JP2020500852A - 抗angptl8抗体を用いて肥満を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は配列表を含有し、この配列表はASCIIフォーマットで電子的に提出されており、これにより、参照によってその全体を組み入れる。前記ASCIIコピーは、2017年11月10日に作成され、配列表_30PCT.TXTと命名され、サイズは158キロバイトである。
a)完全ヒトモノクローナル抗体である;
b)配列番号337により定義されるヒトANGPTL8のN末端領域での線形エピトープに特異的に結合する;
c)配列番号337により定義されるヒトANGPTL8のN末端領域での線形エピトープに結合しない;
d)配列番号338のヒトANGPTL3ペプチドのN末端コイルドコイル領域にも、配列番号339のヒトANGPTL4ペプチドのN末端コイルドコイル領域にも結合しない;
e)表面プラズモン共鳴により測定した場合、25℃、約150pM未満のKDでヒトANGPTL8に結合し、25℃、約90pM未満のKDでサルANGPTL8に結合する;
f)約10mg/kgの用量で皮下に投与された場合、哺乳動物においてトリグリセリドレベルを約68%(最大)低下させる;
g)約5mg/kgから約25mg/kgの範囲に及ぶ用量で皮下に投与された場合、約7日から21日の範囲に及ぶ期間、哺乳動物においてトリグリセリドレベルを低下させる;
h)配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、162、178、194、210、226、242、258、266、274、282、290、298、306、314および330からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)を含む;
i)配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、および322からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含む;または
j)参照抗体と交差競合し、参照抗体が表1のHCVRおよびLCVRアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列を含む;
のうちの1つまたはそれ以上を示す。
(a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、268、276、284、292、300、308、316および332からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、270、278、286、294、302、310、318、および334からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、272、280、288、296、304、312、320および336からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252および324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、および326からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256および328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む。
慢性療法として長期使用のために本発明の抗体を想定してもよい。
「アンジオポエチン様タンパク質8」またはANGPTL8は、タンパク質のアンジオポエチンファミリーのメンバーであり、TD26、RIFL、リパシン、C19orf80およびベータトロフィンと呼ばれることもある。「ANGPTL8」とは、本明細書で使用される場合、配列番号340のアミノ酸残基1〜177に示されるアミノ酸配列を含むヒトANGPTL8のことである。完全長ヒトANGPTL8アミノ酸配列は、シグナル配列を含み、ジェンバンク受託番号NP_061157.3にも見出すことが可能であり、ヒトANGPTL8をコードする完全長核酸配列は公知である(Ejarque、ら、2017年 Transl Res 184:35〜44頁)。ヒトANGPTL8のN末端コイルドコイルドメインは配列番号340のアミノ酸残基1〜39にまたがり、配列番号337としても表される。本明細書でのタンパク質、ポリペプチドおよびタンパク質断片への言及はすべて、非ヒト種由来であると明確に指定されていなければ、それぞれのタンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質断片のヒトバージョンのことである。したがって、表現「ANGPTL8」は、非ヒト種由来である、例えば、「マウスANGPTL8」、「サルANGPTL8」、等と指定されていなければ、ヒトANGPTL8を意味する。
本発明はpH依存性結合特性を有する抗ANGPTL8抗体を含む。例えば、本発明の抗ANGPTL8抗体は、中性pHと比べた場合、酸性pHではANGPTL8への結合の低減を示す場合がある。代わりに、本発明の抗ANGPTL8抗体は、中性pHと比べた場合、酸性pHではANGPTL8への結合の増強を示す場合がある。表現「酸性pH」は、約6.2未満のpH値、例えば、約6.0、5.95、5,9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0またはそれ未満を含む。本明細書で使用される場合、表現「中性pH」は約7.0から約7.4のpHを意味する。表現「中性pH」は、約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、および7.4のpH値を含む。
本発明のある特定の実施形態に従えば、1つまたはそれ以上の突然変異を含むFcドメインを含む抗ANGPTL8抗体が提供され、この突然変異は、例えば、中性pHと比べた場合、酸性pHでFcRn受容体への抗体結合を増強するまたは減少させる。例えば、本発明は、FcドメインのCH2またはCH3領域に突然変異を含む抗ANGPTL8抗体を含み、ここでは突然変異(複数可)は酸性環境では(例えば、pHが約5.5から約6.0の範囲に及ぶエンドソームでは)FcRnに対するFcドメインの親和性を増加する。そのような突然変異は、動物に投与されると、抗体の血清半減期を増加させる場合がある。そのようなFc改変の非限定的例は、例えば、250位(例えば、EまたはQ);250位および428位(例えば、LまたはF);252位(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254位(例えば、SまたはT)、および256位(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)での改変;または428位および/もしくは433位(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)ならびに/もしくは434位(例えば、A、W、H、FまたはY[N434A、N434W、N434H、N434FまたはN434Y])での改変;または250位および/もしくは428位での改変;または307位もしくは308位(例えば、308F、V308F)、および434位での改変を含む。一実施形態では、改変は、428L(例えば、M428L)および434S(例えば、N434S)改変;428L、259I(例えば、V259I)、および308F(例えば、V308F)改変;433K(例えば、H433K)および434(例えば、434Y)改変;252、254、および256(例えば、252Y、254T、および256E)改変;250Qおよび428L改変(例えば、T250QおよびM428L)、ならびに307および/または308改変(例えば、308Fまたは308P)を含む。さらに別の実施形態では、改変は265A(例えば、D265A)および/または297A(例えば、N297A)改変を含む。
本発明は、ANGPTL8に高親和性で結合する抗体およびその抗原結合断片を含む。例えば、本発明は、本明細書の実施例3および4に定義されるアッセイフォーマット、または実質的に類似するアッセイにおいて、例えば、マウスIgG2a Fc C末端融合物との組換えANGPTL8タンパク質を使用して、25℃で、または37℃で表面プラズモン共鳴(SPR)により測定した場合、ヒトまたはサルANGPTL8に約150nM未満のKDで結合する抗ANGPTL8抗体を含む。ある特定の実施形態に従えば、例えば、本明細書の実施例3および4に定義されるアッセイフォーマット、または実質的に類似するアッセイを使用して、表面プラズモン共鳴により測定した場合、約90nM未満、または約50nM未満、約3nM未満、約2nM未満、約1nM未満、約900pM未満、約500pM未満、約300pM未満、約150pM未満、もしくは約90pM未満のKDで、25℃または37℃でヒトまたはサルANGPTL8に結合する抗ANGPTL8抗体を提供する。
配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、および322からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含む;または参照抗体と交差競合してもよく、参照抗体は、表1のHCVRおよびLCVRアミノ酸配列のいずれかからなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列を含む。
(a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、268、276、284、292、300、308、316および332からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、270、278、286、294、302、310、318、および334からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、272、280、288、296、304、312、320および336からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252および324からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、および326からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;ならびに
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192、208、224、240、256および328からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含んでいてもよい。
本発明の抗体が結合するエピトープは、ANGPTL8タンパク質の3つまたはそれ以上の(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれよりも多い)アミノ酸の単一近接配列からなるものでもよい。代わりに、エピトープは、ANGPTL8の複数の非近接アミノ酸(またはアミノ酸配列)からなるものでもよい。
本発明の抗ANGPTL8抗体は、完全ヒト(天然に存在しない)抗体が可能である。完全ヒトモノクローナル抗体を含む、モノクローナル抗体を産生するための方法は当技術分野では公知である。そのようないかなる公知の方法も、ヒトANGPTL8に特異的に結合するヒト抗体を作成する本発明の状況で使用することが可能である。
本発明の抗ANGPTL8抗体および抗体断片は、記載されている抗体のアミノ酸配列とは異なるがヒトANGPTL8に結合する能力を保持しているアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのような変異抗体および抗体断片は、親配列と比べた場合、アミノ酸の1つまたはそれ以上の付加、欠失、または置換を含むが、記載されている抗体の生物活性と本質的に等しい生物活性を示す。同様に、本発明の抗ANGPTL8抗体コードDNA配列は、開示されている配列と比べた場合、ヌクレオチドの1つまたはそれ以上の付加、欠失、または置換を含むが、本発明の抗ANGPTL8抗体または抗体断片に本質的に生物学的同等性の抗ANGPTL8抗体または抗体断片をコードする配列を包含する。そのような変異アミノ酸およびDNA配列の例は上で考察されている。
本発明の抗体は単一特異性でも多特異性(例えば、二重特異性)でもよい。多特異性抗体は1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的な、または1つよりも多い標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有していてもよい。例えば、Tuttら、1991年、J.Immunol.147:60〜69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol.22:238〜244頁を参照されたい。本発明の抗ANGPTL8抗体は別の機能分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結するまたはこれと共発現することが可能である。例えば、抗体またはその断片は、別の抗体または抗体断片のような1つまたはそれ以上の他の分子実体に機能的に連結させて(例えば、化学カップリング、遺伝子融合、非共有会合によりまたは他の方法で)、第2の結合特異性を有する二重特異性または多特異性抗体を産生することが可能である。
本発明は、本発明の抗ANGPTL8抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、改善された移動、送達、耐久性などを提供する適切な担体、賦形剤、および他の薬剤と一緒に処方される。多数の適切な製剤が全ての薬剤師に知られている処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに見出すことが可能である。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、オイル、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CAのような)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳濁液、乳濁液カーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311頁も参照されたい。
本発明は、血中トリグリセリドまたは脂質レベルを低減することができる薬剤のような治療部分にコンジュゲートされたヒト抗ANGPTL8モノクローナル抗体(免疫コンジュゲート)を包含する。抗ANGPTL8抗体にコンジュゲートしてもよい治療部分のタイプは、処置する状態および達成される所望の治療効果を考慮に入れることになる。例えば、高トリグリセリド血症、または血中トリグリセリドを低下させる、および/もしくは正常な血中トリグリセリドレベルを維持するのが望ましい他の任意の状態を処置するためには、薬剤をANGPTL8抗体にコンジュゲートしてもよい。代わりに、所望の治療効果が高トリグリセリド血症、または高い、もしくは制御されていない血中トリグリセリドレベルから生じる他の任意の状態に関連する続発症または症状を処置することである場合、その状態の続発症または症状を処置するのに適した薬剤をコンジュゲートするのが有利である可能性がある。免疫コンジュゲートを形成するための適切な薬剤の例は当技術分野では公知であり、例えば、国際特許第05/103081号を参照されたい。
本抗体は、例えば、高トリグリセリド血症に罹っている患者において血中トリグリセリドレベルを低下させるのに、およびANGPTL8の活性を阻害するのが有益である広範囲の状態および障害の処置にも有用である。したがって、抗体は、例えば、現行の処置に関連する望ましくない副作用の1つまたはそれ以上を低減するおよび/または除去しつつ、内分泌系、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系、および胃腸管系の疾患もしくは状態または関連する症状もしくは続発症を予防する、処置する、または軽減する用途がある可能性がある。
併用療法は、本発明の抗ANGPTL8抗体および本発明の抗体と、または本発明の抗体の生物学的に活性な断片と組み合わせるのが有利である任意の追加の治療薬を含んでいてもよい。
本発明のある特定の実施形態に従えば、抗ANGPTL8抗体の多回用量(または、抗ANGPTL8抗体と本明細書で言及される追加の治療活性薬剤のいずれかの組合せを含む医薬組成物)は、既定の時間経過にわたり対象に投与してもよい。本発明のこの態様に従った方法は、本発明の抗ANGPTL8抗体の多回用量を対象に順次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「順次投与する」とは、抗ANGPTL8抗体のそれぞれの用量が異なる時点で、例えば、既定の間隔(例えば、時間、日、週または月)が開けられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、抗ANGPTL8抗体の最初の単回用量、続いて抗ANGPTL8抗体の1つまたはそれ以上の第2の用量、場合により、続いて抗ANGPTL8抗体の1つまたはそれ以上の第3の用量を患者に順次投与することを含む方法を含む。
本発明の抗ANGPTL8抗体を使用して、例えば、診断目的で、サンプルにおいてANGPTL8を検出するおよび/または測定してもよい。例えば、抗ANGPTL8抗体、またはその断片を使用して、ANGPTL8の異常な発現(例えば、過剰発現、過小発現、発現の欠如、等)を特徴とする状態または疾患を診断してもよい。ANGPTL8についての例示的診断アッセイは、例えば、患者から得たサンプルを本発明の抗ANGPTL8抗体に接触させることを含んでいてもよく、抗ANGPTL8抗体は検出可能な標識もしくはレポーター分子で標識されている、または患者サンプルからANGPTL8タンパク質を選択的に単離する捕捉リガンドとして使用する。代わりに、非標識抗ANGPTL8抗体は、それ自体が検出できるほどに標識されている第2の抗体と組み合わせて診断用途に使用することが可能である。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35S、もしくは125Iのような放射性同位元素;フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミンのような蛍光もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼのような酵素が可能である。
抗ANGPTL8抗体は、C末端マウスIgG2aタグ(配列番号340参照)と一緒に発現される組換えヒトANGPTL8を含む免疫原を用いて、VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリン重およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む操作マウス)を免疫することにより得られた。抗体免疫応答はANGPTL8特異的免疫アッセイによりモニターした。所望の免疫応答が達成されると、いくつかの完全ヒト抗ANGPTL8抗体は、米国特許出願公開第2007/0280945号A1に記載される抗原陽性B細胞から産生した。前記特許文献は参照によりその全体を本明細書に組み込む。
表1は、本発明の選択された抗ANGPTL8抗体の重および軽鎖可変領域アミノ酸ならびにCDRのアミノ酸配列識別子を示している。対応する核酸配列識別子は表2に示されている。
ANGPTL3[国際公開第2012/174178号A1;Leeら、(2009)JBC、284:13735〜13745頁]およびANGPTL4[Desaiら、(2007)PNAS、104:11766〜11771頁]のN末端コイルドコイル領域に結合する抗体がANGPTLタンパク質のLPL阻害活性を遮断することは以前に立証されていた。本実験では、ANGPTL8に対する抗体を、ANGPTL8のN末端領域由来のペプチドへの結合について試験した。
これらの実験条件下では、500nMのhANGPTL8、hANGPTL3、またはhANGPTL4ペプチドによりブランク抗hFc表面に示される最大非特異的結合シグナルは3RUであった。したがって、3RU非特異的バックグランドの3倍であるシグナル(すなわち、≧9RU)を有する結合相互作用は特異的結合相互作用と見なした。この基準に基づいて、9RU未満の抗体−ペプチド結合シグナルは非結合と見なした(表1中NB)。
完全長ヒトおよびカニクイザルANGPTL8タンパク質に結合するANGPTL8抗体H4H15341Pについての平衡解離定数(KD)を、リアルタイム表面プラズモン共鳴ベースのMASS−1バイオセンサープラットホームを使用して決定した。アッセイでは、ヒトまたはサルANGPTL8タンパク質が固定化されているセンサー表面上にH4H15341Pを注射した。結合研究はすべて、10mMのHEPES pH7.4、150mMのNaCl、3mMのEDTA、および0.05% v/v サーファクタントTween−20(HBS−ETランニングバッファー)において25℃で実施した。HCAセンサー表面は先ずアミンカップリングヤギ抗マウスIgG2aポリクローナル抗体(Southern Biotech、#1080−01)により誘導体化し、次にその上にC末端マウスIgG2a Fcタグ(hANGPTL8−mFc;配列番号340)と一緒に発現されたヒトANGPTL8またはC末端マウスIgG2a Fcタグ(MfANGPTL8−mFc;配列番号341)と一緒に発現されたサルANGPTL8がおおよそ30RU(結合単位)捕捉された。異なる濃度のANGPTL8 mAbは先ず、HBS−ETランニングバッファー(300nM〜1.23nM;3倍連続希釈)で製造し、次にANGPTL8−mFc捕捉表面上に流速30μL/分で4分間注射し、続いてHBS−ETランニングバッファーにおいて結合mAbを10分間解離させた。
抗体H4H15341Pはセンサー表面に固定化されたヒトとサルANGPTL8タンパク質の両方に結合し、記録された解離段階中は測定可能な解離を示さなかった。結合親和性の概算を得るために、解離速度定数Kdは実験条件下の上限検出限界1.0E−05 1/sに固定した。hANGPTL8−mFcおよびMfANGPTL8−mFcに結合するH4H15341Pの平衡解離定数(KD)値はそれぞれ117pMおよび86pMまたはそれ以下であると推定した。
ヒトおよびサルANGPTL8タンパク質へのANGPTL8抗体の結合を
Octet HTXバイオセンサープラットホーム(ForteBio、Pall Life Sciencesの一部門)を用いたバイオレイヤー干渉法を使用して調べた。実験はすべて、10mMのHEPES pH7.4、150mMのNaCl、0.05% v/v サーファクタントTween−20および1mg/mlのBSAにおいて、反応多重ウェルプレートを1000rpmで撹拌しながら25℃で実施した。C末端マウスIgG2a Fcタグ(hANGPTL8−mFc;配列番号340)付きで産生されたヒトANGPTL8またはC末端マウスIgG2a Fcタグ(MfANGPTL8−mFc;配列番号341)付きで産生されたカニクイザルANGPTL8はおおよそ1.6nmが、10μg/mLのそれぞれのタンパク質を含有するウェルにセンサーを4分間浸すことにより抗mFc(AMC)Octetバイオセンサー上で捕捉した。同じ条件下で、同じmFcタグ付の負の対照タンパク質(hLDLR−mFC)もAMCセンサーに結合させた。次に、4つのセンサー全て、3つはタンパク質結合および1つはブランク、は100nMの異なるANGPTL8モノクローナル抗体またはアイソタイプ対照を含有するウェルに4分間浸した。4分間の結合工程後に観察された結合シグナルは表7にまとめている。
本研究で試験した25のANGPTL8 mAbのうち、24の抗体が無関係な対照センサーチップ上の最大結合シグナルよりも高い結合シグナルを示した(0.03nm;この値を使用してバックグランドの何倍として結合シグナルを計算した)。24のヒトANGPTL8バインダーのうち、20はサルANGPTL8タンパク質上での陽性結合を示した。サルANGPTL8タンパク質に結合しなかった4つの抗体も、バックグランド結合シグナルの1〜2倍の間の値を有する低結合シグナルをヒトANGPTL8タンパク質上で示した。ヒトANGPTL8タンパク質に結合する24の抗体では、4つの抗体(H4H15362P2、H4H15321P、H4H15330P、H4H15367P2)がバックグランドの10倍の結合シグナルを示した。別のグループの12の抗体はバックグランドの5〜10倍の間の結合シグナルを示した。残りの抗体はバックグランドレベルの1〜5倍の間の結合シグナルでヒトANGPTL8タンパク質に結合した。
血清トリグリセリド(TG)レベルに対する抗hANGPTL8抗体の効果はヒト化ANGPTL8マウスにおいて決定した。マウスは実験の7日前に予め出血させて5頭のマウスの群に入れ、それぞれを抗体ごとに試験した。抗体は、研究の0日目に皮下注射により10mg/kg用量で投与した(抗hANGPTL8および無関係な特異性を有するアイソタイプ適合(hIgG4)対照)。マウスは抗体注射後連続日で出血させ(非断食)、TGレベルをADVIA(登録商標)1800血清化学アナライザー(Siemens)により血清中で決定した。平均はすべての試験抗体について時点ごとに計算した。結果は、血清TG濃度の(平均±SEM)として表されるが、表8〜13に示されている。循環抗hANGPTL8抗体(血清Ab)のレベルも標準ELISAアッセイを使用して決定した。手短に言えば、プレートをヤギ抗ヒトFc抗体(Sigma−Aldrich)で被覆して血清Abを捕捉した。次に、血清をプレートに添加し、捕捉抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG抗体(Sigma−Aldrich)を使用して化学発光により検出した。結果は、(平均±SEM)として表されるが、表14〜19に示されている。対照:アイソタイプ適合対照Abを受けたマウス。
循環TGレベルに対するhANGPTL8への25のmAbの効果はヒト化ANGPTL8マウスにおいて試験した。抗体H4H15341Pは、投与後循環TGの有意な低下(最大68%平均)をもたらした(対照mAbと比べて)。
血清トリグリセリド(TG)に対するhANGPTL8 mAb、H4H15341P、の異なる用量の効果をヒト化ANGPTL8マウスにおいて評価した。マウスは実験の7日前に予め出血させて5頭のマウスの群に入れ、それぞれを用量ごとに試験した。H4H15341Pは、研究の0日目に単回用量皮下注射により1、5、10および25mg/kgでならびに無関係な特異性を有するアイソタイプ適合(hIgG4)対照を10mg/kgで投与した。マウスは抗体注射後2、7,14および21日目に出血させ(非断食)、TGレベルをADVIA(登録商標)1800血清化学アナライザー(Siemens)により血清中で決定した。平均は時点ごとに計算した。結果は、血清TG濃度の(平均±SEM)として表されるが、図1Aに示されている。
循環TGおよびコレステロールレベルに対する4つの異なる用量のH4H15341P(抗hANGPTL8)の効果をヒト化ANGPTL8マウスにおいて試験した。H4H15341Pにより血清TGの用量依存的な持続する有意な低下(最大66%平均、対照mAbと比べて)がもたらされ、5mg/kgが最低の有効用量であった。全コレステロールレベルに対しては効果は観察されなかった。
LPL活性に対するhANGPTL8 mAb(H4H15341P)投与の効果をヒト化ANGPTL8マウスにおいて評価した。マウスは実験の7日前に予め出血させて5頭のマウスの群に入れ、それぞれをmAbごとに試験した。H4H15341Pおよび対照Abは、研究の0日目に単回用量皮下注射により10mg/kg用量で投与した。研究4日目、マウスに尾部静脈を介する静脈注射によりヘパリンを250U/kgで投与し、これは血管内皮表面からLPLを放出する。5分後、マウスは後眼窩から出血させ、ヘパリン後血漿を収集して分画し、LPLをヘパリン−セファロースクロマトグラフィーを使用して肝性ヘパリンから分離した。ヘパリン後血漿は、GE Akta Primeにより制御される1.0−mlヘパリン−セファロースHiTrapカラム(GE Healthcare)上に充填し、0.25MのNaCl、20%のグリセロール、1%のBSA、10mMのリン酸ナトリウム、pH6.5で平衡化した。カラムは10mlの平衡バッファーで洗浄し、30mlのNaCl勾配(20%のグリセロール、1%のBSA、10mMのリン酸ナトリウム、pH6.5中0.25〜1.5M)で溶出した。得られた画分は肝性リパーゼによりプールし、LPLピークおよびリパーゼ活性はInvitrogen Enzchekリパーゼ基質(カタログ番号E33955)を使用してアッセイした。動態反応はMolecular Devices SpectraMax i3プレートリーダー上482nm励起/518nm放出で読み取った。結果は、相対的蛍光単位(RFU)(平均±SEM)として表され、図3Aおよび3Bに示されている。対照Abとはアイソタイプ適合負の対照Abを受けたマウスのことである。
結果によれば、ヒト化ANGPTL8マウスにH4H15341P(抗hANGPTL8)を投与するとLPL活性は有意に増加し、肝性リパーゼ活性には何の効果もないことが明らかになった。
トリグリセリドクリアランスに対するmAb H4H15341Pを用いたANGPTL8阻害の効果を急性脂肪負荷により評価した。ヒト化ANGPTL8マウスは実験の8日前に予め出血させて6頭のマウスの群に入れ、それぞれをmAbごとに試験した。H4H15341Pおよびアイソタイプ適合対照Abは、研究の0日目に単回用量皮下注射により10mg/kg用量で投与した。研究4日目、マウスは、2.5μl/g体重での20%のイントラリピッド(Baxer Healthcare、IL)の静脈内投与に続いて4日間断食した。TGレベルは、引き続く時点で尾部静脈から収集した血液で評価した。結果は、TG濃度の(平均±SEM)として表され、図4に示されている。対照Abとはアイソタイプ適合負の対照Abを受けたマウスのことである。
ヒト化ANGPTL8マウスにH4H15341P(抗hANGPTL8)を投与すると、対照抗体と比べて、急性脂肪負荷後のTGレベルは有意に低くなる。これらのデータから、H4H15341Pが、ANGPTL8を遮断することにより、循環からの加速されたTGクリアランスを促進することが示唆される。
HiSense線形ペプチドを使用するPepscan分析を用いて抗体H4H15341PおよびH4H15367P2についての線形エピトープを確立した。研究はPepscan Presto BV(Zuidersluisweg 2、8243RC Lelystad、The Netherlands)で行った。Pepscanデータはすべて、自社で開発されPostgreSQLストーレッジバックエンド上に築かれた商標登録されたデータベースアプリケーションであるソフトウェアパッケージPeplab(商標)に保管する。
標的分子のエピトープを再構築するため、ペプチドのライブラリーを合成した。アミノ官能化ポリプロピレン支持体は、商標登録された親水性ポリマー製剤を移植し、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と一緒にジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC)を使用してt−ブチルオキシカルボニル−ヘキサメチレンジアミン(BocHMDA)と反応させ、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBoc基を引き続き切断することにより得た。標準Fmocペプチド合成を使用して、カスタム修正されたJANUSリキッドハンドリング装置(Perkin Elmer)によりアミノ官能化ポリプロピレン支持体上でペプチドを合成した。
標的タンパク質を正の対照としてミニカード上に結合させた。アンジオポエチン様タンパク質8(hANGPTL8−mFc)をアレイ上に結合させるため、2つの架橋剤、m−マレイミドベンゾイル−Nヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)およびグルタルアルデヒド(GDA)を使用した。MBSでは、40μlのhANGPTL8−mFcを1μlのMBS(2mg/ml)と混合し、室温で45分間インキュベートし、次にアレイ上のリンカーモチーフCGGCGG(配列番号346)を含有する位置に適用した。GDA連結では、リン酸バッファー(pH5.0)中0.05%GDAをアレイ上に適用し、室温で4時間インキュベートし、次にリン酸バッファーpH8.0中5または20μg/mlの濃度でhANGPTL8−mFcをアレイ上のGlyのみを含有する位置に添加し、遊離のN末端への結合を可能にした。
合成されたペプチドのそれぞれへの抗体の結合をPEPSCANベースのELISAで試験した。ペプチドアレイは一次抗体溶液と一緒にインキュベートした(4℃で一晩)。洗浄後、ペプチドアレイは1/1000希釈の適切な抗体ペルオキシダーゼコンジュゲート(ヤギ抗ヒトHRPコンジュゲート、Southern Biotech、カタログ番号2010−05)と一緒に25℃で1時間インキュベートした。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質2,2’−アジノ−ジ−3−エチルベンズチアゾリンスルホン酸塩(ABTS)および20μl/mlの3パーセントH2O2を添加した。1時間後、発色現象を測定した。発色現象は電荷結合素子(CCD)−カメラおよび画像処理システムを用いて定量化した。
抗体結合は、抗体の濃度ならびにELISAバッファー中の競合タンパク質の量および性質を含む、要因の組合せに依存する。その上、プレコート条件(実験サンプルと一緒のインキュベーションに先立つペプチドアレイの特定の処理)は結合に影響を及ぼす。これらの詳細は以下の通りに要約される。
ラベル 希釈 サンプルバッファー 前条件付け
H4H15341P 1μg/ml 100% SQ 100% SQ
H4H15367P2 1μg/ml 100% SQ 100% SQ
負のアイソタイプ対照 1μg/ml 100% SQ 100% SQ
Pepscanバッファーおよび前条件付け(SQ)では、数は競合タンパク質の相対量を示す(ウマ血清と卵白アルブミンの組合せ)。
CCDカメラから得られる値は0から3000mAUに及ぶ範囲があり、標準96ウェルプレートELISAリーダーに類似している。結果は定量化され、Peplabデータベースに保管される。時折、ウェルは気泡を含有し、偽陽性値を生じ、カードは手作業で点検し、気泡が引き起こすいかなる値も0とスコアー化される。
合成されたペプチドの品質を検証するため、別々のセットの正および負の対照ペプチドを並行して合成した。これらのペプチドは抗体57.9を用いてスクリーニングした(Posthumusら、1990年 J Virol 64:3304〜3309頁)。
ペプチドの設計
ペプチドの以下のセット:
ヒトANGPTL8、成熟配列、NP_061157.3由来のアミノ酸22〜198
1 APMGGPELAQ HEELTLLFHG TLQLGQALNG VYRTTEGRLT KARNSLGLYG 50
51 RTIELLGQEV SRGRDAAQEL RASLLETQME EDILQLQAEA TAEVLGEVAQ 100
101 AQKVLRDSVQ RLEVQLRSAW LGPAYREFEV LKAHADKQSH ILWALTGHVQ 150
151 RQRREMVAQQ HRLRQIQERL HTAALPA 177(配列番号347)
は標的配列上で合成した。
SET1.模倣物:線形 タイプ:LIN
説明 アンジオポエチン様タンパク質8の標的配列に由来する長さ15のペプチドで1残基が相殺される。
配列(最初の10)
APMGGPELAQHEELT(配列番号348)
PMGGPELAQHEELTL(配列番号349)
MGGPELAQHEELTLL(配列番号350)
GGPELAQHEELTLLF(配列番号351)
GPELAQHEELTLLFH(配列番号352)
PELAQHEELTLLFHG(配列番号353)
ELAQHEELTLLFHGT(配列番号354)
LAQHEELTLLFHGTL(配列番号355)
AQHEELTLLFHGTLQ(配列番号356)
QHEELTLLFHGTLQL(配列番号357)
SET2.模倣物:線形 タイプ:LIN.AA
説明 set1のペプチドであるが、10位と11位の残基がAlaで置き換えられている。どちらかの位置に天然のAlaが存在すると考えられる場合、そのAlaはGlyで置き換えられる。このセットでのペプチドの順は無作為化された。アレイ上の実際の順が示されている。
配列(最初の10)
TAEVLGEVAAGQKVL(配列番号358)
VYRTTEGRLAAARNS(配列番号359)
GVYRTTEGRAAKARN(配列番号360)
VQRLEVQLRAGWLGP(配列番号361)
LTGHVQRQRAAMVAQ(配列番号362)
VLKAHADKQAAILWA(配列番号363)
LRDSVQRLEAALRSA(配列番号364)
RREMVAQQHAARQIQ(配列番号365)
VSRGRDAAQAARASL(配列番号366)
AYREFEVLKGAADKQ(配列番号367)
高厳密性条件下で試験した場合、抗体H4H15367P2は、配列1APMGGPELAQHEELT15(配列番号348)からなる1つの線形ペプチドのみに強く結合した。このサンプルは同じ条件下で2度試験し、繰り返し同じ結果が得られた。抗体H4H15367P2はアンジオポエチン様タンパク質8にも強く結合し、これは正の対照としてアレイ上に結合させた。興味深いことに、GDAカップリングと比べるとMBSを使用して結合させた標的タンパク質とは多少弱い結合が得られた。
高厳密性条件下で試験した場合、抗体H4H15341Pは一連の線形ペプチドに強く結合し、これらのペプチドは共通配列150QRQRREMVAQ159(配列番号368)を含有する。set1(天然の線形エピトープ模倣物)とset2(ダブルAla突然変異体)に記録される強度プロファイルを比較すると、残基R154、E155、およびQ159が抗体結合に不可欠であることが示される。抗体H4H15341Pはアンジオポエチン様タンパク質8にも強く結合し、これは固定化とは無関係に、正の対照としてアレイ上に結合させた。
負のアイソタイプ対照はアレイ上に存在するいかなるペプチドにも結合しなかった。さらに、アンジオポエチン様タンパク質8との検出可能な結合は記録されず、アンジオポエチン様タンパク質8は正の対照としてアレイ上に結合させた。負のアイソタイプ対照は、Pepscan ELISAにおいて使用されるヤギ抗ヒト二次コンジュゲートを用いてさらに試験した。抗体はこの二次により認識可能である。
本研究のために提供される3つの抗体はHiSenseペプチドアレイ上で試験した。2つの抗体に対して仮の線形ペプチドを確立することが可能であった。繰り返しインキュベートしたにもかかわらず、抗体負のアイソタイプ対照はアレイに結合しなかった。本研究で同定されたコアとなる仮のエピトープは以下に収載されている:
以下の実施例では、完全ヒトモノクローナル抗体を用いたANGPTL8遮断は、マウスにおいて血漿TGを減らし、LPL活性を増やし、体重および脂肪含量を低下させることが明らかにされている。上のデータに加えて、これらのデータは、ANGPTL8阻害が高トリグリセリド血症の処置の標的であり、脂肪含量および体重に追加の利益があることを示している。
抗体およびタンパク質試薬
上述のように、H4H15341Pは、Regeneron’s Velocimmune(登録商標)テクノロジープラットホーム(Macdonald、L.E.ら、2014年.PNAS USA 111:5147〜5152頁;Murphy、A.Jら、2014年.PNAS USA 111:5153〜5158頁)を使用して導き出したもので、サルおよびヒト由来のANGPTL8に対して高親和性を有する完全ヒトモノクローナル抗体である。H4H15341Pは、半抗体形成を最小限にするために(Labrijn、A.F.ら、2009年.Nature biotechnology 27:767〜771頁)ヒンジ領域に安定化突然変異(108位でセリンからプロリンへ)のあるヒトIgG4定常領域を有する(Schreier、P.H.ら、1981年 PNAS USA 78(7):4495〜4499頁)。無関係な特異性を有するアイソタイプ適合抗体を対照として使用した。
ヒトおよびサルANGPTL8へのH4H15341Pの結合は、25℃で、
10mMのHepes pH7.4、150mMのNaCl、3mMのEDTA、および0.05% v/vのサーファクタントTween−20(HBS−ET)ランニングバッファー中で表面プラズモン共鳴イメージング(SPRi)ベースのMASS−1バイオセンサーを使用して研究した。HCAセンサー表面は先ずヤギ抗マウスIgG2aポリクローナル抗体(Southern Biotech、#1080−01)とアミンカップリングし、C末端マウスIgG2a Fcタグ付で発現されたANGPTL8(hANGPTL8−mFc)またはC末端マウスIgG2a Fcタグ付で発現されたサルANGPTL8(mfANGPTL8−mFc)が約30RU捕捉された。異なる濃度のH4H15341Pは、HBS−ETランニングバッファー中で製造されるが、後にhANGPTL8−mFcまたはmfANGPTL8−mFc捕捉表面上に流速30μL/分で4分間注射し、続いてHBS−ETランニングバッファー中で10分間結合mAbを解離させた。分析物なしでのランニングバッファーの注射を実施して、結合したヤギ抗マウスIgG2aポリクローナル抗体表面からの捕捉されたmAbの自然な解離から得られるベースライン変動の引き算を可能にした。生の結合データは分析物注射の開始に整列させ、続いて参照フローセルから引き算した。処理したデータは後にScrubber(v.2.0c、BioLogic Software)を使用して解析し、対照バッファー注射を使用する第2の参照引き算を実施した。会合速度(ka)、解離速度(kd)および解離定数(KD)は、Scrubber2.0cソフトウェアを使用して、二重参照引き算結合データをマストランスポート限界付きの1対1ラングミュア結合モデルに包括的に適合させることにより計算した。
ヒト化ANGPTL8マウス(ANGPTL8hum/humマウス)は、VelociGene技術(Valenzuela、D.M.ら、2003年.Nature biotechnology 21:652〜659頁)を使用して75%のC57Bl/6および25%の129S6/SvEvバックグランドで作成した。VelociGene対立遺伝子識別番号はVG7182である。すべての手順はリジェネロンファーマシューティカルズ施設動物実験委員会の承認を得たプロトコルに従って行った。H4H15341Pおよび対照抗体はマウスへの皮下(S.C.)注射のために無菌PBSで希釈した。
血清TG、全コレステロール(TC)、LDL−CおよびHDL−Cレベルは、ADVIA(登録商標)1800血液化学分析機(Bayer、Leverkusen、Germany)を使用して血清中で決定した。HPLCによるリポ蛋白質分離は以前記載された(Gusarova、V.ら、2015年.J Lipid Res 56:1308〜1317頁)通りに実施した。
身体組成は、他の場所に記載されている(Mastaitis、J.ら、2015年.PNAS USA 112:1845〜1849頁)通りにQuantum FXマイクロCT前臨床in vivo撮像システム(Caliper Life Sciences)を使用するμCTを使用して測定した。代謝ケージデータはOxymax Lab動物モニタリングシステム:CLAMS(Columbus Instruments)を使用して作成した。マウスは、センターフィード付きのケージで96時間個別にモニターした。最初の24時間で作成されたデータは、解析から取り除いた。食糧摂取は連続して測定し、光リサイクルの明および暗期ごとに消費されるカロリーに分割した。VO2およびVCO2は4−dスパンにわたり17分間隔で測定して、時間刻みでプロットした。エネルギー消費は、体重に正規化して、呼吸商および酸素消費の関数として計算した。さらに、群は分析時には異なった体重を有していたので、エネルギー消費は、組み合わせた2つの群の調整平均体重を使用してマウスあたりKcal/hrとして表した。これは、記載されている(Arch JRら、2006年.Int J Obes(Lond)30(9):1322〜1331頁;Whittle AJら、2015年.Nat Commun 6:8951頁)通りに、共分散として体重を用いる共分散分析(ANCOVA)を使用して達成した。手短に言えば、動物ごとの調整エネルギー消費は、Y=y−b(x−X)として計算し、群ごとに平均±SEMとしてプロットし、式中、Yは単一動物調整エネルギー消費(Kcal/hr)、y−単一動物エネルギー消費(Kcal/hr)、x−単一動物体重(kg)、X−組み合わせた2つの処置群の調整平均体重(kg)、b−線形回帰分析により計算した動物ごとのおよび処置群ごとの体重に対してプロットされたエネルギー消費の線の傾斜度である。
血糖は、Accu−Chek血糖値測定器(Roche、Basel、Switzerland)を使用して尾先端部から測定した。経口グルコース負荷試験では、マウスは一晩(16時間)断食させ、続いて2g/kg体重でのグルコースの経口経管栄養を行った。血糖レベルは、注射0、15、30、60および120分後に評価した。インスリン負荷試験では、マウスは4時間断食させ、続いて2U/kgのヒトインスリン(Eli Lilly)の腹腔内注射を行った。血糖レベルは、注射後0、15、30、60および120分に評価した。
肝臓、心臓、腓腹筋、精巣上体ならびに皮下白色脂肪組織および褐色脂肪組織を、ANGPTL8hum/humマウスへのH4H15341Pの多回投与の終了時に収集し、脂質は記載される(Folch J.ら、1957年.J Biol Chem.226(1):497〜509頁)通りに抽出した。脂質は以前概要が述べられた(Carr TP Andresen CJ、Rudel LL.1993年.Clinical biochemistry.26(1):39〜42頁)通りに可溶化した。TGのレベルは酵素アッセイ(Infinity、Thermo Fisher Scientific)を使用して測定し湿組織重量に正規化した。
研究はCrown Bioscience(Taicang、Jiangsu、China)で実施した。18頭の自然発症高トリグリセリド血症サルを、その非断食血清TGレベルに基づいて選択し、3つの群に分けた。サルは個別に収容し、水は自由に利用させ、季節の果実および野菜で栄養価を高めた完全な栄養バランスを備えた食餌(Shanghai Shilin Biotechnology)を1日2度与えた。すべての動物手順は、Crown Bioscience施設動物実験委員会により承認され、実験動物ケア評価認証協会が承認した指針に従って実施した。0日目に、サルに3、7または10mg/kgでH4H15341Pを投与した。血液(4ml)は、45日目まで1から5日間隔で非断食動物からBD無菌静脈血液収集チューブ(ACCU−CHEK Active、Roche)中に収集した。すべての動物についてTGレベルがベースラインに戻った後、動物には少なくとも2週間洗い出しをさせ、その後生理食塩水での処置のために5頭の動物を選択した。血液は、H4H15341P注射群と同じスケジュールでの生理食塩水投与後連日収集した。血清TG、TC、LDL−CおよびHDL−CはADVIA(登録商標)2400(Siemens)により測定した。
すべてのデータは平均±SEMとして示している。統計分析はGraphPad Prism 6.0ソフトウェアを利用して実施した。H4H15341Pおよび対照抗体処置マウスにおけるLPLおよびHL活性はウェルチt−検定により比較した。他のパラメータはすべて反復測定して二元配置分散分析により分析した。二元配置分散分析を用いて有意なF比が得られた場合、ボンフェローニまたはサイダックの事後検定を用いて群間で事後分析を行った。サルの研究では、−15、−7、および0日目のそれぞれのパラメータの平均をベースライン値として使用した。
ANGPTL8遮断抗体のin vitro特徴付け
ヒト、マウスおよびサルANGPTL8に対するANGPTL8遮断抗体H4H15341Pの相対的親和性は表面プラズモン共鳴を使用して比較した。H4H15341PはヒトおよびサルANGPTL8に匹敵する親和性で結合する(表20ならびに図9Aおよび9B)。H4H15341PはマウスANGPTL8にもヒトまたはマウスANGPTL3またはANGPTL4にも結合しない(データは示さず)。
血清脂質レベルに対するヒトANGPTL8抗体の効果を評価するため、ヒト化ANGPTL8マウス(ANGPTL8hum/hum)を作成した。これらのマウスはベースラインTGはわずかに増加しており、他の脂質は野生型マウスに類似していた(図10A〜10D)。固形飼料給餌ANGPTL8hum/humマウスへのH4H15341Pの単回投与(10mg/kg)により、対照抗体処置と比べて循環TGは有意に低下した(図5A)が、全コレステロールレベルには影響しなかった(図5B)。血清脂質のHPLC分離により、ANGPTL8阻害がVLDL−TGを低下することが確かめられた(図5C)。TGの低下は14日間維持され、ANGPTL8の血漿レベルの顕著な増加と関連付けられた(図5E)。固形飼料給餌ANGPTL8hum/humマウスにおける循環TGに対するH4H15341Pの用量増加の効果を評価した。5、10および25mg/kgでのH4H15341Pの単回投与は、対照レベルの60%までのTGの漸減を引き起こした(図5F)。
エネルギー消費、身体組成および体重に対するANGPTL8の長期阻害の効果を高脂肪、高コレステロール(HFHC)食餌のANGPTL8hum/humマウスにおいて評価した。16週間のH4H15341Pの毎週投与(10mg/kg)は、対照抗体と比べて摂取後循環TGレベルは顕著に持続して低減された(図7A)。ANGPTL8抗体は体重の漸減も引き起こし、この低減は12週目に統計的有意性に到達した(図7B)。μCTにより決定した場合、体重の減少は体脂肪量の減少と相関していた(図7C)。徐脂肪組織量の変化は検出されなかった。
最後に、自然発症脂質異常症のカニクイザルにおける血清脂質に対するH4H15341Pの効果を評価した。6頭のサルの群には、3、7または10mg/kgで単回用量のH4H15341Pを与えた。溶媒を受けるサルの群は休薬期間の終了時に選択した。H4H15341Pは循環TGの強い維持された用量依存性の減少を生じ、その減少は抗体投与に続く1日以内に最大−65%に到達した(323±20mg/dlから114±21mg/dl;P<0.0001;n=6)(図8Aおよび8D)。興味深いことに、すべての用量がTGの同じ最大減少を生じたが、効果の持続期間は用量依存性であった(図8A)。ANGPTL8の阻害はすべての用量でHDL−Cの30%の増加ももたらした(図8Bおよび8E)。LDL−Cの変化は観察されなかった(図8Cおよび8F)。
本研究では、モノクローナル抗体H4H15341Pを用いたANGPTL8遮断がLPL活性の上方調節を通じて循環TGを効率的に低減することが明らかにされ、これはAngptl8−/−動物において報告された表現型と一致している(Wang,Y.ら、2013年.PNAS USA 110:16109〜16114頁;Gusarova Vら、2014年.Cell 159:691〜696頁)。さらに、H4H15341Pは、HFHC食餌に置かれた場合のマウスにおいて体脂肪蓄積および体重増加を低減した。体重の減少はエネルギー消費の増加に続発した。さらに、自然発症高トリグリセリド血症カニクイザルにおけるANGPTL8遮断により、血清TGは著しく低減されHDL−Cは増加した。これらのデータにより、モノクローナル抗体を用いたANGPTL8の阻害が高トリグリセリド血症および肥満を抱えた患者にとり有益である可能性があることが示唆される。
Claims (14)
- 対象において体重の減少を達成するための方法であって、ANGPTL8に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物であるANGPTL8阻害剤を、前記対象に投与することを含み、ANGPTL8の少なくとも1つの活性が低減または減少する、前記方法。
- 対象において体脂肪量の低減を達成するための方法であって、ANGPTL8に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物であるANGPTL8阻害剤を、前記対象に投与することを含み、ANGPTL8の少なくとも1つの活性が低減または減少する、前記方法。
- 対象においてエネルギー消費を増加するための方法であって、ANGPTL8に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物であるANGPTL8阻害剤を、前記対象に投与することを含み、ANGPTL8の少なくとも1つの活性が低減または減少する、前記方法。
- 対象においてHDL−Cを増加するための方法であって、ANGPTL8に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物であるANGPTL8阻害剤を、前記対象に投与することを含み、ANGPTL8の少なくとも1つの活性が低減または減少する、前記方法。
- ANGPTL8に特異的な抗体またはその抗原結合断片が、配列番号162/170または314/322に示される重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)配列対を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ANGPTL8に特異的な抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ配列番号164/166/168/172/174/176または316/318/320/324/326/328のアミノ酸配列を有するHCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3ドメインを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における循環トリグリセリド(TG)が、ANGPTL8阻害剤の前記投与1日後、少なくとも50%低減される、請求項4に記載の方法。
- ANGPTL8に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物であるANGPTL8阻害剤を、それを必要とする患者に投与することにより、肥満に関連する状態または疾患、または前記状態または疾患に関連する少なくとも1つの症状または合併症を処置するための方法であって、それにより、前記状態または疾患が治療される、または前記状態または疾患に関連する少なくとも1つの症状または合併症が軽減されるかもしくはその頻度または重症度が低減される、前記方法。
- 二次治療薬の投与をさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 第2の治療薬が、アンジオポエチン様タンパク質3(ANGPTL3)、アンジオポエチン様タンパク質4(ANGPTL4)、アンジオポエチン様タンパク質5(ANGPTL5)、アンジオポエチン様タンパク質6(ANGPTL6)、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 第2の治療薬が、インスリン、インスリン類似体、ビグアナイド(メトホルミン)、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、グリピジド)、PPARガンマアゴニスト(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)、アルファグルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボース)、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)アゴニスト(例えば、BYETTA(登録商標)(エキセナチド)、TRULICITY(商標)(デュラグルチド)、VICTOZA(登録商標)(リラグルチド)、LYXUMIA(登録商標)(リキシセナチド)、TANZEUM(商標)(アルビグルチド)、または前述のもののいずれかの類似体、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤(例えば、サキサグリプチン(ONGLYZA(登録商標))、シタグリプチン(JANUVIA(登録商標))、およびビルダグリプチン(GALVUS(登録商標))、ナトリウムグルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤(例えば、INVOKANA(商標)(カナグリフロジン)、FORXIGA(登録商標)(ダパグリフロジン)、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン)、SYMLIN(登録商標)(プラムリンチド)、グルカゴン受容体アンタゴニスト、非スルホニル尿素分泌促進物質、インスリン類似体(例えば、速効性リスプロ、アスパルト、グルリジンおよび持効性、デテミルインスリン、デグルデクインスリン、またはグラルギンインスリン)、エキセンディン−4ポリペプチド、ベータ3アドレノセプターアゴニスト、コレステロール取込みおよび/または胆汁酸再吸収の阻害剤、LDL−コレステロールアンタゴニスト、コレステリルエステル輸送タンパク質アンタゴニスト(例えば、トルセトラピブ、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、またはエバセトラピブ)、エンドセリン受容体アンタゴニスト、成長ホルモンアンタゴニスト、インスリン感受性改善薬、アミリン模倣物またはアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラノコルチン、メラニン凝集ホルモン受容体アゴニスト、SNRI、線維芽細胞成長因子21(FGF21)模倣物、線維芽細胞成長因子受容体1c(FGFR1c)アゴニスト、最終糖化産物形成の阻害剤(例えば、アミノグアニジン)、およびタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 対象において体重の減少を達成する、対象において体脂肪量の低減を達成する、対象においてエネルギー消費を増加する、対象においてHDL−Cを増加する、または肥満に関連する状態または疾患を処置することにおける、ANGPTL8に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物であるANGPTL8阻害剤の使用。
- 対象において体重の減少を達成する、対象において体脂肪量の低減を達成する、対象においてエネルギー消費を増加する、対象においてHDL−Cを増加する、または肥満に関連する状態または疾患を処置するための薬物の製造における、ANGPTL8に特異的な抗体もしくはその抗原結合断片であるか、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む医薬組成物であるANGPTL8阻害剤の使用。
- 対象において体重の減少を達成する、対象において体脂肪量の低減を達成する、対象においてエネルギー消費を増加する、対象においてHDL−Cを増加する、または肥満に関連する状態または疾患を処置するための、ANGPTL8に特異的な抗体またはその抗原結合断片であるANGPTL8阻害剤を含む医薬組成物。
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