JP2015515961A - ピロロトリアジノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、特に、タンキラーゼ1および2を阻害する式Iで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、TANKに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
他のピロロトリアジン誘導体は、WO 2004/087056およびWO 2008/092861に中間体として記載されている。
本発明は、式I
Xは、NまたはCR1を示し、
R1は、H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2またはCH2Fを示し、
R2は、HまたはAを示し、
Yは、Ar1、Het1またはCycを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、1、2または3を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は、式Iで表される化合物および式Ia
で表されるそれらの互変異性体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
a) 式II
で表される化合物を、
NH3、有機塩基またはアルカリアルコラートと反応させ、
あるいは
i) ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ii) エステル基をアルコール基に変換すること、
iii) 鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換すること
によって変換し、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
環状アルキルは、3〜7個のC原子を有し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
R1は、特に好ましくはH、F、ClまたはCH3を示す。
R2は、特に好ましくはHまたはCH3を示す。
Het3は、特に好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、Het1は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAによって単置換されており;
Icにおいて、Het2は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Aによって単置換されており;
R2は、Hを示し、
Xは、N、CH、CCF3またはCCH3を示し、
Yは、Ar1、Het1またはCycを示し、
Het1は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAによって単置換されており、
Het2は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Aによって単置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
pは、0または1を示し、
ただしR1がCH2OHである場合、Ar1は2,4−ジクロロフェニルではない;
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
無機塩基は、好ましくは、アルカリ金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸のアルカリ金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または別の塩を示す。
アルカリアルコラートは、好ましくは、アルカリ金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのアルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールの塩を示す。
特に好ましいのは、メタノールである。
i) ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ii) エステル基をアルコール基に変換すること、
iii) 鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換すること
によって変換することにより得ることができる。
好ましくは、反応を、好ましくは2〜4barの圧力の下で行う。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約40°〜140°、通常60°〜130°特に約90°〜約110°である。
ステップiv): ハロゲン化されたアルキル基をアルキル基に変換することを、好ましくはTHF中のLiAlH4で、または酢酸中の亜鉛で標準条件下で行う。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与との交互である。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
略語:
GST=グルタチオン−S−転移酵素
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均質時間分解蛍光)
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=洗浄剤;
CHAPS=3−[(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
オートパラジレーションアッセイを、2ステップにおいて行う:それぞれGSTタグ付加タンキラーゼ−1およびタンキラーゼ−2がビオチン化ADP−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NADから移行させた酵素反応ならびに酵素のGSTタグに結合したクリプテート標識抗GSTとビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、HTRFシグナルの増加によって直接検出可能であった。
タンキラーゼがAxin2の細胞レベルを変調させると記載されている(Huang et al., 2009;Nature)ので、Axin2レベルの増加を、Luminexに基づくアッセイにおいてタンキラーゼの細胞阻害の決定についての読み出しとして使用する。
PARP−1の生化学的活性試験:オートパラジレーションアッセイ
オートパラジレーションアッセイを、2ステップにおいて行う:Hisタグ付加Parp−1がビオチン化ADP−リボース/ADP−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NAD/NADから移行させた酵素反応ならびに酵素のHisタグに結合したクリプテート標識抗His抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、HTRFシグナルの増加によって直接検出可能である。
TNKS1および2の生化学的活性試験:活性ELISA(オートパラジレーションアッセイ)
TNKS1および2のオートパラジレーション活性の分析のために、活性ELISAを行う:最初のステップにおいて、GSTタグ付加TNKSを、グルタチオンでコーティングしたプレート上で捕獲する。次に、ビオチン化NADでの活性アッセイを、化合物の非存在/存在下で行う。酵素反応の間に、GSTタグ付加TNKSは、ビオチン化ADPリボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NADから移行させた。検出のために、ストレプトアビジン−HRP複合体を加え、それはビオチン化TNKSに結合し、それによってプレートに捕獲される。それぞれビオチン化された、およびオートパラジレートされたTNKSの量を、HRPについてのルミネセンス基質で検出する。ルミネセンスシグナルのレベルは、オートパラジレートされたTNKSの量と、およびしたがってTNKSの活性と直接相関している。
カラム:Chromolith Performance ROD RP-18e、50×4.6mm2
勾配:A:B = 96:4〜0:100、2.8minにおいて
流量:2.40ml/min
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
波長:220nm
質量分析:正のモード
カラム:Chromolith Performance ROD RP-18e、100×3mm2
勾配:A:B = 99:1〜0:100、3.5minにおいて
流量:2.0ml/min
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
波長:220nm
質量分析:正のモード
カラム:Chromolith Performance ROD RP-18e、100×3mm2
勾配:A:B = 99:1〜0:100、1.8minにおいて
流量:2.0ml/min
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶離剤B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
波長:220nm
質量分析:正のモード
2−p−トリル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A1」)の合成
4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(「A2」)の合成
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A3」)
HPLC/MS 2.05min(C)、[M+H]268;
HPLC/MS 1.41min(A)、[M+H]261;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A5」)の合成
2−(4−ブロモ−フェニル)−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A6」)および2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A7」)の合成
4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(「A2」)の代替の合成
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)フェニル]−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A11」)の合成
HPLC/MS 2.29min(B)、[M+H]284;
6−フルオロ−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)フェニル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A12」)
6−メチル−2−[4−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]−3H−ピロロ−[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A13」)の合成
HPLC/MS 2.40min(B)、[M+H]306;
2−{4−[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−メチル−エチル]−フェニル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A15」)の合成
2−[4−(1−アミノ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A16」)の合成
6−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−2−メチル−5H−1,5,7,7a−テトラアザ−インデン−4−オン(「A17」)の合成
6−フルオロ−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A12」)の代替の合成
1−アミノ−4−クロロ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル;白色固体;HPLC/MS 2.20min(B)、[M+H]175;
6−クロロ−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A18」)
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−7−トリフルオロメチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A20」)の合成
2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−フェニル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「A21」)の合成
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
940mlの2回蒸留水中の1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (13)
- 式I
Xは、NまたはCR1を示し、
R1は、H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2Cl、CH2Br、CF3、CHF2またはCH2Fを示し、
R2は、HまたはAを示し、
Yは、Ar1、Het1またはCycを示し、
Ar1は、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHOおよび/もしくはCOAによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ar2は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR、[C(R2)2]pN(R2)2、N(R2)2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHOおよび/もしくはCOAによって単置換もしくは二置換されており、
Het1は、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ[3,2−b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet2、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet2、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NRおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Cycは、3、4、5、6または7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それは、非置換であるか、またはA、Hal、CNもしくはAr2もしくはHet2によって単置換されていてもよく、
Het2は、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ[3,2−b]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、[C(R2)2]pOR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pHet3、[C(R2)2]pOHet3、[C(R2)2]pAr2、NO2、CN、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、[C(R2)2]pSO2N(R2)2、S(O)nA、COHet3、O[C(R2)2]mN(R2)2、O[C(R2)2]pAr2、O[C(R2)2]pHet3、NHCOOA、NHCON(R2)2、CHO、COA、=S、=NRおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Het3は、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、CN、OR2、COOR2、CON(R2)2、S(O)nA、S(O)nAr、COA、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル基を示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基は、N、Oおよび/またはS原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、FまたはClによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1または2を示し、
mは、1、2または3を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
ただし、R1が不在の場合、Yは、4−フルオロフェニル、3−ブロモフェニルまたは5−クロロ−2−フルオロフェニルではない、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Ar1がフェニルを示し、それがHal、A、[C(R2)2]pHet2または[C(R2)2]pCOOR2によって単置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはAによって単置換されている、
請求項1または2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het2がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々がAによって単置換されている、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - XがN、CH、CCF3またはCCH3を示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - XがN、CH、CCF3またはCCH3を示し、
R1がH、F、ClまたはCH3を示し、
R2がHを示し、
YがAr1、Het1またはCycを示し、
Ar1がフェニルを示し、それがHal、A、[C(R2)2]pHet2または[C(R2)2]pCOOR2によって単置換されており、
Het1がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはAによって単置換されており、
Cycが3、4、5、6または7個のC原子を有する環状アルキルを示し、それが非置換であるか、またはA、Hal、CNもしくはAr2もしくはHet2によって単置換されていてもよく、
Het2がピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを示し、その各々がAによって単置換されており、
Aが1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基がO原子によって置き換えられていてもよく、ならびにここで1〜7個のH原子がFまたはClによって置き換えられていてもよく、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
pが0または1を示し、
ただしR1が不在である場合、Yは4−フルオロフェニル、3−ブロモフェニルまたは5−クロロ−2−フルオロフェニルではない、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
a) 式II
で表される化合物を、
NH3、有機塩基またはアルカリアルコラートと反応させ、
あるいは
b) ラジカルYを別のラジカルYに、
i) ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ii) エステル基をアルコール基に変換すること、
iii) 鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換すること
によって変換し、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 式Iの化合物、および/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも1種と、任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む、医薬。
- がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置および/または防止のための使用のための、式Iで表される化合物、または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
- 頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項10に記載の化合物。
- 式Iの化合物、および/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに、すべての比率でのそれらの混合物の少なくとも1種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも1種とを含む、医薬。
- (a)式Iの化合物、および/または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに、すべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット(キット)。
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