GROWTH HORMONE DEFICIENCY CONTAINING hGH FUSION PROTEIN | |
| WO2017142331A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising recombinant hgh for the treatment of growth hormone deficiency | |
| CN118105512A (zh) | 含有hGH融合蛋白的治疗生长激素缺乏症的药物组合物 | |
| KR20220157910A (ko) | Gdf15 변이체 및 glp-1 수용체 작용제를 포함하는 병용 투여용 조성물 | |
| EA045412B1 (ru) | Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 и их применения | |
| CN114980916A (zh) | 用于2型糖尿病的长效glp1类似物药物 | |
| EA040374B1 (ru) | Способ лечения или облегчения метаболических нарушений с использованием белков, связывающих рецептор желудочного ингибиторного пептида (gipr), в комбинации с агонистами glp-1 |