JP2015505840A - ヒトlcat抗原結合タンパク質および治療法におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2011年12月8日に出願された米国仮特許出願第61/568,448号、および2012年11月29日に出願された米国仮特許出願第61/731,408号の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS−Webを介した電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2012年12月5日に作成された、A1678WOPCTst25.txtと題されるテキストファイルとして提供され、それは258,355バイトのサイズである。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
i. 配列番号81〜92からなる群から選択されるCDRH1、
i. 配列番号112〜113からなる群から選択されるCDRL1、
i. 配列番号81〜92からなる群から選択されるCDRH1、
i. 配列番号112〜113からなる群から選択されるCDRL1、
本明細書で使用されるとき、「レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ」、または「LCAT」は、血漿リポタンパク質中に存在するホスファチジルコリンおよび非エステル化コレステロールからのコレステロールエステルおよびリゾレシチンの合成を触媒する、ヒトを含む哺乳動物の血液の血清中で天然に見出すことができる酵素を指す。酵素は、主に肝臓によって天然に産生される。成熟ヒトLCATポリペプチドの1つの具体的な例のアミノ酸配列は、配列番号1に記載される。別の成熟ヒトLCATポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号2に記載される(GenBank受託番号AAB34898を参照されたい)。カニクイザル由来の、例となる成熟LCATタンパク質は、配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する。マウス由来の成熟LCATのアミノ酸配列は、配列番号4に示される(GenBank受託番号NP 032516を参照されたく、またC.H.Warden et al.(1989)J.Biol.Chem.264:21573−81も参照されたい)。ウサギ由来の成熟LCATタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号5に提供される(GenBank NP_001075659を参照されたい)。本明細書で使用されるLCATという用語はまた、天然に生じる対立遺伝子(例えば、ヒトLCATの天然に生じる対立遺伝子型)も含む。
ヒトLCAT(hLCAT)を含むLCATに結合する作動性抗原結合タンパク質が、本明細書に提供される。一実施形態において、ヒトLCATは、配列番号1に記載されるもの等のような配列を有する。別の実施形態において、ヒトLCATは、配列番号2に記載されるような配列を有する。LCATの作動薬として作用し得る抗原結合タンパク質の特定は、いくつかの理由で大幅な進歩である。本明細書に提供される抗体および他の抗原結合タンパク質が、初めて開発された、LCATを活性化することが可能である、抗体および他の抗原結合タンパク質であると考えられている。実際に、任意の酵素を活性化し得る、当該技術分野で既知の抗体は、非常に限定された数しか存在しない。さらに、抗体等の大きいタンパク質がLCAT等の比較的小さい酵素を活性化し得ることは驚きであり、当業者は、大きい抗体が酵素へのアクセスを遮断し、故に作動薬よりもむしろ阻害剤として機能することを予想していたであろう。その上、実施例において詳述されるように、提供される作動性抗原結合タンパク質のうちのいくつかは、LCATを阻害する抗体とは明確に異なるLCATの領域に結合する。提供される抗原結合タンパク質は、故に、LCATの固有のかつ重要な領域に結合する。最後に、作動性LCAT抗原結合タンパク質は、宿主生物をLCATの活性化型で免役化することによって調製することができることが見出されている。いかなる特定の理論にも拘束されることを意図するものではないが、かかる方法によって調製される抗体は、活性化型の酵素に結合し、かつ/またはそれを安定化し、それによって酵素活性における増加をもたらすと考えられている。
一般的特徴
LCATの活性を調節するために有用な、多様な選択的結合剤が提供される。これらの薬剤には、例えば、抗原結合ドメイン(例えば、抗原結合領域を有する1本鎖抗体、ドメイン抗体、およびポリペプチド)を含有し、LCATポリペプチドに、特にヒトLCATに、特異的に結合する、抗原結合タンパク質が含まれる。薬剤のうちのいくつかは、例えば、LCATの活性を強化することにおいて有用であり、LCATに関連する1つ以上の活性を活性化することができる。
(a)LCATの酵素的活性を増加させる能力(その活性は、例えば、本明細書に記載される方法によって測定することができる(例えば、実施例1を参照されたい))。増加は、同等の条件下で、配列番号1のLCATの活性と比べて、少なくとも10、25、50、100、200、300、400%、またはそれを超えることができる。いくつかの実施形態において、増加は、配列番号1のLCATと比較して、少なくとも2倍または3倍高い。
(b) 患者に投与されるとき、インビボでHDLレベルを亢進させる能力、
(c) アポA−Iの血漿レベルを増加させる能力、
(d) LCATタンパク質の血漿レベルを増加させる能力(例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、もしくは200%、またはそれを超えて)、
(e) トリグリセリド(TG)の血漿レベルを減少させる能力、および
(f) コレステロール逆転送を促進する能力。
(a) KDが200nM以下である、150nM以下である、100nM以下である、50nM以下である、10nM以下である、5nM以下である、2nM以下である、または1nM以下であるように、ヒトLCATに結合する(例えば、実施例3に記載されるようなBiaCoreによって決定するとき)、
(b) ヒト血清中で、少なくとも3日間の半減期を有する、
(c) 配列番号1のヒトLCAT、および配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、
(d) 10nM以下のKDで配列番号1のヒトLCATに結合し、500nM以下のKDで配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、
(e)10nM以下のKDで配列番号1のヒトLCATに結合し、100nM以下のKDで配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、
(f) 10nM以下のKDで配列番号1のヒトLCATに結合し、10nM以下のKDで配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、ならびに
(g) 配列番号1のヒトLCATに結合するが、配列番号3のカニクイザルLCATには結合しない。
提供される抗原結合タンパク質のうちのいくつかは、天然に生じる抗体に典型的に関連する構造を有する。これらの抗体の構造単位は、典型的に、各々がポリペプチド鎖の2つの同一の組(couplets)からなる1つ以上の四量体を含むが、哺乳動物のいくつかの種はまた、単一の重鎖のみを有する抗体も産生する。典型的な抗体において、各対または組は、1つの完全長「軽」鎖(ある特定の実施形態においては、約25kDa)、および1つの完全長「重」鎖(ある特定の実施形態においては、約50〜70kDa)を含む。各々個々の免役グロブリン鎖は、いくつかの「免役グロブリンドメイン」からなり、各々が概ね90〜110アミノ酸からなり、特徴的な折り畳みパターンを示す。これらのドメインは、抗体ポリペプチドを構成する基本的単位である。各鎖のアミノ末端部分は、典型的に、抗原認識に関与する可変ドメインを含む。カルボキシ末端部分は、鎖の他方の末端よりも進化的により保存されており、「定常領域」または「C領域」と称される。ヒト軽鎖は、一般的に、カッパおよびラムダ軽鎖として分類され、これらの各々は、1つの可変ドメインおよび1つの定常ドメインを含有する。重鎖は、典型的に、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロン鎖として分類され、これらは、抗体のアイソタイプを、それぞれ、IgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEとして定義する。IgGは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含むが、これらに限定されない、いくつかのサブタイプを有する。IgMサブタイプには、IgM、およびIgM2が含まれる。IgAサブタイプには、IgA1およびIgA2が含まれる。ヒトにおいて、IgAおよびIgDアイソタイプは、4つの重鎖および4つの軽鎖を含有し、IgGおよびIgEアイソタイプは、2つの重鎖および2つの軽鎖を含有し、IgMアイソタイプは、5つの重鎖および5つの軽鎖を含有する。重鎖C領域は、典型的に、エフェクター機能に関与し得る1以上のドメインを含む。重鎖定常領域ドメインの数は、アイソタイプに応じるであろう。IgG重鎖は、例えば、各々、CH1、CH2、およびCH3として知られる3つのC領域ドメインを含有する。提供される抗体は、これらのアイソタイプおよびサブタイプのいずれを有することもできる。ある特定の実施形態において、LCAT抗体は、IgG1、IgG2、またはIgG4サブタイプのものである。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV ERKCCVECPPCP APPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*(配列番号6;アスタリスクは、停止コドンに対応する)。
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS*(配列番号7;アスタリスクは、停止コドンに対応する)
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*(配列番号8;アスタリスクは、停止コドンに対応する)。
また、下の表2に示される、VH1、VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、およびVH12からなる群から選択される重鎖可変領域、ならびに/またはVL1、もしくはVL2からなる群から選択される軽鎖可変領域、ならびにこれらの軽鎖および重鎖可変領域の免疫学的機能性断片、誘導体、変異タンパク質、および変異体を含有する、抗原結合タンパク質も提供される。
本明細書に開示される抗原結合タンパク質は、1つ以上のCDRが埋め込まれている、挿入されている、および/または連結されている、ポリペプチドである。抗原結合タンパク質は、1、2、3、4、5、または6つのCDRを有することができる。抗原結合タンパク質は故に、例えば、1つの重鎖CDR1(「CDRH1」)、および/または1つの重鎖CDR2(「CDRH2」)、および/または1つの重鎖CDR3(「CDRH3」)、および/または1つの軽鎖CDR1(「CDRL1」)、および/または1つの軽鎖CDR2(「CDRL2」)、および/または1つの軽鎖CDR3(「CDRL3」)を有することができる。いくつかの抗原結合タンパク質は、CDRH3およびCDRL3の両方を含む。特異的重鎖および軽鎖CDRは、それぞれ表3Aおよび3Bにおいて特定される。
下の実施例に記載されるように調製され、特定される特異的抗体についての配列情報が、表4に要約される。故に、ある実施形態において、抗原結合タンパク質は、表4の行のうちの1つにおいて指定される、CDR、可変ドメイン、ならびに/または軽鎖および重鎖配列を有する、抗体である。
(a) KDが200nM以下である、150nM以下である、100nM以下である、50nM以下である、10nM以下である、5nM以下である、2nM以下である、または1nM以下であるように、ヒトLCATに結合する(例えば、実施例3に記載されるようなBiaCoreによって決定するとき)、
(b) ヒト血清中で、少なくとも3日間の半減期を有する、
(c) 配列番号1のヒトLCAT、および配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、
(d) 10nM以下のKDで配列番号1のヒトLCATに結合し、500nM以下のKDで配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、
(e) 10nM以下のKDで配列番号1のヒトLCATに結合し、100nM以下のKDで配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、
(f) 10nM以下のKDで配列番号1のヒトLCATに結合し、10nM以下のKDで配列番号3のカニクイザルLCATに結合する、ならびに
(g) 配列番号1のヒトLCATに結合するが、配列番号3のカニクイザルLCATには結合しない。
下の実施例9〜12により詳述されるように、27C3抗体および18E5抗体が結合するヒトLCATタンパク質(例えば、配列番号1)の領域(複数可)を、x線結晶学によって、およびx線結晶学データから決定された溶媒曝露の差異の算出によって、決定した。当業者であれば、一態様において、提供されるLCAT抗原結合タンパク質が、下に列挙される特定のアミノ酸に加えて追加のアミノ酸に結合し得るか、または下に記載される特定の領域(複数可)に加えて複数の領域内のアミノ酸に結合し得ることを理解するであろう。別の態様において、LCAT結合タンパク質は、指定されるアミノ酸、または指定される領域内のアミノ酸のみに結合する。ある実施形態において、結合された領域および/またはアミノ酸は、LCATタンパク質が活性な立体配座にあるときの領域および/またはアミノ酸に対応する。
27C3 Fabの結合に関与する、またはその5オングストローム以内にある、LCATアミノ酸には、次のものが含まれる:配列番号1のS255、R256、M257、A258、W259、P260、Y315、V317、G318、L319、P320、T321、Y341、E342、D343、T350、R351、E354、L355、C356、G357、L358、Q360、R362、V367、H368、L369、P371、H373、およびG374。
18E5 Fabの結合に関与する、またはその5オングストローム以内にある、LCATアミノ酸には、次のものが含まれる:配列番号1の Y315、V317、D343、T350、R351、E354、G357、Q360、G361、Q365、P366、V367、H368、L369、L370、P371、L372、H373、I375、L385、E388、H389、A392、L395、G396、A397、Y398、およびR399。
抗体27C3および18E5についてのx線結晶構造結果は、これらの2つの作動性抗体が、LCATタンパク質の非常に類似した領域に結合することを実証する。X線結晶構造をまた、ヒトLCATと複合体化したときの2つの阻害性抗体についても決定した。興味深いことに、作動性抗体27C3および18E5は、2つの阻害性抗体と比較してLCATの反対側で結合する(実施例12および図3Aおよび3Bを参照されたい)。特に、27C3抗体および18E5抗体は、触媒三残基のD345の後方で結合する。故に、抗体が作動薬であるか拮抗薬であるかに応じて、2つの非常に明確に異なる結合領域が存在すると思われる。
別の実施形態において、ヒトLCAT(例えば、配列番号1)への特異的結合に対して、上述される例証される抗体または機能性断片のうちの1つと競合する、抗原結合タンパク質が提供される。かかる抗原結合タンパク質はまた、本明細書に記載される抗原結合タンパク質のうちの1つと同じエピトープ、または重複するエピトープに結合し得る。例証される抗原結合タンパク質と競合する、抗原結合タンパク質および断片は、同様の機能特性を示すことが予想される。例証される抗原結合タンパク質および断片には、表1、2、3、および4に含まれる、重鎖および軽鎖、可変領域ドメイン、ならびにCDRを有するものを含む、上述の抗原結合タンパク質および断片が含まれる。したがって、具体的な例として、提供される抗原結合タンパク質は、次のものを有する抗体と競合する抗原結合タンパク質が含まれる:
(a) 表4に列挙される任意の抗体について列挙される、CDRのうちの6つ全て、
(b) 表4に列挙される任意の抗体について列挙される、VHおよびVL、または
(c) 表4に列挙される任意の抗体について指定される、2つの軽鎖および2つの重鎖。
ある実施形態において、競合は、実施例8に記載されるBIAcoreアッセイによって決定される。
提供される抗原結合タンパク質は、LCATに結合するモノクローナル抗体を含む。モノクローナル抗体は、当該技術分野で既知の任意の技法を使用して、例えば、免役化スケジュールの完了後にトランスジェニック動物から採取された脾臓細胞を不死化することによって、産生されてもよい。脾臓細胞は、当該技術分野で既知の任意の技法を使用して、例えば、それらを骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを産生することによって、不死化することができる。ハイブリドーマを産生する融合手順において使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは、非抗体産生のものであり、高い融合効率と、所望の融合細胞(ハイブリドーマ)のみの成長を支持するある特定の選択培地において、それらが成長することができないようにする酵素欠損と、を有する。マウス融合において使用するための好適な細胞株の例としては、Sp−20、P3−X63/Ag8、P3−X63−Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210−Ag14、FO、NSO/U、MPC−11、MPC11−X45−GTG 1.7、およびS194/5XXO Bulが挙げられ、ラット融合において使用される細胞株の例としては、R210.RCY3、Y3−Ag 1.2.3、IR983F、および4B210が挙げられる。細胞融合に有用な他の細胞株は、U−266、GM1500−GRG2、LICR−LON−HMy2、およびUC729−6である。
前述の配列に基づくキメラおよびヒト化抗体もまた、提供される。治療剤として使用するためのモノクローナル抗体は、使用前に種々の方式で修飾されてもよい。一例は、キメラ抗体であり、これは、共有結合されて機能性免疫グロブリン軽鎖もしくは重鎖、またはその免疫学的機能性部分を産生する、異なる抗体に由来するタンパク質セグメントから構成される、抗体である。一般に、重鎖および/または軽鎖の一部分は、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一もしくは相同であるが、鎖(複数可)の残りの部分は、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と、同一もしくは相同である。キメラ抗体に関する方法については、例えば、米国特許第4,816,567号およびMorrison et al.,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851−6855を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み込まれる。CDRグラフティングは、例えば、米国特許第6,180,370号、同第5,693,762号、同第5,693,761号、同第5,585,089号、および同第5,530,101号に記載されている。
完全ヒトLCAT抗体もまた提供される。ヒトを抗原に曝露することなく、所与の抗原に特異的な完全ヒト抗体を作製するための方法が、利用可能である(「完全ヒト抗体」)。完全ヒト抗体の産生を実践するために提供される1つの具体的な手段は、マウス体液性免疫系の「ヒト化」である。内因性Ig遺伝子が不活性化されているマウスへのヒト免疫グロブリン(Ig)遺伝子座の導入は、任意の望ましい抗原での免役が可能な動物であるマウスにおいて、完全ヒトモノクローナル抗体(mAb)を産生する1つの手段である。完全ヒト抗体を使用することにより、しばしば、マウスmAbまたはマウス由来mAbを治療剤としてヒトに投与することによって引き起こされ得る免疫原性およびアレルギー性の応答を最小化することができる。
提供される抗原結合タンパク質はまた、上述の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変領域を含む、二特異性および二機能性抗体も含む。いくつかの事例における二特異性または二機能性抗体は、2つの異なる重鎖/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する、人工的なハイブリッド抗体である。二特異性抗体は、限定されないが、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の結合を含むが、これらに限定されない、多様な方法によって産生されてもよい。例えば、Songsivilai and Lachmann,1990,Clin.Exp.Immunol.79:315−321、Kostelny et al.,1992,J.Immunol.148:1547−1553を参照されたい。
LCAT結合タンパク質はまた、表1〜4に上述されるCDRS、可変領域、および/または完全長鎖を有するLCAT抗原結合タンパク質の構造に基づく、変異体、模倣体、誘導体、またはオリゴマーでもあり得る。
一実施形態において、例えば、抗原結合タンパク質は、上に開示される抗原結合タンパク質の変異型である(例えば、表1〜4に列挙される配列を有するもの)。例えば、抗原結合タンパク質のうちのいくつかは、表1〜4に列挙される重鎖もしくは軽鎖、可変領域、またはCDRのうちの1つ以上において1つ以上の保存的アミノ酸置換を有する。
本明細書に記載される可変領域ドメインおよびCDRに基づく、模倣体(例えば、「ペプチド模倣体(peptide mimetics)」または「ペプチド模倣体(peptidomimetics)」)もまた、提供される。これらの類似体は、ペプチド、非ペプチド、またはペプチド領域と非ペプチド領域の組み合わせであり得る。Fauchere,1986,Adv.Drug Res.15:29、Veber and Freidinger,1985,TINSp.392、およびEvans et al.,1987,J.Med.Chem.30:1229(それらはあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる)。治療上有用なペプチドと構造的に同様であるペプチド模倣体を使用して、同様の治療的または予防的効果をもたらし得る。かかる化合物は、しばしば、コンピュータによる分子モデリングの補助により開発される。一般的に、ペプチド模倣体は、所望の生物学的活性(ここでは、LCATに特異的に結合する能力等)を呈する抗体と構造的に同様であるが、1つ以上のペプチド結合が、当該技術分野で周知の方法によって、−CH2NH−、−CH2S−、−CH2−CH2−、−CH−CH−(シスおよびトランス)、−COCH2−、−CH(OH)CH2−、および−CH2SO−から選択される結合によって任意に置換されている、タンパク質である。ある特定の実施形態において、コンセンサス配列の1つ以上のアミノ酸の、同じ種類のD−アミノ酸との系統的置換(例えば、L−リジンの代わりにD−リジン)を使用して、より安定なタンパク質を生成してもよい。さらに、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む、拘束性ペプチドは、当該技術分野で既知の方法(Rizo and Gierasch,1992,Ann.Rev.Biochem.61:387(参照により本明細書に組み込まれる))によって、例えば、ペプチドを環化させる分子内ジスルフィド架橋を形成する能力のある内部システイン残基を付加することによって、生成されてもよい。
本明細書に記載される抗原結合タンパク質の誘導体もまた提供される。誘導体化された抗原結合タンパク質は、抗体または断片に、特定の使用における増加した半減期等の所望の特性を与える、任意の分子または物質を含み得る。誘導体化された抗原結合タンパク質は、例えば、検出可能(または標識)部分(例えば、放射性分子、比色分析分子、抗原性分子、もしくは酵素的分子、検出可能ビーズ(磁気もしくは電着(例えば、金)ビーズ)、または別の分子に結合する分子(例えば、ビオチンもしくはストレプトアビジン)、治療的または診断的部分(例えば、放射性部分、細胞傷害性部分、もしくは薬学的活性部分)、あるいは特定の使用(例えば、ヒト対象等の対象への投与、または他のインビボもしくはインビトロ使用)に対する抗原結合タンパク質の適合性を増加させる分子を含み得る。抗原結合タンパク質を誘導体化するために使用され得る分子の例としては、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)およびポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。抗原結合タンパク質のアルブミン結合型およびペグ化誘導体は、当該技術分野で周知の技法を使用して調製することができる。ある特定の抗原結合タンパク質には、本明細書に記載されるペグ化1本鎖ポリペプチドが含まれる。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、トランスサイレチン(「TTR」)またはTTR変異体に、複合体化されるかあるいは結合する。TTRまたはTTR変異体は、例えば、デキストラン、ポリ(n−ビニルピロリドン)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(polyoxyethylated polyol)、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される、化学物質で、化学修飾され得る。
1つ以上のLCAT抗原結合タンパク質を含有するオリゴマーが、LCAT作動薬として用いられてもよい。オリゴマーは、共有的に結合したまたは非共有的に結合した二量体、三量体、またはより高いオリゴマーの形態であってもよい。2つ以上のLCAT抗原結合タンパク質を含むオリゴマーが使用のために企図され、一例がホモ二量体である。他のオリゴマーには、ヘテロ二量体、ホモ三量体、ヘテロ三量体、ホモ四量体、ヘテロ四量体等が含まれる。
一実施形態において、LCAT抗原結合タンパク質(例えば、表1〜4に記載される配列を有するもの)は、ヒトLCATタンパク質(配列番号1)に結合するが、ウサギLCAT(配列番号5)またはマウスLCATタンパク質(配列番号4)には結合しない。別の実施形態において、LCAT抗原結合タンパク質は、ヒトLCATタンパク質(配列番号1)およびカニクイザルLCAT(配列番号3)に結合するが、ウサギLCAT(配列番号5)またはマウスLCATタンパク質(配列番号4)には結合しない。
抗原結合タンパク質は、天然種に見出されるものとは異なるかまたは変化させられた、グリコシル化パターンを有してもよい。当該技術分野で既知であるように、グリコシル化パターンは、タンパク質の配列(例えば、下に記載される、特定のグリコシル化アミノ酸残基の存在または不在)、またはタンパク質が産生される宿主細胞もしくは生物の両方に依存し得る。特定の発現系が下で論じられる。
いくつかの実施形態において、抗原結合タンパク質は、1つ以上の標識を含む。「標識基」または「標識」という用語は、任意の検出可能な標識を意味する。好適な標識基の例としては、次のものが含まれるが、これらに限定されない:放射性同位体または放射性核種(例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、蛍光基(例えば、FITC、ローダミン、ランタニド蛍光体)、酵素基(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ)、化学発光基、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される既定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ)。いくつかの実施形態において、標識基は、種々の長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質に結合されて、可能性のある立体障害を低減する。タンパク質を標識化するための種々の方法が、当該技術分野で既知であり、適すると思われるように使用され得る。
抗体の一方もしくは両方の鎖、またはその断片、誘導体、変異タンパク質、もしくは変異体をコードする核酸、重鎖可変領域またはCDRのみをコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを特定する、分析する、突然変異させる、または増幅するための、ハイブリダイゼーションプローブ、PCRプライマー、または配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、ならびに前述のものの相補的配列を含む、本明細書に記載される抗原結合タンパク質、またはその部分をコードする核酸もまた提供される。核酸は、任意の長さであり得る。それらは、例えば、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000、もしくはそれを超えるヌクレオチド長であり得、ならびに/あるいは1つ以上の追加の配列、例えば、調節配列を含むか、かつ/またはより大きい核酸、例えば、ベクターの一部であり得る。核酸は、1本鎖または2本鎖であり得、RNAおよび/またはDNAヌクレオチド、ならびにそれらの人工変異体(例えば、ペプチド核酸)を含むことができる。表6は、IgG2重鎖定常領域ならびにIgG2カッパおよびラムダ軽鎖定常領域をコードする、例となる核酸配列を示す。本明細書に提供される任意の可変領域が、これらの定常領域に付加されて、完全重鎖および軽鎖配列を形成してもよい。しかしながら、これらの定常領域配列が具体的な例として提供されるにすぎないことが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、可変領域配列は、当該技術分野で既知である他の定常領域配列に連結される。重鎖および軽鎖可変領域をコードする例となる核酸配列が、表7に提供される。
提供される非ヒト抗体は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ロバ等の任意の抗体産生動物、または非ヒト霊長類(サル(例えば、カニクイザルまたはアカゲザル)もしくは類人猿(例えば、チンパンジー)等)に由来し得る。非ヒト抗体は、例えば、インビトロ細胞培養および細胞培養に基づく適用において、あるいは抗体への免疫応答が生じないかもしくはわずかである、予防可能である、問題ではない、または所望される、任意の他の適用において、使用することができる。ある特定の実施形態において、抗体は、完全長LCATまたはその断片で免役することによって産生されてもよい。代替的に、ある特定の非ヒト抗体は、本明細書に提供されるある特定の抗体が結合するエピトープの一部を形成するLCATのセグメントである、アミノ酸で免役化することによって、産生されてもよい(上記を参照されたい)。抗体は、ポリクローナル、モノクローナルであってもよく、または組み換えDNAを発現させることによって宿主細胞中で合成されてもよい。
上述の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む、プラスミド、発現ベクター、転写または発現カセットの形態にある、発現系および構築物もまた本明細書に提供され、かかる発現系または構築物を含む宿主細胞も同様に本明細書に提供される。
一般的考慮事項
提供される抗原結合タンパク質を使用して、哺乳類対象の動脈内におけるコレステロールの蓄積を、対象の血清中のLCAT活性のレベルを増加させ、HDL代謝を調節することによって、減少させる(例えば、緩徐にするまたは逆行させる)ことができる。LCAT抗原結合タンパク質をまた使用して、LCAT結合タンパク質の投与前のレベルと比べて、患者の血清中のHDL−Cのレベルを増加させ、トリグリセリドのレベルを減少させることもできる。いくつかの治療適用において、LCAT抗原結合タンパク質は、哺乳動物における総血清コレステロール対血清高比重リポタンパク質の比率を、5:1より低く維持するために投与され、その比率は、心臓病に対する平均的な危険性のプロファイルである。(W.P.Castelli et al.(1986)JAMA 256:2835。)健康的な血清コレステロールレベルを維持する一助となることによって、本明細書に提供されるLCAT抗原結合タンパク質は、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、コレステロール関連障害、代謝症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、炎症性病態、血栓症関連病態、血液障害、貧血症、ならびに魚眼症候群、古典型LCAT欠損疾患等のLCAT欠損が関与する病態、および慢性腎疾患を含む、多様な病態の予防または治療において、実用性を有する。
ある特定の実施形態において、LCAT結合タンパク質は、心血管疾患の治療、予防、または管理において利用することができる。本明細書で使用されるとき、「心血管疾患」という用語は、心臓および循環器系の疾患を指す。LCAT結合タンパク質が予防または治療に有用である、心血管疾患には、動脈硬化症;アテローム性動脈硬化症;脳卒中;虚血;内皮機能不全、特に血管の弾力性に影響を及ぼすそれらの機能不全;末梢血管疾患;冠動脈疾患、冠性心疾患;心筋梗塞;脳梗塞および再狭窄;血栓症;高血圧および狭心症が含まれるが、これらに限定されない。LCAT抗原結合タンパク質により治療または予防され得る他の心血管疾患には、急性心虚血事象、不整脈、動脈細動(arterial fibrulation)、心房細動、心不全(cardiac insufficiency)、慢性心不全(heart failure)、うっ血性心不全、深部静脈血栓症、糖尿病性神経障害、糖尿病を有する対象における拡張期機能不全、浮腫、本態性高血圧、結果として起こる肺塞栓症、脂肪肝疾患、心臓病、心不全(heart failure)、ホモ接合型家族性高コレステロール血症(HoFH)、ホモ接合型家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、HIV陽性対象における高脂血症、高血圧、高トリグリセリド血症、不安定狭心症および心筋梗塞における虚血合併症、低血圧、混合型脂質異常症、中程度から軽度な心不全、肥満管理、発作性心房細動/粗動(PAF)、発作性上室性頻拍症(PSVT)、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈性高血圧、肺高血圧、血行動態力学的に不安定な再発性心室頻拍(VT)、再発性の心室不整脈、再発性心室細動(VF)、動脈瘤破裂、シトステロール血症(sitisterolemia)、脳卒中、上室性頻拍、症候性心房細動/粗動、頻脈、静脈血栓塞栓症、および心室不整脈が含まれる。
LCAT結合タンパク質はまた、次のものを含むが、これらに限定されない、種々の炎症性疾患および自己免役疾患を予防するおよび治療することにおいて有用である:関節疾患(関節リウマチ等)、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、甲状腺関連眼症(opthalmopathy)、ベーチェット病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、毒素性ショック症候群、喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、成人(急性)呼吸困難症候群(ARDS)、慢性肺炎症性疾患(慢性閉塞性肺疾患等)、珪肺症、肺サルコイドーシス、心筋、脳、もしくは四肢の再潅流損傷、軽度の外傷に起因する脳もしくは脊髄損傷、嚢胞性線維症、ケロイド形成、瘢痕組織形成を含む線維症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)および移植拒絶反応障害(例えば、移植片対宿主(GvH)反応および同種移植拒絶反応)等の自己免役疾患、慢性糸球体腎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病;CLL)(Munoz et al.,J.Exp.Med.172:95−103(1990)、Mentz et al.,Blood 88:2172−2182(1996)を参照されたい)等の増殖性リンパ球性疾患、ならびにアトピー性皮膚炎、乾癬、もしくは蕁麻疹等の炎症性皮膚炎。
さらなる実施形態において、LCAT抗原結合タンパク質は、血栓症およびその後の血流の減少または喪失を予防または治療する必要性がある、多様な障害の予防または治療において使用される。血栓性障害の例としては、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、および腎臓虚血、ならびに哺乳類の身体の任意の部分の血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。LCAT抗原結合タンパク質はまた、微小血栓の形成または血小板へのフォン・ヴィルブランド因子(VWF)結合が、血小板および/またはVWFの過剰な消費を引き起こして、その後の出血性素因をもたらす、微小血管症の予防および治療においても使用される。後者の障害の例としては、血栓性血小板減少性紫斑病、II型および血小板型フォン・ヴィルブランド病(VWD)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、結合タンパク質は、哺乳動物における出血時間を延長することにおいて有用であり、それはしたがって、抗血栓剤として、治療的および予防的方法の両方において有用である。したがって、抗原結合タンパク質は、抗凝血剤および/または抗血小板剤として有用である。
LCATレベルを増加させることは、赤血球(RBC)からHDLへの遊離コレステロールの純輸送を引き起こし、故に、RBC膜の組成をより流体状態へと変化させる。この作用は、RBCの酸素化を増加させ、RBCの流動学を改善し(RBC変形能および流動を増加させ、ホスファチジルセリン外在化を減少させることによって、ならびにRBC接着および凝集に対する傾向を減少させるによって)、それによって貧血症を減少させ、組織、とりわけ末梢組織を酸素化するRBCの能力を増加させる(例えば、国際公開第2010/144904号を参照されたく、それは参照により本明細書に組み込まれる)。LCAT抗原結合タンパク質は、故に、低減された変形能、低減された酸素化、低減された一酸化窒素機能、増加した接着および/もしくは凝集、または減少した寿命を有する赤血球によって特徴付けられる病態を治療または予防するために、対象に投与することができる。
LCAT抗原結合タンパク質を含む薬学的組成物もまた提供され、本明細書に開示される予防的方法および治療法のうちのいずれにおいても利用することができる。ある実施形態において、1つもしくは複数の抗原結合タンパク質、ならびに薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、および/またはアジュバントもまた提供される。許容される製剤材料は、用いられる投薬量および濃度で、レシピエントに対して非毒性である。
また、LCAT抗原結合タンパク質および1つ以上の追加の治療剤を含む組成物、ならびにかかる薬剤が、本明細書に開示される予防的および治療法において使用するためのLCAT抗原結合タンパク質と同時にまたは順次に投与される方法も、本明細書に提供される。1つ以上の追加の薬剤は、LCAT抗原結合タンパク質と共製剤化することができるか、またはLCAT抗原結合タンパク質と共投与することができる。一般に、治療法、組成物、および化合物はまた、種々の病状の治療において他の治療薬と組み合わせて用いられてもよく、その追加の薬剤は、同時に投与される。そのように投与され得る追加の薬剤の例としては、心血管疾患、コレステロール関連障害、およびアテローム性動脈硬化症を治療する他の薬物、抗炎症薬、抗血栓薬、抗糖尿病薬、ならびにサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。
追加の活性剤は、アテローム性動脈硬化症を治療する、および予防する、またはコレステロール、もしくは心血管疾患等の関連障害を管理するために使用されるとき、LCAT抗原結合タンパク質と相補的または相乗的な様式で作用し得る。本明細書における「心血管剤」または「心血管薬物」という交換可能な用語は、心血管疾患またはコレステロール関連障害を発症する危険性(例えば、アテローム性動脈硬化症)、またはその危険因子もしくは症状を治療する、予防する、または低減することが可能である、薬物または薬剤を指す。かかる心血管剤には、コレステロールおよびトリグリセリド調節剤、冠動脈疾患を治療する薬剤、高血圧もしくは肺動脈性高血圧を治療する薬剤、動脈性細動もしくは不整脈を治療する薬剤、脳卒中を治療する薬剤、心筋虚血を治療する薬剤、ならびに/または血栓症を治療する薬剤が含まれるが、これらに限定されない。具体的な例としては、スタチン、フィブラート、アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、αアドレナリン遮断薬(α遮断薬)、α/β遮断薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アルドステロン拮抗薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、抗不整脈薬、抗凝血薬、抗血小板薬剤、アポリポタンパク質A−I(アポA−1)模倣体、β遮断薬、胆汁酸捕捉剤、カルシウムチャネル遮断薬、アポBコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、利尿剤、脂質異常症薬剤、エンドセリン受容体拮抗薬、フィブラート、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルl補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、LCAT活性化剤、LDL受容体誘導剤、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤、血小板凝集阻害剤、PPARγを含むPPAR作動薬および活性化剤;作動薬、PPARα作動薬およびPPAR二重α/γ作動薬、PCSK9アンチセンスまたはRNAi、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、血栓溶解薬、ならびに甲状腺受容体β活性化剤が挙げられる。
一態様において、LCAT抗原結合タンパク質は、スタチンと共に使用することができる。スタチンは、コレステロール生合成における早期の律速段階を触媒する酵素である、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ「HMG−CoAレダクターゼ」を競合的に阻害する薬物である。Hebert et al.,JAMA 1997,278:313−21。この組み合わせはまた、HDLレベルを上昇させ、LDLレベルを低下させることに加えて、トリグリセリドレベルを低下させ、炎症を低減し得る。この組み合わせは、血圧を低下させ、例えば、平滑筋増殖を低減すること、心臓発作を低減する、血小板凝集を低減する、および脳卒中を低減することによって、心臓病から保護し、同様に、末梢動脈性疾患(脚への動脈の詰まり)から保護することもできる。
組み合わせ組成物および方法はまた、コレステリルエステル輸送タンパク質(「CETP」)を阻害する薬剤を含んでもよい。CETPは、コレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送に関与する。CETPの阻害剤(Inhhibitors)は、故に、アテローム性動脈硬化症および他の心血管疾患を予防することまたは治療することにおいて有用である。CETP阻害剤の非限定的な例としては、例えば、トルセトラピブ、およびS−(2−[([1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル)アミノ]フェニル)−2−メチルプロパン−チオエートおよびアナセトラピブ、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
LCAT抗原結合タンパク質と組み合わせて使用するため心血管薬物には、末梢抗アドレナリン作動薬、中枢作用性抗高血圧薬(例えば、メチルドーパ、メチルドーパHCl)、抗高血圧直接血管拡張薬(例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンHCl)、レニン−アンギオテンシン系に影響を及ぼす薬物、末梢血管拡張薬、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、強心性血管拡張薬(例えば、アミン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン(imazodan)、スルマゾール)、抗律動異常(antidysrhythmic)薬、カルシウム流入遮断薬、ラニチン(ranitine)、ボセンタン、およびレズリンが含まれる。
LCAT抗原結合タンパク質と組み合わせて使用され得る一般的な種類のコレステロール低下薬のうちのいくつかには、スタチン、レジン、およびニコチン酸(ナイアシン)、ゲムフィブロジル、およびクロフィブラートが含まれる。故に、例えば、クロフィブラート(アトロミド−S、これはHDLコレステロールレベルを上昇させ、トリグリセリドレベルを低下させる)、ゲムフィブロジル(ロピド、これはHDLコレステロールレベルを上昇させる)、およびニコチン酸(これは血中脂質の産生に影響を及ぼすことによって肝臓内で働き、トリグリセリドおよびLDLコレステロールを低下させ、HDL(「善玉」)コレステロールを上昇させるために使用される)、コレスチラミン(Questran,Prevalite,Lo−Cholest)、コレスチポール(Colestid)、およびコレセベラム(WelChol)を含む、レジン(これはまた胆汁酸結合薬とも呼ばれ、増加したコレステロール除去を促進することによって腸内で働く)を利用する、併用療法が企図される。
LCAT抗原結合タンパク質はまた、ACE阻害剤と組み合わせて使用することができる。アンギオテンシンIIは、血管を収縮させ、それによって血管を狭小化する。血管の狭小化は、血管内の圧力を増加させ、高血圧(高血圧)を引き起こし得る。アンギオテンシンIIは、血液中で、アンギオテンシン変換酵素(ACE)という酵素によって、アンギオテンシンIから形成される。ACE阻害剤は、アンギオテンシンIIの産生を減少させる。結果として、血管が拡大または拡張し、血圧が低減される。LCAT抗原結合タンパク質との使用に利用可能であるACE阻害剤には、カプトプリル(Capoten)、ベナゼプリル(Lotensin)、エナラプリル(Vasotec)、エナラプリル、エナリプリラット(enaliprilat)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)ホシノプリル(Monopril)、ラミプリル(Altace)、ペリンドプリル(Aceon)、キナプリル(Accupril)、モエキシプリル(Univasc)、ペリンドプリル、およびトランドラプリル(Mavik)、またはそれらの組み合わせが含まれる。
アシル−CoAコレステリルアシルトランスフェラーゼ(「ACAT」)は、胆汁酸生合成中にコレステロールからのコレステロールエステルの細胞内生成を触媒する、アシルトランスフェラーゼ酵素である。ACATは、血管組織内でのコレステロールエステルの蓄積を促進する。したがって、LCAT抗原結合タンパク質は、ACATを阻害する薬剤と共に使用することができ、アテローム性動脈硬化症を予防および治療するのに適している(sued)ものであることが可能である。好適なACAT阻害剤の例としては、CI−1011(アバシミベ(Avasimibe)、Pfizer)、CS−505(パクチミベ硫酸塩(Pactimibe sulfate)、Sankyo Pharma)、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
アルドステロンは、腎臓機能を阻害することによって高血圧に寄与する、ステロイドホルモンである。鉱質コルチコイド受容体に対してアルドステロンと競合する薬剤は、したがって、高血圧を予防することまたは治療することにおいて有用である。LCAT抗原結合タンパク質と組み合わせて使用するのに好適なアルドステロン薬剤には、エプレレノンおよびアルダクトン、またはそれらの組み合わせが含まれる。
アドレナリン作動性α拮抗薬(α遮断薬)、α−アドレノ受容体において結合するアドレナリンと競合する。かかる受容体におけるアドレナリンの結合は、血管収縮、したがって高血圧をもたらす。アドレナリンと競合することまたはα−アドレノ受容体を遮断する薬剤は、したがって、高血圧を予防することまたは治療することにおいて有用である。LCAT抗原結合タンパク質と共に使用するためのα遮断薬の例としては、ドキサゾシン、メチルドーパ、クロニジン、プラゾシン、テラゾシン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの化合物はまた、アンギオテンシン受容体遮断薬、もしくは単にARB、ATi受容体拮抗薬、またはサルタンとして知られている。それらは、高血圧、うっ血性心不全、ならびに種々の他の疾患および障害を治療することにおいて有用である。LCAT抗原結合タンパク質と共に使用するためのアンギオテンシンII受容体拮抗薬の好適な例としては、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
このクラスの薬物は、不規則な心拍を是正するかつ/または過度に速く拍動している心臓を緩徐にすることによって、機能する。LCAT抗原結合タンパク質と組み合わされ得る薬物には、アデノシン、アミオダロン、ジゴキシン、ジソピラミド、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、プロカインアミド、キニジングルコン酸塩、プロパフェノン塩酸塩、トカイニド、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
アポリポタンパク質A−I(「アポA−1」)は、血清HDLコレステロールの主要なタンパク質構成成分である。LCAT抗原結合タンパク質と共に使用するためのアポA−1模倣体の好適な例としては、ETC−216、ETC−588−リポソーム、ETC−642、三量体アポA−1、CSL−111、APPO18、リバース(reverse)D−4F、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
β遮断薬は、β神経受容体への応答を遮断し、それによって緩徐な心拍数を緩徐にし、血圧を低下させる。好適なβ遮断薬の非限定的な例としては、アセブトロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、プロプラノロール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
このクラスの化合物は、胃腸管内の胆汁酸構成成分に結合して、それらが吸収され得ないようにすることによって、胆汁酸の腸肝循環を中断する。この特性は、胆汁酸捕捉剤を、高脂血症および関連する障害を予防することまたは治療することにおいて有用なものとする。LCAT抗原結合タンパク質と共に使用され得る捕捉剤の例としては、コレセベラムHcI、コレスチポール、ロコレスト、およびコレスチラミンまたは、それらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
これらの分子は、血管拡張を引き起こし、高血圧を予防することまたは治療することにおいて有用である。本明細書に提供される抗原結合タンパク質と共に使用するのに好適なカルシウムチャネル遮断薬の例としては、ニカルジピン、ジルチアゼム、クレビジピン酪酸塩、イスラジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ベラパミル、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピン、オルメサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
脂質異常症は、亢進したコレステロールレベルによって特徴付けられる疾患のクラスである。LCAT抗原結合タンパク質と組み合わせて利用され得る脂質異常症薬剤の例としては、Angptl4抗体、APA−01(Phosphagenics)、CRD−5(ImaSight)、NCX6560(McOx)、PCSK9 RNAi(Alnylam)、組み換えアポA−1(SemBioSys Genetics)、抗oxLDL(Genentech)、APLl 80(Novartis)、APPO 18(D4F)(Novartis)、CER−002(Cerenis Therapeutics)、CP−800,569(Pfizer)、GSK−256073(GlaxoSmithKline)、MB07811(Metabasis)、PF−3、185,043(Pfizer)、R7232(Roche)、リラプラジブ(rilapladib)(GlaxoSmithKline)、RVX−208(Resverlogix)、ソベチロム(Sobetirome)(QRX−431(QuatRx))、アナセトラピブ(Merk)、CSLl I l(CSL Limited)、ダラプラジブ(GlaxoSmithKline)、エプロチローム(Kara Bio)、GFT505(Genfit)、MAHDLOl(Marzal Plant Pharma)、MBX−8025(Metabolex)、PLX204(Wyeth/Plexxikon)、アレグリタザール(aleglitezar)(Roche)、ダルセトラピブ(Roche)、SLx4090(Surface Logix)、バレスプラジブ(verespladib)(Anthera Pharmaceuticals)、AEGR−733(Aegerion)、ABT−335(Abbott Laboratories)、AVE5530(Sanofi−Aventis)、LCP−AtorFen(LifeCycle Pharma)、TRIA−662(Cortria)、フェノフィブラート、コリンフェノフィブラート、エゼチニブ、コレセベラム(colsevelam)、ラロピプラント、または前述のもののうちのいずれかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
エンドセリン−1がエンドセリン−A(ETA)またはエンドセリン−B(ETB)受容体に結合するとき、その結合は、肺血管収縮を引き起こす。拮抗薬は、故に、肺血管収縮を減弱することにおいて有用であり、したがって、肺高血圧を治療することにおいて有用である。LCAT抗原結合タンパク質と組み合わせて利用され得るエンドセリン受容体拮抗薬の例としては、アンブリセンタン、ボセンタン、ボリブリス(volibris)、テリン(thelin)、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示されるLCAT抗原結合タンパク質は、別のLCAT活性化剤と組み合わせて使用することができる。好適な活性化剤の例としては、例えば、米国特許第6,635,614号および国際公開第09/015314号に記載される、天然および修飾型LCATが挙げられ、その特許および出願の両方は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。小分子活性化剤は、国際公開第08/002591号に記載され、その出願もまた参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Lp−PLA2は、LDLコレステロール中の酸化型リン脂質を加水分解する。高レベルのLp−PLA2は、アテローム性動脈硬化症における炎症事象のカスケード、および脳卒中の増加した危険性を誘発すると思われる。Lp−PLA2阻害剤は、したがって、アテローム性動脈硬化症の発症を緩徐にすることまたは予防することにおいて有用である。好適なLp−PLA2阻害剤の例としては、リラプラジブ、ダラプラジブ、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
フィブラートまたはフィブリン酸誘導体は、それらの主要な作用が血清トリグリセリドを減少させることであるが、それらがまたLDLコレステロールを低減し、HDLコレステロールを上昇させる傾向があるという点で、広範囲の脂質調節剤と見なされる。LCAT抗原結合タンパク質およびフィブラートの併用は、体内のトリグリセリド高含有リポタンパク質の化学分解(すなわち、異化作用)を加速することによって、低HDLコレステロールを有するまたは上昇したトリグリセリドを有するものにおける冠性心疾患事象の危険性を低減することができる。
スクアレンモノオキシゲナーゼ阻害剤とも呼ばれる、これらの阻害剤は、コレステロール生合成経路におけるスクアレンの酸化を阻害し、コレステロール産生を予防することまたは緩徐にすることにおいて有用である。共同療法の一部として使用され得るスクアレンエポキシダーゼ阻害剤の例としては、テルビナフィン(terbinafme)、ナフチフィン、アモロルフィン、ブテナフィン、FR194738、NB−598、レスベラトロール(トランス−3,4’,5−トリヒドロキシスチルベン)、エピガロカテキン−3−O−ガレート、S−アリルシステイン、セレノシステイン、アリイン、ジアリルトリスルフィド、ジアリルジスルフィド、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
炎症の予防および治療において、LCAT抗原結合タンパク質は、例えば、アセチルサリチル酸(Aspirin、Ecotrin)、コリンマグネシウムサリチル酸(Trilisate)、ジクロフェナク(Voltaren、Cataflam、Voltaren−XR)、ジフルニサル(Dolobid)、エトドラック(Lodine)、フェノプロフェン(Nalfon)、フルルビプロフェン(Ansaid)、イブプロフェン(Advil、Motrin、Medipren、Nuprin)、インドメタシン(Indocin、Indocin−SR)、ケトプロフェン(オルディス(Orudis、Oruvail)、クロフェナム酸塩(Meclomen)、ナブメトン(Relafen(Relafen))、ナプロキセン(Naprosyn、Naprelan、Anaprox、Aleve)、オキサプロジン(Daypro)、フェニルブタゾン(Butazolidine)、ピロキシカム(Feldene)、サルサレート(Disalcid、Salflex)、トルメチン(Tolectin)、バルデコキシブ(Bextra)、ならびにBextra、Celebrex、Naproxen、およびVioxxを含むCOX−2選択的非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて使用することができる。処方箋が必要なNSAIDには、イブプロフェン(Brufen)、アセクロフェナク(Preservex)、アセメタシン(Emflex)、アザプロパゾン(Rheumox)、セレコキシブ(Celebrex)、デクスケトプロフェン(Keral)、ジクロフェナク(Voltarol、Diclomax、Arthrotec)、ジフルシナル(diflusinal)(Dolobid)、エトドラク(Lodine)、フェンブフェン(Lederfen)、フェノプロフェン(Fenopron)、フルルビプロフェン(Froben)、インドメタシン、ケトプロフェン(Orudis、Oruvail)、メフェナム酸(mefenamic acid,)、メロキシカム(Mobic)、ナブメトン(Relifex)、ナプロキセン(Naprosyn、Synflex)、フェニルブタゾン(Butacote)、ピロキシカム(Feldene)、スリンダク(Clinoril)、テノキシカム(Mobiflex)、およびチアプロフェン酸(Surgam)が含まれる。
血栓症関連病態の予防および治療のための方法において、LCAT抗原結合タンパク質は、血液が凝血するまたは凝固する能力を阻害し、ダルテパリン(Fragmin)、ダナパロイド(Orgaran)、エノキサパリン(Lovenox)、ヘパリン(種々)、チンザパリン(Innohep)、ワルファリン(Coumadin)、およびレピルジン(lepirudin)(Refludan)を含む、抗凝血薬等の抗血栓薬、ならびにアスピリン、チクロピジン(Ticlid)、クロピドグレル(Plavix)、チロフィバン(Aggrastat)およびエプチフィバチド(eptifibatide)(Integrilin)等の抗血小板薬と組み合わせて使用することができる。依然として他の方法には、ビバリルジン(選択的および可逆的トロンビン阻害剤)、アルガトロバン(トロンビンの可逆的阻害剤)、およびエノキサパリン(Lovenox)、ダルテパリン(Fragmin)、アルデパリン(Normiflo)を含む低分子量ヘパリン(LMWH)、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクスの使用が含まれる。LCAT抗原結合タンパク質と共に使用するために企図される依然として他の抗血栓薬には、フラグミン(ダルテパリンナトリウム注射)ロベノックス(エノキサパリンナトリウム)、Normiflo(アルデパリンナトリウム)、Orgaran(ダナパロイドナトリウム)、フォンダパリヌクス(Arixtra(登録商標))およびイドラパリヌクス等の間接的(アンチトロンビン依存性)FXa阻害剤、BAY 59−7939[Bayer]、DPC−423[Bristol−Myers Squibb]、DX−9065a[Daiichi]、LY517717、ラザキサバン(razaxaban)(DPC906)、レピルジン(Refludan.RTM.)、デシルジン(Revasc(登録商標))、ビバリルジン(Hirulog(登録商標)、Angiomax(登録商標))、アルガトロバン(Novastan(登録商標))、メラガトラン、およびキシメラガトラン(Exanta(登録商標))等の直接(アンチトロンビン非依存性)FXa阻害剤が含まれる。
血糖レベルを低下させる抗糖尿病薬を使用する併用療法もまた、提供される。インスリン、エクセナチド、およびプラムリンチド(pramlintide)を除いて、抗糖尿病薬は、経口で投与され、故に経口低血糖剤とも呼ばれる。次の群に分割される抗糖尿病薬:インスリン、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、メグリチニド、グリタゾン、チアゾリジンジオン、およびGLP−1やエキセンジン等のインクレチンペプチド、ならびにそれらの類似体。これらのクラスのうちのいずれからの薬物も、治療法において使用するためにLCAT抗原結合タンパク質と組み合わせることができる。
共投与のための例となるサイトカインまたは造血因子には、IL−1 α、IL−1 β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−11、コロニー刺激因子−1(CSF−1)、M−CSF、SCF、GM−CSF、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、EPO、インターフェロン−α(IFN−α)、コンセンサスインターフェロン、IFN−β、IFN−γ、IFN−ω、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−31、IL−32 α、IL−33、トロンボポエチン(TPO)、アンジオポエチン、例えばAng−1、Ang−2、Ang−4、Ang−Y、ヒトアンジオポエチン様ポリペプチドANGPTL1〜7、ビトロネクチン、血管内皮成長因子(VEGF)、アンギオゲニン、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、骨形成タンパク質−1、骨形成タンパク質−2、骨形成タンパク質−3、骨形成タンパク質−4、骨形成タンパク質−5、骨形成タンパク質−6、骨形成タンパク質−7、骨形成タンパク質−S、骨形成タンパク質−9、骨形成タンパク質−10、骨形成タンパク質−11、骨形成タンパク質−12、骨形成タンパク質−13、骨形成タンパク質−14、骨形成タンパク質−15、骨形成タンパク質受容体IA、骨形成タンパク質受容体IB、骨形成タンパク質受容体II、脳由来神経栄養因子、カルジオトロフィン(cardiotrophin)−1、毛様体神経栄養因子(neutrophic)因子、毛様体神経栄養因子受容体、クリプト、潜在性、サイトカイン誘導性好中球走化因子1、サイトカイン誘導性好中球、走化因子2a、サイトカイン誘導性好中球走化因子2β、β内皮細胞成長因子、エンドセリン1、上皮成長因子、エピゲン(epigen)、エピレグリン、上皮由来好中球誘引因子、線維芽細胞成長因子4、線維芽細胞成長因子5、線維芽細胞成長因子6、線維芽細胞成長因子7、線維芽細胞成長因子8、線維芽細胞成長因子8b、線維芽細胞成長因子8c、線維芽細胞成長因子9、線維芽細胞成長因子10、線維芽細胞成長因子11、線維芽細胞成長因子12、線維芽細胞成長因子13、線維芽細胞成長因子16、線維芽細胞成長因子17、線維芽細胞成長因子19、線維芽細胞成長因子20、線維芽細胞成長因子21、線維芽細胞成長因子酸性、線維芽細胞成長因子塩基性、グリア細胞株由来神経栄養(neutrophic)因子受容体α1、グリア細胞株由来神経栄養(neutrophic)因子受容体α2、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、ヘパリン結合上皮成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、肝細胞癌由来成長因子、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、角化細胞成長因子、白血病阻害性因子、白血病阻害性因子受容体α、神経成長因子神経成長因子受容体、ニューロポエチン(neuropoietin)、ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、オンコスタチンM(OSM)、胎盤成長因子、胎盤成長因子2、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子A鎖、血小板由来成長因子AA、血小板由来成長因子AB、血小板由来成長因子B鎖、血小板由来成長因子BB、血小板由来成長因子受容体α、血小板由来成長因子受容体β、プレB細胞成長刺激因子、幹細胞因子(SCF)、幹細胞因子受容体、TNF0、TNF1、TNF2を含むTNF、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β1.2、形質転換成長因子β2、形質転換成長因子β3、形質転換成長因子β5、潜在型形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β結合タンパク質I、形質転換成長因子β結合タンパク質II、形質転換成長因子β3結合タンパク質III、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)、腫瘍壊死因子受容体I型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体、血管内皮成長因子、ならびにそれらのキメラタンパク質および生物学的または免疫学的に活性な断片が含まれる。
本明細書に提供されるLCAT抗原結合タンパク質は、生体試料中のLCATを検出するのに有用である。例えば、LCAT抗原結合タンパク質は、診断アッセイ、例えば、結合アッセイにおいて、血清中で発現されるLCATを検出および/または定量するために使用することができる。
アッセイ
1.LCAT酵素活性アッセイ
LCAT活性を決定するための2つのアッセイ方法を開発した。第1の方法は、LCAT反応のための基質としてヒトアポA−Iリポソームを使用した。アポA−Iタンパク質リポソームを標準的なコール酸塩透析手順(Chen and Albert.,J Lipid Res 1982;23:680)によって調製した。最初のタンパク質リポソーム混合物は、卵ホスファチジルコリン(PC)/3H−非エステル化コレステロール/ヒトアポA−Iを、250:12.5:0.8のモル比で含有した。透析後、タンパク質リポソームを、LCAT試料のアリコート(例えば、精製された物質、血漿、試験している化合物等からの)と共に、37℃で60分間組み込み、LCAT活性を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)形式または薄層クロマトグラフィー(chromagraphy)(TLC)形式のいずれかを使用して、放射標識された遊離コレステロール(FC)の、エステル化コレステロール(CE)への変換を測定することによって決定した。この方法は、標準化された基質条件下での試料/化合物のLCAT酵素活性を測定するためのインビトロアッセイプロトコルである。SPA形式を行って、LCATの非阻害剤を特定した。
血漿脂質およびリポタンパク質を、臨床的分析装置(Cobas Integra 400システム)およびCobas HDL−C plus 2nd Generationキット(Roche)を使用することによって測定した。高速液体クロマトグラフィー(FPLC)を使用して、rLCATで処置した動物由来の血漿中のリポタンパク質プロファイルおよびHDL粒径の変化を測定した。血漿試料(個々のまたはプールした)を、FPLC系(Amersham Biosciences)に接続したセファロース6 PCカラム上に負荷し、PBSで溶出した。50μL体積の画分を収集した。各FPLC画分中の総コレステロール(TC)およびトリグリセリド含量を、Infinityキット(Thermo DMA)を使用して、製造業者のプロトコルに従って決定した。
血漿アポA−I、アポB、およびアポEのウェスタンブロット分析を、ヤギ抗ヒト抗体(abcam)を使用して行った。バンドを、(国立衛生研究所(National Institutes of Health))を使用して、デンシトメトリによって定量した。
抗LCATモノクローナル抗体の調製
免役化を、可溶性組み換えヒト野生型LCATおよび可溶性組み換えヒト突然変異C31Y LCAT(すなわち、配列番号1のC31がチロシンで置換されている、ヒトLCAT)、またはそれらの組み合わせを含む、LCAT抗原の1つ以上の好適な形態を使用して行った。
ヒトおよびカニクイザルLCATへの抗体結合親和性
BIAcoreを使用して、ヒトLCATに結合することが実証された4つの抗体(すなわち、抗体14F11、18E5、25B7、および27C3)について、完全長野生型組み換えカニクイザルLCATおよび完全長野生型組み換えヒトLCATタンパク質への親和性結合定数を決定した。
抗LCATモノクローナル抗体の、結合剤、活性化剤、および/または阻害剤としての特性評価
LCATタンパク質結合剤として確認された抗体を、上のLCAT酵素活性アッセイの節に記載されるLCATアッセイを使用して、ヒトLCAT酵素の活性化または阻害に対するそれらの効果についてさらに調査した。
抗体突然変異体‐グリコシル化部位突然変異体
グリコシル化は、アスパラギン(N)上でモチーフN−X−S/Tで生じ、ここでXは、プロリン以外のいずれでもある。グリコシル化は、製造プロセスを通じて産生される産物において変動性を引き起こし得るので、抗体27C3についてN結合型グリコシル化部位を調査した(関連する配列情報については表4を参照されたい)。抗体27C3の場合、N結合型グリコシル化部位は、重鎖のCDR1におけるAsn40で特定した(AHo付番を使用、下記を参照されたい)。このグリコシル化部位を、不完全にグリコシル化されていると決定した。グリコシル化型および非グリコシル化型を分離したとき、グリコシル化された物質は、LCATに結合せず、かつそれを活性化しないことが見出させた。故に、製造および活性を改善するための選択肢を探索するために、標準的な特異的突然変異誘発技法を用いて、抗体27C3の重鎖のCDR1のN結合型グリコシル化部位において異なる突然変異を生成した。
LCAT活性化抗体によるLCAT活性化
実施例5に記載される抗体27C3および27C3突然変異体、27C3(S42A)を、カニクイザル血漿およびヒト血漿中、種々の量の抗体物質を単離された血漿試料中に投薬することによって、エクスビボで試験した。図1Aおよび1Bは、27C3および27C3(S42A)抗体の両方が、カニクイザルおよびヒトLCATを、血漿コンパートメント中で、用量依存的様態で活性化可能であったことを示す。
カニクイザルにおけるHDLレベルのインビボ亢進
抗体27C3(S42A)のインビボ効果を決定および確認するために、カニクイザル(cyno)における研究を行った。動物(N=6)を、抗体27C3(S42A)、もしくは対照IgG2、またはカニクイザルLCATに結合するが、活性化活性を欠いた抗体14F11のいずれかで処置した。単回の投薬から、最大32日間、血液試料を収集した。結果が図2に示され、27C3(S42A)処置が、HDL−Cのカニクイザル血漿レベルを、対照群を約45%上回って増加させ、そのHDL上昇効能が最大30日間持続したことを実証する。
BIAcoreを使用した競合アッセイからのエピトープ結合決定
抗体27C3、7G8、18E5、27C3(S42A)、25B7、14F121、および23G2が同じエピトープに結合するかどうかを決定するために、Biacore分析を介して1組の結合研究を行った。
X線結晶学による抗体27C3のエピトープの決定
ヒトLCATと複合した活性化抗体27C3のFab断片の3次元X線結晶構造を解析して、この相互作用に関与する特異的アミノ酸残基を決定した。
タンパク質試料の発現および精製
ヒトLCAT(L4F、N5D LCAT)を、C末端His6タグ(配列番号169)を用いて293S細胞に発現させた。このLCATタンパク質を最初にニッケル親和性クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。TEVプロテアーゼを使用してHis6タグ(配列番号169)を除去した。LCATを次いで、サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーでさらに精製した。結晶化で使用された、結果として生じたLCAT分子の配列は、配列番号161に記載される。
モル過剰の22A9 FabをLCATと混合することによって、LCAT/22A9 Fab複合体を作製した。サイズ排除クロマトグラフィーカラム上で精製することによって、複合体を過剰の22A9 Fabから分離した。モル過剰の27C3 FabをLCAT/22A9 Fab複合体と混合することによって、LCAT/27C3 Fab/22A9 Fab複合体を作製した。サイズ排除クロマトグラフィーカラム上で精製することによって、三元複合体を過剰の27C3 Fabから分離した。LCAT/27C3 Fab/22A9 Fab複合体は、0.1M Hepes(pH7、5%PEG 20000)中で結晶化する。
LCAT/27C3 Fab/22A9 Fab結晶の最も高い分解能のデータセットをBerkeley ALSにおいてビームライン5.0.2.で収集し、iMosflm/SCALA(CCP4、CCP4 suite:programs for protein crystallography.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr,1994.50(Pt 5):p.760−3)で処理した。
LCAT/27C3 FabおよびさらなるツールFabを有する三元複合体が結晶化に必要とされた。LCATと27C3および22A9のFab(ツールFab)との間の複合体を形成し、精製した。LCAT/27C3 Fab/22A9 Fab複合体のタンパク質結晶を成長させた。この複合体の結晶構造を2.5Å分解能で決定した。この構造は、27C3および22A9がLCATタンパク質の反対側に結合することを示す。
27C3との相互作用界面のLCATアミノ酸残基を27C3タンパク質の5Å以内に存在するLCAT残基と定義した。この基準を満たすヒトLCATのアミノ酸残基(配列番号1)には、次のものが含まれる:
LCATとの相互作用界面の27C3アミノ酸残基をLCATタンパク質の5Å以内に存在する27C3残基と定義した。アミノ酸残基は、以下に列挙される:
X線結晶学による抗体18E5のエピトープの決定
第2の活性化抗体18E5由来のFab断片の3次元X線結晶構造を決定するための実験もまた行い、LCATとの界面で関与する特異的アミノ酸残基またはこの抗体を決定し、これらの相互作用がどの程度、27C3の結合に関与すると特定される相互作用に匹敵するかを評価した(実施例9を参照されたい)。
タンパク質試料の発現および精製
ヒトLCAT(C31Y LCAT)を、C末端His6タグ(配列番号169)を用いて5μMのキフネンシンの存在下で293F細胞に発現させた。このLCATタンパク質を最初にニッケル親和性クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。エンドH処理を使用してこのタンパク質を脱グリコシル化した。TEVプロテアーゼを使用してHis6タグ(配列番号169)を除去した。LCATを次いで、サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーでさらに精製した。結晶化に使用された、結果として生じたLCAT分子の配列は、配列番号164に記載される。
モル過剰の18E5 FabをLCATと混合することによって、LCAT/18E5 Fab複合体を作製した。サイズ排除クロマトグラフィーカラム上で精製することによって、この複合体を過剰の18E5 Fabから分離した。モル過剰の25B7 FabをLCAT/18E5 Fab複合体と混合することによって、LCAT/18E5 Fab/25B7 Fab複合体を作製した。サイズ排除クロマトグラフィーカラム上で精製することによって、三元複合体を過剰の25B7 Fabから分離した。LCAT/18E5 Fab/25B7 Fab複合体は、0.1M酢酸ナトリウム(pH4.6、24%PEG 600)中で結晶化する。
LCAT/18E5 Fab/25B7 Fab結晶のデータセットをArgonne National LabのAPSにおいてビームライン21IDFで収集し、iMosflm/SCALA(CCP4、The CCP4 suite:programs for protein crystallography.Acta Crystallogr D Biol Crystallogr,1994.50(Pt 5):p.760−3)で処理した。
LCAT/18E5 FabおよびさらなるツールFabを有する三元複合体を結晶化に使用した。LCATと18E5および25B7のFab(ツールFab)との間の複合体を形成し、精製した。LCAT/18E5 Fab/25B7 Fab複合体のタンパク質結晶を成長させた。この複合体の結晶構造を2.75Å分解能で決定した。この構造は、18E5、および25B7がLCATタンパク質の反対側に結合することを示す。
18E5との相互作用界面のLCATアミノ酸残基を18E5タンパク質の5Å以内に存在するLCAT残基と定義した。この基準を満たすヒトLCATのアミノ酸残基(配列番号1)には、次のものが含まれる:
LCATとの相互作用界面の18E5アミノ酸残基をLCATタンパク質の5Å以内に存在する18E5残基と定義した。アミノ酸残基は、以下に列挙される:
溶媒接触可能表面積差によるLCAT抗体複合体接触残基の決定
パラトープ(抗原を認識する抗体の一部分)における残基接触、および27C3 Fabまたは18E5 FabとヒトLCATとの間の複合体中のパラトープによって結合される抗原の一部分(実施例9および10を参照されたい)を、溶媒接触可能表面積差を使用して決定した。溶媒接触可能表面積の計算を、Molecular Operating Environment(Chemical Computing Group,Montreal,Quebec)を使用して行った。
27C3 Fab残基を所望の組として設定することによって、27C3 Fab複合体中のパラトープ残基の溶媒接触可能表面積差を計算した。27C3 Fab−LCAT複合体について実施例9で得られた構造情報を使用し、ヒトLCATの存在下における27C3 Fabのアミノ酸残基の残基溶媒接触可能表面積を計算し、この面積は、この組の「結合面積」を表す。
18E5 Fab残基を所望の組として使用し、18E5 Fab−LCAT複合体について実施例10で得られた構造情報を使用したことを除いて、18E5 Fab複合体中のパラトープ残基の溶媒接触可能表面積差を27C3 Fabについて上に記載されるように計算した。
X線結晶学によって決定された作動性抗LCAT抗体と拮抗性抗LCAT抗体との間のエピトープ結合比較
LCAT上の18E5結合部位は、LCAT上の27C3結合部位と重複しており、約13個のアミノ酸を共有する。両活性化抗体は、触媒三残基のD345の後方のLCATの表面上で結合する。
抗体突然変異−交差反応性
ヒトLCAT活性を保持または改善しながらカニクイザルLCAT結合を改善するための選択肢を探索するために、標準の定方向突然変異生成技法を用いて、重鎖抗体の27C3のCDR3内に1つ以上の突然変異および/または軽鎖抗体の27C3のCDR3内に1つ以上の突然変異を生成した。
LCAT抗原結合タンパク質を使用したアテローム性動脈硬化症の治療
ヒト患者は、アテローム性動脈硬化症を有するか、またはその危険性があると診断される。この診断は、例えば、医師による臨床評価によって、かつ/またはアテロームリポタンパク質プロファイルを得ることによって行われる。例えば、5:1以上の血清コレステロール対HDLの比率は、アテローム性動脈硬化症を発症する平均危険率よりも高い危険率を示す。他の要素には、血清コレステロールのレベル(240mg/dL以上)、HDLレベル(35mg/dL以下)、もしくはLDLレベル(190mg/dL以上)、血漿LCATタンパク質レベル(正常よりも低いレベル(5μg/mL未満))、および/または低下した血漿コレステロールエステル化率(60nmol/mL/時間未満)が含まれる。
Claims (50)
- ヒトLCAT(レシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)ポリペプチドに特異的に結合する、作動性抗原結合タンパク質。
- ヒト抗原結合タンパク質である、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
- ヒト抗体である、請求項2に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1からなるヒトLCATポリペプチドに結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、次の特徴:
a)配列番号1の前記ヒトLCATポリペプチドに50nM未満のKDで結合することと、
b)ヒトLCATに50nM未満のKDで、およびカニクイザル(cyno)LCATに500nM未満のKDで結合することと、のうちの1つ以上を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、
a.
i. 配列番号81〜92からなる群から選択されるCDRH1、
ii. 配列番号93〜94からなる群から選択されるCDRH2、
iii. 配列番号95〜111からなる群から選択されるCDRH3、
iv. 総計で4個のアミノ酸を超えない1つ以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を含有する、(i)、(ii)、および(iii)のCDRH、からなる群から選択される、1つ以上の重鎖相補性決定領域(CDRH)か、
b.
i. 配列番号112〜113からなる群から選択されるCDRL1、
ii. 配列番号114〜115からなる群から選択されるCDRL2、
iii. 配列番号116〜120からなる群から選択されるCDRL3、
iv. 総計で4個のアミノ酸を超えない1つ以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を含有する、(i)、(ii)、および(iii)のCDRL、からなる群から選択される、1つ以上の軽鎖相補性決定領域(CDRL)か、または
c. 1つ以上のCDRHまたは(a)および(b)のうちの1つ以上のCDRLか、を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - CDRH3およびCDRL3を含む、請求項6に記載の抗原結合タンパク質。
- a. 前記CDRH3は、配列番号95を含み、前記CDRL3は、配列番号116を含むか、または
b. 前記CDRH3は、配列番号111を含み、前記CDRL3は、配列番号120を含む、請求項7に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、
a.
i. 配列番号81〜92からなる群から選択されるCDRH1、
ii. 配列番号93〜94からなる群から選択されるCDRH2、および
iii. 配列番号95〜111からなる群から選択されるCDRH3、からなる群から選択される、CDRHか、
b.
i. 配列番号112〜113からなる群から選択されるCDRL1、
ii. 配列番号114〜115からなる群から選択されるCDRL2、および
iii. 配列番号116〜120からなる群から選択されるCDRL3、からなる群から選択される、CDRLか、または
c. a)のうちの1つ以上のCDRHおよびb)のうちの1つ以上のCDRLか、を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離された抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、
a. 配列番号81のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号95のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号116のCDRL3、
b. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号95のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号116のCDRL3、
c. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号99のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号116のCDRL3、
d. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号102のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号116のCDRL3、
e. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号104のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号116のCDRL3、
f. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号108のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号116のCDRL3、
g. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号95のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号117のCDRL3、
h. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号99のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号117のCDRL3、
i. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号102のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号117のCDRL3、
j. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号104のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号117のCDRL3、
k. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号108のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号117のCDRL3、
l. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号95のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号118のCDRL3、
m. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号99のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号118のCDRL3、
n. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号102のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号118のCDRL3、
o. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号104のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号118のCDRL3、
p. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号108のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号118のCDRL3、
q. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号95のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号119のCDRL3、
r. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号99のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号119のCDRL3、
s. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号102のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号119のCDRL3、
t. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号104のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号119のCDRL3、
u. 配列番号91のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号108のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号119のCDRL3、または
v. 配列番号92のCDRH1、配列番号94のCDRH2、配列番号111のCDRH3、配列番号113のCDRL1、配列番号115のCDRL2、および配列番号120のCDRL3を含む、請求項9に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域(VH)および/または軽鎖可変領域(VL)を含み、
a. 前記VHは、配列番号45〜75からなる群から選択されるアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有し、
b. VLは、配列番号76〜80からなる群から選択されるアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域(VH)および/または軽鎖可変領域(VL)を含み、
a. VHは、配列番号45のアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有し、VLは、配列番号76のアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有するか、または
b. VHは、配列番号75のアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有し、VLは、配列番号80アミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項11に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含み、
a. 前記VHは、配列番号45の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号76の前記アミノ酸配列を含むか、
b. 前記VHは、配列番号55のアミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号76の前記アミノ酸配列を含むか、
c. 前記VHは、配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号76の前記アミノ酸配列を含むか、
d. 前記VHは、配列番号66のアミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号76の前記アミノ酸配列を含むか、
e. 前記VHは、配列番号68のアミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号76の前記アミノ酸配列を含むか、
f. 前記VHは、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号76の前記アミノ酸配列を含むか、
g. 前記VHは、配列番号55の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号77の前記アミノ酸配列を含むか、
h. 前記VHは、配列番号63の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号77の前記アミノ酸配列を含むか、
i. 前記VHは、配列番号66の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号77の前記アミノ酸配列を含むか、
j. 前記VHは、配列番号68の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号77の前記アミノ酸配列を含むか、
k. 前記VHは、配列番号72の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号77の前記アミノ酸配列を含むか、
l. 前記VHは、配列番号55の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号78の前記アミノ酸配列を含むか、
m. 前記VHは、配列番号63の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号78の前記アミノ酸配列を含むか、
n. 前記VHは、配列番号66の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号78の前記アミノ酸配列を含むか、
o. 前記VHは、配列番号68の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号78の前記アミノ酸配列を含むか、
p. 前記VHは、配列番号72の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号78の前記アミノ酸配列を含むか、
q. 前記VHは、配列番号55の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号79の前記アミノ酸配列を含むか、
r. 前記VHは、配列番号63の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号79の前記アミノ酸配列を含むか、
s. 前記VHは、配列番号66の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号79の前記アミノ酸配列を含むか、
t. 前記VHは、配列番号68の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号79の前記アミノ酸配列を含むか、
u. 前記VHは、配列番号72の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号79の前記アミノ酸配列を含むか、または
v. 前記VHは、配列番号75の前記アミノ酸配列を含み、前記VLは、配列番号80の前記アミノ酸配列を含む、請求項11に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記抗原結合タンパク質は、重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含み、
a. 前記HCは、配列番号9のアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有し、前記LCは、配列番号40のアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有するか、または
b. 前記HCは、配列番号39のアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有し、前記LCは、配列番号44のアミノ酸配列との少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - a. 前記HCは、配列番号9の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号40の前記アミノ酸配列を含むか、
b. 前記HCは、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号40の前記アミノ酸配列を含むか、
c. 前記HCは、配列番号27のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号40の前記アミノ酸配列を含むか、
d. 前記HCは、配列番号30のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号40の前記アミノ酸配列を含むか、
e. 前記HCは、配列番号32のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号40の前記アミノ酸配列を含むか、
f. 前記HCは、配列番号36のアミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号40の前記アミノ酸配列を含むか、
g. 前記HCは、配列番号19の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号41の前記アミノ酸配列を含むか、
h. 前記HCは、配列番号27の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号41の前記アミノ酸配列を含むか、
i. 前記HCは、配列番号30の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号41の前記アミノ酸配列を含むか、
j. 前記HCは、配列番号32の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号41の前記アミノ酸配列を含むか、
k. 前記HCは、配列番号36の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号41の前記アミノ酸配列を含むか、
l. 前記HCは、配列番号19の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号42の前記アミノ酸配列を含むか、
m. 前記HCは、配列番号27の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号42の前記アミノ酸配列を含むか、
n. 前記HCは、配列番号30の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号42の前記アミノ酸配列を含むか、
o. 前記HCは、配列番号32の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号42の前記アミノ酸配列を含むか、
p. 前記HCは、配列番号36の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号42の前記アミノ酸配列を含むか、
q. 前記HCは、配列番号19の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号43のアミノ酸配列を含むか、
r. 前記HCは、配列番号27の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号43の前記アミノ酸配列を含むか、
s. 前記HCは、配列番号30の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号43の前記アミノ酸配列を含むか、
t. 前記HCは、配列番号32の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号43の前記アミノ酸配列を含むか、
u. 前記HCは、配列番号36の前記アミノ酸配列を含み、前記LCは、配列番号43の前記アミノ酸配列を含むか、または
v. 前記HCは、配列番号39の前記アミノ酸配列を有し含み、前記LCは、配列番号44の前記アミノ酸配列を含む、請求項14に記載の抗原結合タンパク質。 - 配列番号1のヒトLCATポリペプチドへの結合に対して、請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質と競合する、抗原結合タンパク質。
- a. 配列番号81のCDRH1、配列番号93のCDRH2、配列番号95のCDRH3、配列番号112のCDRL1、配列番号114のCDRL2、および配列番号116のCDRL3を含む、抗原結合タンパク質と競合するか、
b. 配列番号92のCDRH1、配列番号94のCDRH2、配列番号111のCDRH3、配列番号113のCDRL1、配列番号115のCDRL2、および配列番号120のCDRL3を含む、抗原結合タンパク質と競合するか、
c. 配列番号45のVHおよび配列番号76のVLを含む、抗原結合タンパク質と競合するか、または
d. 配列番号75のVHおよび配列番号80のVLを含む、抗原結合タンパク質と競合する、請求項16に記載の抗原結合タンパク質。 - 配列番号1からなるLCATポリペプチドの領域内に位置するアミノ酸に結合し、前記領域は、包括的な配列番号1のアミノ酸255〜アミノ酸389である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1からなるLCATポリペプチドの領域内に位置するアミノ酸に結合し、前記領域は、包括的な配列番号1のアミノ酸255〜アミノ酸374である、請求項18に記載の抗原結合タンパク質。
- 次の領域:
a. 包括的な配列番号1のアミノ酸255〜アミノ酸262の前記領域、
b. 包括的な配列番号1のアミノ酸315〜アミノ酸321の前記領域、および
c. 包括的な配列番号1のアミノ酸341〜アミノ酸374の前記領域、のうちの1つ以上の内にあるアミノ酸に結合する、請求項19に記載の抗原結合タンパク質。 - 領域(a)、(b)、および(c)にあるアミノ酸に結合する、請求項20に記載の抗原結合タンパク質。
- 次の領域:
a. 包括的な配列番号1のアミノ酸255〜アミノ酸262の前記領域、
b. 包括的な配列番号1のアミノ酸315〜アミノ酸321の前記領域、
c. 包括的な配列番号1のアミノ酸341〜アミノ酸343の領域、および
d. 包括的な配列番号1のアミノ酸350〜アミノ酸374の領域、のうちの1つ以上の内にあるアミノ酸に結合する、請求項19に記載の抗原結合タンパク質。 - 領域(a)、(b)、(c)、および(d)内のアミノ酸に結合する、請求項22に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のS255、R256、M257、A258、W259、P260、Y315、V317、G318、L319、P320、T321、Y341、E342、D343、T350、R351、E354、L355、C356、G357、L358、Q360、R362、V367、H368、L369、P371、H373、およびG374からなる群から選択される前記アミノ酸のうちの少なくとも12個に結合する、請求項18に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のアミノ酸S255、R256、M257、A258、W259、P260、Y315、V317、G318、L319、P320、T321、Y341、E342、D343、T350、R351、E354、L355、C356、G357、L358、Q360、R362、V367、H368、L369、P371、H373、およびG374に結合する、請求項24に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のアミノ酸R256、M257、A258、P260、D262、Y315、V317、G318、L319、P320、Y341、E342、D343、T350、R351、E354、L355、G357、L358、Q360、G361、R362、P366、V367、H368、L369、P371、H373、G374、およびH389からなる群から選択される前記アミノ酸のうちの少なくとも15個に結合する、請求項18に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のアミノ酸R256、M257、A258、P260、D262、Y315、V317、G318、L319、P320、Y341、E342、D343、T350、R351、E354、L355、G357、L358、Q360、G361、R362、P366、V367、H368、L369、P371、H373、G374、およびH389に結合する、請求項26に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1からなるLCATポリペプチドの領域内に位置するアミノ酸に結合し、
a. 前記領域は、包括的なアミノ酸315〜アミノ酸399であるか、または
b. 前記領域は、包括的なアミノ酸343〜アミノ酸399である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - 次の領域:
a. 包括的な配列番号1のアミノ酸350〜アミノ酸375の領域、
b. 包括的な配列番号1のアミノ酸385〜アミノ酸399の領域、のうちの1つ以上の内にあるアミノ酸に結合する、請求項28に記載の抗原結合タンパク質。 - 領域(a)および(b)内のアミノ酸に結合する、請求項29に記載の抗原結合タンパク質。
- 次の領域:
a. 包括的な配列番号1のアミノ酸315〜アミノ酸317の領域、
b. 包括的な配列番号1のアミノ酸350〜アミノ酸375の前記領域、および
c. 包括的な配列番号1のアミノ酸385〜アミノ酸399の前記領域、のうちの1つ以上の内にあるアミノ酸に結合する、請求項28に記載の抗原結合タンパク質。 - 領域(a)、(b)、および(c)内のアミノ酸に結合する、請求項31に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のY315、V317、D343、T350、R351、E354、G357、Q360、G361、Q365、P366、V367、H368、L369、L370、P371、L372、H373、I375、L385、E388、H389、A392、L395、G396、A397、Y398、およびR399からなる群から選択される前記アミノ酸のうちの少なくとも12個に結合する、請求項28に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のアミノ酸Y315、V317、D343、T350、R351、E354、G357、Q360、G361、Q365、P366、V367、H368、L369、L370、P371、L372、H373、I375、L385、E388、H389、A392、L395、G396、A397、Y398、およびR399に結合する、請求項33に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のY315、V317、E342、D343、T350、R351、E354、G357、Q360、G361、P364、P366、V367、H368、L369、L370、P371、L372、H373、L385、E388、H389、A392、L395、G396、A397、Y398、およびR399からなる群から選択される前記アミノ酸のうちの少なくとも12個に結合する、請求項28に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1のアミノ酸Y315、V317、E342、D343、T350、R351、E354、G357、Q360、G361、P364、P366、V367、H368、L369、L370、P371、L372、H373、L385、E388、H389、A392、L395、G396、A397、Y398、およびR399に結合する、請求項35に記載の抗原結合タンパク質。
- エピトープに結合し、前記エピトープは、
a. 配列番号1のアミノ酸255〜アミノ酸389、
b. 配列番号1のアミノ酸315〜アミノ酸399、または
c. 配列番号1のアミノ酸342〜アミノ酸399、の内に位置する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記エピトープは、立体配座および/または不連続エピトープである、請求項37に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質は、次の特徴:
a. モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多特異性抗体であるか、
b. IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4型のものであるか、
c. Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、またはFv断片であるか、
d. 二特異性抗体、1本鎖抗体、ドメイン抗体、またはナノボディであるか、
e. マウス、ラット、ラクダ科動物、またはウサギから選択される哺乳類源に由来するか、あるいは
f. 標識されているか、のうちの1つ以上を有する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - 請求項1〜39のうちのいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗原結合タンパク質を含む、薬学的組成物。
- 心血管疾患を治療するために使用される薬剤、コレステロール関連障害を治療するために使用される薬剤、アテローム性動脈硬化症を治療するために使用される薬剤、抗炎症剤、抗血栓症剤、抗糖尿病剤、およびサイトカインからなる群から選択されるさらなる活性剤をさらに含む、請求項40に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質をコードする、核酸分子。
- 請求項42に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項42に記載の核酸または請求項43に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜39のうちのいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質を作製する方法であって、前記抗原結合タンパク質を分泌する宿主細胞から前記抗原結合タンパク質を調製することを含む、方法。
- 治療法において使用するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、または請求項40もしくは41に記載の薬学的組成物。
- 対象におけるコレステロールレベルを減少させること、または対象におけるHDL−C血清レベルを増加させることにおいて使用するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、または請求項40もしくは41に記載の薬学的組成物。
- コレステロール関連障害、心血管疾患、炎症性病態、血栓症関連病態、血液障害、貧血症、慢性腎疾患、およびLCAT欠損症に関連する病態からなる群から選択される病態を治療することまたは予防することにおいて使用するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、または請求項40もしくは41に記載の薬学的組成物。
- 請求項46〜48のうちのいずれか1項に記載の使用のための請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、または請求項40もしくは41に記載の薬学的組成物であって、
a. 前記心血管疾患またはコレステロール関連障害は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、虚血、末梢血管疾患、冠動脈疾患、冠性心疾患、心筋梗塞、高血圧、高塩素血症(hypercholerolemia)、代謝症候群、脂質異常症、糖尿病、インスリン抵抗性、およびアルツハイマー病からなる群から選択され、
b. 前記炎症性疾患は、関節炎、敗血症、敗血症性ショック、喘息、慢性肺炎症性疾患、狼瘡、および炎症性腸疾患からなる群から選択され、
c. 前記血栓症関連病態は、心筋梗塞、深部静脈血栓症、塞栓症、血小板減少性(thrombocytopic)紫斑病、および微小血管症からなる群から選択される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、または請求項40もしくは41に記載の薬学的組成物。 - 請求項46〜48のうちのいずれか1項に記載の使用のための請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、または請求項40もしくは41に記載の薬学的組成物であって、前記抗原結合タンパク質または薬学的組成物は、スタチン、CETP阻害剤、心血管剤、コレステロール低下剤、ACE阻害剤、ACAT阻害剤、アルドステロン拮抗薬、α遮断薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、抗不整脈剤、アポA−1薬剤、β遮断薬、胆汁酸封鎖剤(sequesterant)、カルシウムチャネル遮断薬、脂質異常症薬剤、およびエンドセリン受容体拮抗薬、LCAT活性化剤、フィブラート、PPAR作動薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗血栓症剤、抗糖尿病剤、ならびにサイトカインからなる群から選択されるさらなる活性剤と組み合わせて投与される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、または請求項40もしくは41に記載の薬学的組成物。
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