JP2015522525A - Fcドメインに突然変異を有する免疫グロブリン重鎖のヘテロ多量体構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年5月10日に出願された米国特許仮出願第61/645,555号の、米国特許法119条(e)に基づく利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、ポリペプチドヘテロ二量体、その組成物、ならびにそのようなポリペプチドヘテロ二量体を作製および使用する方法を提供する。より詳細には、熱安定性抗体構築物が本明細書において提供され、前記構築物はヘテロ二量体Fcドメインを含み、前記構築物は免疫グロブリン軽鎖を欠いている。ある特定の実施形態において、抗体構築物は、多特異的および/または多価である。ある特定の実施形態において、抗体構築物は、免疫グロブリンの第1の構築物(CH1)領域を欠いている。
GTNEVCKCPKCP。
一実施形態において、ヒンジ領域の配列は、
EPKIPQPQPKPQPQPQPQPKPQPKPEPECTCPKCP
である。
ヘテロ二量体Fc領域が、未変性ホモ二量体Fcに匹敵する安定性を有する当該ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種定常ドメインを含み、当該単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリンヘテロ軽鎖を欠いている単離ヘテロ多量体が、本明細書において提供されている。
本記載において、任意の濃度範囲、百分率範囲、比率範囲、または整数範囲は、特に示されない限り、引用された範囲内の任意の整数の値、適切な場合はその分数(例えば、整数の十分の一および百分の一)を含むことが理解されるべきである。本明細書で使用されるとき、「約」は、特に示されない限り、示されている範囲、値、配列、または構造の±10%を意味する。用語「a」および「an」は、本明細書で使用されるとき、特に示されない、または文脈によって決まらない限り、列挙された成分の「1つ以上」を意味することが理解されるべきである。代替案(例えば、「または」)の使用は、代替案のいずれかの1つ、両方、または任意の組み合わせを意味することが理解されるべきである。本明細書で使用されるとき、用語「含まれる」および「含む」は、同義的に使用される。加えて、本明細書に記載されている構造および置換基(例えば、変種CH3ドメイン)の多様な組み合わせから誘導される個別の単一鎖ポリペプチドまたはヘテロ二量体は、まるでそれぞれの単一鎖ポリペプチドまたはヘテロ二量体が個別に記載されているかのように、同じ程度で本出願に開示されていることが理解されるべきである。したがって、個別の単一鎖ポリペプチドまたはヘテロ二量体を形成するために特定の成分を選択することは、本開示の範囲内である。
本発明は、少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合(sdAg)構築物および免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域を含むヘテロ多量体であって、当該免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域が、2つの単量体Fcポリペプチドを含み、単一ドメイン抗原結合構築物が、未変性免疫グロブリンホモ二量体Fc領域に匹敵する安定性を有するヘテロ二量体Fc領域の形成を促進するアミノ酸修飾を含む免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域に結合している1つの単量体Fcポリペプチドに結合しており、ならびにIgG軽鎖およびIgG CH1領域を欠いているヘテロ多量体を提供する。ヘテロ多量体は、一価および単一特異性、二価および単一特異性、または二価および二重特異性であり得る。本明細書に記載されているヘテロ二量体Fc領域を含む本明細書に記載されているヘテロ多量体は、野生型IgG1に匹敵する固有の安定性を有し、約85%を超える純度で形成される。
a)単一ドメイン抗原結合構築物による抗原の高い親和性結合、
b)構成単一ドメイン抗原結合構築物の良好なヘテロ多量体品質および生物物理学的安定性(凝集の欠如)、
c)チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞発現系における、ならびにscFVおよびFab様式を含む他のヘテロ多量体構築物と比較した製造可能性における高い抗体価
を実証する。
上記に示されているように、本明細書に記載されているヘテロ多量体は、少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物および免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域を含み、当該免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域は、2つの単量体Fcポリペプチドを含み、単一ドメイン抗原結合構築物は、一方の単量体Fcポリペプチドに結合している。
上記に示されているように、単一ドメイン抗原結合構築物は、標的抗原に選択的および/または特異的に結合することができる。標的タンパク質は、ヘテロ多量体の意図される使用に基づいて選択される。1つの実施形態において、標的細胞は、癌、感染性疾患、自己免疫性疾患、または炎症性疾患において活性化または増幅される細胞である。1つの実施形態において、ヘテロ多量体がEGFR1に結合する場合、標的細胞は、癌、自己免疫性疾患、または炎症性疾患において活性化または増幅される細胞である。
1つの実施形態において、本発明のヘテロ多量体は、例えばIL2、IFNa−2a/b、IFN−1a/b、IL−21、IL−17a、TNF、IL23、VEGF、またはANG2のような1つ以上のサイトカインまたはケモカインを標的にする。別の実施形態において、本発明のヘテロ多量体は、EpCam、EGFR、VEGFR、CEA、またはGP100のような1つ以上の腫瘍関連抗原を標的にする。別の実施形態において、本発明のヘテロ多量体は、CD16、CD30、CD137、CD22、CD52、CD80、CD23、CD2、CD4、CD40、KIR、CD32b、CD25、LAG3、またはB7−H3のような免疫調節抗原を標的にする。
上に示されているように、本明細書に記載されているヘテロ多量体は、少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合(sdAg)構築物および免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域を含み、当該免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域は、2つの単量体Fcポリペプチドを含み、単一ドメイン抗原結合構築物は、未変性免疫グロブリンホモ二量体Fc領域に匹敵する安定性を有するヘテロ二量体Fc領域の形成を促進するアミノ酸修飾を含む免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域に結合している1つの単量体Fcポリペプチドに結合しており、ならびにIgG軽鎖およびIgG CH1領域を欠いている。
*本発明者たちは、本発明のアッセイ系において対照1には>90%の純度を観察したが、文献に以前に報告されたような100%は観察しなかった。
**本発明者たちは、本発明のアッセイ系において対照4では77℃を超えるTmを観察し、この変種のTmは、文献により公表されていなかった。
公表なし−対照3のTmは、公表されておらず、本発明のアッセイ系において試験しなかった。
野生型IgG1の融解温度は、使用したアッセイ系に応じて文献の値が変動したので、81〜83の値として示されており、本発明者たちは、本発明のアッセイ系において81.5℃の値を報告している。
他のある特定の実施形態において、ヘテロ多量体は、第1および第2のポリペプチド(本明細書において、鎖Aおよび鎖Bとも呼ばれる)を含み、第1のポリペプチドは、アミノ酸修飾L351YおよびY407Aを含み、第2のポリペプチドは、アミノ酸修飾T366AおよびK409Fを含み、変種CH3ドメインは、T411、D399、S400、F405、N390、および/またはK392の位置に1つ以上のアミノ酸修飾を含む。D399の位置のこれらの突然変異には、D399R、D399W、D399Y、またはD399Kが含まれるが、これらに限定されない。T411の位置の突然変異には、T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E、またはT411Wが含まれるが、これらに限定されない。S400の位置の突然変異には、S400E、S400D、S400R、またはS400Kが含まれるが、これらに限定されない。F405の位置の突然変異には、F405I、F405M、F405S、F405S、F405V、またはF405Wが含まれるが、これらに限定されない。N390の位置の突然変異には、N390R、N390K、またはN390Dが含まれるが、これらに限定されない。K392の位置の突然変異には、K392V、K392M、K392R、K392L、K392F、またはK392Eが含まれるが、これらに限定されない。表1のCH3変種AZ71〜101、および表4、および実施例6を参照すること。
例示的な実施形態では、少なくとも1つの重鎖可変領域およびヘテロ二量体Fc領域を含む単離ヘテロ多量体であって、ヘテロ二量体Fc領域が、増加した安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種CH3ドメインを含み、変種CH3ドメインが、約74℃以上の融解温度(Tm)を有し、へテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖およびCH1ドメインを欠いている、単離ヘテロ多量体が本明細書において提供される。別の実施形態では、ヘテロ二量体Fc領域を含む単離ヘテロ多量体であって、ヘテロ二量体Fc領域が、増加した安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種CH3ドメインを含み、変種CH3ドメインが、約74℃以上の融解温度(Tm)を有し、ヘテロ二量体が、約95%以上の純度を有し、へテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖およびCH1ドメインを欠いている、単離ヘテロ多量体が本明細書において提供される。
Fc領域の定義
FcγR選択性
本明細書に記載されているヘテロ多量体は、匹敵する分子と比べて、哺乳動物、特にヒトにおけるインビボ半減期(例えば、血清半減期)の増加、インビボ(例えば、血清半減期)および/もしくはインビトロ(例えば、保存寿命)における安定性の増加、ならびに/または融点(Tm)の増加を含む他の変化した特徴を有し得ることが考慮される。1つの実施形態において、本発明のヘテロ多量体は、15日を超える、20日を超える、25日を超える、30日を超える、35日を超える、40日を超える、45日を超える、2か月を超える、3か月を超える、4か月を超える、または5か月を超えるインビボ半減期を有する。別の実施形態において、本発明のヘテロ多量体は、15日を超える、30日を超える、2か月を超える、3か月を超える、6か月を超える、または12か月を超える、または24か月を超える、または36か月を超える、または60か月を超えるインビトロ半減期(例えば、液体または粉末製剤)を有する。
本発明のヘテロ多量体は、エフェクター機能を変化させる修飾が含まれるが、これに限定されない他の修飾と組み合わされ得る。本発明は、本発明のヘテロ多量体を他のFc修飾と組み合わせて、追加的な、相乗的な、または新規の特性を抗体またはFc融合タンパク質にもたらすことを包含する。そのような修飾は、ヒンジまたはCH2(もしくはCH3であるが、但し、本発明の変種CH3ドメインの安定性および純度特性を否定的に変えないことが条件である)ドメイン、あるいはこれらの組み合わせにおいてであり得る。本発明のヘテロ多量体は、それらが組み合わされる修飾の特性を増強することが考慮される。
ヘテロ多量体の特徴決定の一部として、これらを、野生型IgG1と比較した比として報告される、FcγRIIIA(CD16a)およびFcγRIIB(CD32b)への結合親和性について試験した。(実施例4および表5を参照すること)この場合、活性化および阻害的Fc受容体への結合に対するCH3ドメイン突然変異の影響を評価することが可能であった。1つの実施形態では、ヘテロ二量体Fc領域を含む単離ヘテロ多量体であって、ヘテロ二量体Fc領域が、増加した安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種CH3ドメインを含み、変種CH3ドメインが、70℃を超える融解温度(Tm)を有し、CD16aへのヘテロ二量体の結合が、野生型ホモ二量体と比較してほぼ同じである、単離ヘテロ多量体が本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、CD16aへのヘテロ二量体の結合は、野生型ホモ二量体と比較して増加している。代替的な実施形態において、CD16aへのヘテロ二量体の結合は、野生型ホモ二量体と比較して低減している。
この複合体におけるFc−FcγRタンパク質間相互作用は、ヘテロ多量体の2つの鎖がFcγR分子の2つの別個の部位と相互作用することを示す。天然のFc分子における2つの重鎖には対称性があるが、1つの鎖の残基の周りの局所FcγR環境は、反対側のFc鎖の同じ残基位置の周囲にあるFcγR残基と異なる。2つの対称関連位置は、FcγR残基の異なる選択肢と相互作用する。
(↑/−)は、特定の受容体の種類またはそのアロタイプの1つへの増加した、または野生型様結合を示す変種を示す。(×)は、受容体またはサブセットのアロタイプへの注目すべき結合がないことを示す。
多特異的ヘテロ多量体は、少なくとも2つの異なる抗原への結合特異性を有する抗体に基づいている。そのような分子は、通常、2つの抗原のみに結合するが(すなわち、二重特異的抗体、BsAb)、三重特異的抗体のような追加の特異性を有する抗体は、本発明に包含される。BsAbの例には、一方の腕が腫瘍細胞抗原に向けられ、他方の腕が細胞傷害性分子に向けられている、または両方の腕が2つの異なる腫瘍細胞抗原に向けられている、または両方の腕が2つの異なる可溶性リガンドに向けられている、または一方の腕が可溶性リガンドに向けられ、他方の腕が細胞表面受容体に向けられている、または両方の腕が、2つの異なる細胞表面受容体に向けられているものが含まれるが、これらに限定されない。二重特異的抗体を作製する方法は、当該技術において知られている。
本発明の抗体は、15日を超える、20日を超える、25日を超える、30日を超える、35日を超える、40日を超える、45日を超える、2か月を超える、3か月を超える、4か月を超える、または5か月を超える、哺乳動物(例えば、ヒト)における半減期(例えば、血清半減期)を有するものも包含する。哺乳動物(例えば、ヒト)における本発明の抗体の増加した半減期は、哺乳動物における当該抗体または抗体フラグメントの高い血清力価をもたらし、したがって、当該抗体もしくは抗体フラグメントの投与頻度を低減する、および/または投与される当該抗体もしくは抗体フラグメントの濃度を低減する。増加したインビトロ半減期を有する抗体は、当業者に既知の技術により生成され得る。例えば、増加したインビボ半減期を有する抗体は、FcドメインとFcRn受容体との相互作用に関与することが同定されているアミノ酸残基の修飾(例えば、置換、欠失、または付加)により生成され得る(例えば、国際公開公報第97/34631号、同第04/029207号、米国特許第6,737,056号、および米国特許公開第2003/0190311号を参照すること)。
ある特定の実施形態において、少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖可変領域および変種CH3ドメインを含む変種Fcヘテロ二量体は、多特異的抗体であり、ヘテロ多量体は、免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリンCH1領域を欠いており、場合により免疫グロブリンCH2領域を欠いており(本明細書において、本発明の抗体と呼ばれる)、本発明の抗体は、目的の抗原に特異的に結合する。特に、本発明の抗体は、二重特異的抗体である。1つの実施形態において、本発明の抗体は、ポリペプチド抗原に特異的に結合する。別の実施形態において、本発明の抗体は、非ポリペプチド抗原に特異的に結合する。なお別の実施形態において、疾患または障害に罹患している哺乳動物への本発明の抗体の投与は、その哺乳動物に治療利益をもたらし得る。
本発明の抗体には、修飾されている(すなわち、共有結合のような抗体への任意の種類の分子の共有結合により)誘導体が含まれる。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護/ブロック基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などにより修飾された抗体が含まれる。多数の化学修飾のいずれも、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などが含まれるが、これらに限定されない既知の技術により実施され得る。加えて、誘導体は、1つ以上の非古典的アミノ酸を含有し得る。
本発明は、治療剤または細胞毒素に複合体化した変種Fcヘテロ二量体またはそのフラグメントを含むヘテロ多量体の使用を更に包含する。
ヘテロ多量体、その誘導体、類縁体、またはフラグメント(例えば、本発明の抗体または融合タンパク質)は、ヘテロ多量体(例えば、抗体または融合タンパク質)をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築を必要とする。ヘテロ多量体(例えば、抗体または融合タンパク質)をコードするポリヌクレオチドが得られると、ヘテロ多量体(例えば、抗体または融合タンパク質)を産生するベクターは、当該技術において周知の技術を使用して組み換えDNA技術により産生され得る。したがって、ヘテロ多量体(例えば、抗体または融合タンパク質)コードヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチドを発現するタンパク質を調製する方法が、本明細書に記載される。当該技術において周知の方法を使用して、ヘテロ多量体(例えば、抗体または融合タンパク質)コード配列、ならびに適切な転写および翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、例えば、インビトロ組み換えDNA技術、合成技術、およびインビボ遺伝子組み換えが含まれる。したがって本発明は、プロモーターに機能的に結合している、本発明のヘテロ多量体をコードするヌクレオチド配列を含む複製可能ベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域(例えば、国際公開公報第86/05807号、国際公開公報第89/01036号、および米国特許第5,122,464号を参照すること、ならびに抗体の可変ドメインをコードするヌクレオチド配列を含み得る、あるいはFc変種を生成するポリペプチドは、完全長抗体鎖(例えば、重もしくは軽鎖)を発現するため、そのようなベクターに、または非抗体誘導ポリペプチドと、少なくとも1つの変種CH3ドメインを組み込むFc領域との融合体を含む完全Fc変種に、クローンされ得る。
本発明のヘテロ多量体(例えば、抗体または融合タンパク質)が組み換え発現により産生されると、タンパク質の精製について任意の既知の方法により、例えば、クロマトグラフィー(例えば、イオン交換、特にプロテインAの後での特定の抗原への親和性によるアフィニティー、およびサイジングカラムクロマトグラフィー)、遠心分離、示差溶解度、またはタンパク質の精製における任意の他の標準的な技術により精製され得る。
本発明のFc変種(例えば、抗体または融合タンパク質)は、多様な方法で特徴決定され得る。1つの実施形態において、変種Fcヘテロ二量体の純度は、SDS−PAGEゲル、ウエスタンブロット、密度測定、または質量分析が含まれるが、これらに限定されない当該技術に周知の技術を使用して評価される。タンパク質安定性は、サイズ排除クロマトグラフィー、紫外可視およびCDスペクトル測定、質量分析、示差光散乱、ベンチトップ安定性アッセイ、他の特徴決定技術と結合した凍結融解、示差走査熱量測定、示差走査蛍光定量、疎水性相互作用クロマトグラフィー、等電点電気泳動、受容体結合アッセイ、またはタンパク質相対発現レベルであるが、これらの限定されない一連の技術を使用して特徴決定され得る。例示的な実施形態において、変種Fcヘテロ二量体の安定性は、示差走査熱量測定または示差走査蛍光定量のような当該技術に周知の技術を使用して野生型CH3ドメインと比較した、変種CH3ドメインの融解温度により評価される。
当該技術において知られているように、単一ドメイン抗原結合構築物が同定され、標的抗原への親和性が測定されると、必要であれば、その標的抗原への単一ドメイン抗原結合構築物の親和性は、当該技術に既知の方法による親和性成熟により改善され得る。抗体の標的抗原の結晶構造が利用可能な抗原結合ドメインの親和性成熟における1つの例示的な方法が、以下に記載される。抗原抗体複合体の構造がモデル形成のために使用される。分子動力学(MD)を用いて、水性環境におけるWT複合体の無傷の動力学的性質を評価することができる。平均場およびデッドエンド排除方法を柔軟性主鎖と共に使用して、スクリーンされる突然変異体のモデル構造を最適化および調製することができる。詰め込みの後、接触密度、衝突スコア、疎水性、および静電気を含む多数の特徴がスコア付けされる。一般化されたBorn法は、溶媒条件の作用を正確にモデル形成すること、およびタンパク質における特定の位置の突然変異後の、代替残基型との自由エネルギーの差を計算することを可能にする。接触密度および衝突スコアは、有効なタンパク質詰め込みの重要な態様である相補性の測度を提供する。スクリーニング手順は、知識ベースポテンシャル、ならびに対毎の残基相互作用エネルギーおよびエントロピー計算に依存するカップリング分析スキームを用いる。
ある特定の実施形態において、本明細書において提供されるヘテロ多量体は、市販の治療抗体に匹敵する薬物動態(PK)またはインビボ安定性を示す。1つの実施形態において、本明細書に記載されているヘテロ多量体は、血清濃度、t1/2、ベータ半減期、および/またはCLに関して既知の治療抗体と類似したPK特性を示す。
幾つかの実施形態において、例えば、単一ドメイン抗体結合構築物がラクダ科動物またはサメから得られる場合、本明細書に記載されているヘテロ多量体に使用される前に、単一ドメイン抗原結合構築物をヒト化する必要があり得る。非ヒト抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンから誘導された最小限の配列を含有するキメラ抗体である。大部分の場合において、ヒト化抗体は、受給体の超可変領域における残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類のような非ヒト種(供与体の抗体)の超可変領域の残基に代えられているヒト免疫グロブリン(受給体の抗体)である。幾つかの場合において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)の残基は、対応する非ヒト残基に代えられている。更に、ヒト化抗体は、受給体の抗体または供与体の抗体において見出されない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体性能を更に洗練するために実行される。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインを実質的に全て含み、全てまた実質的に全ての超可変ループが非ヒト免疫グロブリンに対応し、全てまたは実質的に全てのFRがヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、場合により、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部分も含む。更なる詳細は、Jones et al.,Nature 321:522−525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323−329(1988)、およびPresta, Curr.Op.Struct.Biol.2:593−596(1992)を参照すること。
本発明は、本発明の1つ以上のヘテロ多量体(例えば、抗体)を、疾患、障害、または感染に関連する1つ以上の症状を予防、治療、または改善するため、動物、特に哺乳動物、とりわけヒトに投与することを包含する。
ヘテロ多量体の単一ドメイン抗原結合構築物およびヘテロ二量体Fc領域の両方の生物物理学的安定性の観点から、本明細書に記載されているヘテロ多量体は、単一ドメイン抗原結合構築物フラグメント(例えば、単離VhH)それ自体が有用性を有する産業上の用途にも使用され得ることが考慮される(de Marco(2011)Microbial Cell factories 10:44を参照すること)。したがって、1つの実施形態において、本発明のヘテロ多量体は、毒素を同定および解毒するため、免疫検出、精製、およびバイオ分離の試薬として、またはタンパク質凝集および活性調節を研究するツールとして使用されうる。
本発明は、疾患、障害、または感染に関連する1つ以上の症状をモニター、診断、予防、治療、または改善する使用のため、検出剤、治療剤、または薬剤と複合体化した抗原に特異的に結合する、FcγRsおよび/またはC1qへの変更された結合親和性、ならびに変更されたADCCおよび/またはCDC活性を有する1つ以上のヘテロ多量体を1つ以上の容器中に含むキットを提供する。
抗体重鎖をコードする遺伝子は、ヒト/哺乳類発現に最適化されたコドンを使用する遺伝子合成を介して構築した。配列は、既知のHer2/neu結合Abから生成し(Carter P.et al.(1992)Humanization of an anti P185 Her2 antibody for human cancer therapy.Proc Natl Acad Sci 89,4285)、FcはIgG1アイソタイプ(配列番号1)であった。最終遺伝子産物を、哺乳類発現ベクターpTT5(NRC−BRI,Canada)にサブクローンした(Durocher,Y.,Perret,S.& Kamen,A.High−level and high−throughput recombinant protein production by transient transfection of suspension−growing human HEK293−EBNA1 cells.Nucleic acids research 30,E9(2002))。CH3ドメインにおける突然変異は、pTT5テンプレートベクターの部位特異的突然変異誘発を介して導入した。表1および表6、ならびに実施された変種CH3ドメイン突然変異のリストは表7を参照すること。
清澄化された培養培地をMabSelect SuRe(GE Healthcare)プロテインAカラムに装填し、10カラム容量のPBS緩衝液によりpH7.2で洗浄した。抗体を10カラム容量のクエン酸緩衝液によりpH3.6で溶出し、プールした画分は、TRISによりpH11で中和された抗体を含有した。タンパク質をEcono−Pac 10DGカラム(Bio−Rad)の使用により最終的に脱塩した。重鎖BのC末端mRFPタグは、抗体をPBSにおいてエンテロキナーゼ(NEB)と1:10,000の比により25℃でインキュベートすることにより除去した。抗体をゲル濾過により混合物から精製した。ゲル濾過では、3.5mgの抗体混合物を1.5mLに濃縮し、流速1mL/分によりAKTA Express FPLCを介してSephadex 200 HiLoad 16/600 200pgカラム(GE Healthcare)に装填した。pH7.4のPBS緩衝液を流速1mL/分で使用した。精製抗体に対応する画分を収集し、約1mg/mLに濃縮し、−80℃で保存した。
全てのDSC実験は、GE VP−Capillary器機を使用して実施した。タンパク質は、PBS(pH7.4)に緩衝液を交換し、0.4〜0.5mg/mLに希釈し、0.137mLを試料セルに装填し、1℃/分の走査速度により20〜100℃で測定した。データは、PBS緩衝液バックグラウンドを差し引いて、Originソフトウエア(GE Healthcare)の使用により分析した(図27を参照すること)。試験した変種および決定した融解温度について、表3を参照すること。70℃以上の融解温度を有する変種、およびそれぞれの変種に特定のTmのリストは、表4を参照すること。
全ての結合実験は、10mMのHEPES、150mMのNaCl、3.4mMのEDTA、および0.05%のTween 20、pH7.4により25℃でBioRad ProteOn XPR36器機を使用して実施した。組み換えHER−2/neu(p185,ErbB−2(eBiosciences,Inc.))は、およそ3000共鳴単位(RU)が停止した残りの活性基により固定化されるまで、10mMのNaOAc(pH4.5)中4.0μg/mLを25μL/分で注入することにより、活性化GLMセンサーチップに捕捉させた。40μg/mLの、変種CH3ドメインを含む精製された抗HER−2/neu抗体は、25μL/分により240秒間注入し(およそ500RUをもたらした)、続いて緩衝液注入により安定したベースラインを確立したとき、Her−2/neuタンパク質を結合することによりセンサーチップに間接的に捕捉された。FcガンマR(CD16a(fアロタイプ)およびCD32b)濃度(6000、2000、667、222、および74.0nM)を、180秒の解離相を伴って60μL/分を120秒間注入して、一連の結合センサグラムを得た。得られたKD値は、報告された値を3つの個別の実施からの平均として用いる平衡当て嵌めを使用した結合等温線により決定した。比較は、野生型IgG1 Fcドメインと行い、結合は、野生型のkDと変種のkDの比として表す(表5を参照すること)。
初期AZ8の安定性および純度を改善するため、上記に記載された構造および計算戦略を用いた。(図24を参照すること)例えば、AZ8の徹底的な構造機能分析は、野生型ヒトIgG1と比較して、AZ8の導入された突然変異L351Y_V397S_F405A_Y407V/K392V_T394Wのそれぞれについて詳細な理解を提供し、重要なコアヘテロ二量体突然変異が、L351Y_F405A_Y407V/T394Wであり、一方、V397S、K392Vがヘテロ二量体形成に関連性のないことを示した。コア突然変異(L351Y_F405A_Y407V/T394W)は、本明細書において「足場1」突然変異と呼ばれる。分析は、野生型(WT)ホモ二量体形成に関して損失した重要な界面ホットスポットが、WT−F405−K409、Y407−T366の相互作用、ならびにY407−Y407および−F405の詰め込みであることを、更に明らかにした(図29を参照すること)。このことは、ループ領域D399−S400−D401(図30を参照すること)およびK370での会合βシートにおいて大きな立体配座の差を示す、詰め込み、空洞、およびMD分析を反映した。これは、鎖間相互作用K409−D399の損失(図30を参照すること)、およびE357への強力なK370水素結合の弱まりをもたらした(K370は、もはやS364およびE357と直接接触していないが、溶媒に完全に曝露されている)。WT IgG1 CH3ドメインにおいて、これらの領域は、縁で界面と連結し、コア相互作用を嵩高溶媒との競合から保護し、好ましい疎水性のファンデルワールス相互作用の動力学的な発生を増加する。結果は、WTと比較してAZ8の低い埋没表面、および疎水性コアの高い溶媒利用能であった。このことは、WTの安定性と比較してAZ8の低い安定性における最も重要な要因は、a)WT−F405−K409の相互作用およびF405の詰め込みの損失、ならびにb)Y407−Y407およびY407−T366の強力な詰め込み相互作用の損失であったことを示した。図29を参照すること
AZ33は、初期の出発変種AZ8よりも安定性および特異性(または純度)の有意な改善を提供するが、本発明者たちの分析は、ヘテロ二量体の安定性への更なる改善が、AZ33の実験データおよび上記に記載された設計方法を使用した更なるアミノ酸修飾により実施され得ることを示す。異なる設計構想を、発現および安定性について独立して試験したが、独立した設計構想は、移転可能であり、最も成功したヘテロ二量体は、異なる設計の組み合わせを含有する。具体的には、AZ8の詰め込みの最適化において、K409−F405A−K392に近い空洞における突然変異を、L366T−L368の残基におけるコア詰め込みを最適化する突然変異から独立して評価した。これらの2つの領域366−368および409−405−392は、互いに遠位であり、独立していると考慮される。例えばヘテロ多量体AZ33は、409−405−392における詰め込みが最適化されているが、366−368では最適化されておらず、これは、これらの最適化突然変異が別々に評価されているからである。366−368突然変異の比較は、T366Lが、T366より、また、ヘテロ多量体AZ33の開発に使用された点突然変異であるT366Iより改善された安定性を有することを示唆している。したがって、本発明の実験データは、例えば、T366Iの代わりにT366Lの導入によるAZ33の更なる最適化を直ちに示唆している。したがって、CH3ドメインのアミノ酸修飾T366L_K392M_T394W/F405A_Y407Vは、本明細書において「足場1b」突然変異と呼ばれる。
初期の消極的設計段階のヘテロ多量体AZ15を安定性および純度について改善するため、上記に記載された構造および計算戦略を用いた(図24を参照すること)。例えば、ヘテロ多量体AZ15の徹底的な構造機能分析は、野生型(WT)ヒトIgG1と比較して、AZ15の導入された突然変異L351Y_Y407A/E357L_T366A_K409F_T411Nのそれぞれについて詳細な理解を提供し、重要なコアヘテロ二量体突然変異が、L351Y_Y407A/T366A_K409Fであり、一方、E357L、T411Nが、ヘテロ二量体の形成および安定性に直接的な関連性のないことを示した。コア突然変異(L351Y_Y407A/T366A_K409F)は、本明細書において「足場2」突然変異と呼ばれる。分析は、野生型(WT)ホモ二量体形成に関して損失した重要な界面ホットスポットが、塩架橋D399−K409、水素結合Y407−T366、およびY407−Y407の詰め込みであることを、更に明らかにした。下記に提供される本発明者たちの詳細な分析は、独自のヘテロ多量体AZ15の安定性、ならびに改善された安定性を有するヘテロ多量体を達成するために行われた位置およびアミノ酸修飾をどのように改善したかを記載する。
本発明者たちのコンピューター分析は、ヘテロ多量体AZ15の突然変異K409F_T366A_Y407Aの非最適化詰め込み、WT−Y407−Y407相互作用の損失に起因する疎水性コアの全体的に減少した詰め込みを示した。続く操作段階での積極的設計努力は、初期Fc変種AZ15におけるこれらの詰め込み欠陥を補うために点突然変異に焦点を合わせた。標的残基には、T366、L351、およびY407の位置が含まれた。これらの異なる組み合わせを、コンピューターにより試験し、計算ツールを使用した最高ランクの変種(AZ63−AZ70)を、実施例1〜4の記載されたように、発現および安定性について実験的に確認した。
分子動力学シミュレーション(MD)および詰め込み分析は、ループ399−400の好ましいより「開放された」立体配座を示し、これは、WT塩架橋K409−D399の損失に起因する可能性があった。このことは、不十分なD399をもたらし、次にはK392との相互作用を補うので好ましく、ループのより「開放された」立体配座を誘導した。このより「開放された」ループ立体配座は、コアCH3ドメイン界面残基の全体的に減少した詰め込み、および高い溶媒利用能をもたらし、次には有意に不安定化されたヘテロ二量体複合体をもたらす。したがって、標的積極的設計努力の1つは、D399−K409塩架橋およびK409の詰め込み相互作用の損失を補う追加の点突然変異によって、このループをより「閉鎖された」WT様立体配座に連結することであった。標的残基には、T411、D399、S400、F405、N390、K392、およびこれらの組み合わせの位置が含まれた。異なる詰め込み、疎水性および静電気積極的操作戦略を、上記の位置に関してコンピューターにより試験し、計算ツールの使用により決定された最高ランクのヘテロ多量体(AZ71−AZ101)を、実施例1〜4に記載されているように、発現および安定性について実験的に確認した。
ヘテロ多量体AZ94は、足場2が修飾されて、安定性および純度を改善する、追加の点突然変異を伴う足場2bをもたらす、Fc変種の開発の一例である。このFc変種は、上記に記載されたように、ループ399−400をより「閉鎖された」WT様立体配座に連結し、D399−K409塩架橋の損失を補う目的でAZ15に基づいて設計された。FC変種AZ94は、足場2への4つの追加の点突然変異(L351Y_Y407A/T366A_K409F)を有し、L351Yを野生型L351に戻して、このFC変種のコア突然変異として(Y407A/T366A_K409F)を残す。コア突然変異Y407A/T366A_K409Fは、本明細書において「足場2b」突然変異と呼ばれる。AZ94の4つの追加の点突然変異は、K392E_T411E/D399R_S400Rである。突然変異T411E/D399Rは操作されて、追加の塩架橋を形成し、K409/D399相互作用の損失を補った(図34)。加えて、この塩架橋は、両方の潜在的なホモ二量体において電荷間相互作用を避けることにより、ホモ二量体形成を防止するように設計された。追加の突然変異K392E/S400Rは、別の塩架橋を形成し、したがって、399_400ループをより「閉鎖された」WT様立体配座に更に連結することが意図された(図34)。AZ94の実験データは、初期の消極的設計Fc変種AZ15(Tm71℃、純度>91%)よりも改善された安定性および純度を示し、Fc変種AZ94は、74℃のTmおよび>95%のヘテロ二量体含有量または純度を有する。
両方のFc変種AZ70およびAZ94は、初期の消極的設計Fc変種AZ15より安定性および純度に有意な改善をもたらすが、本発明者たちの分析およびAZ70とAZ94の比較は、FC変種ヘテロ二量体の安定性への更なる改善が更なるアミノ酸修飾により実施され得ることを直接的に示している。例えば、Fc変種AZ70およびAZ94は、初期変種AZ15の2つの別個の非最適化領域を標的にするように設計されており、これは、399−401の位置のループ立体配座を安定化するために、疎水性コアの詰め込みを改善すること、ならびに追加の塩架橋および水素結合をもたらすコア界面残基の外側に突然変異を起こすことによって実施した。Fc変種AZ70およびAZ94の追加の点突然変異は、互いに遠位であり、したがって独立しており、2aおよび2b突然変異を含む同じ足場2コア突然変異の周辺を設計した他のFc変種に移転され得る。具体的には、AZ70は、最適化コア突然変異L351Y_Y407A/T366A_K409Fのみを有するが、追加の塩架橋を有さず、一方、AZ94は、4つの追加の静電突然変異(K392E_T411E/D399R_S400R)を含むが、疎水性コア界面に1つ少ない突然変異(Y407A/T366A_K409F)を有する。これらの足場2b突然変異は、AZ70よりも安定性が少ないが(例えば、AZ94と同等のコア突然変異を有し、72℃のTmを有するAZ63を参照すること)、K392E_T411E/D399R_S400R突然変異の付加により補われる。本発明の実験安定性および純度データは、疎水性コアを最適化するAZ70の突然変異と、AZ94の静電突然変異とを組み合わせることによって、Fc変種を含むヘテロ二量体の安定性および純度を更に改善するはずであることを示す。類似の方法により、足場2Fc変種(AZ63−101)の完全な実験データを分析して、Fc変種ヘテロ二量体AZ70およびAZ94を更に改善することに使用できる点突然変異を同定した。これらの同定された突然変異を、上記に記載された計算手法により更に分析し、ランク付けして、表7に示されているように、AZ70およびAZ94に基づいた追加のFc変種ヘテロ二量体のリストを生じた。
FcgRによるヘテロ二量体Fc活性の原型例として、本発明者たちは、ヘテロ二量体Fc領域A:K409D_K392D/B:D399K_D356K(対照1(図35のhet 1))およびA:Y349C_T366S_L368A_Y407V/B:S354C_T366W(対照4(図35のhet 2))を有する2つの変種抗体を、FcgR結合について実施例4に記載されているSPRアッセイにおいて、Her2結合Fab腕を用いて試験した。図35に示されているように、本発明者たちは、両方のヘテロ二量体Fc領域が、野生型IgG1 Fc領域と同じ相対強度で異なるFcガンマ受容体に結合するが、全体的に、ヘテロ二量体Fc領域が、それぞれのFcgRに野生型抗体より僅かに良好に結合したことを観察する。このことは、FcのCH3界面における突然変異が、本発明者たちの分子動力学シミュレーションおよび分析により観察されたように、CH2ドメイン全体にわたってFcガンマ受容体へのFc領域の結合強度に影響を与え得ることを示す。
Fc領域のCH2ドメインにおける267の位置のセリンの、アスパラギン酸への突然変異(S267D)は、CH2ドメインの2つの鎖にホモ二量体的方法で導入されたとき、FcガンマIIbF、IIbY、およびIIaR受容体への結合を増強することが知られている。この突然変異は、図36Aに提示されたデータが示すように、この突然変異がホモ二量体CH2 Fcに導入されたときに比べて結合強度における改善のほぼ半分を得るため、ヘテロ二量体Fc分子のCH2ドメインの1つのみに導入され得る。一方、Fcのホモ二量体CH2ドメインにおけるE269K突然変異は、FcgRへのFc領域の結合を防止する。本発明者たちは、FcのCH2ドメインの2つ鎖の一方に、これらの好ましいおよび好ましくない突然変異の非対称導入により、Fcg受容体へのFc領域の結合強度の増強された操作についてのスキームを提示する。ヘテロ二量体FcにおけるCH2鎖の1つへの非対称的な方法によるE269K突然変異の導入は、提示される面においてFcgRの結合を阻止し、Fcの他の面が通常の方法でFcgRと相互作用することを放置する、極性ドライバーとして作用する。この実験の結果を図36Aに表す。独立した方法によりFcの両方の鎖を介して結合強度を選択的に変える機会は、FcとFcg受容体の結合強度および選択性を操作する機会の増加を提供する。したがって、CH2ドメインにおける突然変異のそのような非対称設計は、特定の結合モデルを好み、または避けて、選択性を導入する大きな機会を提供する、積極的および消極的設計戦略の導入を可能にする。
FcRnへの結合は、2つの異なる方向においてSPRにより決定した。
1.固定化されたFcRnに対するヘテロ二量体変種の流れ:この実験では、高密度表面のおよそ5000RUを、標準的なNHS/EDCカップリングの使用により作製した。100nMのWTおよび各変種を、MES pH6処理緩衝液により600秒の解離で50uL分により120秒間、三重に注入した。
2.間接的に捕捉されたヘテロ二量体変種に対するFcRnの流れ:このSPR実験において、ヤギ抗ヒトIgG表面を使用して、抗体を間接的に捕捉し(それぞれ、およそ400RU)、続いて3倍のFcRn希釈系列を注入した(高濃度の6000nM)。処理緩衝液は、10mMのMES/150mMのNaCl/3.4mMのEDTA/0.05のTween20、pH6であった。ヤギポリクローナル表面へのFcRnの有意な結合はなかった。全ての変種は、WTセンサグラムと類似したものを示す。下記に表8は、流動FcRn(2)による間接的固定化により決定されたKdを示す。
1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む以下のヘテロ多量体を調製した。
1. v1323、一価抗EGFR抗体(EG2)であり、EGFR結合ドメインは、鎖Aにおけるラクダ科動物VhHであり、Fc領域は、鎖Aに突然変異T350V_L351Y_F405A_Y407V、および鎖BにT350V_T366L_K392L_T394Wを有するヘテロ二量体である。
この構築物を以下のように調製し、発現させた。
実施例1に記載されたヘテロ多量体を、下記に記載されたようにプロテインAクロマトグラフィーにより発現させ、精製した。
清澄化された培養培地をMabSelect SuRe(GE Healthcare)プロテインAカラムに装填し、10カラム容量のPBS緩衝液によりpH7.2で洗浄した。抗体を10カラム容量のクエン酸緩衝液によりpH3.6で溶出し、プールした画分は、TRISによりpH11で中和された抗体を含有した。
v1323の純度は、下記に記載されている標準的条件下でUPLC−SECを使用して決定した。
カラム:Waters BEH200 SEC、1.7μmの粒子、4.6×150mm
溶媒:25mMのNaPO4、150mMのNaCl、pH7.00@23.4℃、20.00mS/cm@23.4℃
流速:0.4ml/分、約4280psi
温度: 30℃
試料:v1323 120607−KB
3回の注入(注入1回あたり約2μg)
表9は、V1323の精製手順および収量のまとめを提供する。
EGFRの細胞外ドメイン(ED)に結合するEGFR結合ドメインを含むv1323の能力を、BIO−RADからのProteOn XPR36システムの使用により表面プラズモン共鳴(SPR)により試験した。
細胞の表面に発現させたEGFRに結合するv1323の能力は、下記に記載される蛍光細胞結合アッセイによりA549、BxPc3、およびU87細胞を使用して試験した。
Claims (62)
- 少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物および免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域を含む単離ヘテロ多量体であって、前記免疫グロブリンヘテロ二量体Fc領域が、2つの単量体Fcポリペプチドを含み、前記単一ドメイン抗原結合構築物が、一方の単量体Fcポリペプチドに結合し、
前記ヘテロ二量体Fc領域が、未変性ホモ二量体Fc領域に匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体Fc領域の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種CH3ドメインを含み、
前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリンの第1の定常(CH1)領域を欠いている、単離ヘテロ多量体。 - 一方の単量体Fcポリペプチドに結合している1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む、請求項1に記載の単離ヘテロ多量体。
- 一方の単量体Fcポリペプチドに結合している1つの単一ドメイン抗原結合構築物と、他方の単量体Fcポリペプチドに結合している第2の単一ドメイン抗原結合構築物とを含む、請求項1に記載の単離ヘテロ多量体。
- 両方の単一ドメイン抗原結合構築物が同じエピトープに結合する、請求項3に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記1つの単一ドメイン抗原結合構築物が1つのエピトープに結合し、前記第2の単一ドメイン抗原結合構築物が異なるエピトープに結合する、請求項3に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物が、単一ドメイン抗体(sdAbまたはVH)、ラクダ科動物のナノボディ(VhH)、軟骨魚類(VNAR)、SH3誘導性フィノマー、およびフィブロネクチン誘導性結合ドメインから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物がラクダ科動物のナノボディ(VhH)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物が、IL2、IFNa−2a/b、IFN−1a/b、IL−21、IL−17a、TNF、IL23、VEGF、およびANG2から選択される1つ以上のサイトカインまたはケモカインに結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物が、EpCam、EGFR、VEGFR、CEA、またはGP100のような1つ以上の腫瘍関連抗原に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物が、CD16、CD30、CD137、CD22、CD52、CD80、CD23、CD2、CD4、CD40、KIR、CD32b、CD25、LAG3、またはB7−H3のような1つ以上の免疫調節抗原に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物が、クロストリジウム・ディフィシル毒素A、クロストリジウム・ディフィシル毒素Bのような1つ以上の細菌性毒素に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物がEGFR1に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物がEGFR1突然変異変種EGFRvIIIに結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- ヘテロ二量体Fc領域の少なくとも1つの単量体に結合している少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む単離ヘテロ多量体であって、前記ヘテロ二量体Fc領域が、未変性ホモ二量体Fcに匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種CH3領域を含み、前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖を欠いている、単離ヘテロ多量体。
- ヘテロ二量体Fc領域の少なくとも1つの単量体に結合している少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む単離ヘテロ多量体であって、
前記ヘテロ二量体Fc領域が、未変性ホモ二量体Fcに匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種定常ドメインを含み、
前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖を欠いている、単離ヘテロ多量体。 - ヘテロ二量体Fc領域の少なくとも1つの単量体に結合している少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物を含む単離ヘテロ多量体であって、
前記ヘテロ二量体Fc領域が、未変性ホモ二量体Fc領域に匹敵する安定性を有する前記ヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種定常ドメインを含み、
前記単離ヘテロ多量体が、免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリンの第1の定常(CH1)領域を欠いている、単離ヘテロ多量体。 - 前記単一ドメイン抗原結合構築物が、ラクダ科動物または軟骨魚類から誘導される、請求項14〜16のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ラクダ科動物がラマである、請求項17に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ二量体Fc領域が、安定性を増加したヘテロ二量体の形成を促進するアミノ酸突然変異を含む変種CH3ドメインを形成する第1および第2のFcポリペプチドを含み、前記アミノ酸突然変異が、アミノ酸突然変異を含まないCH3ドメインと比較して安定性を増加したヘテロ二量体Fc領域の形成を促進し、前記変種CH3ドメインが、約70℃以上の融解温度(Tm)を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ二量体Fc領域が、野生型Fc領域と比べてCH3ドメインに追加のジスルフィド結合を含まない、請求項1〜19のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ二量体Fc領域が、野生型Fc領域と比べて前記変種CH3ドメインに追加のジスルフィド結合を含むが、但し、前記CH3ドメインの約70℃を超える前記融解温度(Tm)が前記追加のジスルフィド結合の不在下のものであることを条件とする、請求項19または20に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ二量体Fc領域が、約90%を超える純度を有する、請求項19〜21のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ二量体Fc領域が、約98%以上の純度を有する、請求項19〜22のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記Tmが約74℃以上である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 第1のCH3ドメインポリペプチドが、F405およびY407の位置にアミノ酸修飾を含み、第2のCH3ドメインポリペプチドが、T394の位置にアミノ酸修飾を含む、請求項19〜24のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記第1のFcポリペプチドが、L351Y、Y405A、およびY407Vから選択される1つ以上のアミノ酸修飾を含み、前記第2のFcポリペプチドが、T366L、T366I、K392L、K392M、およびT394Wから選択される1つ以上のアミノ酸修飾を含む、請求項19〜25のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 第1のFcポリペプチドが、D399およびY407の位置にアミノ酸修飾を含み、第2のFcポリペプチドが、K409およびT411の位置にアミノ酸修飾を含む、請求項19〜26のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ二量体Fc領域が、
野生型CH3ドメインポリペプチドと比較して少なくとも3つのアミノ酸修飾を含む第1の修飾CH3ドメインを含む第1の単量体Fcポリペプチド、および野生型CH3ドメインポリペプチドと比較して少なくとも3つのアミノ酸修飾を含む第2の修飾CH3ドメインを含む第2の単量体Fcポリペプチド、を含み、
前記第1および第2のCH3ドメインの一方が、K392Jにアミノ酸修飾を含み、Jが、L、I、M、または側鎖量がKの側鎖量より大幅にに大きくないアミノ酸から選択され、前記第1および第2の修飾CH3ドメインポリペプチドが、少なくとも約74℃の融解温度(Tm)および少なくとも95%の純度を有するヘテロ二量体CH3ドメインを優先的に形成し、
少なくとも1つのアミノ酸修飾が、前記第1と前記第2のCH3ドメインポリペプチドの間の界面にあるアミノ酸のものではない、請求項1〜27のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。 - 少なくとも1つのT350X修飾を含み、Xが、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、およびその誘導体、または変種から選択される天然または非天然のアミノ酸である、請求項19〜28のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 少なくとも1つのT350V修飾を含む、請求項19〜29のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記第1および第2のFcポリペプチドが、それぞれ、T350V修飾を更に含む、請求項19〜30のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記修飾CH3ドメインが約77℃以上のTmを有する、請求項31に記載の単離ヘテロ多量体。
- 少なくとも1つの単量体Fcポリペプチドが、修飾S400Zを含み、Zが、正荷電アミノ酸および負荷電アミノ酸から選択される、請求項19〜32のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記第1のFcポリペプチドが、S400E、S400D、S400K、およびS400Rから選択されるアミノ酸修飾を含む、請求項33に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記第1および第2のFcポリペプチドの一方が、S400EおよびS400Rから選択される前記アミノ酸修飾を含み、他方のFcポリペプチドが、N390の位置にアミノ酸修飾を含む、請求項34に記載の単離ヘテロ多量体。
- 修飾N390Zを含み、Zが、正荷電アミノ酸および負荷電アミノ酸から選択される、請求項35に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記第2のFcポリペプチドが、アミノ酸修飾N390RまたはN390Kを含む、請求項35に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記第1のFcポリペプチドが、前記アミノ酸修飾S400Eを含む修飾CH3ドメインポリペプチドであり、前記第2のFcポリペプチドが、前記アミノ酸修飾N390Rを含む修飾CH3ドメインポリペプチドである、請求項19〜37のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 一方の前記Fcポリペプチドがアミノ酸修飾Q347Rを含み、他方のFcポリペプチドがアミノ酸修飾K360Eを含む、請求項1〜38のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記Fcポリペプチドアミノが、T366V、T366I、T366A、T366M、T366L、K409F、T411E、およびT411Dから選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾を含み、前記第2のFcポリペプチドが、L351Y、Y407A、Y407I、Y407V、D399R、およびD399Kから選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、請求項1〜39のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体、
- 前記ヘテロ二量体Fc領域が、Fcガンマ受容体への選択的結合を促進する非対称アミノ酸修飾を含む変種CH2ドメインを更に含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記変種CH2ドメインが、野生型CH2ドメインと比較して、FcガンマIIIa受容体に選択的に結合する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- G型免疫グロブリン(IgG)に基づいたFc構築物を含む、請求項1〜42のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記IgGが、IgG1、IgG2IgG3、およびIgG4のうちの1つである、請求項43に記載の単離ヘテロ多量体。
- 免疫グロブリンM(IgM)、免疫グロブリンA(IgA)、免疫グロブリンD(IgD)、または免疫グロブリンE(IgE)に基づいたFc構築物を含む、請求項1〜44のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ヘテロ多量体が、二重特異的抗体または多特異的抗体である、請求項1〜45のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 少なくとも1つの単一ドメイン抗原結合構築物が、EGFRまたはEGFRvIIIに結合する、請求項1〜46のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記EGFRまたはEGFRvIII結合構築物が、抗体またはそのフラグメントから誘導される、請求項47に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記EGFRまたはEGFRvIII結合構築物が、重鎖抗体構築物である、請求項47に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記重鎖抗体構築物がラクダ科動物の構築物である、請求項49に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記ラクダ科動物の構築物が、図44に示される配列を含む、請求項50に記載の単離ヘテロ多量体。
- 請求項1〜51のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項1〜51のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体をコードする核酸を含む、哺乳類宿主細胞。
- 前記単一ドメイン抗原結合構築物が、少なくとも1つの治療抗体と結合を競合する、請求項1〜51のいずれか一項に記載の単離ヘテロ多量体。
- 前記少なくとも1つの治療抗体が、アバゴボマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アウログラブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、ムロモナブ、ミコグラブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラニビズマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、テプリズマブ、トシリズマブ/アトリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、Proxinium(商標)、Rencarex(商標)、ウステキヌマブ、およびザルツムマブからなる群から選択される、請求項54に記載の単離ヘテロ多量体。
- 癌抗原により特徴付けられる癌を有する患者において癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1〜51のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体を投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、EGFRまたはEFGRvIIIの過剰発現により特徴付けられる、請求項56に記載の方法。
- EGFRまたはEFGRvIIIを過剰発現する癌細胞を治療する方法であって、前記細胞を請求項47〜51のうちの一項において提供される、ある量のヘテロ多量体と接触させることを含む、方法。
- 前記癌細胞が、乳癌細胞、肺癌細胞、肛門癌細胞、および神経膠芽腫のうちの少なくとも1つである、請求項58に記載の方法。
- 別の治療分子に加えて、前記ヘテロ多量体を投与することを含む、請求項56〜59のいずれかに記載の方法。
- 前記治療分子がヘテロ多量体と複合体化している、請求項60に記載の方法。
- 免疫抗原により特徴付けられる免疫障害を有する患者において免疫障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項1〜51のいずれかに記載の単離ヘテロ多量体を投与することを含む、前記方法。
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