JP2010524957A - ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)薬物動態的性質(経口バイオアベイラビリティーを含む);
(b)医薬的性質;
(c)必要な投与量;
(d)血中濃度の最高最低間の特徴(peak-to-trough characteristics)を低下させる要素;
(e)受容体で実薬(active drug)の濃度を増加させる要素;
(f)臨床的な薬物相互作用の易罹病性(liability)を減少させる要素;
(g)有害な副作用の可能性を低下させる要素;並びに
(h)製造コストまたは実現可能性を改善する要素。
本発明は、チロシンキナーゼ酵素阻害剤として有用な、式Iの化合物(それの立体異性体、互変異性体および医薬的に許容される塩を含む)を提供する。
(発明の詳細な説明)
Qは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
Aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル;−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−NHCOアルキル、−NHCO置換アルキル;−NHCOアリール、−NHCO置換アリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO置換ヘテロアリール、−NHCOヘテロシクリル、−NHCO置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
Qは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
Aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル、−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
Qは、ピラゾールまたはイミダゾールであり;
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル;−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
Qは、ピラゾールまたはイミダゾールであり;
R1、R2、およびR3は独立に水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンからなる群であり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル、−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル;−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル、−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が開示される。
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(6−フルオロピリジン−3−イル)メタノン;
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン;
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(S)−tert−ブチル 4−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン;
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン;
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン;
(S)−5−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−1−(6−フルオロ二コチノイル)ピロリジン−2−オン;
(R)−ベンジル 2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(R)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン;
(R)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン;
(R)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン;
(R)−2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)シクロペント−1−エンカルボキサミド;および
2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(ピラジン−2−イル)シクロペント−1−エンカルボキサミド
が含まれる。
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), and Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); and
e)N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984)。
を参照。
(a)哺乳類における病状の予防(特に、そのような哺乳類が病状に罹りやすい性質を有するのだが未だ罹っていないと診断さている場合の予防)、
(b)病状の抑制、すなわち症状の進行を抑止すること、および/または
(c)病状の軽減、すなわち病状の退行を引き起こすこと、のようなものを包含する。
本発明のさらなる態様において、温血動物(例えば、ヒト)に関する抗増殖効果生成剤の製造における、式Iの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
(i)上記で定義したものと異なる機構によって働く血管新生阻害剤(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン);
(ii)細胞増殖抑制剤である以下、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene))、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤(例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤のようなメタロプロテアーゼ阻害剤)、および成長因子機能阻害剤、(そのような成長因子には、例えばEGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体であるアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびアービタックス(登録商標)(セツキシマブ);チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる);並びに
(iii)内科的腫瘍学で用いられている、抗増殖剤/抗悪性腫瘍剤、およびこれらの併用剤、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、およびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン)のインターカレーション;白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびビンフルニンのようなビンカアルカロイド)、およびタキソイド(例えば、タキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(登録商標)(ドセタキセル))、および最新の微小管剤(newer microbtubule agents)(例えば、エポチロン類似体(イクサベピロン)、ディスコデルモリド類似体、およびエリュテロビン類似体);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドル(flavopyridols));生物学的修飾物質およびプロテアソーム阻害剤であるベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)である。
前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、および甲状腺癌のような癌;
神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫のような中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;
血液性悪性腫瘍(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、並びに
黒色腫および多発性骨髄腫のようなその他の癌
が含まれる治療において有用である。
A.CDK2/サイクリンEキナーゼアッセイ
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識CDK2E基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は細菌で発現されたCDK2Eを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(30μM);FL−ペプチド(1.5μM);CDK2E(0.2nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識FLT3基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はFLT3を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(200μM);FL−ペプチド(1.5μM);FLT3(4.5nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、βグリセロールリン酸(25mM)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識ペプチドFL−GSK基質およびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はGSK3−βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000(カリパー、ホプキントン、MA)を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(30μM);FL−GSK基質(1.5μM);His−GSK3B(2.4nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MnCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識IGF1R基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はIGF1−受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(25μM);FL−ペプチド(1.5μM);IGF1−受容体(14nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MnCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識InsR基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はインスリン受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(25μM);FL−ペプチド(1.5μM);インスリン受容体(14nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、βグリセロールリン酸(25mM)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識ペプチドFL−JAK2基質およびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は活性JAK2を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000(カリパー、ホプキントン、MA)を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(30μM);FL−JAK2ペプチド(1.5μM);His−CDK5/p25(2.6nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MnCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識LCK基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はLCKを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(3μM);FL−ペプチド(1.5μM);LCK(1nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識MK2基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はMapKapK2を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(1μM);FL−ペプチド(1.5μM);MapKapK2(0.08nM);0.015%Brij35;および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
キナーゼ反応液は、30μlのキナーゼ緩衝液(TRIS−Cl(20mm)、MnCl2(5mM)、BSA(0.1mg/ml)、DTT(0.5mM))中の、バキュロウイルスで発現したGST−Met(0.75ng)、poly(Glu/Tyr)(Sigma)(3μg)、33Pγ−ATP(0.12μCi)、ATP(1μM)からなる。該反応液を1時間、30℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えて停止させ、最終濃度を8%とした。TCA沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター(Filtermate universal harvester)を用いてGF/Cユニフィルター・プレート(GF/C unifilter plates)の上で回収し、そのフィルターをトップカウント96ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96−well liquid scintillation counter)を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして7個の濃度で、各3回評価した。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識p38α基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は活性化p38αを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(20μM);FL−ペプチド(1.5μM);p38α(6nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.2)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識p38β基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応は活性化p38βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(20μM);FL−ペプチド(1.5μM);p38β(1nM);および1.6%DMSO。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識PKA基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はタンパク質キナーゼAを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(20μM);FL−ペプチド(1.5μM);タンパク質キナーゼA(1nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
アッセイをU型ボトム384ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液(HEPES(100mM、pH7.4)、MgCl2(10mM)、Brij35(0.015%)、およびDTT(4mM))中の、15μlの添加の酵素、基質(蛍光標識PKCα基質ペプチドおよびATP)および試験化合物から調製して30μlとした。該反応はタンパク質キナーゼCαを、脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で60分間インキュベートして、EDTA(35mM、30μl)を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ(Caliper LabChip)3000を用いて分析した。阻害データは、100%阻害である無酵素コントロール反応液、および0%阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP(1μM);FL−ペプチド(1.5μM);タンパク質キナーゼCα(1nM);および1.6%DMSO。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして11個の濃度で、各2回評価した。IC50値は、非線形回帰分析によって得た。
キナーゼ反応液は、30μlのキナーゼ緩衝液(MOPS(20mm)、MgCl2(10mM)、EDTA(1mM)、Brij−35(0.015%)、BSA(0.1mg/ml)、βメルカプトエタノール(0.0025%))中の、バキュロウイルスで発現したHis−TrkA(0.12ng)、poly(Glu/Tyr)(Sigma)(3μg)、33Pγ−ATP(0.24μCi)、ATP(30μM)、からなる。該反応液を1時間、30℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えて停止させ、最終濃度を8%とした。TCA沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター(Filtermate universal harvester)を用いてGF/Cユニフィルター・プレート(GF/C unifilter plates)の上で回収し、そのフィルターをトップカウント96ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96−well liquid scintillation counter)を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして7個の濃度で、各3回評価した。
キナーゼ反応液は、30μlのキナーゼ緩衝液(MOPS(20mm)、MgCl2(10mM)、EDTA(1mM)、Brij−35(0.015%)、BSA(0.1mg/ml)、βメルカプトエタノール(0.0025%))中の、バキュロウイルスで発現したHis−TrkB(0.75ng)、poly(Glu/Tyr)(Sigma)(3μg)、33Pγ−ATP(0.24μCi)、ATP(30μM)、からなる。該反応液を1時間、30℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えて停止させ、最終濃度を8%とした。TCA沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター(Filtermate universal harvester)を用いてGF/Cユニフィルター・プレート(GF/C unifilter plates)の上で回収し、そのフィルターをトップカウント96ウェル液体シンチレーションカウンター(TopCount 96−well liquid scintillation counter)を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解し、そして7個の濃度で、各3回評価した。
本化合物は、以下のキナーゼの少なくとも3つを阻害する:CDK2、Flt−3、GSK−3β、IGF1R、IR、JAK2、Met、Lck(IC50値<5μM)。好ましい化合物は、0.001〜1μMのIC50値を有する。本明細書に記載されている化合物は、以下のアッセイで試験され、下の結果が得られた。
一般に、式(I)の化合物は、反応式Iおよび当業者の一般知識に従って製造できる。式(I)の化合物の互変異性体および溶媒和物(例えば、水和物)もまた、本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で知られている。したがって、本発明の化合物は遊離型または水和物の形で存在でき、そして以下の反応式で例示する方法により得ることができる。
化合物VIIは、様々な脱水剤(例えば、THF溶液中でDCC、EDCI、または好ましくはEDAC)を用いて、適宜置換された1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキサミドと、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール酸あるいは酸無水物との混合物を加熱することにより製造でき、結果的にアシル化誘導体が生じる。
得られたアシル誘導体VIIは、様々な脱水剤(最も好ましいのは、KOH水またはオキシ塩化リン)を用いて、環化して化合物VIIIにでき、ピロロトリアジン−4−オンであるVIIIを得ることができる。
次いで、ピロロトリアジン−4−オンであるVIIIは、適宜塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、ハロゲン化剤[例えば、オキシ塩化リン(X=Cl)またはオキシ臭化リン(X=Br)]を処理して、化合物IXを得ることができる。
反応式Iの化合物IXを、溶媒中(例えば、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP))、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適宜置換されたアミノ置換のアリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである誘導体Xを処理することにより、化合物XIに変換することができる。
化合物XIIは、様々な脱水剤(例えば、THF溶液中でDCC、EDCI、または好ましくはEDAC)を用いて、適宜置換された1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキサミドと保護アミノ酸(好ましいのは、プロリンまたは置換プロリン)の混合物を加熱することにより製造でき、結果的にアシル化誘導体XIIが生じる。適当な保護基には、アミノ酸を保護するための典型的な保護基[ベンジルオキシカルボニル(Cbz)およびt−ブトキシカルボニル(Boc)を含む]が含まれる。
得られたアシル誘導体XIIを、様々な脱水剤(最も好ましいのは、KOH水またはオキシ塩化リン)を用いて、環化して化合物XIIIにでき、ピロロトリアジン−4−オンであるXIIIを得ることができる。
次いで、ピロロトリアジン−4−オンであるXIIIは、適宜塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、ハロゲン化剤[例えば、オキシ塩化リン(X=Cl)またはオキシ臭化リン(X=Br)]を処理して、化合物XIVを得ることができる。
反応式IIの化合物XIVを、溶媒[例えば、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)]中、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適宜置換されたアミノ誘導体Xと反応させることにより、化合物XVに変換することができる。
反応式IIの化合物XVからの保護基は、当技術分野で公知の条件を用いて除去することにより、選択された特定の保護基を除去して、保護されていないアミノ誘導体XVIを得る。
反応式IIの化合物XVIのアミノ基は、次いで、当技術分野で公知の条件を用いて誘導体化できる。想定されることは、アシル、カルバモイル、ウレア、スルホニル、アルキル、および置換アルキル誘導体が、化合物XVIから生じることであり、そして化合物IIで示される化合物が得られる。
本発明は、以下の実施例によってさらに定義されている。理解されるべきことは、これらの実施例は単に例示として与えられているということである。上記の考察および本実施例に基づいて当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、並びに本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更および修飾を本発明にし、本発明を様々な用途や条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書の下記で記載されている図解の実施例によって限定されるのではなく、むしろ本明細書に添付されている特許請求によって定義される。
HCl:塩酸、
TFA:トリフルオロ酢酸、
CH3CN:アセトニトリル、
MeOH:メタノール、
MgSO4:硫酸マグネシウム、
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム、
DMA:ジメチルアミン、
Cs2CO3:炭酸セシウム、
POCl3:オキシ塩化リン、
EtOH:エタノール、
CH2Cl2:ジクロロメタン、
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、
Bn:ベンジル、
Me:メチル、
Et:エチル、
min.:分、
hまたはhr:時間、
L:リットル、
mL:ミリリットル、
μL:マイクロリットル、
g:グラム、
mg:ミリグラム、
mol.:モル、
mmol:ミリモル、
meq.:ミリ等量、
RTまたはrt:室温、
ret.t.:HPLC保持時間(分)、
satまたはsat’d:飽和、
aq.:水性、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー、
RP HPLC:逆相HPLC、
Prep HPLC:プレパラティブ逆相HPLC、
LC/MS:高速液体クロマトグラフィー/質量分析、
MS:質量分析、
NMR:核磁気共鳴、
およびmp:融点。
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(6−フルオロピリジン−3−イル)メタノン
(S)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(ピロリジン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(50mg、0.16mmol)および6−フルオロニコチン酸(25mg、0.18mmol)を合わせて、NMP(1.5mL)に溶解した。この溶液に、DIPEA(85μL、0.49mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(74mg、0.19mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでプレパラティブHPLCによって分離して表題化合物を得た(27mg、39%)。分析HPLC保持時間=1.94分(Waters XBridge 4.6×50mm、10mMの酢酸アンモニウムが含まれる5〜95%アセトニトリル水を5分間)および、LC/MS M++1=433。
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン
(S)−1−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)エタノン
(S)−tert−ブチル4−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
および
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−3−イル)メタノン
(S)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピリジン−3−イル)メタノン
(S)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(1−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピロリジン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
(S)−5−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−1−(6−フルオロニコチノイル)ピロリジン−2−オン
(S)−4−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−4−(6−フルオロニコチンアミド)ブタン酸(81.0mg、0.174mmol)をTHF溶液(1mL)中で懸濁し、次いでピリジン(17μL、0.21mmol)およびペンタフルオロフェノールトリフルオロアセテート(33μL、0.19mmol)を加えた。室温で数分攪拌した後、さらなるピリジン(51μL、0.63mmol)およびペンタフルオロフェノールトリフルオロアセテート(100μL、0.57mmol)を加えた。室温でさらに数分攪拌した後、反応液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、次いでHCl(0.1M、10mL)で洗浄し、5%NaHCO3水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して油状の残渣を得た。この残渣をTHF(4mL)、アセトニトリル(1.5mL)、およびNaHCO3(0.1M、4mL)に溶解した。2時間後、Na2CO3(100mg)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次いでEtOAc(80mL)で希釈した。反応液を水(50mL)で洗浄し、水層をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブHPLCで精製して、表題化合物を得た(13.5mg、17%)。分析HPLC保持時間=2.250分(Phenomenex Luna 3.0×50mm、0.1%TFAを含む10〜90%MeOH水を5分間)および、LC/MS M++1=447。
(R)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(6−フルオロピリジン−3−イル)メタノン
(R)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(ピロリジン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(50mg、0.16mmol)および6−フルオロニコチン酸(25mg、0.18mmol)を合わせて、NMP(1.5mL)に溶解した。この溶液に、DIPEA(85μL、0.49mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(74mg、0.19mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでEtOAc(50mL)を加えた。反応液を水(3回、50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブHPLCで精製して、表題化合物を得た(40mg、57%)。分析HPLC保持時間=1.92分(Waters XBridge 4.6×50mm、10mMの酢酸アンモニウムが含まれる5〜95%アセトニトリル水を5分間)および、LC/MS M++1=433。
(R)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピラジン−2−イル)メタノン
(R)−tert−ブチル 4−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
(R)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノン
(R)−(2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)(チアゾール−2−イル)メタノン
(R)−2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド
(R)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(ピロリジン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(250mg、0.808mmol)をDMSO(1.6mL)に溶解し、ほぼ純粋なフェニル 6−フルオロピリジン−3−イルカルバメート(175mg、〜0.770mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌し、次いでEtOAc(100mL)を加えた。反応液を水(2回、100mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー(10〜80% 90:10:1 [CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH]/CH2Cl2)で精製して、表題化合物を得た(246mg、68%)。分析HPLC保持時間=1.93分(Waters XBridge 4.6×50mm、10mMの酢酸アンモニウムが含まれる5〜95%アセトニトリル水を5分間)および、LC/MS M++1=448。
(1R,2R)−2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)シクロペンタンカルボキサミド
および
(1S,2S)−2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)シクロペンタンカルボキサミド
および
(1S,2S)−2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)シクロペンタンカルボキサミド
6−フルオロピリジン−3−アミン(230mg、2.05mmol)をTHF(8mL)に溶解した。臭化メチルマグネシウム(3.0Mエーテル溶液、682μL、2.05mmol)を加えた。数分間攪拌した後、トランス−メチル 2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)シクロペンタンカルボキシレート(150mg、0.409mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで水(100mL)を加えた。反応混合物をEtOAc(2回、75mL)で抽出し、有機層を合わせて、水(2回、100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をCH2Cl2/Hex(1:1)でトリチュレートして精製し、ラセミ化合物を得た(134mg、73%)。ラセミ化合物をキラルプレパラティブHPLCによって、それのエナンチオマーに分離した(分離したエナンチオマーは、完全な立体化学配置ではなかった)。エナンチオマーAについて、分析HPLC保持時間=2.330分(Phenomenex Luna 3.0×50mm、0.1%TFAを含む10〜90%MeOH水を5分間)および、LC/MS M++1=447。エナンチオマーBについて、分析HPLC保持時間=2.327分(Phenomenex Luna 3.0×50mm、0.1%TFAを含む10〜90%MeOH水を5分間)および、LC/MS M++1=447。
2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)シクロペント−1−エンカルボキサミド
6−フルオロピリジン−3−アミン(231mg、2.06mmol)をTHFに溶解した(15mL)。臭化メチルマグネシウム(3.0Mエーテル溶液;686μL、2.06mmol)を加えた。数分攪拌した後、メチル 2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)シクロペント−1−エンカルボキシレート(150mg、0.412mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いでEtOAc(100mL)および水(100mL)を加えた。混合物を珪藻土で濾過し、層を分離した。有機層を水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該化合物をプレパラティブHPLCで精製して、表題化合物を得た(87mg、47%)。分析HPLC保持時間=3.068分(Phenomenex Luna 3.0×50mm、0.1%TFAを含む10〜90%MeOH水を5分間)および、LC/MS M++1=445。
2−(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−N−(ピラジン−2−イル)シクロペント−1−エンカルボキサミド
N−((4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド
2−(アミノメチル)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(75mg、0.278mmol)をNMP(1.5mL)に溶解し、次いでDIPEA(73μL、0.418mmol)、ピラジン−2−カルボン酸(38.0mg、0.306mmol)、およびHATU(116mg、0.306mmol)を加えた。反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応液を水(20mL)で希釈し、オフ・ホワイトの沈殿物を濾去し乾燥して、それをBiotage 25M カラム(0〜50% 90:10:1[DCM/MeOH/NH4OH]/DCM)で精製し、表題化合物を得た(57mg、54%)。分析HPLC保持時間=2.675分(Phenomonex−Luna(4.6×50mm S10);10〜90% MeOH/H2O(0.1%TFA)4分間;流速=4mL/分)および、LC/MS M++1=376。
N−((4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)メチル)−6−フルオロニコチンアミド
N−((4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)メチル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−((4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)メチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド
Claims (17)
- 式I:
Qは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
Aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル、−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−NHCOアルキル、−NHCO置換アルキル;−NHCOアリール、−NHCO置換アリール、−NHCOヘテロアリール、−NHCO置換ヘテロアリール、−NHCOヘテロシクリル、−NHCO置換ヘテロシクリル,−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式I:
Qは、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
Aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり;
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルまたはアルキルカルボニルであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル、−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式II:
Qは、ピラゾールまたはイミダゾールであり;
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル;−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式III:
Qは、ピラゾールまたはイミダゾールであり;
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル、−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式IV:
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ハロアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル;−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル;−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 式V:
R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、またはハロゲンであり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換へテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル、−COアルキル、−CO置換アルキル、−COアリール、−CO置換アリール、−COヘテロアリール、−CO置換ヘテロアリール、−COヘテロシクリル、−CO置換ヘテロシクリル、−CONHアルキル、−CONH置換アルキル、−CONHアリール、−CONH置換アリール、−CONHヘテロアリール、−CONH置換ヘテロアリール、−CONHヘテロシクリル、−CONH置換ヘテロシクリル、−SO2アルキル、−SO2置換アルキル;−SO2アリール、−SO2置換アリール、−SO2ヘテロアリール、−SO2置換ヘテロアリール、−SO2ヘテロシクリルまたは−SO2置換ヘテロシクリルであり;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換へテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換へテロアルケニル、ヘテロアルキニルまたは置換ヘテロアルキニルである]
の化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。 - 医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の請求項1〜6のいずれかの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体を含む医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の請求項1〜6のいずれかの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体を、一またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜6のいずれかの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体。
- 増殖性疾患治療のための薬物製造における、請求項1〜6のいずれかの化合物、あるいはそれの医薬的に許容される塩または立体異性体の使用。
- 該増殖性疾患が癌である、請求項10の化合物の使用。
- 該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項11の化合物の使用。
- 哺乳類における、増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の請求項1の化合物。
- 該増殖性疾患が癌である、請求項13の増殖性疾患治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の化合物。
- 該癌が前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項14の癌治療のための活性薬剤としての、一またはそれ以上の化合物。
- 一またはそれ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と一緒に用いる、請求項15の癌治療のための活性薬剤としての一またはそれ以上の化合物であり、その中で、請求項1の化合物および前記他の抗癌剤または細胞毒性剤が、併用剤(combination product)において固定用量が一緒に製剤されるか、または同時もしくは連続のために別々に製剤されることを特徴とする化合物。
- 一またはそれ以上の請求項1の化合物を、治療上の有効量を治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、アルツハイマー病の治療方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040157846A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-12 | Bang-Chi Chen | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2004087056A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Scios Inc. | BI-CYCLIC PYRIMIDINE INHIBITORS OF TGFβ |
US20060084650A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Qing Dong | Kinase inhibitors |
Family Cites Families (7)
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---|---|---|---|---|
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US6670357B2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors |
TWI329112B (en) * | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
AU2005288858B2 (en) * | 2004-09-30 | 2011-04-21 | Janssen R&D Ireland | HCV inhibiting bi-cyclic pyrimidines |
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---|---|---|---|---|
US20040157846A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-12 | Bang-Chi Chen | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2004087056A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Scios Inc. | BI-CYCLIC PYRIMIDINE INHIBITORS OF TGFβ |
US20060084650A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Qing Dong | Kinase inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015515961A (ja) * | 2012-05-04 | 2015-06-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | ピロロトリアジノン誘導体 |
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