JP2015514423A - 抗baff−抗il−17二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
scFv構造において抗IL−17結合部分を有するMAb−scFV形式において二重特異性抗体を構築する場合、化学的および物理的安定性に関連する重大な問題に遭遇した。化学的修飾を二重特異性抗体のCDRL2−1およびCDRH2−2部分において行い、物理的安定性を改善し、濃度依存性凝集を減少させた。広範なタンパク質安定性および溶解度研究により、CDRL2−1およびCDRH2−2において化学的に不安定な残基を識別した。これらの不安定な残基を、コドン欠損によって構築した標的ライブラリーを使用して電荷中性アミノ酸と置き換えた。さらに、二重特異性抗体の静電表面を算出し、荷電パッチを識別した。scFvにおけるこれらの荷電パッチの崩壊はタンパク質自己会合の減少を導く。しかしながら、表面静電分布を再平衡化し、高濃度にて物理的安定性および溶解度を改善した二重特異性抗体のCDRH2−1部分において変異を識別した。親単一抗体において上記の問題のどれも遭遇しなかった。これらの問題はMAb−scFv形式において二重特異性抗体を構築することに関してのみ遭遇し、単一抗体の変異領域周囲の局所環境が二重特異性に関して異なっていたことが示唆される。
本発明の二重特異性抗体はヒトBAFFおよびヒトIL−17の両方に結合し、インビトロまたはインビボで少なくとも1つのヒトBAFF生物活性および少なくとも1つのヒトIL−17生物活性を中和する。本発明の二重特異性抗体はインビトロでBAFFの存在および非存在下でのIL−17の有効な阻害剤である。本発明の二重特異性抗体はインビトロでIL−17の存在または非存在下での可溶性および膜結合BAFFの両方の有効な阻害剤である。本発明の二重特異性抗体はさらに、150pM〜1pMの範囲でヒトBAFFおよび50pM〜1pMの範囲でヒトIL−17に対する結合親和性(KD)を有すると特徴付けられる。二重特異性抗体は約90pMのヒトIL−17A/Fヘテロダイマーに対する結合親和性を有する。
作動可能に連結される遺伝子の発現を誘導できる発現ベクターは当該分野において周知である。発現ベクターは宿主細胞からのポリペプチドの分泌を促進するシグナルペプチドをコードできる。シグナルペプチドは免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種シグナルペプチドであってもよい。第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは、1つのベクター内に作動可能に連結される異なるプロモーターから独立して発現されてもよいか、あるいは第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは、2つのベクター内に作動可能に連結される異なるプロモーターから独立して発現されてもよく、1つは第1のポリペプチドを発現し、1つは第2のポリペプチドを発現する。
患者は、減少したレベルのBAFFおよび/もしくはIL−17またはBAFFおよび/もしくはIL−17の減少した生物活性から利点を受ける疾患、障害または病態を有する哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
本発明の二重特異性抗体は患者への投与に適切な医薬組成物内に組み込まれ得る。このような医薬組成物は、選択される投与様式に適するように設計され、分散剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤などの薬学的に許容可能な希釈剤、担体および/または賦形剤が必要に応じて使用される。前記組成物は、例えば、実務者に一般的に知られている製剤技術の概要を提供しているRemington、The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA1995に開示されている従来技術に従って設計され得る。医薬組成物のための適切な担体は、本発明の二重特異性抗体と組み合わされる場合、分子の活性を保持し、患者の免疫系と反応しない任意の物質を含む。本発明の医薬組成物は、二重特異性抗体と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む。
二重特異性抗体は実質的に以下のように発現および精製され得る。配列番号3(配列番号1のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチドをコードする)および配列番号4(配列番号2の軽鎖アミノ酸配列をコードする)のDNAを含有するグルタミン合成酵素(GS)発現ベクターは、エレクトロポレーションによってチャイニーズハムスター細胞株、CHOK1SV(Lonza Biologics PLC、Slough、United Kingdom)をトランスフェクトするために使用される。発現ベクターは、SV早期(シミアンウイルス40E)プロモーターおよびGSについての遺伝子をコードする。GSの発現は、CHOK1SV細胞によって必要とされるアミノ酸であるグルタミンの生化学的合成を可能にする。トランスフェクション後、細胞は50μMのL−メチオニンスルホキシミン(MSX)によるバルク選択を受ける。MSXによるGSの阻害は選択のストリンジェンシーを増加させるために利用される。発現ベクターcDNAを宿主細胞ゲノムの転写活性領域内に組み込んだ細胞は、GSの内因性レベルを発現する、CHOK1SV野生型細胞に対して選択され得る。トランスフェクトされたプールは、安定発現細胞のクローンに近い(close−to−clonal)産物を可能にする低密度で播種される。マスターウェルは二重特異性抗体発現についてスクリーニングされ、次いで精製に使用するために無血清懸濁培地中でスケールアップされる。二重特異性抗体が分泌される無菌培地が、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)などの適合緩衝液で平衡化されるプロテインAアフィニティーカラムに適用される。カラムは非特異的結合成分を除去するために洗浄される。結合した二重特異性抗体は、例えば、pH勾配(0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液 pH6.8から0.1Mのクエン酸ナトリウム緩衝液 pH2.5など)によって溶出される。二重特異性抗体画分は、SDS−PAGEまたは分析的サイズ排除などによって検出され、次いでプールされる。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む、一般的な技術によって効果的に除去され得る。二重特異性抗体は、一般的な技術を使用して濃縮および/または濾過滅菌され得る。これらのクロマトグラフィー工程後の二重特異性抗体の純度は98%超である。二重特異性抗体は−70℃にて即座に凍結または数ヶ月間、4℃にて保存され得る。
ヒトIL−17およびヒトBAFFに対する二重特異性抗体の結合親和性および結合化学量論は、HBS−EP+(GE Healthcare、10mMのHepes pH7.4+150mMのNaCl+3mMのEDTA+0.05%界面活性剤P20)ランニング緩衝液および25℃の分析温度設定で準備したBiacore2000機器で表面プラズモン共鳴アッセイを使用して求められる。全ての4つのフローセル(Fc)上に固定したプロテインA(標準的なNHS−EDCアミンカップリングを使用して生成した)を含有するCM5チップを使用して、捕捉方法を利用する。抗体試料はランニング緩衝液内での希釈によって10mcg/mLで調製する。ヒトIL−17またはヒトBAFFを、ランニング緩衝液内で希釈することによって20.0、10.0、5.0、2.5、1.25および0(ブランク)nMの最終濃度で調製する。各分析サイクルは、(1)別個のフローセル(Fc2、Fc3およびFc4)上で抗体試料を捕捉すること、(2)50mcL/分にて全てのFcに対するヒトIL−17またはヒトBAFFの250mcL(300秒)の注射、(3)解離相をモニタするために20分間、緩衝液フローへ戻す、(4)グリシン、pH1.5の5mcL(30秒)注射によるチップ表面の再生、(5)HBS−EP+の10mcL(60秒)注射によるチップ表面の平衡からなる。会合速度(kon、M−1s−1単位)、解離速度(koff、s−1単位)およびRmax(RU単位)を求めるために、標準的な二重参照およびBiacore 2000評価ソフトウェア、バージョン4.1を使用する1:1結合モデルへの適合を使用してデータを処理する。平衡解離定数(KD)を関係KD=koff/konからモル単位で算出する。
BIAcore2000機器を使用して、ヒトIL−17およびヒトBAFFが二重特異性抗体に同時に結合できるかどうかを決定する。記載していることを除いて、全ての試薬および材料はBIAcore AB(Upsala、Sweden)から購入する。全ての測定は25℃で実施する。HBS−EP+緩衝液(150mMの塩化ナトリウム、3mMのEDTA、0.05%(w/v)界面活性剤P−20および10mMのHEPES、pH7.4)をランニング緩衝液および試料緩衝液として使用する。プロテインAを、アミン結合キットを使用してCM4センサチップのフローセル1および2に固定する。二重特異性抗体をフローセル2に最初に捕捉し、続いて20nMにて5分間ヒトIL−17を注入してIL−17結合部位を飽和する。IL−17の結合後、20nMにてヒトBAFFを次いで5分間注入し、さらなる結合シグナルを観察する。次いでチップ表面を、10mMのグリシン、pH1.5を使用して再生する。異なるオーダーのヒトIL−17およびヒトBAFFを用いることを除いて同じプロセスを繰り返す。化学量論を計算して、二重特異性抗体に対するヒトIL−17またはヒトBAFFの完全な飽和を確実にする。二重特異性抗体に対するヒトIL−17の化学量論は典型的に結合キネティクス実験に基づいて約1.3である。同様に、二重特異性抗体に対するヒトBAFFの化学量論は典型的に結合キネティクス実験に基づいて約1.0である。対照BAFF Abは米国特許第7,317,089号の4A5−3.1.1−B4である。対照IL−17 Abは米国特許第7,838,638号のFab 126である。
HT−29細胞はIL−17受容体を天然に発現するヒト結腸直腸腺癌上皮細胞である。ヒトIL−17とのHT29細胞のインキュベーションの結果、市販のELISAを使用して測定され得る、CXCL1の産生が起こる。
T1165.17は生存および成長のための外因因子(IL−1ベータまたはBAFF)に依存するマウス形質細胞腫細胞株である。これらの細胞はBAFFについての受容体を天然に発現し、ヒトBAFFに対するそれらの反応を増殖をモニタリングすることによって測定する。
ヒトIL−17の注射はマウスCXCL1において循環中の迅速かつ一過性の増加を生じる。通常のメスのC57Bl6マウス(n=8/群)に、二重特異性抗体(66mcg/マウス)または陽性対照抗IL−17抗体(米国特許第7,838,638号のFab126、50mcg/マウス)または陰性対照抗体(huIgG4、50mcg/マウス)のいずれかをSCで注射した。2日後、マウスにヒトIL−17(3mcg/マウス)の単回のIP注射を与え、2時間後、血清を採取し、分析するまで−80℃に保存する。CXCL1の濃度をELISAによって求める。マイクロタイタープレートをヒトFcを捕捉する抗体(Jackson ImmunoResearch109−005−098、1mg/mL)でコーティングし、4℃にて一晩インキュベートする。プレートを洗浄し、カゼインで遮断し、100mclの血清(1:1000希釈)を加える。プレートを室温にて2時間インキュベートし、洗浄し、HRP標識した検出抗体(抗ヒトIgG、Jackson ImmunoResearch709−035−149)を加える。プレートを室温にて1時間インキュベートし、洗浄し、TMB基質を使用して発展させ、プレートリーダーを使用して読み取る。濃度を適切な標準曲線に基づいて算出する。
可溶性ヒトBAFFをコードする導入遺伝子を保有するマウスは脾臓において異常に多い数のBリンパ球を有する。
二重特異性抗体はpH7.4にてPBS中で製剤化される。二重特異性抗体はAmicon濃縮器を使用して1〜2mg/mLから52mg/mL〜58mg/mLの範囲の濃度に濃縮される。濃縮した試料は4週間にわたって25℃にて保存する。初期濃度にて、1日、1週間および4週間のインキュベーションでサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いてパーセント高分子量(%HMW)について試料を分析する。TSK G3000SW−XL(Tosoh Bioscience)カラムを使用してAgilent1100システムでSECを実施する。PBS+0.35MのNaCl、pH7.4を、0.5mL/分にて35分間流す移動相として使用する。1μLの濃縮した抗体の体積をカラム内に注射して、検出を280nmにて測定する。ChemStationおよび%高分子量(HMW)を使用してクロマトグラムを分析し、モノマーピークの前に溶出されるピークのAUC対全AUCの比を使用して算出する。異なる時点にて25℃で保存した試料を%HMWについて分析し、その結果を表5にまとめる。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 2つの第1のポリペプチドおよび2つの第2のポリペプチドを含む二重特異性抗体であって、前記第1のポリペプチドのアミノ酸配列は配列番号1であり、前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列は配列番号2である、二重特異性抗体。
[2] 配列番号1のシステイン残基507と配列番号1のシステイン残基707との間に鎖内ジスルフィド結合が形成されている、[1]に記載の二重特異性抗体。
[3] 配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
[4] 配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
[5] 配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
[6] [3]に記載のDNA分子および[4]に記載のDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞は、配列番号1のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチドおよび配列番号2のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチドを含む二重特異性抗体を発現できる、哺乳動物細胞。
[7] [5]に記載のDNA分子で形質転換された哺乳動物細胞であって、前記細胞は、アミノ酸配列が配列番号1である第1のポリペプチドおよびアミノ酸配列が配列番号2である第2のポリペプチドを含む二重特異性抗体を発現できる、哺乳動物細胞。
[8] 前記哺乳動物細胞はCHOである、[6]および[7]に記載の哺乳動物細胞。
[9] アミノ酸配列が配列番号1である第1のポリペプチドおよびアミノ酸配列が配列番号2である第2のポリペプチドを含む、二重特異性抗体を産生する方法であって、(1)前記二重特異性抗体が発現されるような条件下で[8]に記載の哺乳動物細胞を培養することと、(2)発現した二重特異性抗体を回収することとを含む、方法。
[10] [9]に記載の方法によって産生される二重特異性抗体。
[11] 全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、原発性シェーグレン症候群、または多発性骨髄腫を治療する方法であって、[1]、[2]または[10]のいずれかに記載の二重特異性抗体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
[12] 治療に使用するための[1]、[2]または[10]のいずれかに記載の二重特異性抗体。
[13] 全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、原発性シェーグレン症候群、または多発性骨髄腫の治療に使用するための[1]、[2]または[10]のいずれかに記載の二重特異性抗体。
[14] [1]、[2]または[10]のいずれかに記載の二重特異性抗体と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
Claims (14)
- 2つの第1のポリペプチドおよび2つの第2のポリペプチドを含む二重特異性抗体であって、前記第1のポリペプチドのアミノ酸配列は配列番号1であり、前記第2のポリペプチドのアミノ酸配列は配列番号2である、二重特異性抗体。
- 配列番号1のシステイン残基507と配列番号1のシステイン残基707との間に鎖内ジスルフィド結合が形成されている、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子。
- 請求項3に記載のDNA分子および請求項4に記載のDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞は、配列番号1のアミノ酸配列を有する第1のポリペプチドおよび配列番号2のアミノ酸配列を有する第2のポリペプチドを含む二重特異性抗体を発現できる、哺乳動物細胞。
- 請求項5に記載のDNA分子で形質転換された哺乳動物細胞であって、前記細胞は、アミノ酸配列が配列番号1である第1のポリペプチドおよびアミノ酸配列が配列番号2である第2のポリペプチドを含む二重特異性抗体を発現できる、哺乳動物細胞。
- 前記哺乳動物細胞はCHOである、請求項6および7に記載の哺乳動物細胞。
- アミノ酸配列が配列番号1である第1のポリペプチドおよびアミノ酸配列が配列番号2である第2のポリペプチドを含む、二重特異性抗体を産生する方法であって、(1)前記二重特異性抗体が発現されるような条件下で請求項8に記載の哺乳動物細胞を培養することと、(2)発現した二重特異性抗体を回収することとを含む、方法。
- 請求項9に記載の方法によって産生される二重特異性抗体。
- 全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、原発性シェーグレン症候群、または多発性骨髄腫を治療する方法であって、請求項1、2または10のいずれか一項に記載の二重特異性抗体の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 治療に使用するための請求項1、2または10のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、原発性シェーグレン症候群、または多発性骨髄腫の治療に使用するための請求項1、2または10のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1、2または10のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
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