KR20210071947A

KR20210071947A - Mica/b 유출을 차단하는 항-mica/b 항체 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20210071947A
Application number: KR1020217005972A
Authority: KR
Inventors: 닐 깁슨; 저스틴 채프만; 신 두
Original assignee: 컬리난 미카 코퍼레이션
Priority date: 2018-07-31
Filing date: 2019-07-30
Publication date: 2021-06-16
Also published as: JP2021532774A; MX2021001254A; EP3830128A2; WO2020028428A2; AU2019312565A1; CA3108022A1; SG11202100981TA; WO2020028428A3; JP2024009997A; CN113056484A; EP3830128A4; PH12021550232A1; IL280487A; US20210253711A1; BR112021001808A2; JP7370376B2

Abstract

본원에 개시된 중쇄, 경쇄, 중쇄 가변 도메인 (VH), 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 상보성 결정 영역 (CDR)을 갖는, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체, 뿐만 아니라 그의 방법 및 용도가 본원에 제공된다.

Description

MICA/B 유출을 차단하는 항-MICA/B 항체 및 사용 방법

상호-참조

본 출원은 2018년 7월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/712,608을 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

개요

MICA/B에 특이적으로 결합하여 질환 세포에 대한 면역 반응을 조정하는 모노클로날 항체가 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서, 서열식별번호(SEQ ID NO): 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 경우에, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 또는 키메라이다.

특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 경우에, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 또는 키메라이다.

특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 17에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH); 및 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 경우에, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 또는 키메라이다.

특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 17에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH); 및 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7 또는 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8 또는 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 7로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH); 및 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH); 및 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 경우에, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 또는 키메라이다.

특정 실시양태에서, 본원의 개시내용 중 어느 하나에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 경우에, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 또는 키메라이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 감소시킨다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 억제한다. 일부 경우에, 암은 간세포성 암종이다.

특정 실시양태에서, 간세포성 암종의 치료를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 간세포성 암종을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 간세포성 암종의 치료를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 간세포성 암종을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 경우에, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화 또는 키메라이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 감소시킨다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 억제한다.

특정 실시양태에서, 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준의 감소를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준의 감소를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 17에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 경우에, MICA 단백질은 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, MICB 단백질은 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 또는 IgM이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 인간화 또는 키메라이다. 일부 경우에, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 감소시키거나 억제함으로써 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 경우에, 개체는 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 상승된 수준을 특징으로 하는 암을 갖는다. 일부 경우에, 암은 간세포성 암종이다.

특정 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 본원의 개시내용 중 어느 하나에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원의 개시내용 중 어느 하나에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 암은 간세포성 암종이다.

특정 실시양태에서, 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다.

본 발명의 특색 및 이점에 대한 이해는 본 발명의 원리가 이용된 예시적인 실시양태를 제시하고 있는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1a-도 1b는 ELISA에 의한 MICA/B 대립유전자에 대한 항체 3F9.E4 (도 1a) 및 16F10.C12 (도 1b)의 결합을 예시한다.
도 2는 모 TC2 세포와 비교하여 MICA*08로 형질감염된 TRAMP C2 세포의 염색에 의해 평가된, 항체 3F9.E4가 세포 표면 MICA에 결합한다는 것을 예시한다.
도 3은 항체 3F9.E4 및 16F10.C12가 PLC/PRF/5 세포로부터 MICA 유출을 억제한다는 것을 예시한다.
도 4a-도 4b는 항체 3F9.E4 (도 4a) 및 16F10.C12 (도 4b)가 PLC/PRF/5 세포의 NK-92 세포 매개된 세포독성을 증진시킨다는 것을 예시한다.
도 5는 이소형 대조군 (IC)에 비해 B16/MICA 형질감염체에 대한 항체 3F9의 항종양 활성을 예시한다.
도 6a-도 6c는 이소형 대조군과 비교하여 3F9 항체 처리된 종양 내 종양 침윤물 (TIL)에서 더 높은 백분율의 NKG2D 양성 NK 세포 (도 6a), CD8+ T 세포 (도 6b) 및 감마 델타 T 세포 (도 6c)가 관찰된다는 것을 예시한다.
도 7a-도 7b는 MICA 트랜스제닉 동물 내 B16/MICA에서 3F9 항체를 사용한 처리가 종양 내 가용성 MICA (도 7a) 및 표면 MICA (도 7b)의 수준을 감소시킨다는 것을 예시한다.
도 8a-도 8c는 모든 항체가 "구조적" 에피토프에 결합하고, 항체 3F9.E4가 항체 PDI-1에 경쟁적으로 결합하고 (도 8b), 항체 16F10이 PDI-1 및 3F9와 약간 상이하지만 매우 근접한 에피토프에 결합한다는 것 (도 8c)을 보여주는 경쟁 결합 검정을 예시한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 본원의 MICA/B 항체는 MICA/B 단백질 또는 그의 단편에 결합하고, 개체에서 면역 반응을 조정함으로써, 암 (예를 들어 간세포성 암종)을 치료한다.

주요 조직적합성 복합체 부류 I-관련 쇄 A 및 B (MICA/B)는 자연 킬러 세포 (NK) 수용체 NKG2D에 대한 2가지 스트레스-유도성 리간드이고, NK 및 T 세포의 세포독성을 매개하는데 중요한 역할을 한다. 이환 세포 (예를 들어 암 세포)에 의해 유출된 가용성 MICA/B는 NKG2D 수용체의 결합을 통해 NK 및 T 세포를 탈감작화시킴으로써, 면역 반응을 억제한다. 따라서, MICA/B의 조정은 개체, 예를 들어 암을 앓고 있는 개체에서 면역 반응을 조정하는데 유용하다. MICA/B에 결합하고 그의 활성을 조정하는 항체가 암 치료를 위한 신규 치료제의 개발에 바람직하다.

특정 용어

본원에 사용된 "MICA/B"는 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다, 예컨대 그의 변이체, 이소형 및 인간 MICA/B의 종 상동체를 지칭한다.

본원에 사용된 "항체"는 특이적 항원에 대해 결합 특이성을 나타내는 당단백질을 지칭한다. 항체는 종종 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 도메인 및 불변 도메인을 포함한다. 따라서, 대부분의 항체는 항원에 결합하는 항체의 부분을 함께 형성하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 갖는다. 각각의 가변 도메인 내에는 항원의 표면과 접촉하는, 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL) 내 루프를 형성하는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)이 있다. 본원에서 항체는 항원에 결합할 수 있는 항체의 "항원 결합 부분" 또는 단편을 또한 포함한다.

본원에 사용된 "키메라" 항체는, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 특정한 종으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 중쇄 및/또는 경쇄의 부분을 갖는 한편, 쇄(들)의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에서의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 항체이다 (예를 들어, [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)] 참조). 본원에서 "인간화 항체"는 항체 서열에 치환된 인간 서열을 갖는 키메라 항체를 지칭한다.

용어 "수용자", "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 일부 경우에는 진단, 치료 또는 요법이 필요한 임의의 포유동물 대상체, 특히 인간을 지칭한다. 치료의 목적을 위한 "포유동물"은 포유동물로 분류된 임의의 동물, 예컨대 인간, 가축 및 농장 동물, 및 실험실, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소, 양, 염소, 돼지, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 일부 경우에 효과를 얻기 위한 목적으로 작용제를 투여하거나 또는 절차를 수행하는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있고/거나 질환 및/또는 질환의 증상의 부분적인 또는 완전한 치유를 이룬다는 점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서의 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)의 치료를 포함할 수 있고, (a) 질환에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 질환을 가진 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 질환 또는 질환의 증상 (예를 들어, 원발성 질환과 연관될 수 있거나 원발성 질환에 의해 유발될 수 있는 질환 포함)이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 치료하는 것은 암의 치료 또는 호전 또는 예방에서의 임의의 성공 지표, 예컨대 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 감퇴; 관해; 증상의 감소 또는 질환 상태를 환자에게 보다 허용성이도록 만드는 것; 퇴행 또는 쇠퇴의 속도를 늦추는 것; 또는 퇴행의 종점을 덜 쇠약하게 만드는 것을 지칭할 수 있다. 증상의 치료 또는 호전은 1종 이상의 객관적 또는 주관적 파라미터; 예컨대 의사에 의한 검사 결과를 기반으로 한다. 따라서, 용어 "치료하는"은 질환 (예를 들어, 암)과 연관된 증상 또는 상태를 예방하거나, 지연시키거나, 완화시키거나 또는 그의 발생을 정지시키거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료 효과"는 대상체에서 질환, 질환의 증상 또는 질환의 부작용의 감소, 제거 또는 예방을 지칭한다.

"치료 유효량"은 일부 경우에 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 그 질환에 대한 치료를 효과적이게 하는데 충분한 양을 의미한다.

본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "항체"에 대한 언급은 복수의 항체를 포함하고, 일부 실시양태에서 "항체"에 대한 언급은 복수의 항체를 포함하는 것 등이다.

본원에 사용된 모든 수치 값 또는 수치 범위는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 이러한 범위 내의 또는 이러한 범위를 포괄하는 전체 정수 및 범위 내의 또는 범위를 포괄하는 값 또는 정수의 분율을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 90-100% 범위에 대한 언급은 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 97% 등, 뿐만 아니라 91.1%, 91.2%, 91.3%, 91.4%, 91.5% 등, 92.1%, 92.2%, 92.3%, 92.4%, 92.5% 등을 포함한다. 또 다른 예에서, 1-5,000배 범위에 대한 언급은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20배 등, 뿐만 아니라 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5배 등, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5배 등을 포함한다.

본원에 사용된 "약" 숫자는 숫자를 포함하고 그 숫자의 10% 아래에서부터 그 숫자의 10% 위까지 이르는 범위를 지칭한다. "약" 범위는 범위의 하한의 10% 아래에서부터 범위의 상한의 10% 위까지를 지칭한다.

"퍼센트 (%) 동일성"은 2개의 서열 (뉴클레오티드 또는 아미노산)이 정렬 내의 동일한 위치에서 동일한 잔기를 갖는 정도를 지칭한다. 예를 들어, "아미노산 서열이 서열식별번호: Y에 대해 X% 동일하다"는 것은 서열식별번호: Y에 대한 아미노산 서열의 % 동일성을 지칭하고, 아미노산 서열 내의 잔기의 X%가 서열식별번호: Y에 개시된 서열의 잔기와 동일한 것으로 상술된다. 일반적으로, 컴퓨터 프로그램이 이러한 계산에 사용된다. 서열의 쌍을 비교하고 정렬하는 예시적인 프로그램은 ALIGN (Myers and Miller, 1988), FASTA (Pearson and Lipman, 1988; Pearson, 1990) 및 갭드(gapped) BLAST (Altschul et al., 1997), BLASTP, BLASTN 또는 GCG (Devereux et al., 1984)를 포함한다.

MICA/B

일부 실시양태에서, MICA/B에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 경쟁적으로 결합하는 모노클로날 항체가 본원에 추가로 개시된다.

주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 I 쇄-관련 유전자 A 및 유전자 B 단백질 (MICA/B)은 글리코실화된 다형체의 막-앵커링된 비-전형적 MHC 부류 I 단백질이다. MICA/B는 MHC 부류 I과 관련되고, 3종의 세포외 Ig-유사 도메인 (알파-1, 알파-2 및 알파-3), 막횡단 도메인 및 C-말단 세포질 꼬리를 포함하는 유사한 도메인 구조를 갖는다. 그러나, MICA/B는 β2-마이크로글로불린과 회합하지 않고, CD8 결합 부위가 결여되어 있고, 어떠한 항원도 제시하지 않는다. MICA/B는 면역 이펙터 세포, 예컨대 NK, NKT 및 αβ 및 γδ CD8⁺ T 세포 둘 다 상의 C-유형 렉틴-유사 활성화 수용체 자연 킬러 그룹 2D (NKG2D)에 대한 리간드이다. MICA/B와 NKG2D의 상호작용은 종양 감시 및 면역 반응에서 소정의 역할을 한다.

MICA/B 단백질은 통상 정상 세포에서는 낮은 수준으로 발현되지만, 스트레스 받은 또는 형질전환된 세포 (예를 들어, 암 세포)에서는 높은 수준으로 유도된다. NKG2D-보유 면역 이펙터 세포와 세포 표면 상에 MICA/B 리간드를 발현하는 스트레스 받은 또는 이환 세포 사이의 상호작용은 스트레스 받은/이환 세포에 대한 세포성 면역 반응을 생성하여 결국 MICA/B 발현 세포의 사멸에 이르게 한다. 암 세포에서, 말단절단된 MICA/B 단백질 (막횡단 도메인 및 세포질 꼬리는 결여되었지만, 알파-1, -2 및 -3 도메인을 포함하는 3종의 세포외 도메인을 보유하는 단백질)은 프로테아제의 작용에 의해 혈액 내로 빈번하게 유출되고, 이펙터 면역 세포 상에 있는 그의 의도된 수용체인 NKG2D의 하향-조정 (수용체 내재화)을 일으킨다. 일부 경우에, MICA/B 당단백질은 세포내에서 생성되며, 이는 상용적으로 세포 표면 막-결합되는 것으로 정해지는 것이 아니라, 대신에 엑소솜 내에 혼입되고 세포의 외부로 방출되어 여기서 면역 세포 상의 NKG2D 수용체와 상호작용이 일어난다. 암 세포의 표면으로부터 유출된 이들 말단절단된 또는 가용성 MICA/B 리간드는 유인 분자와 같이 기능하고, 면역 이펙터 세포, 예컨대 NK, NKT 및 다양한 CD8⁺ T 세포 상의 NKG2D 수용체의 하향-조정을 유도한다. 일부 경우에, 가용성 MICA/B의 형성은, 선천성 방어 시스템 (그의 고유 역할은 형질전환된 세포를 찾아서 파괴하는 것임)의 이펙터가 이들 유인 리간드 분자의 면역억제 작용에 의해 정지됨으로써, 암 세포가 면역계로부터 숨어 제멋대로 성장할 수 있게 하는 비통상적인 상황을 유도한다.

간세포성 암종 (HCC)

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-MICA/B 항체는 MICA/B 단백질 또는 그의 단편에 결합하고, 개체에서 면역 반응을 조정함으로써, 암 (예를 들어, 간세포성 암종)을 치료한다.

간세포성 암종 (HCC)은 간의 원발성 악성종양이고, 기저 만성 간 질환 및 간경변증을 갖는 개체에서 우세하게 발생한다. 종양은 국부 확장, 간내 확산 및 원위 전이로 진행된다. B형 간염 및 C형 간염은 개체에서 만성 간 질환의 발생 및 후속 HCC의 발생을 초래한다. 비만, 당뇨병 및 알콜 남용은 개체에서 후속 HCC의 발생을 초래하는 일부 다른 원인이다.

항-MICA/B 항체

MICA/B 단백질에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체는 적어도 1개의 중쇄를 포함하고, 항-MICA/B 항체는 적어도 1개의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 적어도 1개의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 적어도 1개의 경쇄를 포함한다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. VH 및 VL 및 CDR의 아미노산 서열은 항체의 항원 결합 특이성 및 항원 결합 강도를 결정한다. 중쇄 및 경쇄, VH 및 VL 및 CDR의 아미노산 서열이 표 1에 요약되어 있다.

일부 실시양태에서, 항체는 MICA 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICB 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 단백질의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICB 단백질의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICA 단백질인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 가용성 MICA 단백질인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICA 단백질 및 가용성 MICA 단백질 둘 다인 MICA 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICB 단백질인 MICB 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 가용성 MICB 단백질인 MICB 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 막-결합된 MICB 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다인 MICB 단백질에 결합한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체는 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')2 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항체는 IgG 또는 IgM이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라이다.

MICA/B 항체 중쇄 및 경쇄

경쇄를 갖는, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

중쇄를 갖는, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

경쇄 및 중쇄를 포함하는, MICA/B에 결합하는 항체가 또한 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 21로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열식별번호: 22로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 22로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 22로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 23으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열식별번호: 25로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 23으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 25로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 23으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 25로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 23으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 23으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 23으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열식별번호: 25로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 25로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 25로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, 중쇄는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

MICA/B 항체 가변 도메인

경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 경쇄를 갖는, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 중쇄를 갖는, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서 VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

경쇄 가변 도메인 (VL) 및 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는, MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

MICA/B 항체 상보성 결정 영역

경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 경쇄를 갖는, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 중쇄를 갖는, MICA/B에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다.

경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 및 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는, MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열 및 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열 및 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열 및 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 9로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 11로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 9로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 11로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 9로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 11로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 17로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 17로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 17로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 12로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 13으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 12로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 13으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 12로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 13으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 5로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 9로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 11로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 12로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 13으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 9로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 11로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 12로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 13으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 9로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 11로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 12로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 13으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 17로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 17로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 17로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, 서열식별번호: 2로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2, 서열식별번호: 3으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3, 서열식별번호: 4로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, 서열식별번호: 18로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2, 및 서열식별번호: 6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3 중 적어도 1개를 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는다.

경쟁적 결합

일부 실시양태에서, 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

치료 방법 및 용도

본원에 개시된 항-MICA/B 항체의 투여를 포함하는, 암 (예를 들어 간세포성 암종)의 치료를 필요로 하는 개체에서 암 (예를 들어 간세포성 암종)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

추가로, 본원에 개시된 항-MICA/B 항체의 투여를 포함하는, 가용성 MICA/B 단백질의 수준의 감소를 필요로 하는 개체에서 가용성 MICA/B 단백질의 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.

또한, 본원에 개시된 항-MICA/B 항체의 투여를 포함하는, 가용성 MICA/B와 NKG2D 수용체 사이의 상호작용을 방지하거나 차단함으로써 면역억제 환경을 완화시키거나 억제하는 것을 필요로 하는 개체에서 가용성 MICA/B와 NKG2D 수용체 사이의 상호작용을 방지하거나 차단함으로써 면역억제 환경을 완화시키거나 억제하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열 및 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열 및 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR 서열 및 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 약 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서 VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, MICA/B에 결합하는 항체는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합한다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합한다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, VL은 서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖고, VH는 서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICB 단백질의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다의 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질의 유출을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICB 단백질의 유출을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다의 유출을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질의 유출을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICB 단백질의 유출을 억제한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 가용성 MICA 단백질 및 가용성 MICB 단백질 둘 다의 유출을 억제한다.

본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 임의의 적합한 투여 경로가 고려된다. 일부 실시양태에서, 항체는 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 피하 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 국부로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 전신으로 (예를 들어, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 피내로, 경구로, 비강내로, 설하로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체는 살브, 로션 또는 에멀젼으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 용액으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 국소, 경구, 협측 또는 비강 투여를 위해 제제화된다.

일부 실시양태에서, 개체는 항체의 투여 전에 모니터링된다. 증상이 확인되고, 그의 중증도가 평가된다. 본원에 기재된 바와 같은 항체는, 본원에 논의되거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 단독으로 또는 추가의 치료와 조합되어 시간 경과에 따라 단일 또는 다중으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 요법의 효능이 결정되도록 모니터링된다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 예비 치료 결과에 반응하여 변형되어, 치료 용량 또는 빈도 또는 용량 및 빈도가 증상 완화, 부작용 감소 또는 증상 완화 및 부작용 감소의 조합에 비추어 목적하는 대상체 반응 수준을 달성하도록 변경된다.

치료 유효량 또는 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.1 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 약 3.3 mg/kg, 약 3.4 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 3.6 mg/kg, 약 3.7 mg/kg, 약 3.8 mg/kg, 약 3.9 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.1 mg/kg, 약 4.2 mg/kg, 약 4.3 mg/kg, 약 4.4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 4.6 mg/kg, 약 4.7 mg/kg, 약 4.8 mg/kg, 약 4.9 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 5.1 mg/kg, 약 5.2 mg/kg, 약 5.3 mg/kg, 약 5.4 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 5.6 mg/kg, 약 5.7 mg/kg, 약 5.8 mg/kg, 약 5.9 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 6.1 mg/kg, 약 6.2 mg/kg, 약 6.3 mg/kg, 약 6.4 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 6.6 mg/kg, 약 6.7 mg/kg, 약 6.8 mg/kg, 약 6.9 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 7.1 mg/kg, 약 7.2 mg/kg, 약 7.3 mg/kg, 약 7.4 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 7.6 mg/kg, 약 7.7 mg/kg, 약 7.8 mg/kg, 약 7.9 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 8.1 mg/kg, 약 8.2 mg/kg, 약 8.3 mg/kg, 약 8.4 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 8.6 mg/kg, 약 8.7 mg/kg, 약 8.8 mg/kg, 약 8.9 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 9.1 mg/kg, 약 9.2 mg/kg, 약 9.3 mg/kg, 약 9.4 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 약 9.6 mg/kg, 약 9.7 mg/kg, 약 9.8 mg/kg, 약 9.9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 10.1 mg/kg, 약 10.2 mg/kg, 약 10.3 mg/kg, 약 10.4 mg/kg, 약 10.5 mg/kg, 약 10.6 mg/kg, 약 10.7 mg/kg, 약 10.8 mg/kg, 약 10.9 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 11.1 mg/kg, 약 11.2 mg/kg, 약 11.3 mg/kg, 약 11.4 mg/kg, 약 11.5 mg/kg, 약 11.6 mg/kg, 약 11.7 mg/kg, 약 11.8 mg/kg, 약 11.9 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 12.1 mg/kg, 약 12.2 mg/kg, 약 12.3 mg/kg, 약 12.4 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 12.6 mg/kg, 약 12.7 mg/kg, 약 12.8 mg/kg, 약 12.9 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 13.1 mg/kg, 약 13.2 mg/kg, 약 13.3 mg/kg, 약 13.4 mg/kg, 약 13.5 mg/kg, 약 13.6 mg/kg, 약 13.7 mg/kg, 약 13.8 mg/kg, 약 13.9 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 14.1 mg/kg, 약 14.2 mg/kg, 약 14.3 mg/kg, 약 14.4 mg/kg, 약 14.5 mg/kg, 약 14.6 mg/kg, 약 14.7 mg/kg, 약 14.8 mg/kg, 약 14.9 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 15.1 mg/kg, 약 15.2 mg/kg, 약 15.3 mg/kg, 약 15.4 mg/kg, 약 15.5 mg/kg, 약 15.6 mg/kg, 약 15.7 mg/kg, 약 15.8 mg/kg, 약 15.9 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 16.1 mg/kg, 약 16.2 mg/kg, 약 16.3 mg/kg, 약 16.4 mg/kg, 약 16.5 mg/kg, 약 16.6 mg/kg, 약 16.7 mg/kg, 약 16.8 mg/kg, 약 16.9 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 17.1 mg/kg, 약 17.2 mg/kg, 약 17.3 mg/kg, 약 17.4 mg/kg, 약 17.5 mg/kg, 약 17.6 mg/kg, 약 17.7 mg/kg, 약 17.8 mg/kg, 약 17.9 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 18.1 mg/kg, 약 18.2 mg/kg, 약 18.3 mg/kg, 약 18.4 mg/kg, 약 18.5 mg/kg, 약 18.6 mg/kg, 약 18.7 mg/kg, 약 18.8 mg/kg, 약 18.9 mg/kg, 약 19 mg/kg, 약 19.1 mg/kg, 약 19.2 mg/kg, 약 19.3 mg/kg, 약 19.4 mg/kg, 약 19.5 mg/kg, 약 19.6 mg/kg, 약 19.7 mg/kg, 약 19.8 mg/kg, 약 19.9 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg의 투여량을 포함하는 것으로 고려된다. 일부 경우에, 치료 유효량 또는 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg의 투여량을 포함하는 것으로 고려된다.

본원의 치료 방법은 본원에 개시된 용량의 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-MICA/B 항체의 1회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-MICA/B 항체의 2회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-MICA/B 항체의 3회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-MICA/B 항체의 4회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-MICA/B 항체의 5회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-MICA/B 항체의 6회 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여는 격주 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여는 3개월마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여는 6개월마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-MICA/B 항체의 1회 이상의 투여는 매년 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 단독요법이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 조합 요법이다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 항-MICA/B 항체를 또 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 화학요법제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 세포독성제, 항대사물 작용제 (예를 들어, 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 캄프토테신 유도체, 안트라센디온, 안트라시클린, 에피포도필로톡신, 퀴놀린 알칼로이드 등), 항미세관제 (예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드), 단백질 합성 억제제 (예를 들어, 세팔로탁신, 캄프토테신 유도체, 퀴놀린 알칼로이드), 알킬화제 (예를 들어, 알킬 술포네이트, 에틸렌이민, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 백금 유도체, 트리아젠 등), 알칼로이드, 테르페노이드, 키나제 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-MICA/B 항체는 면역 반응을 유도하는 치료제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-MICA/B 항체는 면역 반응의 하향조절을 억제하는 치료제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 반응을 유도하는 것은 NK 세포의 활성화 또는 활성 상향조절을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응을 유도하는 것은 T 세포의 활성화 또는 활성 상향조절을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 표적은 PD-1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 표적은 PD-L1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, AMP-224, AMP-514, PDR001, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, BMS-936559 및 CK-301을 포함한다.

제약 조성물

또한, 본원에 개시된 항-MICA/B 항체 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물에 사용하기 위한 부형제는 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 히스티딘, 글리신, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화아연, 물, 덱스트로스, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 계면활성제 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 화학요법제이다. 화학요법제에는 특히 세포독성제, 항대사물 작용제 (예를 들어, 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 캄프토테신 유도체, 안트라센디온, 안트라시클린, 에피포도필로톡신, 퀴놀린 알칼로이드 등), 항미세관제 (예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드), 단백질 합성 억제제 (예를 들어, 세팔로탁신, 캄프토테신 유도체, 퀴놀린 알칼로이드), 알킬화제 (예를 들어, 알킬 술포네이트, 에틸렌이민, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 백금 유도체, 트리아젠 등), 알칼로이드, 테르페노이드, 및 키나제 억제제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 항체 및 치료제는 동일한 제제 중에 있다. 일부 실시양태에서, 항체 및 치료제는 상이한 제제 중에 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 다른 치료제의 투여 전에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 다른 치료제의 투여와 공동으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 다른 치료제의 투여 후에 사용된다.

일부 실시양태에서, 제약 제제는 특정한 국부, 국소 또는 전신 투여 또는 전달 경로에 적합하도록 제조된다. 따라서, 제약 제제는 특정한 경로에 의한 투여에 적합한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 본원의 조성물에 대한 투여 경로의 구체적 비제한적 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 피내, 근육내, 피하, 흉막내, 경피 (국소), 경점막, 두개내, 척수내, 안내, 직장, 경구 (소화관), 점막 투여, 및 치료 방법 또는 투여 프로토콜에 적합한 임의의 다른 제제이다.

일부 실시양태에서, 비경구 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조정된다.

주사용 제약 제제는 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 염수, 정박테리아수, 크레모포르(Cremophor) EL™ (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 또는 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질이다. 유동성은, 일부 실시양태에서, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 항박테리아제 및 항진균제는, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살을 포함한다. 등장화제, 예를 들어 당; 폴리알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 또는 염화나트륨이 일부 실시양태에서 조성물에 포함된다. 일부 경우에, 흡수를 지연시키는 작용제가 또한 포함되고, 일부 실시양태에서, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴이 주사가능한 조성물의 흡수를 연장시킨다.

일부 실시양태에서, 멸균 주사가능한 제제는 활성 조성물을 상기 성분 중 1종 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 혼입시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 활성 조성물을 염기성 분산 매질 및 임의의 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은, 예를 들어 이전에 제조된 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조를 포함한다.

경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위한 세제, 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경점막 투여는 비강 스프레이, 흡입 장치 (예를 들어, 흡인기) 또는 좌제의 사용을 통해 달성된다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 연고, 살브, 겔, 크림 또는 패치로 제제화된다.

일부 실시양태에서, 제약 제제는 신체로부터의 신속한 제거에 대해 보호하는 담체, 예컨대 제어 방출 제제 또는 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트와 함께 제조된다. 일부 실시양태에서, 제제는 또한 국부, 국소 또는 전신 전달 또는 제어 또는 지속 방출을 달성하기 위해 제조 물품, 예컨대 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 사용하여 전달된다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 실시예는 본원에 기재된 방법과 함께 본원에서 바람직한 실시양태를 대표하고, 예시적이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 청구범위의 범주에 의해 규정된 본 발명의 취지 내에 포괄되는 그의 변화 및 다른 용도가 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것이다.

실시예 1. 항체 결합 동역학 측정

포르테바이오 옥테트 레드(ForteBio Octet Red)96 분석기 상에서 친화도 동역학을 결정하였다. 간략하게, PBS + 0.1% BSA + 0.02% 트윈-20 (pH 7.2)의 검정 완충제 중에서 실온에서 딥 앤드 리드(Dip and Read)™ 항-마우스 IgG Fc 포획 (AMC) 바이오센서 (포르테바이오) 상에서 항-MICA/B mAb (30μg/ml)를 포획하였다. 센서를 검정 완충제로 세척한 다음, 검정 완충제 중에서 2배 연속 희석의 정제된 6xHis-MICA*08 또는 6xHis-MICA*04 단백질 (100nM)과 함께 5분 동안 인큐베이션하여, 항체와 단백질 항원의 회합 동역학을 결정하였다. 이어서, 센서를 검정 완충제 중에서 10분 동안 인큐베이션하여, 해리 동역학을 결정하였다. 생성된 동역학 파라미터를 포르테바이오 분석 스위트 8.0에 의해 1:1 모델을 사용하여 계산하였다. 이들 검정에 대한 결과는 표 2에 제시된다.

표 2. 생물층 간섭측정법에 의한 MICA 항원에 대한 항-MICA/B 항체의 동역학 측정.

실시예 2. MICA/B 대립유전자에 대한 항체 결합

재조합 MICA*01, MICA*02, MICA*04, MICA*08, MICA*09 및 MICB 단백질을 50mM 탄산나트륨 완충제, pH 9.6 중에 1μg/ml로 희석하고, 고 결합 96-웰 마이크로플레이트 (코닝(Corning) #9018) 상에 웰당 100ul 중 100ng으로 코팅하였다. 다음 날 아침, 코팅된 ELISA 플레이트를 TBS-트윈-20, pH 7.4로 3회 세척한 다음, 슈퍼블록(SuperBlock) T20 차단 완충제 (피어스(Pierce) #37536)로 차단하였다. 차단시킨 후, ELISA 플레이트를 TBS-T로 1회 세척하고, 연속 희석된 항-MICA 항체 (0-1μg/ml)와 함께 대략 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후에, ELISA 플레이트를 TBS-T로 3회 세척한 다음, 염소 항-마우스 IgG (H+L)-HRP 접합체 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific) #626520)와 함께 45분 동안 실온에서 진탕시키면서 (~400rpm) 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, ELISA 플레이트를 TBS-T로 3회 세척하고, 웰당 100ul의 고감도 액체 기질 TMB (시그마(Sigma) #T4444)와 함께 색 발현이 충분할 때까지 인큐베이션하였다. 웰당 100ul의 1N 황산에 의해 반응을 정지시켰다. 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450nm에서 광학 밀도 (OD) 값을 측정하였다. 이 검정의 결과는 도 1a-도 1b에 제시된다.

실시예 3. 세포 표면 MICA에 대한 항체 결합

마우스 전립선 선암종 TRAMP-C2 세포 (TC2) (ATCC, 버지니아주 마나사스)를 사용하여 MICA*08 대립유전자를 발현하는 안정한 세포주 (TC2-MICA-08)를 생성하였다. TC2-MICA-08에 대한 항-MICA 항체의 결합을 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 간략하게, 먼저 세포를 라이브/데드 근적외선 염색(LIVE/DEAD Near IR Stain) (써모)으로 4℃에서 30분 동안 염색한 다음, FACS 완충제 (1mM EDTA, 25mM HEPES, 1X PBS 중 2% FBS)로 원심분리에 의해 1회 세척하였다. 약 2-3x10⁵개 TC2-MICA-08 세포를 500ng 항-MICA 항체를 함유하는 100μl의 FACS 완충제와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 100μl 2μg/ml PE 접합된 염소-항-마우스 IgG (바이오레전드(Biolegend), 캘리포니아주 샌디에고) 2차 Ab와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 1회 세척하고, FACS 분석을 위해 FACS 완충제에 의해 재현탁된 세포 펠릿을 살아있는 세포 상에서 게이팅하였다. 모 TC2 세포와 비교하여 TC2-MICA-08 세포에서 유의하게 더 높은 PE 형광 신호가 관찰되었으며, 이는 표면 발현된 MICA에 대한 항-MICA mAb 결합을 나타낸다. 이 검정에 대한 결과는 도 2에 제시된다.

실시예 4. 항체는 PLC/PRF/5 세포로부터의 MICA 유출을 억제한다

4x10⁴개 PLC/PRF/5 세포 (간세포성 암종) (ATCC, 버지니아주 마나사스)를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 각각 MICA α3 도메인에 결합하는 항-MICA 항체 및 음성 대조군 항체를 함유하는 100μl 완전 배지 (MEM + 10% FBS, 써모, 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로 처리하고, 37℃에서 또 다른 날 동안 인큐베이션하였다. 유출된 MICA를 함유하는 세포 상청액을 사용하여 가용성 MICA의 수준을 ELISA에 의해 결정하였다. 간략하게, 96-웰 플레이트를 100μl 2μg/ml 항-인간 MICA/B (클론 BAMO1, MBL, 일본)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트를 차단한 다음, 세포 상청액 및 MICA 표준물과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척하고, 이어서 비오틴과 접합된 1μg/ml 독점적 항-인간 MICA/MICB mAb, 클론 10E9와 함께 1시간 인큐베이션하였다. 다음으로, 100μl HRP 접합된 스트렙타비딘 (HRP-SA) (알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미네소타주 미네아폴리스)을 웰에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 TMB에 의해 4분 동안 발색시키고, 1N 황산에 의해 정지시키고, 450nm에서의 흡광도로 검출하였다. 가용성 MICA 수준을 표준 곡선으로부터 내삽하였다. 이 검정에 대한 결과는 도 3에 제시된다.

실시예 5. 항체는 PLC/PRF/5 세포에 대한 NK-92 세포 매개된 세포독성을 증진시킨다

10% FBS를 갖는 RPMI-1640 중에 PLC/PRF/5 (표적) 세포를 현탁시키고, 96-웰 편평 바닥 플레이트 (코스타(Costar))에 6000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 MICA α3 도메인에 결합하는 항-MICA 항체 (10μg/ml)와 함께 24시간 동안 인큐베이션한 후, 37℃, 5% CO₂에서 3시간 동안 칼세인 AM (1μM)으로 표지하였다. 웰을 세척한 다음, 10% FBS를 갖는 RPMI-1640 중에 현탁된 NK-92 세포 (이펙터)를 나타낸 바와 같은 다양한 이펙터-대-표적 (E:T) 비로 웰에 첨가하고, 표적 세포와 함께 4시간 동안 공동-배양하였다. 배양 종료시에, 상청액을 제거하고, PBS로 교체하고, 빅터(VICTOR) 멀티라벨 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 칼세인 AM 신호를 측정하였다. 이소형 매칭된 비반응성 이뮤노글로불린 (알앤디) 항체를 대조군으로서 사용하였다. 이 검정에 대한 결과는 도 4a-도 4b에 제시된다.

실시예 6. 종양-보유 마우스에서 생체내 종양 요법에서의 3F9.E4의 효능 (생존) 및 종양-침윤 림프구에 의한 NKG2S 발현

MICA 트랜스제닉 마우스 (MICAgen)에 10⁴개 B16F10-MICA*01 세포 (B16 형질감염체)를 접종하고, 제11일에, 종양이 목적하는 한계 크기에 도달하였을 때, 마우스를 3F9.E4 또는 이소형 대조군으로 처리하였다 (화살표는 주사 일수를 나타냄) (로그-순위 검정). 결과는 도 5에 제시된다.

마우스를 높은 종양 부하에 도달하였을 때 희생시키고, 종양-침윤 림프구를 NK 세포, CD8 αβ T 세포 및 γδ T 세포에 의한 NKG2D 발현 (SFI)에 대해 분석하였다. NKG2D-발현 세포의 NKG2D 발현 강도 (SFI)는 도 6a-도 6c에 제시된다. 각각의 기호는 개별 마우스의 분석을 나타낸다. (일원 ANOVA + 터키 다중 비교 검정).

실시예 7. 생체외 B16 형질감염체 종양에 의한 MICA 발현 및 종양-보유 마우스의 혈청에서의 가용성 MICA의 검출

MICA 트랜스제닉 마우스 (MICAgen)에 10⁴개 B16F10-MICA*01 세포 (B16 형질감염체)를 접종하고, 제11일에, 종양이 목적하는 한계 크기에 도달하였을 때, 마우스를 3F9.E4 또는 BAMO3 또는 이소형 대조군으로 처리하였다. 마우스를 높은 종양 부하에 도달하였을 때 희생시키고, 단리된 단일 종양 세포를 mAb AMO1 염색을 사용하여 MICA 발현에 대해 분석하였다 (일원 ANOVA + 터키 다중 비교 검정). AMO1은 MICA의 a1a2-도메인에 결합한다 (≠ BAMO3 및 3F9). 각각의 기호는 개별 마우스의 분석을 나타낸다. 결과가 도 7b에 제시된다. 혈청을 또한 AMO1/BAMO1 샌드위치 ELISA를 사용하여 sMICA에 대해 분석하였다. 각각의 기호는 개별 마우스를 나타낸다 (독립표본 t-검정). 결과는 도 7a에 제시된다.

실시예 8. 에피토프 비닝

MICA*04-His 단백질 (30 μg/ml)을 생물층 간섭측정법 기기 (옥테트 레드, 포르테바이오)를 위한 Ni-NTA (포르테바이오, # 18-5101) 바이오센서 팁 상에 300초 동안 고정화시켰다. 기준선 신호를 60초 동안 다시 측정한 후, 바이오센서 팁을 1mM 또는 0.5mM의 1차 항체를 함유하는 웰 내에 300초 동안 침지시켰다. 이 과정 후, 바이오센서를 100 nM 또는 50 nM의 제2 mAb를 함유하는 웰 내에 300초 동안 침지시켰다. 제1 mAb를 첨가한 후의 제2 mAb의 최대 신호를 제2 mAb 단독의 최대 신호와 비교함으로써 제1 mAb의 존재 하에 제2 mAb의 퍼센트 결합을 결정하였다. mAb는 제2 mAb의 최대 결합이 그의 비경쟁 결합의 ≥66%인 경우에 비경쟁하는 것으로 간주하였다. 그의 비경쟁 결합의 33% 내지 66%의 수준은 중간 경쟁인 것으로 간주하였고, ≤33%는 경쟁하는 것으로 간주하였다. 이 검정에 대한 결과는 도 8a-도 8c에 제시된다.

본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 이제 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기재된 실시양태에 대한 다양한 대안이 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 이어지는 청구범위가 본 발명의 범주를 규정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물이 포괄되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> PDI THERAPEUTICS, INC. <120> ANTI-MICA/B ANTIBODIES THAT BLOCK MICA/B SHEDDING AND METHODS OF USE <130> 53620-702.601 <140> PCT/US2019/044234 <141> 2019-07-30 <150> 62/712,608 <151> 2018-07-31 <160> 34 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial 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Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 20 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Thr <210> 21 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 21 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Leu Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Ile Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 22 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Thr Asp Arg Arg His Tyr Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser 100 105 110 Lys Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 115 120 125 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 130 135 140 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 195 200 205 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 210 215 220 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 25 <211> 471 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 25 Met Asp Pro Lys Gly Ser Leu Ser Trp Arg Ile Leu Leu Phe Leu Ser 1 5 10 15 Leu Ala Phe Glu Leu Ser Tyr Gly Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly 20 25 30 Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 35 40 45 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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 465 470 <210> 26 <211> 471 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Met Asp Pro Lys Gly Ser Leu Ser Trp Arg Ile Leu Leu Phe Leu Ser 1 5 10 15 Leu Ala Phe Glu Leu Ser Tyr Gly Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly 20 25 30 Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala 35 40 45 Phe Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala 50 55 60 Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly 65 70 75 80 Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Leu 85 90 95 Glu Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser 100 105 110 Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Asn Tyr Leu 115 120 125 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 165 170 175 Glu Pro Val Thr 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Synthetic peptide <400> 30 Thr Ser Leu Leu His Ser Gly 1 5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 31 Gln Gln Tyr Ser Lys Phe Pro Arg Thr 1 5 <210> 32 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 32 Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 33 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 33 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys Gly 1 5 10 15 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 34 Asn Tyr Gly Asn Tyr Leu Phe Asp Tyr 1 5

Claims

서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
제1항에 있어서, 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 추가로 포함하는 모노클로날 항체.
서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
제3항에 있어서, 경쇄 가변 도메인 (VL)이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 추가로 포함하는 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제11항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제11항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
제3항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간화 또는 키메라인 모노클로날 항체.
서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
제18항에 있어서, 중쇄 가변 도메인 (VH)이 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 추가로 포함하는 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제26항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제26항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
제18항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간화 또는 키메라인 모노클로날 항체.
서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
제33항에 있어서, 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)이 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 추가로 포함하는 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 17에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제51항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제51항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
제33항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간화 또는 키메라인 모노클로날 항체.
서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
제58항에 있어서, 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)이 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 추가로 포함하는 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 17에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH); 및 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 서열식별번호: 7로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 16으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH); 및 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH); 및 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 모노클로날 항체.
제76항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제76항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 모노클로날 항체.
제58항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간화 또는 키메라인 모노클로날 항체.
제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 따른 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
암의 치료를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 추가로 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
제101항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다인 방법.
제101항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간화 또는 키메라인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 감소시키는 것인 방법.
제84항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 억제하는 것인 방법.
제84항에 있어서, 암이 간세포성 암종인 방법.
가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준의 감소를 필요로 하는 개체에게 서열식별번호: 1-3, 9-11 및 17로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인, 상기 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시키는 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4-6, 12-14 및 18로 제시된 아미노산 서열 중 적어도 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR)을 추가로 포함하며, 여기서 모노클로날 항체는 SASQGISNYLN, TSLLHSG, QQYSKFPRT, GYTFTNYGMN, INTYTGEPTYADDFKG 및 NYGNYLFDY를 포함하는 목록으로부터 선택된 적어도 1개의 CDR을 갖지 않는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 9 또는 서열식별번호: 17 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 10 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 서열식별번호: 3 또는 서열식별번호: 11 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3), 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 12 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 18 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6 또는 서열식별번호: 14 중 1개에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3)을 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 9에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 10에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 11에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 17에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 3에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 13에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 4에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR1), 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR2), 및 서열식별번호: 6에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR3) 중 적어도 1개를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 15 또는 서열식별번호: 19로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL); 및 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 16 또는 서열식별번호: 20으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 19에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 (VL) 및 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 21, 서열식별번호: 23 또는 서열식별번호: 24로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 25 또는 서열식별번호: 26으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 MICA 단백질, MICB 단백질 또는 MICA 및 MICB 단백질 둘 다의 알파-3 도메인에 결합하는 것인 방법.
제129항에 있어서, MICA 단백질이 막-결합된 MICA 단백질, 가용성 MICA 단백질 또는 둘 다인 방법.
제129항에 있어서, MICB 단백질이 막-결합된 MICB 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 전체 이뮤노글로불린, scFv, Fab, F(ab')₂ 또는 디술피드 연결된 Fv로부터 선택되는 것인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 IgG 또는 IgM인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 단편이 인간화 또는 키메라인 방법.
제112항에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 개체에서 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 유출을 감소시키거나 억제함으로써 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 수준을 감소시키는 것인 방법.
제112항에 있어서, 개체가 가용성 MICA 단백질, 가용성 MICB 단백질 또는 둘 다의 상승된 수준을 특징으로 하는 암을 갖는 것인 방법.
제137항에 있어서, 암이 간세포성 암종인 방법.
서열식별번호: 27로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
서열식별번호: 28로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함하는 항체와 경쟁적으로 MICA/B에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편.