JP2015508757A - Mica結合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年2月7日に出願された米国仮出願第61/595,902号明細書および2012年4月18日に出願された米国仮出願第61/625,841号明細書の利益を主張し;それらの全ては任意の図面を含め参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子フォーマットの配列表とともに出願されている。配列表は、2013年2月7日に作出され、77KBサイズの標題「PCT Seq list MICA_ST25」のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマット中の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
(a)MICAポリペプチドへの結合についての10−8M未満、好ましくは、10−9M未満、または好ましくは、10−10M未満のKdを有する;
(b)配列番号1のMICAポリペプチドの1〜88、89〜181および182〜274からなる群から選択されるドメインの残基に対応するセグメント中の少なくとも1つの残基に結合し、ならびに/または本明細書に記載のエピトープ(MICA上の1つ以上アミノ酸残基)に結合する;
(c)配列番号1〜5の配列をそれぞれ含む、MICA*001、*004、*007、*008、および*019ポリペプチドの2、3、4または5つに結合する;
(d)腫瘍細胞からのMICAのシェディングを実質的に遮断しない;
(e)MICAとNKG2Dとの相互作用(例えば、腫瘍細胞上の表面MICAとエフェクター細胞上の表面NKG2Dの相互作用)を実質的に遮断しない;
(f)エフェクター細胞(例えば、NKG2D+CD16−NK細胞)によるMICA発現細胞の溶解の実質的な減少を引き起こさない;
(g)MICAを表面上で発現する細胞に対する補体依存性細胞毒性(CDC)および/または抗体依存性細胞毒性(ADCC)を誘導する;ならびに
(h)MICAポリペプチドへの結合について、抗体6E4、20C6、16A8、15F9および10A7と競合する
の1つ以上(それらの任意の組合せ、または全てを含む)を有する抗体を提供する。
そのステップは:
(i)抗体がヒトMICAポリペプチド、任意選択で、配列番号1〜5のポリペプチドの1,2、3、4つもしくは全てに結合するか否かを試験し、抗体がヒトMICAポリペプチドに結合する場合にその抗体を選択すること;および/または
(ii)抗体がMICA発現細胞からのMICAのシェディングを遮断するか否かを試験し、抗体がシェディングを遮断しない場合にその抗体を選択すること;および/または
(iii)抗体がMICA(例えば、表面MICA)とNKG2Dとの相互作用を遮断するか否かを試験し、好ましくは、抗体がエフェクター細胞(例えば、NKG2D+CD16−NK細胞によるMICA発現細胞の溶解の実質的な減少を引き起こすか試験し、抗体がMICA(例えば、表面MICA)とNKG2Dとの相互作用を遮断しない場合、好ましくは、抗体がMICA発現細胞の溶解の実質的な減少を引き起こさない場合にその抗体を選択すること
を含む方法が提供される。
(a)MICAポリペプチドへの結合についての10−9M未満、好ましくは、10−10M未満、好ましくは、10−11M未満、好ましくは、10−12M未満、または好ましくは、10−13M未満のKDを有し、好ましくは、それぞれのMICAポリペプチドアレルMICA*001、*004、および*008、任意選択で、さらに*007および/または*019についての前記KDの親和性を有する;
(b)配列番号1のMICAポリペプチドの1〜88もしくは89〜181からなる群から選択されるドメインの残基に対応するセグメント中の少なくとも1つの残基に結合し、および/または本明細書に記載のエピトープ(MICA上の残基)に結合する;
(c)129位におけるメチオニンを有するヒトMICAポリペプチド(例えば、天然MICAアレル)および129位におけるバリンを有するヒトMICAポリペプチド(例えば、天然MICAアレル)に結合し、MICAとNKG2Dとの間の結合を低減させ(例えば、実質的に排除し);および/または152位におけるバリンを有するヒトMICBポリペプチド(例えば、天然MICAアレル)に結合する;
(d)配列番号1〜5の配列をそれぞれ含むMICA*001、*004、*007、*008、および*019ポリペプチドの2、3、4または5つに結合する;
(e)腫瘍細胞からのMICAのシェディングを実質的に遮断しない;
(f)MICAとNKG2Dとの相互作用(例えば、腫瘍細胞上の表面MICAとエフェクター細胞上の表面NKG2Dとの相互作用)を阻害および/または実質的に遮断し、任意選択で、MICAとNKG2Dホモダイマー内の両方のNKG2D鎖との相互作用を遮断する;
(g)MICA媒介NKG2D活性化、NKG2Dシグナリング、NKG2D発現NKもしくはT細胞の活性化、またはエフェクター細胞(例えば、NKG2D+CD16−NK細胞)によるMICA発現細胞の溶解を低減させ、または阻害し得る;
(h)(例えば、mAbがCD16により結合されるか否かに応じて、抗体のFc領域の性質に応じて)MICAを表面上で発現する細胞に対する補体依存性細胞毒性(CDC)および/または抗体依存性細胞毒性(ADCC)を実質的に誘導し、または誘導しない;
(i)NKG2D発現細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の表面上のNKG2D発現のsMICA媒介下方モジュレーションを低減させ、または阻害し得る;ならびに
(j)MICAポリペプチドへの結合について抗体9C10、19E9、12A10、18E8または10F3と競合する
の1つ以上(それらの任意の組合せ、またはそれらの全てを含む)を有する抗体を提供する。
(i)抗体がヒトMICAポリペプチド、任意選択で、MICA*001、*004、*007、*008、および*019アレル、例えば、配列番号1〜5の配列をそれぞれ含むポリペプチドの1、2、3つもしくは全てに高親和性で結合するか否かを試験し、抗体が前記MICAポリペプチドに高親和性で結合する場合にその抗体を選択すること;ならびに/または
(ii)抗体がMICAと(例えば、表面MICA、MICA*001、*004、*007、*008、および*019アレルのいずれか1、2、3つまたは全て)とhNKG2Dとの相互作用を遮断するか否か、および/もしくはNKG2D活性化、NKG2Dシグナリング、NKG2D発現NKもしくはT細胞の活性化、もしくはエフェクター細胞(例えば、NKG2D+T細胞、NKG2D+CD16+NK細胞、NKG2D+CD16−NK細胞)によるMICA発現細胞の溶解を低減させ、もしくは阻害するか否かを試験し、抗体がMICAとhNKG2Dとの相互作用を遮断する場合にその抗体を選択すること;ならびに/または
(iii)NKG2D発現細胞を抗体の存在下で可溶性MICAポリペプチドと接触させる場合、抗体がNKG2D発現細胞中のNKG2D下方モジュレーション(細胞表面発現の減少)を低減させ、もしくは阻害するか否かを試験し、抗体がNKG2D下方モジュレーションを低減させ、もしくは阻害する場合にその抗体を選択することを含む方法が提供される。
(a)それぞれ配列番号7および8のVHおよびVL領域を有する抗体(6E4);
(b)(a)それぞれ配列番号20および21のVHおよびVL領域を有する抗体(20C6);
(c)それぞれ配列番号33および34のVHおよびVL領域を有する抗体(16A8);
(d)それぞれ配列番号46および47のVHおよびVL領域を有する抗体(19E9);
(e)それぞれ配列番号57および58のVHおよびVL領域を有する抗体(9C10);
(f)それぞれ配列番号68および69のVHおよびVL領域を有する抗体(12A10);
(g)それぞれ配列番号79および80のVHおよびVL領域を有する抗体(10A7);
(h)それぞれ配列番号90および91のVHおよびVL領域を有する抗体(18E8);
(i)それぞれ配列番号101および102のVHおよびVL領域を有する抗体(10F3);
(j)それぞれ配列番号112および113のVHおよびVL領域を有する抗体(15F9);ならびに
(k)それぞれ配列番号123および124のVHおよびVL領域を有する抗体(14B4)。
a)患者が病原性MICA発現細胞を有するか否かを決定すること、および
b)患者が病原性MICA発現細胞を有すると決定された場合、本発明の抗原結合化合物(例えば、抗体)を投与すること
を含む方法も提供する。
a)患者中でシェディングされたMICAのレベルを測定すること、および
b)患者がシェディングされたMICAの上昇されたレベルを有すると決定された場合、免疫エフェクター細胞上のNKG2Dの下方モジュレーションを引き起こすsMICAの能力を阻害する本発明の抗原結合化合物(例えば、抗体)を投与すること
を含む方法も提供する。
本発明の抗体は、MICA発現細胞、特に腫瘍細胞および炎症または自己免疫プロセスに関与する細胞を直接および特異的に標的化し得る。本発明は、グループ1およびグループ2アレルの両方、さらにそれらのグループ内の主要ヒトMICAアレルにわたり結合するそのような特性を有する多数の抗体を提供する。さらに、特定のアプローチに有用な異なる抗体が提供される。一部の抗体は、MICA−NKG2D相互作用を遮断し、NKG2D表面発現の可溶性MICA(sMICA)誘導下方モジュレーションを妨害し;それにより、それらは患者におけるNKG2D発現を回復させるために有用である。そのような抗体は、リンパ球上のNKG2DによるMICAの結合により引き起こされるNKG2D活性化を遮断するそれらの能力について使用することもでき、炎症および自己免疫障害の治療において特に有利である。他の抗体は、MICAへの結合についてNKG2Dと競合せず、エフェクター細胞上のNKG2D機能の維持が望まれる場合に癌の治療において有利である。任意選択で、抗体は、MICA発現腫瘍細胞からのMICAのシェディングを遮断しない。任意選択で、抗体は、MICAのα1α2ドメイン(α1ドメインおよびα2ドメインから形成されるMICAタンパク質の一部)に結合する。さらに、MICAアレルにわたり存在し、高結合親和性のために抗体により標的化することができるα1α2ドメインおよびα3ドメイン上のエピトープが提供される。
本明細書において使用される「a」または「an」は、1つ以上を意味し得る。特許請求の範囲において使用され、語「含む」とともに使用される場合、語「a」または「an」は、1つまたは2つ以上を意味し得る。本明細書において使用される「別の」は、少なくとも第2以上を意味し得る。
本発明の抗体は、異なるアレルにわたるヒトMICAに結合する抗体である。一実施形態において、抗体は、MICAとNKG2Dとの相互作用(例えば、腫瘍細胞上の表面MICAと、エフェクター細胞上の表面NKG2Dとの相互作用)を実質的に遮断せずにMICAポリペプチドに結合する(抗MICA抗体)。別の実施形態において、抗体は、MICAポリペプチドに結合し(抗MICA抗体)、MICAとNKG2Dとの相互作用を阻害し;好ましくは、抗体は、sMICAにより引き起こされる免疫細胞の表面上のNKG2Dの下方モジュレーションを阻害する。一実施形態において、抗体は、細胞表面(例えば、腫瘍細胞)からのMICAのシェディングを実質的に遮断せずに細胞の表面上のMICAポリペプチドに結合する。一実施形態において、抗体は、MICAのα1および/またはα2ドメインに結合する。一実施形態において、抗体は、MICAのα3ドメインに結合する。一実施形態において、抗体は、ヒトMICAアレル*001、*004および*008、任意選択でさらに*007および/または*019についての任意選択で、10−9M未満、好ましくは、10−10M未満のKdにより特徴づけられる親和性を有する。
別の実施形態において、抗体は、抗体6E4、20C6、16A8、9C10、19E9、12A10、10A7、18E8、10F3、15F9および14B4と実質的に同一のエピトープに結合する。別の実施形態において、抗体は、配列番号1〜5のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドの残基1〜88、残基89〜181、または残基182〜274に対応するセグメント中の少なくとも1つの残基と少なくとも部分的に重複し、またはそれを含む。一実施形態において、エピトープの全ての重要な残基は、配列番号1〜5のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドの残基1〜88、残基89〜181、または残基182〜274に対応するセグメント中に存在する。一実施形態において、抗体は、(a)α1および/またはα2ドメインならびに(b)α3ドメインのジャンクションをスパンするエピトープに結合し、エピトープの全ての重要な残基は、配列番号1〜5のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドの残基1〜181(例えば、残基1〜88(任意選択で、1〜85)または89〜181(任意選択で、86〜181))に対応するセグメント中に存在する。一実施形態において、抗体は、配列番号1〜5のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドの残基1〜88(任意選択で、1〜85)または残基89〜181(任意選択で、86〜181))に対応するセグメント中の1、2、3、4、5、6、7つ以上の残基を含むエピトープに結合する。好ましくは、抗体により結合される残基は、MICAポリペプチドの表面上に、例えば、細胞の表面上で発現されるMICAポリペプチド中に存在する。
(a)R6およびN8からなる群から選択される1つ以上の残基;
(b)N56、K57、T58からなる群から選択される1つ以上の残基;
(c)R61およびR64からなる群から選択される1つ以上の残基;
(d)K81、D82からなる群から選択される1つ以上の残基;
(e)Q83、K84からなる群から選択される1つ以上の残基;
(f)E97、H99からなる群から選択される1つ以上の残基;
(g)E100、D101、N102からなる群から選択される1つ以上の残基;
(h)S103、T104、R105からなる群から選択される1つ以上の残基;
(i)D113、E115からなる群から選択される1つ以上の残基;
(j)N121、E123からなる群から選択される1つ以上の残基;
(k)T124およびE126からなる群から選択される1つ以上の残基;
(l)H109、Y111、L116からなる群から選択される1つ以上の残基;
(m)Q131、S132、Q136からなる群から選択される1つ以上の残基;
(n)S133、R134、T137からなる群から選択される1つ以上の残基;または
(o)M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1つ以上の残基;
(p)S224、H225およびD226からなる群から選択される1つ以上の残基;
(q)T227、Q228およびQ229からなる群から選択される1つ以上の残基;および/または
(r)W230およびD232からなる群から選択される1つ以上の残基。
(a)K81、D82からなる群から選択される1つ以上の残基、およびQ83、K84からなる群から選択される1つ以上の残基;
(b)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基、およびH109、Y111、L116からなる群から選択される1、2、もしくは3つの残基;
(c)残基D113、およびK81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3もしくは4つの残基;
(d)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基、およびQ131、S132、Q136からなる群から選択される1、2、もしくは3つの残基;
(e)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基、およびS133、R134、T137からなる群から選択される1、2、もしくは3つの残基;
(f)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基、およびM140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、もしくは3つの残基;
(g)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;H109、Y111、L116からなる群から選択される1、2もしくは3つの残基;任意選択で、D113;およびQ131、S132、Q136からなる群から選択される1、2もしくは3つの残基;
(h)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;H109、Y111、L116からなる群から選択される1、2もしくは3つの残基;任意選択で、D113;およびS133、R134、T137からなる群から選択される1、2もしくは3つの残基;
(i)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;H109、Y111、L116からなる群から選択される1、2もしくは3つの残基;任意選択で、D113;およびM140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
(j)K81、D82、Q83、K84からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;H109、Y111、L116からなる群から選択される1、2もしくは3つの残基;任意選択で、D113;S133、R134、T137からなる群から選択される1、2もしくは3つの残基;およびM140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3もしくは4つの残基;
(k)R6、N8からなる群から選択される1つ以上の残基、およびE100、D101、N102、S103、T104、R105からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
(l)N121、E123、T124およびE126からなる群から選択される1、2、3もしくは4つの残基、ならびにE100、D101、N102、S103、T104、R105からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;または
(m)S224、H225およびD226からなる群から選択される1、2、もしくは3つの残基、T227、Q228およびQ229からなる群から選択される1、2、もしくは3つの残基、ならびにW230およびD232からなる群から選択される1もしくは2つの残基。
(a)Q48、W49、E51、D52、V53およびL54からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
(b)N56、K57、T58、R61およびR64からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
(c)K81、D82、Q83、K84、H109、Y111、D113、L116、S133、R134、T137、M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
(d)K81、D82、Q83、K84、H109、Y111、D113、L116、Q131、S132、Q136、M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
(e)E100、D101、N102、S103、T104、R105、N121、E123、T124およびE126からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
(f)R6、N8、E97、H99、E100、D101、N102、S103、T104、R105、E115、L178、R179およびR180からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;または
(g)S224、H225、D226、T227、Q228、Q229、W230およびD232からなる群から選択される1、2、3、4つ以上の残基;
が異なるアミノ酸により置換されている変異体MICAポリペプチドについて、野生型MICAポリペプチドと比較して有意に低い結合を示す抗MICA抗体が提供される。
(a)R6およびN8からなる群から選択される残基;
(b)N56、K57、T58からなる群から選択される残基;
(c)R61およびR64からなる群から選択される残基;
(d)K81、D82からなる群から選択される残基;
(e)Q83、K84からなる群から選択される残基;
(f)E97、H99からなる群から選択される残基;
(g)E100、D101、N102からなる群から選択される残基;
(h)S103、T104、R105からなる群から選択される残基;
(i)D113、E115からなる群から選択される残基;
(j)N121、E123からなる群から選択される残基;
(k)T124およびE126からなる群から選択される残基;
(l)H109、Y111、L116からなる群から選択される残基;
(m)Q131、S132、Q136からなる群から選択される残基;
(n)S133、R134、T137からなる群から選択される残基;
(o)M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される残基;
(p)S224、H225およびD226からなる群から選択される残基;
(q)T227、Q228およびQ229からなる群から選択される残基;ならびに/または
(r)W230およびD232からなる群から選択される残基;
が異なるアミノ酸により置換されている変異体MICAポリペプチドについて、野生型MICAポリペプチドと比較して有意に低い結合を示す抗MICA抗体が提供される。
本発明の抗体は、当分野において公知の種々の技術により産生することができる。典型的には、これらは、MICAポリペプチド、好ましくは、ヒトMICAポリペプチドを含む免疫原による非ヒト動物、好ましくは、マウスの免疫化により産生される。MICAポリペプチドは、ヒトMICAポリペプチドの全長配列、またはその断片もしくは誘導体、典型的には、免疫原性断片、すなわち、MICAポリペプチドを発現する細胞の表面上で露出されるエピトープ、好ましくは、6E4、20C6、16A8、9C10、19E9、12A10、10A7、18E8、10F3、15F9または14B4抗体により認識されるエピトープを含むポリペプチドの一部を含み得る。そのような断片は、典型的には、成熟ポリペプチド配列の少なくとも約7つの連続アミノ酸、いっそうより好ましくは、その少なくとも約10の連続アミノ酸を含有する。断片は、典型的には、本質的に、受容体の細胞外ドメインに由来する。好ましい実施形態において、免疫原は、典型的には細胞の表面における脂質膜中の野生型ヒトMICAポリペプチドを含む。具体的な実施形態において、免疫原は、任意選択で、治療または溶解されるインタクトな細胞、特にインタクトなヒト細胞を含む。別の好ましい実施形態において、ポリペプチドは、組換えMICAポリペプチドである。具体的な実施形態において、免疫原は、インタクトな腫瘍細胞を含む。
抗原結合化合物を得たら、それを一般に、NKG2DとMICA(例えば、sMICAまたは膜結合MICA)との間の相互作用を遮断するその能力、細胞からのMICAのシェディングを遮断するその能力、NKG2DのsMICA誘導下方モジュレーションを阻害するその能力、MICA発現細胞の死滅を引き起こすその能力、MICA発現標的細胞に対するADCCもしくはCDCを誘導するその能力、ならびに/またはMICA発現標的細胞の増殖を阻害し、および/もしくはその排除を引き起こすその能力について評価する。
抗体6E4
抗体6E4の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号7として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号8として列記する。ヒト鎖定常領域(それぞれ重鎖および軽鎖)に融合している抗体6E4の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号9および10としてそれぞれ列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体6E4と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体6E4の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体6E4は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、6E4のFabまたはF(ab’)2部分を含む。6E4の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、6E4の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。6E4の可変軽鎖可変領域または6E4の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体6E4の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号7の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号8の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号7の重鎖可変領域(これらのアミノ酸の1つ以上は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)および配列番号8の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号11〜16に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号17、18および19に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号11〜16に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号17、18および19に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号7のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(h)配列番号8のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体20C6の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号20として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号21として列記する。重鎖定常領域(それぞれ重鎖および軽鎖に融合している抗体20C6の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号22および23としてそれぞれ列記する。一実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体20C6と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体20C6の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体20C6は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、20C6のFabまたはF(ab’)2部分を含む。20C6の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、20C6の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。20C6の可変軽鎖可変領域または20C6の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つのアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体16A8の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号20の重鎖可変領域(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号21の軽鎖可変領域(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号20の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)および配列番号21の軽鎖可変領域(1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号24〜29に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号30、31および32にそれぞれ示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号24〜29に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号30、31および32に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号20のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(h)配列番号21のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体16A8の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号33として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号34として列記する。重鎖定常領域(それぞれ重鎖および軽鎖に融合している抗体16A8の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号35および36にそれぞれ列記する。一実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体16A8と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体16A8の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体16A8は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、16A8のFabまたはF(ab’)2部分を含む。16A8の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、16A8の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。16A8の可変軽鎖可変領域または16A8の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つのアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体16A8の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号33の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号34の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号33の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)および配列番号34の軽鎖可変領域(1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号37〜42に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号43、44および45にそれぞれ示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号37〜42に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号43、44および45に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号33のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(h)配列番号34のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体19E9の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号46として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号47として列記する。
(a)配列番号46の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号47の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号48〜53に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号54、55および56に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号48〜53に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号54、55および56に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号46のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号47のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体9C10の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号57として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号58として列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体9C10と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体9C10の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体9C10は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、9C10のFabまたはF(ab’)2部分を含む。9C10の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、9C10の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。9C10の可変軽鎖可変領域または9C10の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体9C10の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号67の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号68の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号59〜64に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号65、66および67に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号59〜64に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号65、66および67に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号57のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号58のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体12A10の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号68として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号69として列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体12A10と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体12A10の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体12A10は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、12A10のFabまたはF(ab’)2部分を含む。12A10の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、12A10の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。12A10の可変軽鎖可変領域または12A10の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体12A10の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号68の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号69の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号70〜75に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号76、77および78に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号70〜75に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号76、77および78に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号68のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号69のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体10A7の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号79として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号80として列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体10A7と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体10A7の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体10A7は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、10A7のFabまたはF(ab’)2部分を含む。10A7の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、10A7の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。10A7の可変軽鎖可変領域または10A7の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体10A7の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号79の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号80の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号81〜86に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号87、88および89に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号81〜86に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号87、88および89に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号79のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号80のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体18E8の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号90として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号91として列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体18E8と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体18E8の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体18E8は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、18E8のFabまたはF(ab’)2部分を含む。18E8の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、18E8の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。18E8の可変軽鎖可変領域または18E8の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体18E8の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号90の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号91の軽鎖可変領域(1、2、3つまたは);ならびに/または
(c)配列番号92〜97に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号98、99および100に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号92〜97に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号98、99および100に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号90のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号91のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体10F3の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号101として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号102として列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体10F3と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体10F3の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体10F3は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、10F3のFabまたはF(ab’)2部分を含む。10F3の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、10F3の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。10F3の可変軽鎖可変領域または10F3の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体10F3の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号101の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号102の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号103〜108に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号109、110および111に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号103〜108に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号109、110および111に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号101のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号102のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体15F9の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号112として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号113として列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体15F9と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体15F9の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体15F9は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、15F9のFabまたはF(ab’)2部分を含む。15F9の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、15F9の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。15F9の可変軽鎖可変領域または15F9の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体15F9の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号112の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号113の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号114〜119に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号120、121および122に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号114〜119に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号120、121および122に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号112のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号113のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
抗体14B4の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号123として列記し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号124として列記する。具体的な実施形態において、本発明は、モノクローナル抗体14B4と本質的に同一のエピトープまたは決定基に結合する抗体を提供し;任意選択で、抗体は、抗体14B4の抗原結合領域を含む。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗体14B4は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列により特徴づけることができる。1つの好ましい実施形態において、モノクローナル抗体は、14B4のFabまたはF(ab’)2部分を含む。14B4の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。一実施形態によれば、モノクローナル抗体は、14B4の重鎖可変領域の3つのCDRを含む。14B4の可変軽鎖可変領域または14B4の軽鎖可変領域のCDRの1、2もしくは3つをさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択で、前記軽鎖または重鎖CDRのいずれか1つ以上は、1、2、3、4または5つ以上のアミノ酸改変(例えば、置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択で、抗体14B4の抗原結合領域の一部または全部を含む軽鎖および/または重鎖可変領域のいずれかがヒトIgGタイプの免疫グロブリン定常領域、任意選択で、ヒト定常領域、任意選択で、ヒトIgG1またはIgG3アイソタイプに融合している抗体が提供される。
(a)配列番号123の重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(b)配列番号124の軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(c)配列番号125〜130に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(d)配列番号131、132および133に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(e)配列番号125〜130に示される重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)ならびに配列番号131、132および133に示される軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)アミノ酸配列(CDR中の1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(f)配列番号123のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である重鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい);ならびに/または
(g)配列番号124のアミノ酸配列を有する可変領域と少なくとも60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%同一である軽鎖可変領域(1、2、3つ以上のアミノ酸は、異なるアミノ酸により置換されていてよい)
を含む抗体を提供する。
G−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5(配列番号261)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1は、PheまたはTyrであり得、Xaa2は、ThrまたはSerであり得、Xaa3は、Ile、LeuまたはPheであり得、Xaa4は、SerまたはThrであり得、Xaa5は、Asn、Tyr、Ser、ThrまたはArgであり得る。任意選択で、前記Xaa1〜5のいずれか1、2または3つは、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5(配列番号262)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1は、Asn、Ser、ThrまたはArgであり得、Xaa2は、Gly、Asp、SerまたはTyrであり得、Xaa3は、Thr、Tyr、Ala、Gly、Trpであり得、Xaa4は、Ser、AlaまたはMetであり得、Xaa5は、His、Trp、Gln、SerまたはAsnであり得る。任意選択で、前記Xaa1〜5のいずれか1、2または3つは、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得る。
Xaa1−Y−Xaa2−M−Xaa3(配列番号263)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1〜3は、それぞれ、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、Xaa1は、Asn、Ser、ThrまたはArgであり得、Xaa2は、Thr、Tyr、Ala、Gly、Trpであり得、Xaa3は、His、Trp、Gln、SerまたはAsnであり得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10(配列番号264)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1は、Phe、Thr、His、Asn、TyrまたはMetであり得、Xaa2は、ValまたはIleであり得、Xaa3は、Ser、Phe、His、AsnまたはTrpであり得、Xaa4は、Arg、Tyr、Ser、TrpまたはProであり得、Xaa5は、Gly、AspまたはSerであり得、Xaa6は、Thr、Gly、AspまたはSerであり得、Xaa7は、Asn、Thr、Ser、Asp、ArgまたはGlyであり得、Xaa8は、Tyr、Lys、Glu、Arg、IleまたはThrであり得、Xaa9は、Ile、Thr、Tyr、AsnまたはAspであり得、Xaa10は、Tyr、ArgまたはGluであり得る。任意選択で、前記Xaa1〜10のいずれか1、2、3または4つは、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9(配列番号265)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1は、Ile、Pro、Arg、Gly、AspまたはGluであり得、Xaa2は、Ser、Tyr、Thr、Asn、Asp、Leu、Arg、GluまたはMetであり得、Xaa3は、Asp、Glu、Trp、Gln、Phe、AsnまたはThrであり得、Xaa4は、Tyr、Glu、Gly、Phe、Trp、HisまたはProであり得、Xaa5は、Asp、Arg、Tyr、Thr、GlyまたはTrpであり得、Xaa6は、Gly、Tyr、Thr、Phe、Val、MetまたはAsnであり得、Xaa7は、Ala、Phe、Asp、MetまたはLeuであり得、Xaa8は、Trp、Tyr、AspまたはGluであり得、Xaa9は、Leu、Tyr、Asp、PheまたはValであり得る。任意選択で、前記Xaa1〜9のいずれか1、2、3または4つは、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9−Xaa10−Xaa11(配列番号266)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1は、Ser、LysまたはArgであり得、Xaa2は、SerまたはAlaであり得、Xaa3は、ThrまたはSerであり得、Xaa4は、SerまたはGlnであり得、Xaa5は、AsnまたはSerであり得、Xaa6は、Val、LeuまたはIleであり得、Xaa7は、Asp、Asn、Val、Leu、GlyまたはSerであり得、Xaa8は、Tyr、Ser、Asn、ThrまたはAspであり得、Xaa9は、Asp、Met、Ile、SerまたはTyrであり得、Xaa10は、Val、His、Tyr、Ser、Ile、またはLeuであり得、Xaa11は、Ala、Phe、AsnまたはHisであり得る。任意選択で、前記Xaa1〜11のいずれか1、2、3または4つは、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換、または欠失または挿入であり得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7(配列番号267)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1は、Ser、Lys、Arg、Phe、TyrまたはAlaであり得、Xaa2は、Ile、Thr、AlaまたはSerであり得、Xaa3は、SerまたはGluであり得、Xaa4は、Lys、Glu、Asn、Thr、GlnまたはSerであり得、Xaa5は、Leu、Arg、SerまたはIleであり得、Xaa6は、Tyr、Phe、Ala、Glu、IleまたはSerであり得、Xaa7は、Thr、SerまたはGlyであり得る。任意選択で、前記Xaa1〜7のいずれか1、2、3または4つは、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得る。
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Xaa8−Xaa9(配列番号268)
のアミノ酸配列を含み、
式中、Xaa1は、PheまたはGlnであり得、Xaa2は、His、AsnまたはGlnであり得、Xaa3は、Ser、Gly、His、TrpまたはArgであり得、Xaa4は、Asn、His、Tyr、ThrまたはSerであり得、Xaa5は、Phe、Ser、Thr、His、IleまたはTyrであり得、Xaa6は、Trp、Phe、Thr、Ile、Val、AsnまたはTryであり得、Xaa7は、Proであり、Xaa8は、Phe、Trp、ProまたはLeuであり得、Xaa9は、Thrである。任意選択で、前記Xaa1〜9のいずれか1、2、3または4つは、示されるアミノ酸のいずれかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得る。
a 配列番号266のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);および/または
b 配列番号267のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);および/または
c 配列番号268のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む軽鎖を含み得る。
d 配列番号261、262および263から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);ならびに/または
e 配列番号264のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);ならびに/または
f 配列番号265のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3)
を含む重鎖を含み得る。
本発明の抗体の断片および誘導体(特に記載がなくまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、本出願において使用される用語「抗体(antibody)」または「抗体(antibodies)」により包含される)、好ましくは6E4、20C6、16A8、9C10、19E9、12A10、10A7、18E8、10F3、15F9または14B4様抗体は、当分野において公知の技術により産生することができる。「断片」は、インタクト抗体の一部、一般に抗原結合部位または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、およびFv断片;ダイアボディ;連続アミノ酸残基の1つの不断配列からなる一次構造を有するポリペプチドである任意の抗体断片(本明細書において「単鎖抗体断片」または「単鎖ポリペプチド」と称される)、例として、限定されるものではないが、(1)単鎖Fv分子、(2)会合重鎖部分を有さない、1つの軽鎖可変ドメインのみを含有する単鎖ポリペプチド、または軽鎖可変ドメインの3つのCDRを含有するその断片、および(3)会合軽鎖部分を有さない、1つの重鎖可変領域のみを含有する単鎖ポリペプチド、または重鎖可変ドメインの3つのCDRを有するその断片;ならびに抗体断片から形成される多重特異的抗体が挙げられる。とりわけ、ナノボディ、ドメイン抗体、単一ドメイン抗体または「dAb」が含まれる。
ADCCおよびCDCを誘導する本発明の抗MICA抗体の能力の観点から、エフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞毒性、マスト細胞脱顆粒、および食作用、ならびに免疫調節シグナル、例えば、リンパ球増殖および抗体分泌の調節に影響し得るFc受容体に結合するそれらの能力を増加させる改変を有する本発明の抗体を作製することもできる。典型的な改変としては、少なくとも1つのアミノ酸改変(例えば、置換、欠失、挿入)、および/または変化されたタイプのグリコシル化、例えば、低フコシル化を含む改変ヒトIgG1定常領域が挙げられる。そのような改変は、Fc受容体:FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)との相互作用に影響し得る。FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)およびFcγRIII(CD16)は、活性化(すなわち、免疫系向上)受容体である一方、FcγRIIB(CD32B)は、阻害(すなわち、免疫系減衰)受容体である。改変は、例えば、エフェクター(例えば、NK)細胞上のFcγRIIIaへのFcドメインの結合を増加させ得る。
PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号134)。
ある実施形態において、本抗体は、生物学的試料からMICA陽性細胞を精製または同定するために使用する。生物学的試料は、患者から、例えば、診断もしくはエクスビボ治療目的のため、または研究目的のためにそのような細胞源を得るために個体もしくは非ヒト霊長類から得ることができる。
これらの組成物中で使用することができる薬学的に許容可能な担体としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。本発明の抗体は、患者におけるMICA発現細胞の活性をモジュレートする、例えば、阻害する方法において用いることができる。この方法は、前記組成物を前記患者と接触させるステップを含む。そのような方法は、予防および治療目的の両方において有用である。
本発明により使用されるアンタゴニストの治療配合物は、所望の純度を有するアンタゴニストを、任意選択の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定剤と混合することにより、凍結乾燥配合物または水溶液の形態で貯蔵のために調製する。配合に関する一般的な情報については、例えば、Gilman et al.(eds.),The Pharmacological Bases of Therapeutics,8th Ed.(Pergamon Press,1990);Gennaro(ed.),Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990);Avis et al.(eds.),Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications(Dekker,New York,1993);Lieberman et al.(eds.),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Dekker,New York,1990);Lieberman et al.(eds.)Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems(Dekker,New York,1990);およびWalters(ed.),Dermatological and Transdermal Formulations(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),Vol 119(Dekker,New York,2002)参照。
免疫化#1
抗ヒトMICA抗体を得るため、Balb/cマウスを組換えヒトMICA細胞外ドメイン組換えFcタンパク質(MICA*019アレル、R&D Systemsから入手)により免疫化した。マウスは、50μgのMICAタンパク質および完全フロイントアジュバントのエマルジョンによる1回の一次免疫化を腹腔内で、50μgのMICAタンパク質および不完全フロイントアジュバントのエマルジョンによる二次免疫化を腹腔内で、ならびに最後に10μgのMICAタンパク質によるブーストを静脈内で受けた。免疫脾細胞を、ブーストの3日後にX63.Ag8.653不死化B細胞と融合させ、放射線照射された脾細胞の存在下で培養した。
抗ヒトMICA抗体を得るため、Balb/cマウスを組換えヒトMICA細胞外ドメイン組換え−Hisタンパク質(MICA*001アレル)により免疫化した。マウスは、50μgのMICAタンパク質および完全フロイントアジュバントのエマルジョンによる1回の一次免疫化を腹腔内で、50μgのMICAタンパク質および不完全フロイントアジュバントのエマルジョンによる二次免疫化を腹腔内で、ならびに10μgのMICAタンパク質による1回のブーストを静脈内で受けた。免疫脾細胞を、X63.Ag8.653不死化B細胞と融合させ、放射線照射された脾細胞の存在下で培養した。
抗ヒトMICA抗体を得るため、Balb/cマウスを、MICA*01、MICA*04、MICA*07またはMICA*08が形質移入された1000万個のC1R細胞の1:1:1:1の比(250万個のそれぞれの形質移入細胞)におけるミックスにより免疫化した。マウスは、合計1000万個の形質移入細胞および完全フロイントアジュバントによる1回の一次免疫化を腹腔内で、1000万個の形質移入細胞(250万個のそれぞれの形質移入細胞)および不完全フロイントアジュバントによる二次免疫化を腹腔内で、ならびに最後に100万個の形質移入細胞(25万個のそれぞれの形質移入細胞)による1回のブーストを静脈内で受けた。免疫脾細胞をX63.Ag8.653不死化B細胞と融合させ、放射線照射された脾細胞の存在下で培養した。
組換えヒトMICA細胞外ドメイン組換えタンパク質モノマーまたはダイマー(MICA*019アレル−Fcタンパク質またはMICA*001−Hisタンパク質)のいずれか、ならびに他のNKG2DリガンドMICBおよびULBP1〜2への6E4、20C6および16A8の結合を、Biacore T100装置を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)により分析して一価および二価親和性をそれぞれ得た。
第1、第2および第3の免疫化系列から得られた抗体(CHG1−M−MIA−19E9、CHG1−M−MIA−9C10、CHG1−M−MIA−6E4、CHG1−M−MIA−20C6、CHG1−M−MIA−16A8、CHG1−M−MIA−12A10、CHG1−M−MIA−10A7、CHG1−M−MIA−18E8、CHG1−M−MIA−10F3、CHG1−M−MIA−15F9およびCHG1−M−MIA−14B4を含む)の結合を、Salih et al.(2003)Blood 102(4):1389−91396に記載されているMICA発現CR1形質移入細胞C1R−MICA*001、C1R−MICA*004、C1R−MICA*007およびC1R−MICA*008(Pr.A.Steinle,Eberhard−Karls University Tuebingen,Germany)への結合について試験した。結合は、フローサイトメトリーにより分析した。
抗体を、種々のMICA*001変異体への結合についてさらに試験した。MICA変異体を、PCRにより生成した(以下の表D参照)。全てのMx−Rプライマーを、以下の5’プライマーTACGACTCACAAGCTTACCGCCACCATGGGGCTGGGACCGGTCTTC(配列番号135)とともに使用した。全てのMx−Fプライマーを、以下の3’プライマーCCGCCCCGACTCTAGATTACTAGGCGCCCTCAGTGGAGC(配列番号136)とともに使用した。増幅された配列をアガロースゲル上で流し、次いでMacherey Nagel PCR Clean−Up Gel Extractionキット(参照番号740609)を使用して精製した。変異体3を作出するため、第3のPCRを行うことが必要であった。これらのPCRに使用されるプライマーは、M3a−Fプライマー(5’−ACGGTGCTGTCCGCGGATGGATCTGTGCAGTCAG−3’)(配列番号137)とM3b−Rプライマー(5’−CCTGCTTTCTGGTCCTTGATATGAGCCAGGGTC−3’)(配列番号138)であった。次いで、それぞれの変異体について生成された2または3つのPCR産物を、ClonTech InFusionシステム(参照番号639644)を用いて製造業者の説明書に従って制限酵素HindIIIおよびXBaIにより消化されたSELEXISpSUREtech192(HYGRO)ベクター中にライゲートした。
A.表面プラズモン共鳴により評価された、抗MICA抗体の存在下でのNKG2D−FcへのMICA*001−Hisの結合
SPR測定を、Biacore T100装置(Biacore GE Healthcare)上で25℃において実施した。全てBiacore実験において、HBS−EP+緩衝液(Biacore GE Healthcare)がランニング緩衝液として機能し、10mMのNaOH、500mMのNaClが再生緩衝液として機能し、センサーグラムをBiaevaluation 4.1およびBiacore T100 Evaluationソフトウェアにより分析した。
NKG2D−MICA相互作用を遮断する抗MICA抗体の能力を評価した。抗体を、MICA*008形質移入RajiのNKG2D+CD16−NK92細胞媒介殺傷を低減させ、または阻害する能力について、51Crの標的細胞放出を計測することにより試験した。インビトロ細胞毒性アッセイを、例えば、Coligan et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,Greene Publishing Assoc.and Wiley Interscience,N.Y.,(1992,1993)に記載の当分野において周知の標準的方法により実施した。MICA発現標的細胞を51Crにより標識してからNK細胞系を添加し、次いで殺傷を、殺傷の結果としての細胞から培地への51Crの放出に比例するものとして推定した。MICAとNKG2Dとの間の結合を低減させ、またはその相互作用を遮断する薬剤の添加は、NKG2Dを介する活性シグナリングの開始および伝播の妨害をもたらした。したがって、そのような薬剤の添加は、標的細胞のNK媒介殺傷の減少をもたらす。市販の遮断抗NKG2D抗体のF(ab’)2断片を、NKG2D−MICA遮断の陽性対照として使用し、リツキシマブ(キメラヒトIgG1抗CD20)を陰性対照として使用して溶解がADCCを介して媒介されないことを確保し、抗MICAと同一の条件で産生された無関連キメラヒトIgG1の形態の追加の陰性対照を使用する。結果の例を図4に示し、表Eにまとめる。
交差結合試験のため、ヒトULBP−1−Fc(R&D systems*)、MICB−Fc(*)、ULBP−2−Fc(*)およびULBP−3−Fc(*)組換えタンパク質を、CM5センサーチップの1〜4つのフローセル上でそれぞれ共有結合により固定化した。抗MICA抗体(10μg/mlの一定濃度)を4つのフローセル上に並行して10μl/分の流速において2分間注入した。それぞれのサイクル後、センサーチップを適切な再生緩衝液の5秒間の注入により再生させた。
第1、第2および第3の免疫化系列(CHG1−M−MIA−19E9、CHG1−M−MIA−9C10、CHG1−M−MIA−6E4、CHG1−M−MIA−20C6、CHG1−M−MIA−16A8、CHG1−M−MIA−12A10、CHG1−M−MIA−18E8、CHG1−M−MIA−10F3、CHG1−M−MIA−15F9およびCHG1−M−MIA−14B4を含む)から得られた抗体の結合を、カニクイザル(Macaca fascicularis)MICホモログタンパク質への結合について試験した。MIC#9−1、MIC#9−2およびMIC#2−7を含む3つの配列をカニクイザル(Macaca fascicularis)cDNAから連続的にクローニングし、マウス細胞系Baf/3中で形質移入した。結合をフローサイトメトリーにより分析し、NKG2D−Fc組換えタンパク質を対照として使用してカニクイザル(Macaca fascicularis)MICタンパク質の表面発現を検出した。
抗α3ドメイン16A8抗体を、市販のBAM03(Salih et al(2003)、前掲参照)と、MICAシェディングを遮断するその能力について比較した。C1R−MICA*01およびC1R−MICA*04細胞のミックスを、PBS1×中で洗浄して培養物中に存在する可溶性MICAを除去し、次いで完全培地中である用量範囲(0/1/3/10/30μg/ml)の16A8またはBAM03の存在または不存在下で一晩培養した。次いで、細胞培養上清を回収し、ELISAにおいて可溶性MICAの存在について試験した。16A8もBAM03も、ELISAにおいて使用された抗MICA抗体を干渉していない(データ示さず)。細胞とBAM03との一晩のインキュベーションは、上清中の可溶性MICA濃度の減少をもたらす一方、16A8は、可溶性MICAの減少を誘導しない。結果を図7に示し、BAM03により媒介されるMICAシェディングの阻害を示し、16A8により媒介されるMICAシェディングの阻害を示さない。
NK細胞上のNKG2DがsMICAにより下方調節され(Groh et al.(2002)Nature;Arreygue−Garcia(2008)BMC;Jinushi et al.(2005)J.Hepatol.)、より低い反応性のNK細胞をもたらすことが報告されている。可溶性MICAにより誘導される下方調節を模倣するため、以下の実験を実施した。
CHG1−M−MIA−9C10、CHG1−M−MIA−19E9、CHG1−M−MIA−6E4、CHG1−M−MIA−20C6およびCHG1−M−MIA−16A8を、MICA*001完全タンパク質をコードするレンチウイルスが形質導入されたヒトRaji腫瘍細胞に対するCDCを媒介するそれらの能力について試験した。これらのRaji−MICA*01細胞は、それらの細胞表面においてMICA*01を発現する。
CHG1−M−MIA−19E9、CHG1−M−MIA−9C10、CHG1−M−MIA−6E4、CHG1−M−MIA−20C6、CHG1−M−MIA−16A8、CHG1−M−MIA−12A10、CHG1−M−MIA−18E8、CHG1−M−MIA−10F3、CHG1−M−MIA−15F9およびCHG1−M−MIA−14B4を、MICA*008が形質移入されたC1R腫瘍細胞(C1R−MICA*008)に対するADCCを媒介するそれらの能力について試験した。
抗体を、RAJI細胞が高レベルの抗原MICA*01を発現するマウス長期RAJI−MICA*01腫瘍モデルにおいて試験した。Nod SCIDマウスに15.106個のRAJI−MICA*01Highを静脈内(IV)移植し、対照アイソタイプ対照抗体(IC)またはキメラ抗体CHG1−M−MIA−9C10、CHG1−M−MIA−19E9、CHG1−M−MIA−6E4、CHG1−M−MIA−20C6、またはCHG1−M−MIA−16A8のいずれかにより、300μg/マウスの投与量において、腫瘍細胞移植日から3週間、IP2回/週で処理した。
Claims (47)
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチド、および配列番号4のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドに結合するモノクローナル抗体。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドを表面において発現するように作製された細胞、配列番号2のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドを表面において発現するように作製された細胞、および配列番号4のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドを表面において発現するように作製された細胞への結合についての5μg/ml以下、任意選択で3μg/ml以下、2μg/ml以下、1μg/ml以下または0.5μg/ml以下のフローサイトメトリーにより測定されるEC50により特徴づけられる、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号3のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドにさらに結合し;任意選択で、前記MICAポリペプチドを表面において発現するように作製された細胞への結合についての5μg/ml以下、任意選択で3μg/ml以下、2μg/ml以下、1μg/ml以下または0.5μg/ml以下のEC50により特徴づけられる、請求項1または2に記載の抗体。
- 配列番号6のアミノ酸配列を含むMICBポリペプチドにさらに結合し;任意選択で、前記MICBポリペプチドを表面において発現するように作製された細胞への結合についての5μg/ml以下、任意選択で3μg/ml以下、2μg/ml以下、1μg/ml以下または0.5μg/ml以下のEC50により特徴づけられる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号1のMICAポリペプチドのアルファ1および/またはアルファ2ドメインに結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- NKG2D発現細胞中のNKG2D活性を誘導するMICAの能力を阻害しない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- MICAとNKG2Dとの相互作用を遮断する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 細胞の表面上のNKG2D発現のsMICA誘導下方モジュレーションを阻害する、請求項1〜5または7のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号1のMICAポリペプチドのR6、N8、Q48、W49、E51、D52、V53、L54、N56、K57、T58、R61、R64、K81、D82、Q83、K84、E97、H99、E100、D101、N102、S103、T104、R105、H109、Y111、D113、E115、L116、N121、E123、T124、E126、Q131、S132、S133、R134、Q136、T137、M140、N141、R143、N144、L178、R179、R180、S224、H225、D226、T227、Q228、Q229、W230およびD232からなる群から選択されるアミノ酸残基のいずれか1つ以上を含むエピトープに結合する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体と配列番号1の野生型MICAポリペプチドとの間の結合と比べて、それぞれの場合において、
(a)Q48、W49、E51、D52、V53およびL54からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(b)N56、K57、T58、R61およびR64からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(c)K81、D82、Q83、K84、H109、Y111、D113、L116、S133、R134、T137、M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(d)K81、D82、Q83、K84、H109、Y111、D113、L116、Q131、S132、Q136、M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(e)E100、D101、N102、S103、T104、R105、N121、E123、T124およびE126からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(f)R6、N8、E97、H99、E100、D101、N102、S103、T104、R105、E115、L178、R179およびR180からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;または
(g)S224、H225、D226、T227、Q228、Q229、W230およびD232からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基
における変異を含む変異体MICAポリペプチドへの低減された結合を有する、抗体。 - 配列番号1のMICAポリペプチドのアルファ3ドメインに結合する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号1のMICAポリペプチドのアルファ1および/またはアルファ2ドメインに結合する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号1のヒトMICAポリペプチドに結合するモノクローナル抗体であって、MICAとNKG2Dとの相互作用を遮断せず、MICA発現細胞からのMICAのシェディングを遮断しない抗体。
- 配列番号1のヒトMICAポリペプチドに結合するモノクローナル抗体であって、MICA発現細胞からのMICAのシェディングを遮断せずに免疫エフェクター細胞の表面上のNKG2D発現のsMICA誘導下方モジュレーションを阻害する抗体。
- 配列番号1のMICAポリペプチドのアルファ1および/またはアルファ2ドメインに結合するモノクローナル抗体であって、MICAとNKG2Dとの相互作用を遮断せず、および/またはNKG2D発現細胞中のNKG2D活性を誘導するMICAの能力を阻害しない抗体。
- 配列番号1のMICAポリペプチドのアルファ3ドメインに結合するモノクローナル抗体であって、MICAとNKG2Dとの相互作用を遮断し、および/またはNKG2D発現細胞中のsMICA誘導NKG2D活性を阻害する抗体。
- 細胞の表面上のNKG2D発現のsMICA誘導下方モジュレーションを阻害する、請求項16に記載の抗体。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチド、配列番号2のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチド、配列番号4のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチド、および配列番号5のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドに結合する、請求項13〜17のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号6のアミノ酸配列を含むMICBポリペプチドおよび/または配列番号3のアミノ酸配列を含むMICAポリペプチドに結合する、請求項18に記載の抗体。
- O−結合および/またはN−結合グリカンを含むMICAポリペプチドに結合し、任意選択で、腫瘍細胞により発現されるグリコシル化MICAポリペプチドに結合する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体。
- 細胞からのMICAのシェディングを遮断しない、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号1のMICAポリペプチドに結合するモノクローナル抗体であって、前記抗体と配列番号1の野生型MICAポリペプチドとの間の結合と比べて、それぞれの場合において、
(a)Q48、W49、E51、D52、V53およびL54からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(b)N56、K57、T58、R61およびR64からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(c)K81、D82、Q83、K84、H109、Y111、D113、L116、S133、R134、T137、M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(d)K81、D82、Q83、K84、H109、Y111、D113、L116、Q131、S132、Q136、M140、N141、R143およびN144からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(e)E100、D101、N102、S103、T104、R105、N121、E123、T124およびE126からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;
(f)R6、N8、E97、H99、E100、D101、N102、S103、T104、R105、E115、L178、R179およびR180からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基;または
(g)S224、H225、D226、T227、Q228、Q229、W230およびD232からなる群から選択される1、2、3、4つ、またはそれ以上の残基
における変異を含む変異体MICAポリペプチドへの低減された結合を有する抗体。 - 配列番号1のMICAポリペプチドのR6、N8、Q48、W49、E51、D52、V53、L54、N56、K57、T58、R61、R64、K81、D82、Q83、K84、E97、H99、E100、D101、N102、S103、T104、R105、H109、Y111、D113、E115、L116、N121、E123、T124、E126、Q131、S132、S133、R134、Q136、T137、M140、N141、R143、N144、L178、R179、R180、S224、H225、D226、T227、Q228、Q229、W230およびD232からなる群から選択されるアミノ酸残基のいずれか1つ以上を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体。
- 配列番号1のMICAポリペプチドへの結合について、
(a)それぞれ配列番号7および8のVHおよびVL領域を有する抗体(6E4);
(b)(a)それぞれ配列番号20および21のVHおよびVL領域を有する抗体(20C6);
(c)それぞれ配列番号33および34のVHおよびVL領域を有する抗体(16A8);
(d)それぞれ配列番号46および47のVHおよびVL領域を有する抗体(19E9);
(e)それぞれ配列番号57および58のVHおよびVL領域を有する抗体(9C10);
(f)それぞれ配列番号68および69のVHおよびVL領域を有する抗体(12A10);
(g)それぞれ配列番号79および80のVHおよびVL領域を有する抗体(10A7);
(h)それぞれ配列番号90および91のVHおよびVL領域を有する抗体(18E8);
(i)それぞれ配列番号101および102のVHおよびVL領域を有する抗体(10F3);
(j)それぞれ配列番号112および113のVHおよびVL領域を有する抗体(15F9);ならびに
(k)それぞれ配列番号123および124のVHおよびVL領域を有する抗体(14B4)
からなる群から選択される抗体と競合する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体。 - a 式VI(配列番号266)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
b 式VII(配列番号267)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);および
c 式VIII(配列番号268)のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む軽鎖ならびに
d 式I、IIおよびIII(それぞれ配列番号261、262および263)から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);および/または
e 式IV(配列番号264)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);および/または
f 式V(配列番号265)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3)
を含む重鎖を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体。 - (a)(i)配列番号7の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号8の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(b)(i)配列番号20の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号21の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(c)(i)配列番号33の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号34の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(d)(i)配列番号46の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号47の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(e)(i)配列番号57の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号58の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(f)(i)配列番号68の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号69の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(g)(i)配列番号79の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号80の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(h)(i)配列番号90の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号91の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(i)(i)配列番号101の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号102の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;
(j)(i)配列番号112の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号113の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体;ならびに
(k)(i)配列番号123の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖ならびに(ii)配列番号124の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体
からなる群から選択されるモノクローナル抗体。 - ヒトFcγIIIA受容体に結合するヒト重鎖定常領域を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体。
- MICAポリペプチドへの結合についての10−9M未満の二価Kdを有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- キメラ、ヒトまたはヒト化抗体である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体。
- テトラマー抗体である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の抗体。
- Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、ダイアボディ、単鎖抗体断片、または複数の異なる抗体断片を含む多重特異的抗体から選択される抗体断片である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の抗体。
- 毒性剤にコンジュゲートまたは共有結合している、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体。
- 検出可能な部分にコンジュゲートまたは共有結合している、請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体をキメラ化またはヒト化することにより得られた抗体。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 前記抗体は、約25mg〜500mgの量で存在する、請求項35に記載の組成物。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体を含み、任意選択で、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体を特異的に認識する標識二次抗体をさらに含むキット。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体を産生するハイブリドーマまたは組換え宿主細胞。
- 疾患の治療または予防が必要とされる患者における疾患を治療または予防する方法であって、前記患者に有効量の請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体または請求項35もしくは36に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 前記疾患は、癌である、請求項39に記載の方法。
- 対象中のMICA発現細胞を同定する方法であって、細胞を含む対象からの生物学的試料を得ること、前記細胞を請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体と接触させること、および前記抗体が前記細胞に結合するか否かを評価することを含む方法。
- 対象中のMICA発現疾患関連細胞を同定する方法であって、疾患関連細胞を含む対象からの生物学的試料を得ること、前記疾患関連細胞を請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体と接触させること、および前記抗体が疾患関連細胞に結合するか否かを評価することを含み、前記抗体が疾患関連細胞に結合する知見は、前記対象が疾患を有すること、前記対象が疾患関連細胞を保有することおよび/または前記疾患関連細胞がMICAを発現することを示す方法。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体による治療に応答する疾患を有する対象を選択する方法であって、前記対象中の腫瘍細胞がMICAポリペプチドを発現するか否か、任意選択で、腫瘍細胞が上昇レベルのMICAポリペプチドを発現するか否かを決定することを含み、MICAポリペプチドの発現または上昇レベルのMICAポリペプチドは、レスポンダー対象を示す方法。
- レスポンダー対象に請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体を投与することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患は、癌である、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患関連細胞または腫瘍細胞は、グリコシル化MICAポリペプチド、任意選択で、もう1つのコア2O−グリカンを含むMICAポリペプチドを発現する、請求項42〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象、前記疾患関連細胞または前記腫瘍細胞が、MICA*001、MICA*004、MICA*007およびMICA*008からなる群から選択されるMICAアレルを含むか否かを決定する追加の前ステップを有さない、請求項41〜46のいずれか一項に記載の方法。
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