JP2015504078A - 医薬品のための経粘膜投与システム - Google Patents
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Abstract
Description
この問題の解決策は、特に薄いポリマー系フィルムから成る特定のタイプの経粘膜投与システムを用いて得られたデータに基づく本発明において提供される。このシステムは、口腔粘膜に付着したとき、活性成分を直接、粘膜に、または部分的に口腔内の唾液中に、食道(espphagus)に、および胃に放出する。活性成分は、口腔、食道および胃において、主に粘膜を介して吸収されることから、従来の経口投与および消化管吸収後に観察される初回通過代謝が回避される。この剤形は、口腔ウエハとも記載される。
a)投与に必要な用量を大幅に低減させながら、同様に高い活性成分の血漿レベルが得られる。活性成分の曝露量が少ないことは、有害な副作用のリスクを低減することに関係すると一般に考えられており、また患者のコンプライアンスの改善につながるという医学的利点が提供される。イデベノンでの特定のケースでは、記述した胃腸での副作用が回避され得る。
b)胃腸経路を介して活性成分が吸収される経口製剤で達成されるレベルと比較して、非常に高い血漿レベル。血漿レベルが高いことにより、例えば、血液脳関門を通過するためには高用量を必要とする神経筋疾患分野のさらなる適応症に、イデベノンの使用を拡張し得る。
c)フィルム製剤(口腔ウエハ)は薄く、取扱いが容易であり、1単位でいくつかの大きな錠剤の嚥下に代わり得ることから、患者の利便性が増加する。
d)嚥下障害を有する患者(例えば、ある種の神経筋疾患を有する患者または8歳未満の小児患者)への薄いフィルム製剤(口腔ウエハ)の投与により、服薬遵守および使用の利便性が増加する。
神経変性疾患、好ましくは、フリードライヒ運動失調(FRDA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳卒中/再灌流障害および認知症から成る群から選択される神経変性疾患;
神経筋疾患、好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型筋ジストロフィー(BMD)、肢帯筋異栄養症(Limb−Girdle muscular dystrophy、LGMD)、X連鎖性拡張型心筋症(X−linked dilated cardiomyopathy、XLDCM)、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症(PKAN)、脊髄筋萎縮症(SMA)、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis、RR−MS)、一次進行性多発性硬化症(primary progressive multiple sclerosis、PP−MS)、二次進行性多発性硬化症(secondary progressive multiple sclerose、SP−MS)、クーゲルバーグ−ヴェランダー病、およびウェルドニッヒ−ホフマン病から成る群から選択される神経筋疾患;
精神疾患、好ましくは、統合失調症、大鬱病性障害、双極性障害および癲癇から成る群から選択される精神疾患;
代謝性障害、好ましくは、加齢関連身体機能低下、肥満、体重過多、II型糖尿病、およびメタボリック症候群から成る群から選択される代謝性障害;
癌;多発性硬化症;または
免役機能不全、好ましくは、関節炎、乾癬および慢性関節リウマチから成る群から選択される免疫機能不全
の処置に使用される。
112gのPVAを720mLの水に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。適切であれば、加熱して溶解を促進させた。冷却後、140gのイデベノンを均一に分散させた。その後、28gのCMCを添加し、完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。混合物を、脱気し、コーティングした後、乾燥させた。50〜150μmの厚さの薄い不透明なフィルムを作製した。サンプルを適当な大きさに切断することによって、30mgのイデベノンを含有する不透明なウエハを得た。
28gのイデベノンを720mLの75:25のメタノール:水に添加し、活性成分が完全に溶解するまで撹拌した。250gのHPMCを加え、完全に溶解するまで撹拌した。混合物を脱気させ、コーティングした後、乾燥させた。厚さ100〜300μmの薄い透明なフィルムを作製した。サンプルを適当な大きさに切断することによって、15mgのイデベノンを含有する透明なウエハを得た。
イデベノンの口腔粘膜送達後の薬物動態学的データ
口腔粘膜経路を介して投与される2つの異なる薄いフィルム製剤(口腔ウエハ)を適用後、イデベノンの血漿レベルを調べ、経口経路(胃管栄養)によりイデベノンをマイクロエマルジョンで投与した場合に得られるプロファイルと比較した。この研究で使用した用量は、30mgの口腔粘膜(口腔ウエハA、懸濁液型)、15mgの口腔粘膜(口腔ウエハB、固溶体型)、および300mgの経口(経口胃管栄養によって投与されるTPGS/Miglyolマイクロエマルジョン)であった。研究は、3元交差試験であり、各投与間で1週間の休薬(wash−out)を設けた。製剤は、絶食条件下の雌のビーグル犬に投与した。遊離の(抱合していない)イデベノン、およびその全代謝産物(全イデベノン、全QS10、全QS6および全QS4)の薬物動態学的曝露を製剤ごとに測定した。
・固溶体技術に基づく薄いフィルム製剤(口腔ウエハ)によるイデベノンの口腔粘膜投与により、イデベノンの相対的バイオアベイラビリティーが、経口投与に対して約100倍大きくなり、顕著に改善される。バイオアベイラビリティーが増加した主な理由は、初回腸肝循環が迂回されたためである。
・特に、このウエハからのイデベノンの吸収が、イデベノンの胃管栄養による経口投与と比較して増加しているという証拠がある。
・微粒子懸濁技術に基づくウエハも、より程度は少ないが、イデベノンの相対的バイオアベイラビリティーを改善する。
・イデベノンの代謝スペクトルは、胃管栄養による経口投与後と口腔粘膜適用後とで同程度である。
・口腔ウエハ製剤により、経口経路を介して投与される製剤を上回る以下の利点が得られる:
・用量の顕著な減少(副作用の低減)
・より高い血漿レベルが達成可能
・患者の利便性の増加
・嚥下困難な患者へ投与可能
・本発明のシステムは、さらにポリマーマトリックスを含むことができ、該ポリマーマトリックスに、薬学的活性成分を、懸濁液、微粒子懸濁液、エマルジョン、マイクロもしくはナノエマルジョン、または溶解されたおよび/もしくは分子分散された形態で組み込むことができる。
Claims (22)
- R1は、C1〜4低級アルキル基であり、R2は、直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の5〜50個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖もしくはヒドロキシアルキル鎖であり、
R3およびR4は、C1〜4アルキル基またはC1〜3アルコキシ基である、請求項1に記載の投与システム。 - R1は、C1〜4アルキルであり;R2は、(a)水素、(b)(i)C1〜4アルキル、(ii)ヒドロキシ、(iii)オキソ、(iv)アミノ、(v)モノ−C1〜6アルキルアミノ、(vi)ジ−C1〜6アルキルアミノ、(vii)カルボキシ、(viii)C1〜4アルコキシ−カルボニル、(ix)C1〜4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1〜6アルコキシ−カルボニルから成る群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいC6〜14アリール、(x)C1〜4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1〜6アルコキシ−カルボニルから成る群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員複素環、ならびに(xi)ハロゲンから成る群から選択される1〜10個の置換基で置換されていてもよいC1〜22アルキル、または(c)(i)C1〜4アルキル基、(ii)ヒドロキシ、(iii)オキソ、(iv)アミノ、(v)モノ−C1〜6アルキルアミノ、(vi)ジ−C1〜6アルキルアミノ、(vii)カルボキシ、(viii)C1〜4アルコキシ−カルボニル、(ix)C1〜4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1〜6アルコキシ−カルボニルから成る群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいC6〜14アリール、(x)C1〜4アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1〜6アルコキシ−カルボニルから成る群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員複素環基、ならびに(xi)ハロゲンから成る群から選択される1〜10個の置換基で置換されていてもよいC2〜15アルケニルであり;R3およびR4は、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいC1〜3アルキル、カルボキシ、C1〜6アルコキシ−カルボニル、3−ピリジル、1−イミダゾリルおよび5−チアゾリルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルもしくはC1〜3アルコキシであるか;またはR3およびR4は、それぞれが隣接する炭素原子と一緒になって、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびハロゲンから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環を形成している、
請求項1に記載の投与システム。 - R1は、C1〜3アルキルであり、R2は、場合によりヒドロキシで置換されているC6〜14アルキルであり、R3およびR4は、それぞれC1〜3アルコキシである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の投与システム。
- 活性成分は、イデベノン、イデベノン類似体、デシルユビキノン、ユビキノンおよびユビキノン類似体から成る群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の投与システム。
- 担体材料は、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリ−N−ビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、デンプン、デンプン誘導体、ゼラチン、ゼラチン誘導体、ソルプラス(Soluplus)、コリコート(Kollicoat)およびそれらの組み合わせから成る群から選択され、好ましくは、該セルロース誘導体は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の投与システム。
- イデベノン、ユビキノンまたはユビキノン類似体から成る群から選択される活性成分としての1,4−ベンゾキノン50質量%と、担体材料としてのポリビニルアルコール40質量%およびカルボキシメチルセルロースナトリウム10質量%とを含む、
または、
イデベノン、ユビキノンまたはユビキノン類似体から成る群から選択される活性成分としての1,4−ベンゾキノン10質量%と、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース90質量%とを含む、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の投与システム。 - 口内で溶解する粘膜付着フィルムであり、好ましくは口内で30分未満、より好ましくは15分未満に完全に溶解するフィルムである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の投与システム。
- 活性成分は、適用後、240分未満、好ましくは60分未満、より好ましくは5〜30分の間で最大血中濃度に到達する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の投与システム。
- 芳香剤、着色剤、甘味料、充填剤、可塑剤、界面活性物質、可溶化剤、液体添加剤、pH安定剤、崩壊剤、溶解度向上剤および吸収促進剤の群からの少なくとも1つの添加剤をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の投与システム。
- 活性成分は、担体材料および/または液体添加剤に溶解して存在し、好ましくは、該液体添加剤は、液体親油性添加剤である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の投与システム。
- 活性成分30〜60質量%、好ましくは40〜50質量%と、担体材料としてのポリアルコールおよび/またはセルロース誘導体40〜70質量%、好ましくは50〜60質量%とを含む懸濁液を含有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の投与システム。
- 活性成分は、微粒子化されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の投与システム。
- 活性成分3〜20質量%、好ましくは5〜10質量%と、担体材料としての水溶性ポリマー80〜97質量%、好ましくは90〜95質量%とを含む非晶質形を含有しており、好ましくは、該担体材料は、置換されている炭水化物である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の投与システム。
- 活性成分3〜50質量%、好ましくは5〜30質量%と、担体材料としてのセルロース誘導体50〜97質量%、好ましくは70〜95質量%とを含むエマルジョンを含有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の投与システム。
- 単層または二重層構造を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の投与システム。
- ミトコンドリア性疾患、好ましくは、レーバー遺伝性視神経症(LHON)、常染色体優性視神経萎縮症(DOA)、黄斑変性、緑内障、網膜症、白内障、視神経乳頭ドルーゼン(ODD)、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群(MERRF)、筋神経胃腸管性脳症(MNGIE)、カーンズ−セイヤ症候群、CoQ10欠乏症、およびミトコンドリア複合体欠失(1−5,CPEO)から成る群から選択されるミトコンドリア性疾患;
神経変性疾患、好ましくは、フリードライヒ運動失調(FRDA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、脳卒中/再灌流障害、および認知症から成る群から選択される神経変性疾患;
神経筋疾患、好ましくは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型筋ジストロフィー(BMD)、肢帯筋異栄養症(LGMD)、X連鎖性拡張型心筋症(XLDCM)、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症(PKAN)、脊髄筋萎縮症(SMA)、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症(RR−MS)、一次進行性多発性硬化症(PP−MS)、二次進行性多発性硬化症(SP−MS)、クーゲルバーグ−ヴェランダー病、およびウェルドニッヒ−ホフマン病から成る群から選択される神経筋疾患;
精神疾患、好ましくは、統合失調症、大鬱病性障害、双極性障害、および癲癇から成る群から選択される精神疾患;
代謝性障害、好ましくは、加齢関連身体機能低下、肥満、体重過多、II型糖尿病、およびメタボリック症候群から成る群から選択される代謝性障害;
癌;多発性硬化症;または
免役機能不全、好ましくは、関節炎、乾癬および慢性関節リウマチから成る群から選択される免疫機能不全
の処置に使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の投与システム。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載の投与システムを用量60mg/kg/日以下で含む、請求項17に記載の処置に使用するための投与システム。
- 薬学的活性成分は、イデベノンであり、該イデベノンは、0.01mg/kg/日〜10mg/kg/日の用量で投与される、請求項17または18に記載の処置に使用するための投与システム。
- 薬学的活性成分は、イデベノンであり、システムは、ポリマーマトリックスをさらに含んでおり、該イデベノンは、懸濁液、微粒子化懸濁液、エマルジョン、マイクロもしくはナノエマルジョン、または溶解された形態として該マトリックスに組み入れられている、請求項17〜19のいずれか1項に記載の処置に使用するための投与システム。
- 薬物は、頬側口腔内の舌上もしくは舌下または口腔内の他の任意の位置の口腔粘膜を介して投与される、請求項17〜20のいずれか1項に記載の処置に使用するための投与システム。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項17〜21のいずれか1項に記載の処置に使用するための投与システム。
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