JP2015503628A - 肝疾患及び肝障害を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、口腔用組成物と、１種以上の肝障害に罹患した対象の治療に前記組成物を用いる方法を提供する。前記組成物は、Ｃ型肝炎ウイルス５型（ＨＣＶ）に対する特定の活性を示す１種以上のグラム陽性菌の溶解産物若しくは細胞壁抽出物を含み、ＨＣＶ感染者、及びその他の肝疾患又は肝障害の罹患者の治療に有用であり得る。補体系経路をアップレギュレーション又はダウンレギュレーションできる少なくとも１種の治療活性物質を治療有効量投与することによって、肝疾患又は肝障害を治療する方法であって、前記治療活性物質が１種以上の転換酵素の形成を増大させる方法も説明する。
【選択図】図５

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１２年１月１６日に提出された米国特許仮出願第６１／５８６，９７５号に基づくとともに、これに基づく優先権を主張するものであり、この仮出願の内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。

連邦政府資金による研究又は開発の記載
該当なし

付属書類の参照
なし

本明細書に開示及び教示されている発明は広くは、肝障害の治療処置用組成物に関し、より具体的には、肝炎、特にＣ型肝炎を罹患した患者を、補体副経路に作用する組成物によって治療するための組成物及び方法に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体であり、世界で推計１億７０００万人が感染し、これは、１型ヒト免疫不全ウイルスに感染する人数の約５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合が、肝硬変及び肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する［Ｌａｕｅｒ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３４５：ｐｐ．４１−５２（２００１）］。

ＨＣＶは、ポジティブ鎖ＲＮＡウイルスとして分類されている。５’−非翻訳領域における推定アミノ酸配列と広範囲な類似性の比較に基づき、ＨＣＶは、フラビウイルス科内の独立した属として分類されている。フラビウイルス科のすべてのメンバーは、１本の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して、すべて既知のウイルス特異的タンパク質をコードするポジティブ鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープビリオンを有する。

ＨＣＶゲノム全体にわたり、ヌクレオチドおよびコードアミノ酸配列内にかなりの異質性が見出されている。少なくとも６個の主要な遺伝子型が特徴づけられており、５０個を超えるサブタイプが説明されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界各地の分布の点で異なっており、遺伝子型の病因及び療法に対する考え得る作用に関する多くの研究にもかかわらず、ＨＣＶの遺伝子異質性の臨床的意義は分かりにくいままである。

一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、約９５００個のヌクレオチド分の長さであり、アミノ酸約３０００個分の１つの大きなポリプロテインをコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞内では、このポリプロテインは、細胞及びウイルスのプロテアーゼによって、複数の部位で切断されて、構造タンパク質及び非構造（ＮＳ）タンパク質を産生させる。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、及びＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによって行われる。１つ目は、メタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３連結部で切断し、２つ目は、ＮＳ３のＮ末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼとも称される）であり、ＮＳ３の下流で、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位）、トランス（残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位）の両方で、後続のすべての切断を媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たすとみられ、ＮＳ３プロテアーゼのコファクターとして働くとともに、おそらくはＮＳ３及びその他のウイルスレプリカーゼ成分の膜への局在を補助する。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、プロセシングイベントに必要であるとみられ、上記部位のすべてにおけるタンパク質分解効率を高める。ＮＳ３タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも称する）は、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の詳細は、様々な論文に詳述されている［例えばＢｒｅｓｓａｎｅｌｌｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．７６（７），ｐｐ．３４８２−３４９２（２００２）、及びＤｅｆｒａｎｃｅｓｃｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．２１１−２４２（２００３）を参照されたい）。

現在、ＨＣＶに対する最も有効な療法の１つでは、インターフェロンαとリバビリンを併用するものであり、これにより、患者の４０％で持続的効能が得られる［Ｐｏｙｎａｒｄ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３５２：ｐｐ．１４２６−１４３２（１９９８）］。最近の臨床結果では、単独療法としては、ペグインターフェロンαが未修飾インターフェロンαよりも優れていることが示されている［Ｚｅｕｚｅｍ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．３４３：ｐｐ．１６６６−１６７２（２０００）］。しかしながら、ペグインターフェロンαとリバビリンの併用を伴う実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者で、ウイルス量の持続的減少が見られない。

ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤、及びこのクラスの関連化合物は、米国特許第７，２６５，１５２号に記載されているように、患者におけるＨＣＶ ＲＮＡ量を減少させる能力を有することが報告されている。単剤として上記化合物によって治療を行ったところ、ウイルスＲＮＡ量は一過性に減少してから、服用中に戻ったが、インターフェロンとリバビリンの形態である標準治療と組み合わせたところ、ＲＮＡ量は、より強固に低下した。この化合物の開発は、併用レジメンの長時間服用中に観察された肝毒性のために、中断された。

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科のウイルスに属するＤＮＡウイルスである。ＨＢＶは、ヒトにおいてＢ型肝炎を引き起こす。世界中で２０億人（３人に１人）が感染していると推定されている。約３億５０００万人が慢性的に感染したままであり、推定で年間１００万人がＢ型肝炎及びその合併症で死亡している。ＨＢＶは、生涯にわたる感染、肝硬変、肝臓癌、肝不全、及び死を引き起こし得る。このウイルスは、血液及び体液を介して伝播する。この伝播は、直接的な血液間接触、無防備な性交、未滅菌の注射針の使用を介して、及び、感染した母体から分娩プロセス中に新生児に対して生じ得る。感染している大半の健常成人（９０％）は治癒し、将来的なＢ型肝炎ウイルス感染に対抗する防御抗体を産生することになる。少数（５〜１０％）はウイルスを除去できず、慢性感染を発症するが、乳児及び幼児がＢ型肝炎ウイルスに感染すると、乳児の９０％、幼児の最大５０％が慢性感染を発症する。インターフェロンαが最も頻繁に用いられる治療法である。インフルエンザ様症状、抑うつ症状、発疹、その他の反応、及び異常な血球数を含む顕著な副作用が、この治療法に関連づけられている。別の治療法選択肢としては３ＴＣが挙げられ、３ＴＣにも、その使用に伴う多くの副作用がある。この数年、３ＴＣで治療した患者でＨＢＶ耐性株が産生されていることを示す報告の数が増加している。これは特に、ＨＢＶとＨＩＶに重感染している患者集団において問題となっている。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、米国において最も一般的な血液による慢性感染であり、米国では、感染患者数は４００万人を超えそうである。米国において、この一般的なウイルス感染は、肝硬変と肝臓癌の主因であり、今では、肝移植の主たる理由である。感染からの回復はめったに見られず、感染患者の約８５パーセントはＣ型肝炎ウイルスの慢性キャリアになり、１０〜２０パーセントが肝硬変を発症する。現在、世界に１億７０００万人の慢性キャリアがいると推定されている。Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎによれば、米国だけでも、慢性Ｃ型肝炎が原因で、年間に８，０００〜１０，０００人が死亡し、約１，０００人が肝移植を受けている。今のところ、Ｃ型肝炎に使用できるワクチンはない。インターフェロンα、又はインターフェロンとリバビリンの併用による長期間療法が有効なのは、患者の約４０パーセントに過ぎず、患者において顕著な副作用を引き起こすことが多い。

現在のところ、ウイルス感染に関する治療的見通しは概して良くない。概して、ウイルスに対する療法は、効能が平凡であるとともに、有効な投薬量の投与を妨げるか、又は長期治療を妨げる強い副作用を伴う。

ヘルペスウイルス科の場合には、現在臨床で使用が認められている主な治療薬が５つある（イドクスウリジン、ビダラビン、アシクロビル、ホスカルネット、及びガンシクロビル）。効能は限られている一方で、これらの治療薬も副作用が多い。イドクスウリジンで治療した患者の３５％でアレルギー反応が報告されており、ビダラビンは、患者の１５％に胃腸障害を引き起こすことがあり、ヌクレオシドアナログであるアシクロビル、ホスカルネット、及びガンシクロビルは、宿主細胞でのＤＮＡ複製に影響を与える。ガンシクロビルの場合には、この薬剤で治療した患者の４０％で好中球減少と血小板減少が報告されている。

現在、肝炎ウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染の治療に利用できる様々な薬剤が数多く存在するが、これらのいずれも、妥当なクオリティオブライフを患者にもたらすために広範な補助薬物投与が必要となるほど、強い副作用を伴う。ヘルペスウイルス感染で見出される薬剤耐性株のさらなる問題では通常、治療薬カクテルの定期的な変更が必要となり、場合によっては、この問題により、ヘルペスウイルス感染の治療が非常に困難となる。

上記のようなウイルス性障害を罹患した患者を治療するための療法の改良に対するニーズがあるのは明らかである。本開示は、これまでのアプローチで広く用いられてきた療法を上回る技術的な利点を提供する。例えば、本開示の組成物は新規なものであり、少なくともＣ型肝炎、及びおそらくは、Ｂ型肝炎を含むその他の肝炎ウイルスに対して有効である。加えて、本開示の化合物は、製薬学的使用、例えば、その作用機序、結合、阻害効能、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、及び／又はバイオアベイラビリティの１つ以上に関して利点を提供する。

本明細書に開示及び教示されている本発明は、グラム陽性菌の少なくとも一部を含む経口製剤を用いて、肝炎ウイルス感染の治療を必要とする対象における肝炎ウイルス感染を治療するための組成物及び方法に関する。

本出願者は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎などのウイルス感染のような感染、原性障害、胆汁うっ滞性障害、遺伝性障害、サルコイドーシス、及び臓器移植などを含む肝疾患又は肝障害を罹患した対象の治療処置に有用な組成物、方法、及び製剤を発明した。

本開示の第１の実施形態によれば、肝障害の治療のために、対象の粘膜を通して治療剤を送達するための組成物が説明されており、この組成物は、（ａ）グラム陽性菌由来の溶解産物若しくは細胞壁抽出物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）プロモーターと、（ｃ）任意の担体とを含み、その細胞壁溶解産物は、肝障害を治療するのに有効な量で存在する。この実施形態のさらなる態様によれば、上記の組成物は、１種以上の放出制御剤をさらに含む。

この実施形態のさらに別の態様では、グラム陽性菌は、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ブルガリカス、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・ラクチス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ（ラクトバチルス・カゼイ・サブスピーシーズ・ラムノーザスを含む）、ラクトバチルス・ラムノーザス、及びラクトバチルス・ヘルベティカス、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択する。

本開示の別の実施形態では、対象におけるＣ型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、その方法が、上記のような治療を必要とする対象に、治療組成物を治療有効量投与することを含み、その治療組成物が、（ａ）グラム陽性菌由来の溶解産物若しくは細胞壁抽出物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）プロモーターとを含み、その細胞壁溶解産物が、肝障害を治療するのに有効な量で存在する方法が説明されている。

本開示のさらなる実施形態によれば、対象における肝炎疾患を治療する方法であって、その方法が、この治療を必要とする対象に、補体系経路をアップレギュレーション又はダウンレギュレーションできる少なくとも１種の治療活性物質を治療有効量投与することを含み、その治療活性物質が、１種以上の転換酵素の形成を増大させる方法が説明されている。この実施形態のさらなる態様では、上記の少なくとも１種の治療活性物質は、ラクトバチルス属、ストレプトコッカス属、若しくはビフィドバクテリウム属、又はその生物学的に活性な断片若しくは変異体から選択したグラム陽性菌である。

下記の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様をさらに示す目的で含まれる。本明細書に示されている具体的な実施形態の詳細な説明と併せて、これらの図面の１つ以上を参照することによって、本発明の理解を深めることができる。

本開示の組成物の作用機序による古典的補体経路及び補体副経路の全体概略図を示している。 図１の古典的補体経路及び補体副経路の詳細な概略図を示している。 本発明の組成物の所定のＴＬＲ／ＮＬＲ細胞株に対する例示的な刺激作用のグラフを示しており、グラフ中の値は、スクリーニング１〜３の平均に相当する。 コントロール及び本発明のサンプル組成物のＮＦ−κＢコントロール細胞に対する刺激作用のグラフを示しており、グラフ中の値は、スクリーニング１〜３の平均に相当する。 ヒトＴＬＲ／ＮＬＲリガンドスクリーニングの結果を示している。 ＮＦ−κＢコントロール細胞スクリーニングの結果を示している。

本明細書に開示されている本発明には、様々な修正及び代替形態の余地があり、ごくわずかな具体的実施形態が、例として図面に示されているとともに、以下に詳細に説明されている。図及びこれらの具体的実施形態の詳細な説明は、いかなる形でも、本発明の概念又は添付の特許請求の範囲の広さ又は範囲を限定するようには意図されていない。むしろ、図及び詳細な説明文は、本発明の概念を当業者に例示するとともに、当業者が本発明の概念を作成及び使用できるようにする目的で提供されている。

定義
下記の定義は、本発明の詳細な説明を当業者が理解するのを助ける目的で提供されている。

「医薬組成物」という語句は、当該技術分野において一般的に認められている化合物及び媒体の製剤であって、生物活性化合物を哺乳類、例えばヒトに送達するための製剤を指す。したがって、このような媒体には、製薬学的に許容可能なあらゆる担体、希釈剤、又は賦形剤が含まれる。

本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤」という語句としては、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎから、ヒト又は家畜での使用を許容できるものとして認可されているあらゆるアジュバント、担体、賦形剤、潤沢剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、呈味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられるが、これらに限らない。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳類などの動物、特にヒトに投与する用量が、標的疾患又は障害、例えば癌を予防するか、その発症を遅延させるか、その進行を遅くするか、又はその疾患若しくは障害を治療する（例えば状態を逆転させるか、若しくは打ち消す）のに充分でなければならない。投薬量は、用いる特定の組成物の強度、並びに、その動物の年齢、種、状態、及び体重を含む様々な要因によって決まることを当業者は認識するであろう。用量の規模も、投与の経路、タイミング、及び頻度と、特定の組成物の投与に伴うことのあるいずれかの有害な副作用の存在、性質、及び程度と、所望の生理作用によって決まることになる。

「生物活性物質」とは、本明細書で使用する場合、治療上有用な作用を示す天然又は合成のいずれかのアミノ酸、ペプチド、タンパク質、又は抗体（キメラ抗体、モノクローナル抗体、単離抗体、若しくはヒト化抗体を含む）を指す。このような生物活性物質としては、組み換えタンパク質、酵素、ペプトイド、又はＰＮＡ、及びこのような物質の組み合わせを挙げてよい。

「製薬学的に許容可能な」又は「薬理学的に許容可能な」という語句は、医療又は獣医療現場においてヒト又は動物に投与したときに、アレルギー反応又は類似の予期せぬ反応を生じさせない組成物を指す。

「配位子」という用語は、本明細書で使用する場合、中央金属原子と結合する分子群を意味する。二座（又は二配座）、三座、四座、及び多座という用語を用いて、その配位子の潜在的な結合部位の数を示す。例えば、カルボン酸は、カルボキシル酸素及びヒドロキシル酸素という少なくとも２つの結合部位を有するので、二座又はその他の多座配位子であることができる。同様に、アミドは、カルボキシル酸素及び窒素原子という少なくとも２つの結合部位を有する。アミノ糖は少なくとも２つの結合部位を有することができ、多くのアミノ糖は、アミノ窒素、ヒドロキシル酸素、エーテル性酸素、アルデヒドカルボニル、及び／又はケトンカルボニルを含む複数の結合部位を有することになる。

「アミノ糖」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ基によって置換されたアルコール性ヒドロキシル基を１つ（必然的にではないが、一般的に「２位」に）有する単糖を指し、体系的にはｘ−デオキシ−ｘ−単糖として知られている。非限定例としては、Ｄ−グルコサミン又は２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースがアミノ糖である。その他の実例的なアミノ糖としては、エリスロサミン、トレオサミン、リボサミン、アラビノサミン、キシロサミン、リキソサミン、アロサミン、アルトロサミン、グルコサミン、マンノサミン、イドサミン、ガラクトサミン、タロサミン、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限らず、これらのいずれも、本開示の組成物内での使用に適している。アミノ糖には、アルドース糖及びケトース糖の両方が含まれる。加えて、アミノ糖は、直鎖構造のものであってもよいが、そのアミノ糖のアルデヒド又はケトン基は、異なる炭素原子上のヒドロキシル基と反応して、ヘミアセタール又はヘミケタールを形成でき、この場合には、２つの炭素原子間に酸素結合が存在し、複素環式環を形成する。５個の原子を持つアミノ糖環はフラノース型、６個の原子を持つ環状アミノ糖はピラノース型と呼ばれており、その対応する直鎖型によって平衡状態で存在する。この環形状は、直鎖型よりも１つ多い光活性炭素を有し、α型とβ型の両方を有し、これらの型は平衡状態で相互に変換することに留意されたい。「アミノ糖」という用語は、グリコシルアミンも意味し、グリコシルアミンは、窒素がＨ以外の官能基で置換されているアミノ糖である。グリコシルアミンの実例的な非限定例としては、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ）及びＮ−メチルグルコサミンが挙げられる。

「グリコサミノグリカン」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ糖を含む多糖の群のいずれかを意味する。グリコサミノグリカンも、タンパク質と複合体を形成できる。

「水和物」又は「ｎ水和物」という用語は、本明細書で使用する場合、いくらかの水和度を有する分子的実体を意味し、ｎは、例えば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、六水和物、七水和物、八水和物、九水和物など、水和水の数を表す整数である。

本発明の組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ［Ｔｒｏｙ，Ｄａｖｉｄ Ｂ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ；２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００５）］に記載されているように、当該技術分野において一般的に知られている方法によって、当該技術分野において一般的に知られている賦形剤とともに、医薬投与用に調製してよい。

「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用する場合、対象とする疾患又は状態を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける、対象とする疾患又は状態、例えば組織障害の治療、及び、その疾患又は障害に対する予防又は抑制手段を網羅し、（ｉ）哺乳類において、特に、その哺乳類が、対象とする状態に対する素因を有するが、その状態を罹患しているとまだ診断されていないときに、疾患若しくは状態の発生を防ぐこと、（ｉｉ）疾患若しくは状態を抑制すること、すなわち、その発現を抑止すること、（ｉｉｉ）疾患若しくは状態を緩和すること、すなわち、疾患若しくは状態を後退させること、又は（ｉｖ）疾患若しくは状態に起因する症状を緩和することを含む。したがって、例えば、「治療」という用語には、疾患又は障害の発症前又は後に薬剤を投与することによって、疾患又は障害のすべての徴候を予防又は除去することが含まれる。別の例として、疾患の臨床症状の発現後に薬剤を投与して、疾患の症状と闘うことも、疾患の「治療」に含まれる。さらに、発症後及び臨床症状の発現後に薬剤を投与することも、投与によって、組織障害又は疾患の改善の程度のような、疾患又は障害の臨床パラメーターに影響が及ぶ場合、疾患の「治療」に含まれる。

「一酸化窒素放出」又は「一酸化窒素供与」という用語は、一酸化窒素の３つの酸化還元型（ＮＯ^＋、ＮＯ⁻、ＮＯ^＊）のいずれかを供与、放出、及び／又は直接若しくは間接的に移転して、意図する作用部位で、一酸化窒素種の生物学的活性が発現されるようにする方法を指す。

「一酸化窒素供与体」又は「ＮＯ供与体」という用語は、一酸化窒素種を供与、放出、及び／又は直接若しくは間接的に移転し、並びに／あるいは、インビボにおいて一酸化窒素又は内皮由来血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）の内因性産生を刺激し、並びに／あるいは、インビボにおいて一酸化窒素又はＥＤＲＦの体内レベルを上昇させ、並びに／あるいは、酸化されると一酸化窒素を生成させ、並びに／あるいは、一酸化窒素シンターゼ及び／又はシトクロムＰ４５０の基質である化合物を指す。「ＮＯ供与体」には、Ｌ−アルギニンの前駆体、酵素アルギナーゼの阻害剤、及び一酸化窒素媒介物質である化合物も含まれる。

「治療を必要とする」という語句には、すでに疾患又は障害を有するヒトなどの哺乳類又は動物（疾患又は障害の予防が施される哺乳類又は動物も含む）が含まれる。

本明細書で使用する場合、「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は、同様の意味で用いてもよく、あるいは、特定の疾病又は状態に既知の原因物質がない（そのため、病因がまだ明らかにされていない）ことがあり、したがって、まだ疾患として認識されていないが、望ましくない状態又は症候群として認識されているに過ぎず、臨床家によって多かれ少なかれ特定の症状一式が同定されているという点で異なっていてもよい。

本明細書で使用する場合、「薬剤」、「組成物」、及び「アンタゴニスト」という表現は、本開示の範囲内で同様の意味で用いられており、リンパ系障害を罹患した対象に投与すると、治療効果をもたらすいずれかの分子又は物質を含むように意図されている。

「医原性障害」という用語は、本明細書で使用する場合、何らかの他の障害を治療するよう意図されている治療用化合物への暴露によって誘発される障害を指す。薬剤性肝疾患又は肝障害の例としては、例えば、アミネプチン、クロメタシン、ダントロレン、ジクロフェナク、及びフェノフィブラートなどの投与に伴う慢性活動性肝炎、アセプロメタジン、アジマリン及び関連薬剤、アミトリプチリン、並びにアンピシリンなどの投与に伴う慢性胆汁うっ滞、又は、アロプリノール（Ａｌｌｏｐｕｒｉｎａｌ）、アスピリン、及びジアゼパムの投与に伴う肝肉芽腫が挙げられる。これに関しては、“ＭａｃＳｗｅｅｎ’ｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ，５ｔｈ Ｅｄ．”［（Ｂｕｒｔ，Ｐｏｒｔｍａｎ，ａｎｄ Ｆｅｒｒｅｌｌ，Ｅｄｓ．），Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ（２００７），ｉｎ Ｃｈ．１４，“Ｈｅｐａｔｉｃ Ｉｎｊｕｒｙ Ｄｕｅ ｔｏ Ｄｒｕｇｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｔｏｘｉｎｓ”ｂｙ Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．Ｈ．ａｎｄ Ｋｌｅｉｎｅｒ，Ｄ．Ｅ．，ｐｐ．６４９−７５９］の表１４．８、１４．１０、及び１４．１１を参照することができ、この開示内容は、参照により本明細書の関連部分に組み込まれる。

「水不溶性」という用語は、難水溶性化合物、水に溶けにくい化合物、水に極めて溶けにくい化合物、及びほぼ又は完全に水不溶性の化合物という用語を包含する［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｖｏｌ．Ｉ，１９４−１９５（Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９９５）を参照されたい］。本明細書で使用する場合、化合物は、本発明の目的においては、１部の溶質（Ｉｄ．）を溶解させるために少なくとも３０部の溶媒（例えば水又は食塩水）を必要とする場合には、水不溶性である。本開示によれば、「水不溶性」という用語は、油溶性又は脂溶性、及び、実質的に油溶性又は脂溶性も包含する。

特に別段の定めのない限り、又は文脈から明らかでない限り、本発明の「化合物」という用語は、その「製薬学的に許容可能な塩」（この表現は、場合によっては、簡略化のために省かれている）を適宜含むものとして解釈すべきである。

本明細書で使用する場合、「％」という用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ［Ｔｒｏｙ，Ｄａｖｉｄ Ｂ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ；２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００５）］などに記載されているように、但し書き（ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、又はｗ／ｗなど）なしで用いる場合、固体を液体に溶解させた溶液では重量−容量％（ｗ／ｖ）を、気体を液体に溶解させた溶液では重量−容量％（ｗ／ｖ）を、液体を液体に溶解させた溶液では容量−容量％（ｖ／ｖ）を、固体と半固体との混合物では重量−重量％（ｗ／ｗ）を意味する。

「患者」及び「対象」という用語は、本明細書で使用する場合、同様の意味で用いられており、広くは哺乳類、より詳細には、ヒト、類人猿、サル、ラット、ブタ、イヌ、ウサギ、ネコ、ウシ、ウマ、マウス、ヒツジ、及びヤギを指す。この定義によれば、本開示に従って記載及び言及される肺の表面又は膜は、哺乳類、特にヒト又は動物の被験対象の表面又は膜を指す。

本明細書で使用する場合、開示されている治療組成物と関連する「高める」及び／又は「緩和をもたらす」という用語は、対象への当該組成物の投与によって、対象哺乳類に対して、肝障害の１つ以上の症状の即時的及び／又は持続的な軽減、改善、阻害、又は緩和をもたらすことを意味する。

「薬剤」という用語は、本開示との関連で使用する場合、生物活性のあるいずれかの化合物、例えば、インビボでの治療効果若しくは予防効果、又はインビトロでの生物学的効果を示すか又は示すことができるいずれかの化合物を意味する。

本明細書で使用する場合、「口腔粘膜」という用語は、歯を除く、口腔内のすべての構造を覆う粘液マトリックスを指す。口腔粘膜の色は概して、個人の皮膚の色によって、桃色から紫褐色まで様々である。口腔粘膜の構造は、口腔内の位置、及びその区域の機能によって様々である。例えば、頬の内側を覆う粘膜は、咀嚼の大きな力に耐えるようには作られていないが、顎を覆う咀嚼粘膜は、咀嚼の力に耐える構造になっている。味蕾を含む特殊な粘膜は、舌を覆っている。口腔粘膜組織の例としては、口蓋組織、歯肉組織、頬粘膜組織、舌組織、及び口腔底組織が挙げられるが、これらに限らない。

「薬物制御送達システム」又は「ＤＤＳ」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｍ．Ｖａｌｌｅｔ−Ｒｅｇｉ［Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．５９３４−５９４３（２００６）］などに記載されているように、治療剤／薬物の送達の速度及び期間を制御し（すなわち徐放投与）、対象の体の特定の区域を標的にし、かつ、所望の治療期間中、治療レベルを保持するように設計されている製剤を指す。

「バイオアベイラビリティ」という用語は、薬剤が吸収されるか、又は体内の治療部位で利用可能になる速度及び／又は程度を指す。

「投与する」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の組成物を口腔の粘膜（すなわち口腔粘膜）に投与することを指す。口腔粘膜内の好適な投与部位の例としては、それらに限定されるものではないが、口腔底の粘膜（舌下粘膜）、頬の粘膜（頬粘膜）、歯肉の粘膜（歯肉粘膜）、口蓋の粘膜（口蓋粘膜）、唇の内層の粘膜、及びこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の組成物は、舌下粘膜、頬粘膜、又はこれらの組み合わせに投与するのが好ましい。

「機能的等価改変体」という用語は、本明細書で使用する場合、元の微生物と本質的に同じ特性及び機能を有する微生物を指す。このような改変体は、任意に、例えば紫外線照射、又は当業者に知られているその他の変異誘発技法によって、かつ、分類上の名称を変更したもの（ビフィドバクテリウム属の名称を変更したものなど）として形成できる。

本明細書で使用する場合、「溶解させる」という用語は、細胞懸濁液に関しては、細胞の内容物、例えば生体分子の少なくとも一部が放出されるように、細胞の少なくとも一部の細胞壁、及び／又は、細胞膜、細胞成分、小器官を破壊させることを指す。本発明の方法の特定の実施形態では、生体物質の少なくとも一部を溶解させて、溶解産物を形成させる。操作のいずれかの特定の理論に拘束されるものではないが、生体サンプルは、圧力と熱若しくはキャビテーションのいずれか、又はこれら２つの組み合わせを伴う適切な溶媒環境の組み合わせによって生じる物理化学的な力を受けて溶解する。溶解時に放出される生体分子としては、核酸、炭水化物、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、糖複合体（オリゴ糖）、ペプチドグリカン、及びこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。生体サンプルは典型的には水性であり、水性とは、そのサンプルを液体状態にするのに有効な量の水分子を含むことを意味する。

「溶解」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞膜又は細胞壁を（例えば、酵素又はその他の適切な物質を用いた消化によって）破壊させて、その細胞から細胞質を放出させることを指す。本明細書で使用する場合、「溶解産物」という用語は、溶解の破壊プロセスによって生成される物質、具体的には、溶解した細胞破片（例えば破壊された細胞壁及び／又は細胞膜）とＤＮＡを含む液化相を指す。

本明細書で使用する場合、「溶解産物」という用語は、生体物質の溶解の産物、例えば、上で列挙したような、放出される生体分子を指す。大半の溶解産物は、生体サンプル流体に容易に溶解できるようになるが、疎水性成分などの特定の溶解産物部分では、その溶解産物の少なくとも一部を可溶化するようにするには、追加の工程が必要になることがある。溶解産物を可溶化するようにするための追加の工程の例としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などの１つの好適な界面活性剤（又は脱水剤）（典型的には緩衝液に含まれる）、又はそのいずれかの組み合わせが挙げられる。溶解産物の可溶化は、激しい混合、剪断、界面活性剤中での加熱、キャビテーション、ビード打ち、煮沸、脱気、又はこれらのいずれかの組み合わせを用いることによって補ってもよい。

「細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、原核細胞、真核細胞、ファージ粒子、及び小器官を包含するように意図されている。

本明細書で使用する場合、「化学療法剤」という用語は、対象における腫瘍又は癌細胞の増殖を抑制する細胞毒性化合物を意味する。化学療法剤は、状況によっては、患者における正常細胞（非癌細胞及び非腫瘍細胞）に対して細胞障害作用を有することもある。

「ダウンレギュレーション」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞が、治療剤などの外部可変要素に応答して、ＲＮＡ又はタンパク質などの細胞成分の量を減少させるようにするプロセスを指す。

「アップレギュレーション」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞が、治療剤などの外部可変要素に応答して、ＲＮＡ又はタンパク質などの細胞成分の量を増加させるようにするプロセスを指す。

上述の図、及び下記の具体的な構造及び機能の説明文は、本出願者が発明したものの範囲、又は添付の特許請求の範囲を限定する目的で示されているものではない。むしろ、これらの図及び説明文は、特許権の保護を求める本発明を作製及び利用することを、いずれかの当業者に教示する目的で示されている。当業者であれば、明確性と理解のために、本発明の商業的実施形態のすべての特徴が説明及び示されている訳ではないことが分かるであろう。当業者であれば、本発明の態様を組み込んだ実際の商業的実施形態の開発では、開発者の商業的実施形態に関する最終目的を達成するために、実施に際して特有の決断が数多く必要になることも分かるであろう。このような実施に際しての特有の決断としては、システム関連、業務関連、政府関連、及びその他の制約（具体的な実施内容、実施場所、及び実施時期によって様々であり得る）の遵守を挙げてよいが、これに限らないであろう。開発者の取り組む内容は、絶対的な意味で、複雑かつ多大な時間を要するが、それでもなお、このような取り組みは、本開示の恩恵を受ける当業者にとっては日常的な仕事であろう。本明細書に開示及び教示されている本発明には、数多くの様々な修正及び代替形態の余地があることを理解しなければならない。そして、「１つの」など（これに限らない）の単数形の用語の使用は、その物の数を限定するようには意図されていない。また、「頂部」、「底部」、「左」、「右」、「上方」、「下方」、「下」、「上」、「側部」など（これらに限らない）、関係性を示す用語の使用は、説明文において、明確性のために、図を具体的に参照して用いられており、本発明又は添付の特許請求の範囲を限定するようには意図されていない。

本出願者は、Ｃ型肝炎及びＢ型肝炎を含む肝障害の治療処置用の組成物と方法を生み出したが、この組成物は、対象に経口送達でき、有害な副作用をほとんど又はまったく示さない。

本出願者は、本開示の治療活性組成物を用いて、補体系の副経路（ＡＰ）を調節する（例えば、アップ又はダウンレギュレーションによって制御する）方法も生み出した。

Ａ．組成物
本開示の治療活性組成物は、天然の非合成生物活性物質、好ましくは、溶解産物などの形態の、１種以上のグラム陽性菌の１種以上の細胞壁画分と、プロモーターと、任意に応じて、治療を必要とする対象の粘膜壁に上記の組成物を吸収させるか、又はこの粘膜壁と相互作用させるように、放出制御成分を含む１種以上の他の添加剤とを含む。

本発明によれば、活性治療剤は、必要に応じて、具体的な治療用途に応じて、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量の、グラム陽性菌の１種以上の溶解産物又は細胞壁画分の混合物である。本開示によれば、グラム陽性菌の溶解産物又は細胞壁画分は、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ブフネリ、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・カテナフォルメ、ラクトバチルス・セロビオサス、ラクトバチルス・クリスパトゥス、ラクトバチルス・クルヴァトゥス、ラクトバチルス・デルブルッキィー、ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ブルガリカス、ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ラクティス、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・ジェンセニ、ラクトバチルス・ライヒマニ、ラクトバチルス・ミナタス、ラクトバチルス・パラカゼイ、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ラムノーザス、ラクトバチルス・ロゴサエ、ラクトバチルス・サリバリウス、ラクトバチルス・スポロジーンズ（バチルス・コアギュランスとしても知られる）、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・ガセリ、ラクトバチルス・ファーメンタム、ビフィドバクテリウム・アドレッセンティス、ビフィドバクテリウム・アニマリス（特にＢ．アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス）、ビフィドバクテリウム・アングラータム、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・カテヌラータム、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・エリクソニ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ラクチス（ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス）、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・プランタルム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム、レプトコカッカス（Ｌｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）・ラクティス、ストレプトコッカス・ラクティス（ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティスとも称される）、ストレプトコッカス・ラフィノラクチス、アシダミノコッカス・フェルメンタ、サイトファーガ・フェルメンタス、ドロフェラックス・フェルメンタス、セルロモナス・フェルメンタス、ザイモモナス・モビリス、及びストレプトコッカス・サーモフィルスからなる群から選択したグラム陽性菌、並びに、これらの機能的等価改変体の群に由来し、これらのいずれも、本発明を実施するのに適している。いずれの当業者も、これら周知の種の混合物を容易に調製できる。

その他の種、例えば、当該技術において開示されているもの、並びに、ＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）、ＡＳＴＭ、及びＤＳＭのような収集機関で広く得られるものを用いることができる。

本発明による好ましい治療活性剤は、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・アニマリス（特にＢ．アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス）、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ブルガリカス、ラクトコッカス・ラクティス、バチルス・コアギュランス（ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｕｌｌｕｓ）・スポロゲネス）、ビフィドバクテリウム・ラクチス（ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ラムノーザス、及びラクトバチルス・ヘルベティカスからなる群から選択したグラム陽性菌、並びにこれらの機能的等価改変体の溶解産物又は細胞壁抽出物である。これらの混合物のいくつかは、凍結乾燥形態で市販されている。

本開示の治療組成物はさらにかつ任意に応じて、生体膜を通して活性剤を治療的に送達するのを補助するための１種以上のプロモーターを含んでもよい。好ましくは、本開示による有用なプロモーターは、アミノ酸、Ｎ−アルキル化ペプチド、糖、アミノ糖、又はアミノ糖キレートである。このアミノ糖キレートは、１つ以上のアミノ糖配位子、１つ以上の飽和ヒドロキシル化カルボン酸配位子、及び栄養学的に許容可能な金属を含み、１つ以上のアミノ糖配位子の少なくとも１つはグルコサミンであり、金属は、マンガン、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、及び亜鉛からなる群から選択し、１つ以上の飽和ヒドロキシル化カルボン酸配位子はグルコン酸であり、グルコサミン配位子と栄養学的に許容可能な金属の比率は２：１であり、栄養学的に許容可能な金属は、鉄以外の金属である。

本開示の１つの態様によれば、治療製剤は、キチン及びヒトグルコサミノグリカンを含め、モノマー、オリゴマー、及び／又はポリマー形態のＮＡＧ、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノサミン、及びＮ−アセチルマンノサミンからなる群から選択した１つ以上のアセチル化又は脱アセチル化アミノ糖、並びにその誘導体を含んでよい。本明細書においてアミノ糖との関連で用いる「その誘導体」という用語は、滅菌中に細胞毒性分解産物を形成させる同じ又は本質的に同じ能力を有するアミノ糖の誘導体を意味する。本開示の所定のさらなる態様によれば、プロモーターは、ポリ−Ｌ−リシン、グルコサミン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＮＡＭ、Ｎ−Ａｃ−Ｍａｎ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｃ）、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルグルコサミン（ＮＡＧ−ＮＡＧ、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルキトビオース），Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”−テトラアセチルグルコサミン（ＮＡＧ−ＮＡＧ−ＮＡＧ−ＮＡＧ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”−テトラアセチルキトテトラオース）、及びこれらの混合物からなる群から選択したものである。

任意に応じてかつ同様に許容可能なことに、プロモーターは、２〜１２個のα−１，２及び／又はα−１，６結合糖のアシル化グリコシルオキシ糖又は任意に応じてアシル化オリゴグリコシルオキシ糖部分であってよく、この糖（単一又は複数）は、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、及び６−デオキシ−Ｌ−マンノースからなる群から選択し、オリゴグリコシルオキシ糖部分は、同じ又は異なる糖を含んでよい。

本開示のさらなる態様によれば、本発明の治療製剤はさらに、後述の第２の治療剤などの追加の治療剤を１種以上含んでもよい。本発明の組成物は通常、製薬学的に許容可能な担体を一般に含む滅菌医薬組成物の一部として供給することになる。追加の治療剤を含むこの組成物は、（その組成物を患者に投与する所望の方法に応じて）いずれかの好適な形態であることができる。

特定の態様では、第２の治療剤は、抗リウマチ薬、抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、免疫抑制剤、インターフェロン、インターフェロン系化学療法剤、異なる細菌細胞壁溶解産物、又は細胞毒性薬である。

抗リウマチ薬としては、オーラノフィン、アザチオプリン、クロロキン、Ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、ミオクリシン、スルファサラジン、及びメトトレキサートが挙げられるが、これらに限らない。

抗炎症剤としては、デキサメタゾン、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェン、並びに非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）が挙げられるが、これらに限らない。

化学療法剤としては、放射性分子、毒素（細胞毒素又は細胞障害剤ともいい、細胞の生存能に有害ないずれかの物質を含む）、化学療法用化合物を含む薬剤、及びリポソーム又はその他の小胞が挙げられるが、これらに限らない。好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシルデカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アナストロゾール（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（嚢内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、抱合卵胞ホルモン、シクロホスファミド、シクロトスファミド（Ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｉｒｕｂｉｃｉｎ）ＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン（ｄａｕｎｉｒｕｂｉｃｉｎ）、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、デセタキセル、ドラセトロンメシレート、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチンα、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチロドネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスティム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミソールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロネート二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン、ポリフェプロサン２０とカルムスチンインプラントの併用、プロフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチン、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオテパ（ｔｈｉｏｅｐａ）クロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限らない。

本開示のさらに別の態様では、第２の治療剤は、本開示のＴＮＦ−αアンタゴニスト又は抗ＴＮＦα抗体である。このようなＴＮＦ−αアンタゴニストの例としては、可溶性ＴＮＦ−α受容体、エタナーセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、又はその断片、誘導体、若しくは類似体、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｃｅｎｔａｃｏｒ）、又はその誘導体、類似体、若しくは抗原結合断片、ＩＬ−１０（インターフェロン−γ活性化マクロファージによって、ＴＮＦ−αの産生をブロックすることが知られている）ＴＮＦＲ−ＩｇＧ、マウス産物ＴＢＰ−１、ワクチンＣｙｔｏＴＡｂ（Ｐｒｏｔｈｅｒｉｃｓ）、アンチセンス分子１０４８３８（ＩＳＩＳ）、ペプチドＲＤＰ−５８（ＳａｎｇＳｔａｔ）、サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＤＰＣ−３３３（Ｄｕｐｏｎｔ）、ＶＸ−７４５（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＧＩＸ−４２０７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＩＴＦ−２３５７（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ）、ＮＰＩ−１３０２１−３１（Ｎｅｒｅｕｓ）、ＳＣＩＯ−４６９（Ｓｃｉｏｓ）、ＴＡＣＥターゲッター（Ｉｍｍｕｎｉｘ／ＡＨＰ）、ＣＬＸ−１２０５００（Ｃａｌｙｘ）、チアゾロピリム（Ｄｙｎａｖａｘ）、オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、キナクリン（メパクリンジクロロハイドレート）、テニダップ（Ｅｎａｂｌｅｘ）、メラニン（Ｌａｒｇｅ Ｓｃａｌｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）、及びＵｒｉａｃｈによる抗ｐ３８ＭＡＰＫ剤が挙げられるが、これらに限らない。

加えて、第２の治療剤は、免疫系を刺激するように意図されている特定の乳酸菌の粒子状細胞壁断片から作られたものである（例えばＤｅｌ−Ｉｍｍｕｎｅ Ｖ（登録商標）、米国コロラド州のＰｕｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＬＬＣ）。

本開示のさらなる態様では、第２の治療剤は、ラパマイシン又は類似の大環状抗生物質である。本明細書で使用する場合、ラパマイシンには、ラパマイシン、及びそのすべての類似体、誘導体、同族体、並びに、ＴＯＲ又はｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）の阻害（例えばＴＯＲキナーゼ阻害剤として作用すること）を含め、ラパマイシンと同じ薬理学的特性を有するその他のイムノフィリンが含まれる。第２の治療剤として用いることができるその他の免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチル）が挙げられるが、これらに限らない。

単独で、又は第１及び第２の治療剤とともに、第１の治療剤と組み合わせてよい更なる治療剤としては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）などの血管新生剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせ、細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤、レテノイド、サイクリン／ＣＤＫ阻害剤、ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻害剤（スタチン）、並びにプロテアーゼ阻害剤も挙げられる。

ラパマイシンは例示的な好ましい免疫抑制剤である。ラパマイシンは、米国特許第３，９２９，９９２号に開示されているように、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカスによって産生される大環状トリエン抗生物質である。ラパマイシンは特に、インビボで血管平滑筋細胞の増殖を抑制することが分かっている。したがって、ラパマイシンは、特に生物学的若しくは機械的な作用による血管損傷に続き生じるか、又は、哺乳動物をこのような血管損傷に罹患しやすくする条件下の、哺乳類における内膜平滑筋細胞肥厚化、再狭窄、血管閉塞の治療に用いてよい。ラパマイシンは、平滑筋細胞の増殖を抑制するように機能し、血管壁の再内皮化を妨害しない。ラパマイシンは、血管形成術により誘発される損傷中に放出される細胞増殖シグナルに応答して平滑筋増殖に拮抗することによって、血管肥厚を軽減する。細胞周期のＧ１期後期における増殖因子及びサイトカイン媒介性の平滑筋増殖の阻害は、ラパマイシンの作用の主要なメカニズムであると考えられる。しかしながら、ラパマイシンは、全身投与すると、Ｔ細胞の増殖及び分化を防ぐことも知られている。これは、その免疫抑制活性の根拠である。

１９７７年に、ラパマイシンは、多発性硬化症についてのモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて、かつ、関節リウマチのモデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて、免疫抑制剤として有効であることも示され、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に抑制することが示された［Ｍａｒｔｅｌ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．５５，４８（１９７７）］。ラパマイシンの免疫抑制作用も、ＦＡＳＥＢ，１９８９，３，３４１１に、組織不適合性げっ歯類において臓器移植片の寿命を延長させる能力を有するものとして開示されている［Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．，Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１７，８７７（１９８９）］。Ｔ細胞の活性化を阻害するラパマイシンの能力は、Ｍ． Ｓｔｒａｕｃｈによって開示された［ＦＡＳＥＢ，１９８９，３，３４１１］。ラパマイシンの上記及びその他の生物学的作用は、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．６，３９−８７（１９９２）に概説されている。

別の実施形態では、本発明の組成物は、トローチ剤、チューインガム、チュアブル錠、及び、徐溶解錠、速溶解錠のような溶解錠、又は放出制御錠剤若しくはその他の好適な放出制御製剤からなる群から選択した剤形である。本発明の組成物は、トローチ剤又は溶解錠であるのが好ましい。

好ましい実施形態では、本開示の活性剤は、対象の口腔粘膜を通して送達し、この口腔粘膜は、舌下粘膜、頬粘膜、及びこれらの組み合わせからなる群から選択する。本発明の組成物は、舌下粘膜を通して活性成分が送達されるように、舌下投与するのが好ましい。

別の実施形態では、担体は典型的には、結合剤、ガムベース、又はこれらの組み合わせなど、固体、半固体、又は液体である。本発明の組成物で用いる好適な結合剤としては、それらに限定されるものではないが、マンニトール、ソルビトール、及びキシリトールなどの糖アルコール、乳糖、デキストロース、ショ糖、グルコース、及び粉糖などの糖、イノシトール、糖蜜、マルトデキストリン、デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、グアガム、トラガカントガム、アルギン酸塩、アイルランドゴケの抽出物、パンワールガム、ガティガム、イサゴールの殻の粘質物、ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）、カラマツアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸（例えばカルボポール）、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのその他の物質、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の組成物で用いるのに適するガムベースとしては、例えば、当該技術分野において既知の多くの水不溶性及び唾液不溶性ガムベース物質から選択した物質が挙げられる。場合によっては、ガムベースは、少なくとも１つの疎水性ポリマー、及び少なくとも１つの親水性ポリマーを含む。ガムベース用の好適な疎水性及び親水性ポリマーの非限定例としては、エラストマー、ゴム、及びこれらの組み合わせなどの天然ポリマー及び合成ポリマーの両方が挙げられる。好適な天然ポリマーの例としては、それらに限定されるものではないが、チクル、ジェルトン、ガッタパーチャ、クラウンガム、及びこれらの組み合わせなどの植物起源の物質が挙げられる。好適な合成ポリマーの例としては、ブタジエン−スチレンコポリマー、イソブチレンとイソプレンのコポリマー（例えば「ブチルゴム」）、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリビニルエステル（例えば、ポリ酢酸ビニル及びポリ酢酸フタル酸ビニル）などのエラストマー、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。別の場合には、ガムベースは、ブチルゴム（すなわちイソブチレンとイソプレンのコポリマー）、ポリイソブチレン、及び任意に応じてポリ酢酸ビニル（例えば、分子量約１２，０００のもの）の混合物を含む。

さらに別の実施形態では、本発明の組成物はさらに、甘味剤、矯味矯臭剤、保護剤、可塑剤、ワックス、エラストマー溶媒、充填剤、保存剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる。さらに別の実施形態では、本発明の組成物はさらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤、着色剤、崩壊剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる。好ましい実施形態では、典型的な平均薬物粒径約７５〜約１００マイクロメートルに対して、本明細書に記載されている組成物中の薬剤の平均粒径は約２０マイクロメートルである。別の好ましい実施形態では、本明細書に記載されている組成物中の薬剤の平均粒径は、担体成分（例えばガムベース、結合剤など）の平均粒径以下である。

本開示の１つの態様では、治療組成物は、治療する対象の口腔内の唾液の出発ｐＨにかかわらず、唾液のｐＨを約８．０〜約１１のｐＨに上昇させるために、任意に応じて緩衝系を含んでもよい。本発明で用いるための好適な治療剤は上述されている。本発明の緩衝系で用いるための好適な炭酸塩及び重炭酸塩も上述されている。場合によっては、本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤなどの非生物学的治療剤をさらに含む。

好適なクエン酸塩、リン酸塩、及びホウ酸塩としては、それらに限定されるものではないが、クエン酸、リン酸、又はホウ酸の、当該技術分野において既知のいずれかの塩が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、クエン酸塩は、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、及びクエン酸アンモニウムからなる群から選択する。別の実施形態では、リン酸塩は、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸カリウム、第二リン酸カリウム、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第一リン酸マグネシウム、第二リン酸マグネシウム、第一リン酸アンモニウム、及び第二リン酸アンモニウムからなる群から選択する。更に別の実施形態では、ホウ酸塩は、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、及びホウ酸アンモニウムからなる群から選択する。場合によっては、緩衝系は、炭酸塩、重炭酸塩、及び／又はクエン酸塩を含む。特定の他の場合には、緩衝系は、炭酸塩、重炭酸塩、及び／又はリン酸塩を含む。さらなる場合には、緩衝系は、炭酸塩、重炭酸塩、及び／又はホウ酸塩を含む。

炭酸塩、重炭酸塩、及び／又は金属酸化物を含む緩衝系に加えて、他の緩衝系が本発明の組成物で用いるのに適している。例えば、代替的実施形態では、三成分緩衝系は、炭酸塩と、重炭酸塩と、クエン酸塩、リン酸塩、又はホウ酸塩とを含む。別の代替的実施形態では、緩衝系は、炭酸塩又は重炭酸塩と、金属酸化物、クエン酸塩、リン酸塩、及びホウ酸塩からなる群から選択した２種以上の緩衝剤とを含む。さらに別の代替的実施形態では、緩衝系は、炭酸塩又は重炭酸塩と、金属酸化物とを含む二成分緩衝系である。さらに別の代替的実施形態では、緩衝系は、炭酸塩又は重炭酸塩と、クエン酸塩、リン酸塩、又はホウ酸塩とを含む二成分緩衝系である。さらなる代替的実施形態では、緩衝系は、金属酸化物と、クエン酸塩、リン酸塩、又はホウ酸塩とを含む二成分緩衝系である。さらに別の代替的実施形態では、緩衝系は、炭酸塩と重炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムを含む二成分緩衝系である。

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載されているグラム陽性菌溶解産物組成物は、１種以上の有機一酸化窒素増大化合物、又は有機一酸化窒素供与体を含んでもよい。有機一酸化窒素増大化合物は、好ましくは有機硝酸塩、有機亜硝酸塩、ニトロソチオール、チオニトリト、及び複素環式一酸化窒素供与体など、塩を形成する有機化合物であるのが好ましいが、必須ではない。

さらにこの実施形態によれば、有機一酸化窒素供与体は、抗菌性化合物の塩である。この実施形態の態様によれば、塩を形成させて、その結果一酸化窒素供与体になるように用いることができる抗菌性化合物としては、アセジアスルホン、アセチュレート、アセチルスルファメトキシピラジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｏｓｓｉｐｉｒａｚｉｎｅ）、アセチルスルファメトキシピラジン、アクラニル、アルベンダゾール、アレキシジン、アマタジン、アンバゾン、アムジノシリン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸ヒドラジン、アモキシリン、アンピシリン、アニソマイシン、アパルシリン、アピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎ）、アプラマイシン、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｓａ）、アスポキシシリン、アジダムフェニコール、アジドシリン、アジトロマイシン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンゾイルパス、ベンジルペニシリン酸、ベンジルスルファミド、ビコザマイシン、ビアペネム（ｂｉｐｅｎａｍ）、ブロジモプリム、カプレオマイシン、カルベニシリン、カルボマイシン、セファゼドン（ｃａｆａｚｅｄｏｎｅ）、カリンダシリン、セフカペンピボキシル、セファクロル、セファドロキシル、セファフロキシル（ｃｅｆａｆｒｏｘｉｌ）、セファマンドール、セファタメット（ｃｅｆａｔａｍｅｔ）、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファドリン、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、クロラムフェニコール、クロロテトラサイクリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロホクトール（ｃｌｏｆｏｃｔａｌ）、クロメトシリン、クロモサイクリン、クロキサシリン、クロキシキン、シクラシリン、シクロセリン、ダノフロキサシン（ｄａｎｏｆｌａｘｃｉｎ）、ダプソン、デオキシサイクリン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、ジクロキサシリン、ジフロキサシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジメトリダゾール、ジミナゼン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｒｔｏｍｙｃｉｎ）、ドリペネム、デュラマイシン、エフロルニチン、エノキサシン、エンロフロキサシン、エンビオマイシン、エピシリン、エリスロマイシン、エタシリン、エタンブトール、エチオナミド、ファムシクロビル、フェンベシリン（ｆｅｎｂｅｃｉｌｌｉｎ）、フレロキサシン、フロモキセフ、フロキサシリン、フルメキン、フロナジド、ホルチマイシン、塩化フラゾリウム、ゲンタマイシン、グリコニアジド、グレパフロキサシン、グアメシクリン、ハロフギノン、ヘタシリン、ホミジウム、ヒドロキシルスチルバミジン、リボスタマイシン（ｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、イミドカルブ、イミペナム、イプロニダゾール、イソニアジド、イセガナン、ジョサマイシン（ｉｏｓａｍｙｃｉｎ）、イノシン、ラウログアジン、レナンピシリン、レボフロキサシン、リンコマイシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、マフェニド、メベンダゾール、メクロサイクリン、メロペネム、メタムピシリン、メタサイクリン（ｍｅｔａｃｉｃｌｉｎｅ）、メタサイクリン、メチシリンナトリウム、メトロニダゾール、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、メズロシリン、メジオシリン、ミクロノマイシン、ミデカマイシンＡ_１、ミノサイクリン、ミオカマイシン、ミオカマイシン、モルファジンアミド、モキサラクタム、ムピロシン、ミキシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ネガマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン（ｎｅｔｌｉｍｙｃｉｎ）、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニモラゾール、ニトロキソリン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オレアンドマイシン、オピニアジド、オキサシリン、オキソフェナルシン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パニペナム、パロマイシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペニシリンＧカリウム塩、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペネタマートヨウ化水素酸塩、ペンタミジン、フェナミジン、フェネチシリンカリウム塩、アミノサリチル酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌ ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、ピパシクリン、ピペミド酸、ピペラシリン、ピルリマイシン、ピロミド酸、ピバンピシリン、ピブセファレキシン、プロフィロマイシン、プロパミジン、プロピシリン、プロチオナミド、プラルタドン（ｐｕｒａｌｔａｄｏｎｅ）、ピューロマイシン、ピラジナミド、ピリメタミン、キナシリン、キナクリン、キナピラミン、キニーネ（ｑｕｉｎｔｉｎｅ）、リボスタマイシン、リファブチン、リファミド、リファムピン、リファマイシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、リチペネム、ロキタマイシン、ロリテトラサイクリン、ロサマイシン、ルフロキサシン、サラゾスルファジミジン、サリナジド、サンサイクリン、サラフロキサシン、セダカマイシン、セクニダゾール、シソマイシン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラマイシンＩ、スピラマイシンＩＩ、スピラマイシンＥＨ、スチルバミジン、ストレプトマイシン、ストレプトニシジド（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｃｉｚｉｄ）、スルバクタム、スルベニシリン、スクシスルホン、スルファニルアミド、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファドラジン、スルファエチドール、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｙｌｔｉａｚｏｌ）、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、４−４’−スルファニリルベンジルアミン、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、２−ｐ−スルフィニルアニリノエタノール、スルファニリルウレア、スルホニアジド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファエチドール、スルファチオウレア、スルフイソミジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルフィソキサゾール、４，４’−スルフィニルジアニリン、Ｎ^４−スルファニリルスルファニルアミド、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルタミシリン、タランピシリン、タンブトール、タウロリジン、テイコプラニン（ｔｅｉｃｌｐｌａｎｉｎ）、テモシリン、テトラサイクリン、テトロキソプリム、チアベンダゾール、チアゾールスルホン、ヨウ化チベゾニウム、チカルシリン、チゲモナム、チニダゾール、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロレアンドロマイシン、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、ツベルシジン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドロマイシン、バンコマイシン、ベラジド、バイオマイシン、ヴァージニアマイシン、ザルシタビン、アシクロビル、アマタジン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インダナビル、ケトキサル、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、サキナビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、キセナゾ酸、ザルシタビン、ジドブジン、ダプトマイシン、デュラマイシン、ナフシリン、及びチゲサイクリンが挙げられるが、これらに限らない。

１つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物として存在してよい。本発明が、このようなすべての異性体及びその混合物を想定しており、それらを本発明の範囲内に含めることを理解されたい。

本発明の別の実施形態は、治療組成物に、抗菌剤の代謝産物の有機一酸化窒素供与体塩を含めることを企図する。これらの代謝産物としては、抗菌性化合物の分解産物、加水分解産物などが挙げられるが、これらに限らない。

本発明は、治療組成物が、内因性一酸化窒素を増大できる１種以上の一酸化窒素増大化合物をさらに含む態様をさらに含む。このような化合物としては例えば、一酸化窒素含有化合物が挙げられ、一酸化窒素含有化合物としては、置換２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ化合物、置換２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン−１−オキシル化合物、置換２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジニルオキシル化合物、置換１，１，３，３−テトラメチルイソインドリン−２−イルオキシル化合物、置換２，２，４，４−テトラメチル−１−オキサゾリジニル−３−オキシル化合物、置換３−イミダゾリン−１−イルオキシ、２，２，５，５−テトラメチル−３−イミダゾリン−１−イルオキシル化合物、ＯＴ−５５１、及び４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（テンポール）などが挙げられるが、これらに限らない。

Ｂ．放出制御添加剤
本発明の治療組成物は、放出制御添加剤も含んでもよい。治療組成物に放出制御添加剤が存在すると、対象の粘膜に送達後、最初の１〜２分の間に治療組成物から放出される生物活性物質の「初期バースト」が実質的に軽減される。本明細書で使用する場合、「実質的に軽減される」という用語は、放出制御添加剤を含まない組成物と比べて、治療組成物から放出される生物活性物質が少なくとも１５％減少することを意味する。放出制御添加剤は、放出制御添加剤を含まない治療組成物と比べて、本発明のポリマー組成物から放出される生物活性物質の初期バーストを約１５％〜約７０％、より好ましくは約３０％〜約６０％軽減するのが好ましい。

本開示によれば、放出制御添加剤は、いずれかの好適な放出制御添加剤、好ましくは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）部分及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を有する熱可塑性ポリマーである。好ましくは、放出制御添加剤は、約５０モル％〜約９０モル％のラクチドモノマーと、約５０モル％〜約１０モル％のグリコリドモノマーを含むＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーである。より好ましくは、このＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーは、約５０モル％〜約７５モル％のラクチドモノマーと、約５０モル％〜約２５モル％のグリコリドモノマーを含む。好ましくは、ＰＥＧ部分の分子量は約１，０００ダルトン〜約１０，０００ダルトン、より好ましくは約５０００ダルトンである。このブロックコポリマーのＰＥＧ部分は、ブロックコポリマーの総重量の約１重量％〜約２０重量％の範囲である。このパーセンテージは、調製されるブロックコポリマーの分子量と、用いるポリエチレングリコールの分子量に左右される。したがって、分子量５，０００ダルトンのＰＥＧで調製した重量平均分子量１００，０００ダルトン（Ｉ．Ｖ．約０．８ｄＬ／ｇ）のブロックコポリマーは、約５重量％のＰＥＧを含むことになる。分子量１，０００ダルトンのＰＥＧを用いる場合には、ブロックコポリマーは約１重量％のＰＥＧを含むことになる。

放出制御添加剤の固有粘度（「Ｉ．Ｖ．」と略される。単位はデシリットル／グラム）は、分子量の尺度である。好ましくは、本開示の組成物とともに用いるのに適する放出制御添加剤の固有粘度は（クロロホルム中で測定した場合）、約０．５０ｄＬ／ｇ〜約１．０ｄＬ／ｇ、より好ましくは約０．７０ｄＬ／ｇ〜約０．９０ｄＬ／ｇである。

好適なポリマー放出制御添加剤としては、上述の特質を有するいずれかのＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーが挙げられるが、これらに限らない。好適なポリマー放出制御添加剤の例としては、それらに限定されるものではないが、５０／５０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．８１）、７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）、及び７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７９）が挙げられる。

放出制御添加剤は、本発明の製剤に含めるときには、粘膜に送達後、最初の２分間に治療組成物から放出される生物活性物質の初期バーストを軽減するのに有効な量で、本発明の治療組成物に存在してよい。本発明の治療組成物は、約１重量％〜約５０重量％、より好ましくは約２重量％〜約２０重量％の放出制御添加剤を含むのが好ましい。

Ｃ．剤形
本発明の治療組成物は、例えば錠剤（例えばチュアブル錠、徐溶解錠、速溶解錠）、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、キャンディ、ガム、散剤、溶剤、懸濁剤、乳剤、又はエアゾール剤など、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の剤形の形態をとってよい。好ましくは、剤形はチューインガム、速溶解錠、キャンディ、又はトローチ剤である。

各対象又は患者は、本明細書に記載されている治療剤の吸収の速度及び程度に影響を及ぼし得る独自の因子を有するが、チューインガム、キャンディ、速溶解錠、又はトローチ剤などの剤形は、従来の経口投与用剤形を上回る利点を提供する。例えば、これらの各剤形は、肝初回通過代謝、消化管中での分解、及び吸収中の薬物損失を回避する。その結果、１回の投与当たりに必要とされる活性治療剤の量は、例えば経口投与用の丸剤又は錠剤で調合した場合に必要とされる量よりも少ない。同様に、これらの各剤形では、治療剤のバイオアベイラビリティが向上し、それにより、治療活性の発現までの時間が短縮される。

本明細書で使用する場合、「剤形」という用語は、ヒトの対象及びその他の哺乳類向けの単位投与量として好適である物理的に別個の単位を指し、各単位は、担体のような１種以上の好適な医薬賦形剤と共同して、所望の発現、耐性、及び治療効果を生じるように計算された所定量の治療剤を含む。このような剤形を調製する方法は、当業者に知られているか、又は当業者には明らかとなる。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のチューインガム剤形は、当業界において標準的な手順に従って調製できる。別の実施形態では、本発明の錠剤、トローチ剤、又はキャンディ剤形（例えばサッカー）は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎの“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，”［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）、及び“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １：Ｔａｂｌｅｔｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）］に示されている手順に従って調製できる。投与する剤形は、いずれにしても、本発明の教示に従って投与するときに治療する状態を緩和するのに治療的に有効な量の活性治療剤を含むことになる。

本明細書で使用する場合、「担体」という用語は、治療剤のような薬剤の希釈剤又はビヒクルとして用いられる典型的に不活性な物質を指す。この用語は、本発明の組成物に粘着性を付与する典型的に不活性な物質も包含する。本発明の組成物で用いるための好適な担体としては、それらに限定されるものではないが、結合剤又はガムベースのような固体、半固体、液体が挙げられる。結合剤の非限定例としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、乳糖、デキストロース、ショ糖、グルコース、イノシトール、粉糖、糖蜜、デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、グアガム、トラガカントガム、アルギン酸塩、アイルランドゴケの抽出物、パンワールガム、ガティガム、イサゴールの殻の粘質物、ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）、カラマツアラビノガラクタン、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸（例えばカルボポール）、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。これらの結合剤は、その流動性及び味を向上させるために、凍結乾燥［例えば“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ，”Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２８１−３６０（２００２）、“Ｌｙｏｐｈｉｌｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｎｉｔ Ｄｏｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，”Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．２９，ｐｐ．５９５−６０２（２００３）を参照されたい］、固溶体の調製、並びに、好適な滑沢剤を用いた潤沢剤ダスティング及び湿式造粒による調製（例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい）など、当該技術分野において既知の方法によって前処理できる。例えば、ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ（デラウェア州ニューカッスル）から販売されているＭＡＮＮＯＧＥＭ（登録商標）はマンニトールを、ＳＯＲＢＯＧＥＭ（登録商標）はソルビトールを凍結乾燥処理した形態である。典型的には、結合剤が製剤に含まれるときには、本発明の組成物は結合剤を約１５重量％〜約９０重量％、好ましくは約３５％〜約８０％含む。しかしながら、当業者であれば、例えば非常に砕けやすい剤形を作るために、いずれの結合剤も含めずに、本発明の組成物を作製できることが分かるであろう。

ガムベースの非限定例としては、当該技術分野において既知の多くの水不溶性及び唾液不溶性ガムベース材から選択した材料が挙げられる。例えば、場合によっては、ガムベースは、少なくとも１種の疎水性ポリマーと、少なくとも１種の親水性ポリマーを含む。ガムベース用の好適な疎水性及び親水性ポリマーの非限定例としては、エラストマー、ゴム、及びこれらの組み合わせなどの天然ポリマー及び合成ポリマーの両方が挙げられる。好適な天然ポリマーの例としては、それらに限定されるものではないが、チクル、ジェルトン、ガッタパーチャ、クラウンガム、及びこれらの組み合わせなどの植物起源の物質が挙げられる。好適な合成ポリマーの例としては、ブタジエン−スチレンコポリマー、イソブチレンとイソプレンのコポリマー（例えば「ブチルゴム」）、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリビニルエステル（例えばポリ酢酸ビニル及びポリ酢酸フタル酸ビニル）、並びにこれらの組み合わせなどのエラストマーが挙げられる。他の場合では、ガムベースは、ブチルゴム（すなわちイソブチレンとイソプレンのコポリマー）、ポリイソブチレン、及び任意に応じてポリ酢酸ビニル（例えば分子量約１２，０００のもの）の混合物を含む。典型的には、ガムベースは、これらのポリマーを約２５重量％〜約７５重量％、好ましくは約３０％〜約６０％含む。

本発明の組成物は加えて、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤、防腐剤（ヒドロキシ安息香酸塩メチル、ヒドロキシ安息香酸塩エチル、ヒドロキシ安息香酸塩プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びブチル化ヒドロキシアニソールなど）、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、並びに、崩壊剤（すなわち溶解剤）（クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びその他の架橋セルロースポリマーなど）を含むことができる。

滑沢剤を用いて、剤形のダイ及びパンチ表面への付着を防止するとともに、粒子間摩擦を軽減することができる。滑沢剤は、剤形のダイキャビティからの排出を促すとともに、処理中の造粒流の速度を向上させることもできる。好適な滑沢剤の例としては、それらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シメチコン、二酸化ケイ素、タルク、硬化植物油、ポリエチレングリコール、鉱油、及びこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の組成物は、滑沢剤を約０重量％〜約１０重量％、好ましくは約１％〜約５％含むことができる。

甘味剤を用いて、本発明の組成物が有し得るいずれかの不快な味をマスキングすることによって、本発明の組成物の風味を向上させることができる。好適な甘味剤の例としては、それらに限定されるものではないが、単糖ファミリー（単糖、二糖、三糖、多糖、及びオリゴ糖など）、糖類（ショ糖、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、マルトデキストリン、及びポリデキストロース）、サッカリン及びその塩（ナトリウム塩及びカルシウム塩など）、シクラミン酸及びその塩、ジペプチド甘味剤、塩素化糖誘導体（スクラロース及びジヒドロカルコなど）、糖アルコール（ソルビトール、ソルビトールシロップ、マンニトール、キシリトール、ヘキサレゾルシノールなど）、並びにこれらの組み合わせから選択した化合物が挙げられる。還元デンプン糖化物、並びに、３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシドのカリウム塩、カルシウム塩、及びナトリウム塩も用いてよい。上記のうちでも、単独の又は組み合わせたソルビトール、マンニトール、及びキシリトールが好ましい甘味剤でる。本発明の組成物は、甘味剤を約０重量％〜約８０重量％、好ましくは約５％〜約７５％、より好ましくは約２５％〜約５０％含むことができる。

矯味矯臭剤を用いて、本発明の組成物の風味を向上させることもできる。好適な矯味矯臭剤の例としては、それらに限定されるものではないが、ペパーミント、スペアミント、ウィンターグリーン、シナモン、メントール、サクランボ、イチゴ、スイカ、ブドウ、バナナ、モモ、パイナップル、アンズ、セイヨウナシ、ラズベリー、レモン、グレープフルーツ、オレンジ、プラム、リンゴ、フルーツパンチ、パッションフルーツ、チョコレート（例えばホワイト、ミルク、ダーク）、バニラ、キャラメル、コーヒー、ヘーゼルナッツ、及びこれらの組み合わせなどの天然及び／又は合成（すなわち人工）化合物が挙げられる。例えば、本発明の組成物中の治療剤の種類及び投薬量を示す目的で、着色剤を用いて、本発明の組成物を色分けすることができる。好適な着色剤としては、それらに限定されるものではないが、ＦＤ＆Ｃ着色剤、天然の果汁濃縮液、色素（酸化チタン、二酸化ケイ素、及び酸化亜鉛など）、並びにこれらの組み合わせなどの天然及び／又は人工化合物が挙げられる。本発明の組成物は、矯味矯臭剤及び／又は着色剤を約０重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１％〜約５％、より好ましくは約２％〜約３％含むことができる。

１．チューインガム
剤形がチューインガムであるときには、本発明の組成物は、グラム陽性菌に由来する活性治療剤又はその製薬学的に許容可能な塩と、プロモーターと、ガムベースのような担体と、二成分又は三成分緩衝系と、任意に応じて保護剤とを含む。このチューインガム組成物は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、矯味矯臭剤、及び着色剤をさらに含んでもよい。典型的には、このチューインガム組成物は、（選択した形態がいかなるものであれ、その遊離塩基型により測定した場合）活性治療剤を約０．００１重量％〜約１０．０重量％、より典型的には約０．０１％〜約５．０％、さらに典型的には約０．１％〜約３．０％含む。前記パーセンテージは、用いるグラム陽性菌系活性治療剤の具体的な供給源、最終製剤において所望される、活性治療剤の量、所望される、活性治療剤の具体的な放出速度に応じて変化することが当業者には分かる。本発明のチューインガム組成物の任意の緩衝系は、少なくとも約８．０超、好ましくは少なくとも約９．５、より好ましくは約９．９〜約１１の範囲の最終唾液ｐＨをもたらすことができる。本発明のチューインガム組成物は、典型的にはガムベースを約２０重量％〜約９５％重量、より典型的には約３０％〜約８５％、最も典型的にはガムベースを約５０％〜約７０％含む。

本発明のチューインガム組成物はさらに保護剤を含んでもよい。保護剤は、典型的にはその保護剤と治療剤の混合時に、治療剤の少なくとも一部をコーティングする。保護剤は、活性治療剤と、約０．１〜約１００の重量比、好ましくは約１〜約５０の比、より好ましくは約１〜約１０の比で混合してよい。いずれかの具体的な理論に束縛されるものではないが、保護剤は、治療剤とガムベースとの間の付着を軽減して、治療剤をガムベースから、より容易に放出できるようにする。このようにして、治療剤は、約５〜約２０分以内の咀嚼、好ましくは約１０分以内の咀嚼で、口腔の粘膜を通して送達できる。多種多様な保護剤を用いてよい。好適な保護剤の例としては、それらに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、Ｉ型硬化植物油、軽油、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール（ｇｙｃｏｌ）、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ、タルク、ステアリン酸亜鉛、及びこれらの組み合わせが挙げられる。

加えて、ガムベースは、軟化剤又は乳化剤などの可塑剤を含んでもよい。このような可塑剤は例えば、ガムベースの粘度を望ましい稠度まで低下させるとともに、その全体的テクスチャーと噛み心地を向上させるのを助けることができる。可塑剤は、咀嚼時に治療剤の放出を促すこともできる。可塑剤の非限定例としては、レシチン、モノグリセリド、ジグリセリド、ラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、グリセロールトリアセテート、グリセロールモノステアレート、グリセリン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ガムベースは可塑剤を典型的には約０重量％〜約２０重量％、より典型的には約５％〜約１５％含む。

ガムベースは、ミツロウ及び微結晶性ワックスなどのワックス、大豆油及び綿実油などの脂肪又は油、並びにこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。典型的には、ガムベースは、これらのワックス及び油を約０重量％〜約２５重量％含み、より典型的には約１５％〜約２０％含む。

加えて、ガムベースは、ロジン及び樹脂などの１種以上のエラストマー溶媒をさらに含んでもよい。このような溶媒の非限定例としては、ロジン、変性ロジン（水添ロジン、二量化ロジン、若しくは重合ロジンなど）、又はこれらの組み合わせのメチルエステル、グリセロールエステル、及びペンタエリスリトールエステル（例えば、部分水添ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのグリセロールエステル、部分二量化ロジンのグリセロールエステル、重合ロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、ウッドロジン及び部分水添ウッドロジンのグリセロールエステル、ロジンの部分水添メチルエステル（α−ピネン又はβ−ピネンのポリマーなど）、ポリテルペンを含むテルペン樹脂、並びにこれらの組み合わせ）が挙げられる。典型的には、ガムベースは、エラストマー溶媒を約０重量％〜約７５重量％、より典型的には約１０％未満含む。

ガムベースは、最終的なチューインガム組成物の咀嚼性を高めるために、充填剤をさらに含んでもよい。最終的なチューインガム製剤の他の成分と実質的に非反応性である充填剤が好ましい。好適な充填剤の例としては、それらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム（すなわちタルク）、第二リン酸カルシウム、金属鉱物塩（例えばアルミナ、水酸化アルミニウム、及びケイ酸アルミニウム）、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、ガムベースは充填剤を約０重量％〜約３０重量％、より典型的には約１０％〜約２０％含む。

当業者であれば、ガムベースをその個別の成分から調製する必要はないことが分かるであろう。例えば、ガムベースは、所望の成分が含まれた状態で購入することができるとともに、改変して、追加の作用剤を含めることができる。いくつかのメーカーが、記載されているチューインガム組成物とともに用いるのに適するガムベースを製造している。このようなガムベースの例としては、それらに限定されるものではないが、ＰＨＡＲＭＧＵＭ（商標）Ｍ、Ｓ、又はＣ（デラウェア州ニューカッスルのＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ）が挙げられる。一般に、ＰＨＡＲＭＡＧＵＭ（商標）は、ガムベース、甘味剤、可塑剤、及び糖の混合物を含む。

場合によっては、本発明のチューインガム組成物は、治療剤のセンターフィリングを含む。センターフィリングは、治療剤の即時的な放出が好ましいときに特に好適であり得る。加えて、活性治療剤のセンターフィリング中への封入は、治療剤が有し得るいずれかの望ましくない味をマスキングするのを助けることがある。これらの場合には、ガムベースは、少なくとも部分的に、センターフィリングを取り囲む。センターフィリングは、少なくとも１種の治療剤を含み、液体又は半液体材料であってよい。センターフィリング材は、合成ポリマー、半合成ポリマー、低脂肪、又は無脂肪であることができ、１種以上の甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び／又は香料を含むことができる。センターフィリングは、本明細書に記載されているような二成分緩衝系又は三成分緩衝系などの緩衝系を含むのが好ましい。センターフィリングチューインガムを調製する方法は、例えば米国特許第３，８０６，２９０号に記載されており、この特許は、参照により関連部分に組み込まれる。

本発明のチューインガム組成物は、いずれかの所望の形、寸法、及びテクスチャーを有することができる。例えば、本発明のチューインガム組成物は、スティック、タブ、及びガムボールなどの形を有することができる。同様に、チューインガムは、いずれかの望ましい色であることができる。例えば、チューインガムは、赤、青、緑、オレンジ、黄色、紫、インディゴ、及びこれらの混合色のいずれかの色合いであることができ、色分けして、チューインガム内の治療剤の種類及び投薬量を示すことができる。チューインガムは、包装のために、当該技術分野において周知の方法によって、個別に包むことも、複数片で集めて１群にすることもできる。

２．錠剤
剤形が、溶解錠（すなわち崩壊錠）又はチュアブル錠などの錠剤であるときには、本発明の組成物は、本明細書に記載されているような、１種以上のグラム陽性菌に由来する治療剤又はその製薬学的に許容可能な塩と、プロモーターと、結合剤などの担体と、二成分緩衝系又は三成分緩衝系を含む緩衝系とを含む。錠剤組成物は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び崩壊剤をさらに含んでもよい。典型的には、本発明の錠剤組成物は、（選択した形態がいかなるものであれ、その遊離塩基型により測定した場合）活性治療剤を約０．００１重量％〜約１０．０重量％、より典型的には約１．０％〜約５．０％含む。前記パーセンテージは、用いる活性治療剤の具体的な供給源、最終製剤において所望される、活性治療剤の量、及び所望される、活性治療剤の具体的な放出速度に応じて変化することが当業者には分かる。本発明の錠剤組成物の緩衝系は、少なくとも約８．０超、好ましくは少なくとも約９．５、より好ましくは約ｐＨ９．９〜約ｐＨ１１の範囲の最終唾液ｐＨをもたらす。

特定の実施形態では、錠剤は、咀嚼の必要なしに、対象の唾液によって溶解する徐溶解錠又は速溶解錠などの溶解錠である。例えば、対象の舌の上に置かれる溶解錠は、治療剤の口腔内送達に用いることができる。あるいは、対象の舌の下に置かれる溶解錠は、治療剤の舌下送達に用いることができる。このタイプの剤形は、小児及び高齢者の患者に特に望ましいことがある。小さな子供と老人は、特定の物を咀嚼しにくいことが多いからである。典型的には、溶解錠は、投与後、約１〜約１５分以内、好ましくは約２〜約１０分以内、例えば約２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、又は１０分以内に溶解するように調合する。当業者であれば、速溶解錠が徐溶解錠（典型的には、対象の唾液によって、迅速にではなく、徐々に溶解する）よりも速く溶解することが分かるであろう。ある好ましい実施形態では、徐溶解錠又は速溶解錠は、舌下粘膜を通して、約１分を超える期間にわたって、治療剤を送達する。

特定の実施形態では、錠剤は、対象が咀嚼するチュアブル錠であり、迅速に又は徐々にのいずれかで溶解するように調合する。例えば、対象の舌の上に置かれるチュアブル錠は、治療剤の口腔内送達に用いることができる。咀嚼中、チュアブル錠は、口内で転がすことができるとともに、時々、歯肉と頬の間、又は舌の下に置くことができる。その結果、チュアブル錠内に含まれる治療剤の少なくとも一部は、舌下送達（すなわち舌下粘膜を通して送達）することもできる。典型的には、チュアブル錠は、投与後、約１〜約１５分以内、好ましくは約２〜約１０分以内、かつ１分以上、例えば約２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、又は１０分で溶解するように調合する。

上記のように、本発明の溶解錠とチュアブル錠は典型的には、投与後、約１〜１５分、好ましくは約１分以上で溶解するように調合する。しかしながら、これらのタイムフレームは、治療剤の口腔粘膜（例えば舌下及び／又は口腔内粘膜）への最大暴露時間に従うものである一方で、必ずしも、使用者のコンプライアンスに従うとは限らない（例えば、使用者が、あまりにも頻繁にえん下するために、最大の経粘膜吸収を妨げることがある）。その結果、場合によっては、患者コンプライアンスと、治療剤の口腔粘膜への最大暴露時間とのバランスを取るのが望ましいことがある。これは、例えば、緩衝系又は治療剤の濃度又は単位投与当たりの量を低下させずに、錠剤寸法を小さくすることによって（例えば約７００〜８００ｍｇから約２００〜３００ｍｇ）実現できる。加えて、錠剤製剤に小さな変更を加えること、例えば、１つの矯味矯臭剤を別のもの（例えばチョコレートをスペアミント）に置き換えるか、又は、１つの結合剤又は甘味剤を別のもの（例えば乳糖をマンニトール又はソルビトール）に置き換えることを利用して、唾液分泌を軽減させてもよい。

本発明の錠剤中に存在する担体は典型的には、錠剤を半固体状態に保つのに有用である結合剤であり、この担体は固体又は液体であってよく、例えば高融点脂肪又はワックス状物質であってよい。結合剤として好適な物質は、上に詳述されており、それらは、本発明の錠剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。加えて、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、及びイノシトールなどの結合剤は、口内における錠剤の崩壊を可能にするか、又は促進する特性を錠剤に付与することができる。

本発明の錠剤組成物は保護剤をさらに含んでもよい。保護剤は、典型的にはその保護剤と治療剤の混合時に、治療剤の少なくとも一部をコーティングする。保護剤は、治療剤と、約０．１〜約１００の重量比、好ましくは約１〜約５０の比、より好ましくは約１〜約１０の比で混合してよい。いずれかの具体的な理論に束縛されるものではないが、保護剤は、治療剤とガムベースとの間の付着を軽減して、治療剤を結合剤から、より容易に放出できるようにする。このようにして、治療剤は、約５〜約２０分以内、好ましくは約１０分以内で、口腔の粘膜を通して送達できる。保護剤として好適な物質は、上に詳述されており、それらは、本発明の錠剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。

本発明の錠剤組成物は、ロジン及び樹脂などの１種以上のエラストマー溶媒をさらに含んでもよい。このような溶媒の非限定例は、上に詳述されており、それらは、本発明の錠剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。加えて、本発明の錠剤組成物は、ミツロウ及び微結晶性ワックスなどのワックス、大豆油及び綿実油などの脂肪又は油、並びにこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。さらに、本発明の錠剤組成物は加えて、軟化剤又は乳化剤などの可塑剤を含んでもよい。このような可塑剤は例えば、溶解錠剤の唾液溶液の粘度を望ましい稠度まで低下させるとともに、その全体的テクスチャーと噛み心地を向上させるのを助けることができ、治療剤の放出を促すのを助けることができる。このような可塑剤の非限定例は、上に詳述されており、それらは、本発明の錠剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。

場合によっては、本発明の錠剤組成物は、治療剤のセンターフィリングを含む。センターフィリングは、治療剤の即時的な放出が好ましいときに特に好適であり得る。加えて、活性治療剤のセンターフィリング中への封入は、治療剤が有し得るいずれかの望ましくない味をマスキングするのを助けることがある。これらの場合には、結合剤は、少なくとも部分的に、センターフィリングを取り囲む。センターフィリングは、本開示による治療剤を少なくとも１種含み、液体又は半液体材料であってよい。センターフィリング材は、低脂肪、又は無脂肪であることができ、１種以上の甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び／又は香料を含むことができる。センターフィリングは、本明細書に記載されているような二成分緩衝系又は三成分緩衝系を含むのが好ましい。

特定の他の場合では、本発明の錠剤組成物は多層化されている。このようにして、１種超の治療剤を、例えば、第１のグラム陽性菌に由来する２種以上の活性治療剤又は１種以上の活性治療剤を、第２のグラム陽性菌に由来する１種以上の活性治療剤と組み合わせて供給するように、溶解錠又はチュアブル錠を設計できる。例えば、二層錠では、第１の層は、第１のグラム陽性菌に由来する第１の活性治療剤を含み、第２の層は、同じ又は異なるグラム陽性菌に由来する同じ又は異なる活性治療剤を含む。典型的には、第１の層は、錠剤の溶解錠又はチュアブル部分を含み、第２の（すなわち次の）層は、第１の層によってコーティングされている。このタイプの製剤は、活性治療剤の即時的な放出に続いて、第２の治療剤の消化管吸収が望ましいときに特に好適であり得る。例えば、共存症状を緩和するか、又は錠剤の溶解又はチュアブル部分中の活性治療剤の治療効果を維持するために、第２の治療剤の消化管吸収が望ましいことがある。あるいは、第２の層は、第１の層の横の層として存在する。第２の層は典型的には、少なくとも１種の治療剤を含み、上記のような１種以上の甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び香料も含むことができる。場合によっては、第２の層は、上記のような二成分緩衝系又は三成分緩衝系をさらに含む。

さらに別の場合では、追加の治療剤の有無にかかわらず、活性治療剤の組み合わせは、多層錠の形態を取る必要はないが、その代わりに、単一の均質な錠剤層を含む。このタイプの製剤は、少なくとも１種の治療剤の消化管吸収が望ましい場合にも用いてもよい。この場合には、その２種以上の治療剤のイオン化の相対的な程度によって、それらが吸収される方法が決まる。例えば、イオン化されない治療剤は、口腔粘膜を通じて吸収され、イオン化される薬剤は、消化管吸収のためにえん下される。

本発明の錠剤組成物は、いずれかの所望の形、寸法、及びテクスチャーを有することができる。例えば、本発明の錠剤は、スティック、タブ、ペレット、及び球体などの形を有することができる。同様に、本発明の錠剤は、いずれかの望ましい色であることができる。例えば、本発明の錠剤は、赤、青、緑、オレンジ、黄色、紫、インディゴ、及びこれらの混合色のいずれかの色合いであることができ、色分けして、錠剤内の治療剤の種類及び投薬量を示すことができる。本発明の錠剤は、包装のために、当該技術分野において周知の方法によって、個別に包むことも、複数片で集めて１群にすることもできる。

３．トローチ剤
剤形がトローチ剤又はキャンディであるときには、本発明の組成物は、グラム陽性菌由来の活性剤又はその製薬学的に許容可能な塩と、任意のプロモーターと、結合剤などの担体と、二成分緩衝系又は三成分緩衝系を含む緩衝系とを含み、トローチ剤又はキャンディ組成物は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び崩壊剤をさらに含んでもよい。トローチ剤及びキャンディの総括的議論は、例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅ１：Ｔａｂｌｅｔｓ”［２ｎｄ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐａｇｅｓ７５−４１８（１９８９）］に示されている。

典型的には、本発明のトローチ剤又はキャンディ組成物は、（選択した形態がいかなるものであれ、その遊離塩基型により測定した場合）活性治療剤を約０．００１重量％〜約１０．０重量％、好ましくは約１．０％〜約５．０％、より好ましくは約２．５％〜約４．５％含む。前記パーセンテージは、用いる活性治療剤の具体的な供給源、最終製剤において所望される、活性治療剤の量、及び所望される、活性治療剤の具体的な放出速度に応じて変化することが当業者には分かる。本発明のトローチ剤又はキャンディ組成物用の緩衝系は、含める場合、又は必要な場合、単一化合物の緩衝系であってもよいが、典型的には、非晶質酸化マグネシウムなどを炭酸塩及び／又は重炭酸塩とともに含む二成分緩衝系又は三成分緩衝系である。例えば、例示的な三成分緩衝系は典型的には、炭酸ナトリウムを約４．０重量％〜約７．０重量％、乾燥剤でコーティングした重炭酸ナトリウムを約８．０重量％〜約１２．０重量％、及び、非晶質酸化マグネシウムを約２０重量％〜約３０重量％含む。緩衝系は、必要に応じて少なくとも約８．０超、好ましくは少なくとも約９．５、より好ましくは約９．９〜約１１の範囲の最終唾液ｐＨをもたらす。

特定の実施形態では、トローチ剤又はキャンディは、咀嚼の必要なしに、対象の唾液によって溶解する。例えば、対象の舌の上に置かれるトローチ剤は、治療剤の口腔内送達に用いることができる。あるいは、対象の舌の下に置かれるトローチ剤は、治療剤の舌下送達に用いることができる。このタイプの剤形は、小児及び高齢者の患者に特に望ましいことがある。小さな子供と老人は、特定の物を咀嚼しにくいことが多いからである。典型的には、トローチ剤は、投与後、約１〜約１５分以内、好ましくは約２〜約１０分以内、かつ好ましくは約１分以上、例えば約２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、又は１０分以内で溶解するように調合する。ある好ましい実施形態では、トローチ剤又はキャンディは、舌下粘膜を通して、１分を超える期間で、治療剤を送達する。

上述のように、本発明のトローチ剤は典型的には、投与後、約１〜１５分、好ましくは約１分以上で溶解するように調合する。しかしながら、これらのタイムフレームは、治療剤の口腔粘膜（例えば舌下及び／又は頬粘膜）への最大暴露時間に従うものである一方で、必ずしも、使用者のコンプライアンスに従うとは限らない（例えば、使用者が、あまりにも頻繁にえん下するために、最大の経粘膜吸収を妨げることがある）。その結果、場合によっては、患者コンプライアンスと、治療剤の口腔粘膜への最大暴露時間とのバランスを取るのが望ましいことがある。これは、例えば、緩衝系又は治療剤の濃度又は単位投与当たりの量を低下させずに、トローチ剤の寸法を小さくすることによって（例えば約７００〜８００ｍｇから約２００〜３００ｍｇ）実現できる。加えて、トローチ剤製剤に小さな変更を加えること、例えば、１つの矯味矯臭剤を別のもの（例えばチョコレートをスペアミント）に置き換えるか、又は、１つの結合剤又は甘味剤を別のもの（例えば乳糖をマンニトール又はソルビトール）に置き換えることを利用して、唾液分泌を軽減させてもよい。

本発明のトローチ剤中に存在する担体は典型的には、トローチ剤を半固体状態に保つのに有用である結合剤であり、この担体は固体又は液体であってよく、例えば高融点脂肪又はワックス状物質であってよい。結合剤として好適な物質は、上に詳述されており、それらは、本発明のトローチ剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。加えて、マンニトール、ソルビトール、乳糖、ショ糖、及びイノシトールなどの結合剤は、口内におけるトローチ剤の崩壊を可能にするか、又は促進する特性をトローチ剤に付与することができる。

本発明のトローチ剤組成物は保護剤をさらに含んでもよい。保護剤は、典型的にはその保護剤と治療剤の混合時に、治療剤の少なくとも一部をコーティングする。保護剤は、治療剤と、約０．１〜約１００の重量比、好ましくは約１〜約５０の比、より好ましくは約１〜約１０の比で混合してよい。いずれかの具体的な理論に束縛されるものではないが、保護剤は、治療剤と結合剤との間の付着を軽減して、治療剤を結合剤から、より容易に放出できるようにする。このようにして、治療剤は、約５〜約２０分以内、好ましくは約１０分以内で、口腔の粘膜を通して送達できる。保護剤として好適な物質は、上に詳述されており、それらは、本発明のトローチ剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。

本発明のトローチ剤組成物は、ロジン及び樹脂などの１種以上のエラストマー溶媒も含んでもよい。このような溶媒の非限定例は、上に詳述されており、それらは、本発明の錠剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。加えて、本発明のトローチ剤組成物は、ミツロウ及び微結晶性ワックスなどのワックス、大豆油及び綿実油などの脂肪又は油、並びにこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。さらに、本発明のトローチ剤組成物は加えて、軟化剤又は乳化剤などの可塑剤を含んでもよい。このような可塑剤は例えば、溶解トローチ剤の唾液溶液の粘度を望ましい稠度まで低下させるとともに、その全体的テクスチャーと噛み心地を向上させるのを助けることができ、治療剤の放出を促すのを助けることができる。このような可塑剤の非限定例は、上に詳述されており、それらは、本発明のトローチ剤組成物中で単独で、又は組み合わせて用いてよい。

場合によっては、本発明のトローチ剤組成物は、治療剤のセンターフィリングを含む。センターフィリングは、治療剤の即時的な放出が好ましいときに特に好適であり得る。加えて、治療剤のセンターフィリング中への封入は、治療剤が有し得るいずれかの望ましくない味をマスキングするのを助けることがある。これらの場合には、結合剤は、少なくとも部分的に、センターフィリングを取り囲む。センターフィリングは、少なくとも１種の治療剤を含み、液体又は半液体材料であってよい。センターフィリング材は、合成ポリマー、半合成ポリマー、低脂肪、又は無脂肪であることができ、１種以上の甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び／又は香料を含むことができる。センターフィリングは、本明細書に記載されているような二成分緩衝系又は三成分緩衝系を含むのが好ましい。

特定の他の場合では、本発明のトローチ剤組成物は多層化されている。このようにして、１種超の治療剤を、例えば、第１のグラム陽性菌に由来する２種以上の活性治療剤又は１種以上の活性治療剤を、第２のグラム陽性菌に由来する１種以上の活性治療剤と組み合わせて供給するように、トローチ剤を設計できる。例えば、二層トローチ剤では、第１の層は、ラクトバチルスに由来する治療剤を含み、第２の層は、同じ若しくは異なる治療剤、又は第２のグラム陽性菌に由来する治療剤を含む。典型的には、第１の層は、トローチ剤の溶解部分を含み、第２の（すなわち次の）層は、第１の層によってコーティングされている。このタイプの製剤は、治療剤の即時的な放出に続いて、第２の治療剤の消化管吸収が望ましいときに特に好適であり得る。例えば、共存症状を緩和するか、又はトローチ剤の溶解部分中の一次治療剤の治療効果を維持するために、第２の治療剤の消化管吸収が望ましいことがある。あるいは、第２の層は、第１の層の横の層として存在する。第２の層は典型的には、少なくとも１種の治療剤を含み、上記のような１種以上の甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、及び香料も含むことができる。場合によっては、第２の層は、上記のような緩衝系をさらに含む。

さらに別の場合では、非細菌性治療剤の有無にかかわらず、治療剤の組み合わせは、多層トローチ剤の形態を取る必要はないが、その代わりに、単一の均質なトローチ剤層を含む。このタイプの製剤は、少なくとも１種の治療剤の消化管吸収が望ましい場合にも用いてもよい。この場合には、２種以上の治療剤のイオン化の相対的な程度によって、それらが吸収される方法が決まる。例えば、イオン化されない治療剤は、口腔粘膜を通じて吸収され、イオン化される薬剤は、消化管吸収のためにえん下される。

本発明のトローチ剤組成物は、いずれかの所望の形、寸法、及びテクスチャーを有することができる。例えば、本発明のトローチ剤は、スティック、タブ、ペレット、及び球体などの形を有することができる。同様に、本発明のトローチ剤は、いずれかの望ましい色であることができる。例えば、本発明のトローチ剤は、赤、青、緑、オレンジ、黄色、紫、インディゴ、及びこれらの混合色のいずれかの色合いであることができ、色分けして、トローチ剤内の治療剤の種類及び投薬量を示すことができる。本発明のトローチ剤は、包装のために、当該技術分野において周知の方法によって、個別に包むことも、複数片で集めて１群にすることもできる。

上記の好ましい剤形に加えて、本発明の組成物は、口腔粘膜を通して、本明細書に記載されているような治療剤を送達するための溶液製剤の形態もとることができる。例えば、この溶液製剤は、二室式注射器送達システムを用いることによって舌下投与でき、このシステムでは、上室は、未緩衝化治療剤溶液を含み、下室は乾燥緩衝系成分を含み、不透膜によって上室と下室が隔てられている。注射筒を押し下げると、不透膜が破れ、未緩衝化治療剤溶液を乾燥緩衝系成分と混合させる。続いて、得られた緩衝化治療剤溶液が注射器の先端から放出される。このように、単に、対象の舌の下のいずれかの場所に注射器の先端を配置して、注射筒を押し下げることによって、本発明の溶液製剤を用いて、対象の舌下粘膜を通して、活性治療組成物を送達することができる。

したがって、本発明はさらに、肝疾患及び／又は肝障害の治療のために、対象の口腔粘膜を通して、治療組成物を送達するための組成物であって、その組成物が、（ａ）好ましくはラクトバチルス属の細菌に由来するグラム陽性菌抽出物、溶解産物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）活性剤プロモーターと、任意に応じて（ｃ）炭酸塩及び／又は重炭酸塩を含む緩衝系とを含み、その緩衝系が、唾液の出発ｐＨにかかわらず、唾液のｐＨを約９．９超のｐＨまで上昇させる組成物を提供する。この組成物は、口腔粘膜への投与の直前に調製する溶液であるのが好ましい。特定の好ましい実施形態では、緩衝系は重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムを含み、その重炭酸ナトリウムの炭酸ナトリウムに対する重量比は、約１：１〜約５：１である。別の実施形態では、炭酸ナトリウムは、重炭酸ナトリウムと等しいか、又は重炭酸ナトリウムを超える量で用いる。より詳細には、上記の組成物は、１５分未満（例えば約１〜約１５分）、好ましくは約５分〜約１０分で、活性成分のピーク血漿レベルをもたらす組成物である。

Ｄ．投与方法
本発明の組成物は、治療用途、例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及び／又はＣ型肝炎を含む（これらに限らない）肝疾患又は肝障害を治療する必要のある対象において、このような治療を行うのに有用である。本発明の方法は、様々な肝障害、具体的には、対象の補体系の副経路との関連性によって特徴付けられる肝障害の治療に有用である。したがって、本開示によれば、肝障害は、肝臓又は周囲の脈管系におけるいずれかの肝疾患又は肝障害である。例えば、本発明の方法及び組成物は、感染、医原性障害、遺伝性障害、自己免疫障害、胆汁うっ滞性症候群、サルコイドーシス、臓器移植、及び肝癌などに起因するものを含め、様々な肝障害の治療に有用である。

本開示の範囲内の例示的な疾患又は障害としては、表１に詳しく示されている疾患及び障害が挙げられるが、これらに限らない。

本発明の枠内における特に好ましい障害は、慢性肝炎、特に、感染、特にウイルス感染に起因する肝炎である。このカテゴリーに含まれるのは、ウイルス性（ＨＢＶ、ＨＤＶ、ＨＣＶ）、自己免疫性肝炎（古典的なルポイド型及びサブタイプ）、自己免疫性オーバーラップ症候群、薬剤性（例えばニトロフラントイン、αメチルドパ、イソニアジド）、及びいわゆる「原因不明」肝炎を含め、確立された血清学的カテゴリーの慢性肝炎である。この点においては、当業者は、“ＭｃＳｗｅｅｎ’ｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｉｄ．）の第８章及び９章、特に表９．２及び９．３を参照するであろう。当業者であれば認識するように、慢性肝炎の定義内に含まれないいくつかの慢性肝疾患も、慢性肝炎の組織学的特徴（例えばピースミール壊死）を有することがある。例えば肝内又は肝外胆管の疾患などのこれらの障害は、慢性肝炎の定義内に含まれる。肝炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ、デルタ因子）、Ｅ型肝炎、Ｆ型肝炎、並びに、エプスタイン−バーウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、及びパラミクソウイルス（ｐａｒａｍｙｏｖｉｒｕｓ）などのその他のウイルスなどを含め、多くのウイルスへの感染が、肝臓の重篤な炎症を招くことが知られている。これまでのところ、少なくとも７つのタイプの肝炎ウイルス（Ａ〜Ｇと称される）が同定されている。これらの中でも、特に破壊的なのはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ、非Ａ型非Ｂ型ともいう）である。現在、米国では推定で３，９００万人がＨＣＶに感染しており、ＨＣＶによる慢性肝疾患により、推定で年間８，０００〜１０，０００万人が死亡している。現在の療法としては、γ−インターフェロン、エンファザイズＢ（ｅｍｐｈａｓｉｚｅ Ｂ）、及びリバビリン（ｒｉｂｉｖｉｒｉｎ）が挙げられ、その各々は、効能が限られており、患者に対する重篤な副作用を有する。現在の療法としては移植も挙げられるが、感染者はウイルスに感染したままであるので、移植後の免疫抑制患者は、ウイルスＲＮＡレベルの増大を示し、新しい肝臓での肝疾患に急進展することが多い。

慢性胆汁うっ滞性症候群は、肝内胆管の進行性炎症性破壊によって特徴付けられ、肝機能障害、線維症、及び肝硬変に至る。このタイプの障害の例としては、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及び成人性突発性胆管減少が挙げられる。

本明細書に開示されている方法によって治療可能な遺伝性障害としては、遺伝子と関係する形質と関連する炎症性障害が挙げられる。例としては、ウィルソン病、α１−アンチトリプシン欠損症、並びに、ガラクトース血症及びチロシン血症（ｔｙｒｏｓｉｎｅａｎｅｍｉａ）などの遺伝性代謝障害が挙げられるが、これらに限らない。

本発明の組成物によって調節できるその他の疾患及び障害としては、ＨＩＶ、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）、癌、酸化ストレス、ブレインフォグ／認知機能障害、末梢神経障害、及び浮腫が挙げられる。本開示の１つの態様によれば、本発明の天然の組成物によって治療又は調節する疾患は、ＭＳであるのが好ましい。本開示の天然の治療組成物を用いて、多発性硬化症を治療する場合、治療する多発性硬化症のタイプは、一次進行性、二次進行性、又は慢性進行性多発性硬化症を含む進行性多発性硬化症である。あるいは、治療する多発性硬化症のタイプは、再発寛解型多発性硬化症である。

あるいは、本開示のさらに好ましい態様によれば、本開示の天然の組成物で調節又は治療する障害は、ブレインフォグ／認知機能障害である。認知機能障害（又はブレインフォグ）は通常、特に思想、言語、記憶に関する精神機能の低下と関連し、錯乱、健忘、集中困難、焦点の維持の困難によって特徴付けられる。睡眠パターンを乱すことが多く、ＲＥＭ（夢）睡眠の欠陥は、重篤な抑うつ障害を引き起こし得る。

重要なことに、本発明の組成物は、唾液の出発ｐＨにかかわらず、口腔粘膜を通して、本開示の活性治療剤組成物を迅速に送達させる。具体的には、口腔粘膜を通した治療剤の送達は、肝初回通過代謝、消化管中での分解、及び吸収中の治療剤損失を回避する。その結果、治療剤は、従来の経口（例えば錠剤）投与よりも実質的に短期間、かつ実質的に高濃度で、体循環に到達する。

本発明の組成物は、ヒト及び家畜の治療の分野において格別の有用性を有する。概して、投与量は、ピコモル濃度からマイクロモル濃度の活性組成物を適切な部位に送達するのに有効となる。

本発明の組成物の投与は好ましくは、口腔の粘膜に対する、認められている投与方法のいずれかによって行ってよい。口腔粘膜内の好適な投与部位の例としては、それらに限定されるものではないが、口腔底の粘膜（舌下粘膜）、頬の粘膜（頬粘膜）、歯肉の粘膜（歯肉粘膜）、口蓋の粘膜（口蓋粘膜）、唇の内層、及びこれらの組み合わせが挙げられる。これらの領域は、解剖学的構造、薬物透過性、及び薬剤に対する生理反応に関して、互いに異なる。本発明の組成物は、舌下粘膜、口腔内粘膜、又はこれらの組み合わせに投与するのが好ましい。

血液供給が豊富で、薬物透過性が好適である口腔粘膜は、治療剤の全身送達には特に魅力的な投与経路である。さらに、口腔粘膜を通した治療剤の送達は、肝初回通過代謝を迂回し、消化管中での酵素分解を回避し、薬物吸収のために、より好適な酵素フローラをもたらす。本明細書で使用する場合、「舌下送達」という用語は、口腔底及び／又は舌腹の内側を覆う粘膜を通した治療剤の投与を指す。「口腔内送達」という用語は、本明細書で使用する場合、頬の内側を覆う粘膜を通した治療剤の投与を指す。

口腔粘膜は、重層扁平上皮の最外層から構成されている。この層の下には、基底膜、すなわち粘膜固有層があり、続いて、最内層として粘膜下組織がある。口腔粘膜の上皮は、数多くの分化する中間層を通って浅層に進む有糸分裂活性な基底細胞層を含む点で、体の残りの部分に見られる重層扁平上皮と同様であり、浅層では、細胞が上皮の表面から脱落する。例えば、頬粘膜の上皮は、約４０〜５０個の細胞層分の厚みであり、舌下粘膜の上皮は、それよりもいくらか少ない細胞層を含む。上皮細胞は、基底層から浅層に向かうにつれて、寸法が大きくなるとともに、平らになる。

推定５〜６日である、頬粘膜上皮のターンオーバー時間は、舌下粘膜上皮と、口腔粘膜内のその他の上皮のターンオーバー時間を代表するものである［Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，Ｖｏｌ．８１，ｐｐ．１−１０（１９９２）］。口腔粘膜の厚みは、口腔の部位によって異なる。例えば、頬粘膜の厚みは約５００〜８００μｍであるが、硬口蓋粘膜、軟口蓋粘膜、舌下粘膜、舌腹、及び歯肉粘膜の厚みは約１００〜２００μｍである。上皮の組成も、口腔の部位によって異なる。例えば、機械的ストレスを受ける領域（すなわち歯肉及び硬口蓋）の粘膜は、表皮と同様に角質化している。しかしながら、軟口蓋、舌下領域、及び頬部の粘膜は、角質化していない［Ｈａｒｒｉｓらの上記文献］。角化上皮は、バリア機能の提供と関連付けられているセラミド及びアシルセラミドのような中性脂肪を含む。その結果、これらの上皮は比較的水を透過させない。これに対して、舌下上皮及び頬上皮などの非角化上皮は、アシルセラミドを含まないとともに、ほんの少量のセラミドを有する［Ｗｅｒｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒ．Ｓｙｓ．，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．２３７−２６９（１９９１）、Ｓｑｕｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔ．，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．１２３−１２６（１９９１）、Ｓｑｕｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ｉｎ“Ｏｒａｌ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｅｄ．Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．１−２６（１９９６）］。非角化上皮は、中性であるが極性の脂質、例えば硫酸コレステロール及びグルコシルセラミドも少量含む。このように、これらの上皮は、角化上皮よりも透水性がかなり高いことが分かっている。

概して、口腔粘膜は、表皮と腸粘膜との中間の、いくらか漏出性の上皮である。例えば、頬粘膜の透過性は、皮膚の透過性よりも約４〜４０００倍大きいと推定されている［Ｇａｌｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔ．，６７：７１３−７１７（１９７６）］。口腔粘膜の様々な領域の透過性は概して、頬粘膜よりも舌下粘膜の方が大きく、口蓋粘膜よりも頬粘膜が大きいという順で小さくなる。この透過性は概して、それらの膜の相対的な厚みと角質化の程度に基づいており、舌下粘膜は比較的薄く、角質化しておらず、頬粘膜は比較的厚く、角質化しておらず、口蓋粘膜の厚みは中程度であるが、角質化していない。

口腔粘膜の上皮細胞は、タンパク質と炭水化物の複合体を主に含む粘液であって、細胞表面の特定の領域に結合していることもあれば、結合していないこともある粘液に囲まれている。この粘液は、細胞間接着に関与することがあるとともに、潤沢剤の機能を果たして、細胞が相互に相対移動できるようにする［Ｔａｂａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．，１１：１−１７ （１９８２）］。体内の他の場所で見られる重層扁平上皮では、粘液は、杯細胞などの特殊な粘液分泌細胞によって合成されるが、口腔粘膜では、粘液は、唾液の一部として、大唾液腺及び小唾液腺によって分泌される［Ｔａｂａｋらの上記文献、Ｒａｔｈｂｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，１３：１−２２（１９９４）］。生理的ｐＨでは、粘液網は、その炭水化物に存在するシアル酸及び硫酸塩残基により、負電荷をもつ。このｐＨでは、粘液は、ゼラチン状の層として、上皮細胞表面に結合する強凝集性ゲル構造を形成することができる。いずれかの具体的な理論に束縛されるものではないが、本発明の緩衝系は、炭水化物に存在するシアル酸残基を中和させ、シアル酸残基が治療剤と相互作用するのを防ぐことによって、さらに薬物の透過性を高める。

口腔の環境の別の特徴は、唾液腺によって産生される唾液の存在である。唾液は、口腔のすべての組織のための保護流体である。唾液は、約１％の有機及び無機物質を有する水性流体である。唾液組成物の主な決定因子は流速であり、この流速は、ひいては、時刻、刺激の種類、及び刺激の程度などの因子に左右される。唾液ｐＨは典型的には、流速に応じて、約５．５〜約７．０の範囲である。例えば、速い流速では、ナトリウム及び重炭酸塩濃度が上昇し、ｐＨの上昇に至る。１日の唾液体積は約０．５〜約２リットルであるので、口腔は、本発明の口腔粘膜用剤形の水和及び／又は溶解のための水性環境を提供する。

舌下粘膜は、最も透過性の高い口腔領域であり、利便的で利用しやすく、充分に認められている投与経路において、薬剤の迅速な吸収と高いバイオアベイラビリティをもたらす。［Ｈａｒｒｉｓらの上記文献］。好適な舌下剤形としては、それらに限定されるものではないが、錠剤（例えば速溶解錠、徐溶解錠）、トローチ剤、キャンディ、液体薬剤を充填した軟カプセル剤が挙げられる。このような系は、舌下粘膜を通して全身に吸収される前に、舌下領域において非常に高い薬物濃度をもたらす。このため、舌下粘膜は、作用を迅速に発現させるのに特によく適しており、舌下剤形を用いて、より短い送達期間要件、及び／又は、より頻度の少ない服用レジメンで薬剤を送達できる。頬粘膜は、舌下区域よりもかなり透過性が低いが、口腔内投与でも、薬剤の迅速な吸収と高いバイオアベイラビリティを観察できる。好適な口腔内用剤形としては、それらに限定されるものではないが、チューインガム、錠剤（例えば速溶解錠、徐溶解錠）、トローチ剤、及びキャンディなどが挙げられる。頬粘膜と舌下粘膜のいずれも、消化管よりも、薬剤の吸収とバイオアベイラビリティの増大をもたらすのにはるかに優れている。

薬剤の口腔粘膜に対する透過性を高めるために、本発明の剤形に透過促進剤を含めることができる。透過促進剤は、口腔粘膜の性質を変化させて、透過性を高めるタイプのものか、又は、治療剤の性質を変化させて、口腔粘膜に対する透過性を高めるタイプのものであってよい。好適な透過促進剤としては、それらに限定されるものではないが、ポリオキシエチレン２３−ラウリルエーテル、アプロチニン（ａｐｒｏｔｉｎ）、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、ラウリン酸、プロピレングリコール、リゾホスファチジルコリン、メントール、メトキシサリチル酸塩、オレイン酸メチル、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（「ＥＤＴＡ」）、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、特定のスルホキシド及びグリコシド、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。

本開示によれば、口腔粘膜を通した送達が好ましいが、活性治療剤が治療的に作用し始めることができる粘膜壁に、活性治療剤を送達するいずれの送達方法も想定されており、このような代替的な粘膜送達製剤としては、坐剤（肛門坐剤及び膣坐剤の両方）、スプレー（口腔スプレー及び点鼻スプレーの両方）、皮下インプラント、並びに、製剤が患者の胃領域を通過できるようにする放出制御カプセル剤、例えばｐＨ放出制御カプセル剤が挙げられるが、これらに限らないことに留意されたい。

Ｅ．作用機序
本開示の活性治療剤組成物は、自然免疫の補体系における副経路（ＡＰ）の活性化剤であると考えられる。いずれの特定の理論にも拘束されることを意図しないが、本開示の活性治療剤組成物は、副経路のカスケードを開始させてＣ３転換酵素の形成を促すことによって作用すると考えられる。続いて、この化合物、Ｃ３転換酵素が、補体のＣ３増幅ループを通じてＡＰを調節し、殺ウイルス作用（ｖｉｒｏｃｉｄａｌ）などを示すことが知られているＣ５を形成させる。

図１は、副経路及び補体系の概要図を示している。図２は、本開示による古典的経路と副経路の両方の大まかな流れを示している。図１に大まかに示されているように、補体経路は、血液の血漿中に豊富に含まれるＣ３の自然加水分解によって開始される。Ｃ３におけるチオエステル結合の自然切断を通じて「チックオーバー（Ｔｉｃｋｏｖｅｒ）」が生じて、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）を形成させる。この形態変化により、血漿タンパク質Ｂ因子の結合が可能になり、この結合により、Ｄ因子によりＢ因子をＢａとＢｂに切断可能になる。ＢｂはＣ３（Ｈ_２Ｏ）の一部として留まり、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂｂを形成させる。この複合体は、液相Ｃ３転換酵素としても知られている。この転換酵素は少量しか生成されないが、複数のＣ３タンパク質をＣ３ａとＣ３ｂに切断することができる。

副経路のＣ３転換酵素は活性化Ｂ因子及びＤ因子からなり、血清タンパク質プロペルジンの結合後に安定化できる不安定な化合物を形成する。Ｃ３転換酵素の生成後、補体系は、活性化の方法（副経路、古典的経路、又はＭＢＬ）にかかわらず、同じ経路をたどる。副経路で別のＣ３ｂ断片がＣ３転換酵素に結合すると、Ｃ５転換酵素が生成され、ＭＢＬ又は古典的経路でも同様である。副経路のＣ５転換酵素は、（他の経路におけるＣ４ｂ２ａ３ｂの代わりに）Ｃ３ｂＢｂＣ３ｂからなり、これはＣ３ｂ２Ｂｂとも称される。

図２を参照すると、古典的経路と副経路の両方が、大まかな図として示されており、経路の流れが、図１の全体概略図よりもさらに詳しく示されている。古典的経路は、Ｃ１複合体（１分子のＣ１ｑ、２分子のＣ１ｒ、及び２分子のＣ１ｓから構成されており、すなわちＣ１ｑｒ^２ｓ^２を形成している）の活性化によって開始され、この活性化は、抗原と複合体を形成したＩｇＭ又はＩｇＧにＣ１ｑが結合するか（ＩｇＭは単一でこの経路を開始できるが、ＩｇＧｓは複数必要である）、又は、Ｃ１ｑが病原体の表面に直接結合すると生じる。このような結合により、Ｃ１ｑ分子の立体構造が変化し、２つのＣ１ｒ（セリンプロテアーゼ）分子が活性化される。続いて、これらの分子がＣ１ｓ（別のセリンプロテアーゼ）を切断する。そして、Ｃ１ｒ^２ｓ^２の成分はＣ４に続いてＣ２を分解して、Ｃ４ａ、Ｃ４ｂ、Ｃ２ａ、及びＣ２ｂを生成させる。Ｃ４ｂとＣ２ｂが結合して、古典的経路のＣ３転換酵素（Ｃ４ｂ２ｂ複合体）を形成し、この転換酵素は、Ｃ３のＣ３ａ及びＣ３ｂへの切断を促し、その後、Ｃ３ｂがＣ４ｂ２ｂ（Ｃ３転換酵素）と結合して、Ｃ５転換酵素（Ｃ４ｂ２ｂ３ｂ複合体）を生成させる。Ｃ１ｒとＣ１ｓの阻害は、Ｃ１阻害剤が制御する。Ｃ３転換酵素は、崩壊促進因子（ＤＡＦ）によって阻害することができ、この因子は、ＧＰＩアンカーを介して赤血球形質膜に結合する。

副経路は、内部のチオエステル結合の切断に起因するＣ３の自然加水分解により（Ｃ３は水性環境において、やや不安定である）、アイドリング時の車のエンジンのように、低レベルで絶え間なく活性化する。副経路は、他の経路のように病原体結合抗体には依存することはない。内側のチオエステルの自然切断の産物であるＣ３ｂ様Ｃ３のように、液相において酵素複合体のＣ３転換酵素によってＣ３から生成されるＣ３ｂは、Ｈ因子及びＩ因子によって急速に不活性化される。これに対して、Ｃ３の内部のチオエステルが、細胞又は病原体の表面上の分子のヒドロキシル基又はアミノ基と反応すると、その表面に共有結合しているＣ３ｂは、Ｈ因子の介在による不活性化から保護される。そして、表面に結合したＣ３ｂはＢ因子を結合して、Ｃ３ｂＢを形成できる。Ｄ因子の存在下におけるこの複合体は、ＢａとＢｂに切断されることになる。ＢｂはＣ３ｂと結合したままとなって、Ｃ３ｂＢｂを形成し、これが副経路のＣ３転換酵素である。Ｃ３ｂＢｂ複合体は、オリゴマーのＰ因子を結合することによって安定化する。続いて、安定化したＣ３転換酵素のＣ３ｂＢｂＰは酵素として作用し、さらに多くのＣ３を切断させ、その切断されたＣ３の一部は、Ｃ３ｂとして、細胞又は病原体の表面に共有結合する。この新たに結合したＣ３ｂは、さらなるＢ因子、Ｄ因子、及びＰ因子活性を誘導し、補体の活性化を大きく増幅させる。補体が細胞表面上で活性化するときには、その活性化は、内因性補体調節タンパク質（細胞に応じて、ＣＤ３５、ＣＤ４６、ＣＤ５５、及びＣＤ５９が挙げられる）によって制限される。病原体は概して、補体調節タンパク質を有さない（多くの例外があり、微生物病原体の脊椎動物の免疫防御への適合を反映している）。したがって、補体副経路は、補体調節タンパク質の表面発現に基づき、自己を非自己から区別することができる。宿主細胞は、細胞表面Ｃ３ｂ（及びｉＣ３ｂという、Ｃ３ｂのタンパク質分解断片）を蓄積しない。この蓄積は、補体調節タンパク質によって阻止されるからであり、異質細胞、病原体、及び異常な表面には、Ｃ３ｂとｉＣ３ｂを大量に付着できる。

本開示の組成物が、補体系における副経路を調節する（アップレギュレーション又はダウンレギュレーションする）作用により、本明細書に詳述されている組成物及び製剤は、（肝疾患及び肝障害に加えて、）補体が標的とする様々なその他の疾患（その他のウイルス感染、細菌感染、インスリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）、固形腫瘍、酸化ストレス関連疾患など、及び上で示したような疾患が挙げられるが、これらに限らない）を治療するための治療用途に用いることができる。例えば、本開示の天然の非合成グラム陽性菌溶解積組成物は、下に詳述されているような１種以上の活性ＴＬＲ又はＮＯＤであることができる。

ＴＬＲ ＴＬＲは、保存された分子の受容体であって、細菌、真菌、原生動物、及びウイルスの構造を認識する受容体である。ＴＬＲの活性化は、一連の細胞内イベントを開始させ、その結果、炎症誘発性サイトカインの産生によって特徴付けられる自然免疫応答を引き起こす。ＴＬＲシグナル伝達は、すべてのＴＬＲで保存されている細胞質内ＴＩＲドメインから始まる。ＴＩＲドメインとデスドメインの両方を含むアダプター分子ＭｙＤ８８が、ＴＬＲのＴＩＲドメインとＩＲＡＫタンパク質と結合する。ＩＲＡＫのリン酸化（ｐｈｏｓｐｏｒｙｌａｔｉｏｎ）により、ＴＲＡＦ６との結合に至り、続いて、ＮＦ−κＢが活性化され、炎症誘発性サイトカインが分泌される。ワクシニアウイルス由来の免疫調節タンパク質Ａ５２Ｒはすでに、ＴＩＲ−依存性シグナル伝達の細胞内阻害剤であることが示されている。Ａ５２ＲをＨＥＫ２９３細胞で発現させたところ、Ａ５２Ｒは、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ２とＴＬＲ６の組み合わせ、ＴＬＲ２とＴＬＲ１の組み合わせを含む様々なＴＬＲによる刺激に応答するＮＦ−κＢの活性化を阻害することが示された。加えて、Ａ５２Ｒは、ＴＬＲ３の合成リガンドＰｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）に応答するＮＦ−κＢの活性化も阻害した。ＴＬＲ３は、抗ウイルス自然免疫応答に関連付けられている。

病原体に対する炎症反応の開始は、自然免疫応答の重要な要素であり、感染を制御するように設計されている。しかしながら、炎症性メディエーターの持続産生は、慢性炎症、組織損傷、疾患の発症を引き起こし得る。ＰＡＭＰ／ＴＬＲの相互作用によって開始されて細胞の活性化をもたらすシグナル伝達カスケードは、敗血症、自己免疫疾患、ぜん息、心臓疾患、及び癌を含む多くの病状と関連付けられている。例えば、細菌及びそれらの産生物が、炎症誘発性サイトカインなどの宿主由来メディエーターの無制御ネットワークを活性化すると、敗血症が起き、それにより、多臓器不全、心血管虚脱、及び死に至る可能性があるという仮説が立てられている。異常なＴＬＲシグナル伝達応答は、敗血症に寄与する過剰な細胞活性化反応を引き起こし得る。炎症も自己免疫の重要な側面であり、多発性硬化症、関節リウマチ、及びインスリン依存性糖尿病などの疾患における組織破壊に関与するという仮説が立てられている。自然免疫系の細胞は、獲得／適応免疫において不可欠な役割を有する。ＴＬＲタンパク質は、獲得免疫の惹起に最も関わるとみなされている抗原提示細胞種の樹状細胞の成熟及び活性化に関与する。アレルギー性ぜん息は、適応免疫反応による慢性炎症性疾患の例であり、ＴＬＲシグナル伝達経路が、アレルギー表現型の誘導期に重要な役割を果たすという仮説が立てられている。炎症性細胞の活性化を増大させる細菌感染及びウイルス感染は、ぜん息及びＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）などの疾患における増悪の主因である。ＴＬＲ細胞活性化経路の理解と操作には、炎症性の病因を有する様々な疾患に対して治療効果をもたらす可能性がある。炎症の治療には、ＮＦ−κＢの活性化をブロックするためのアスピリンとグルココルチコイドの使用と、ＴＮＦ−αなどの特定の炎症性メディエーターの標的化が含まれてきた。最近の研究では、ＴＬＲとそれらのリガンドの相互作用をブロックすること、又はＴＬＲの発現を抑制することにより、炎症を制御するための新たなアプローチを実現し得ることが報告されている。ＴＩＲシグナル伝達に関わるタンパク質の同定と、それらの分子の特徴付けにより、ＴＩＲシグナル伝達カスケード内の特定部分を阻害する薬剤の開発に至っている。共通のシグナル伝達成分の標的化による複数のＴＬＲ依存性反応の阻害は、炎症反応を制御するためのさらに有効なアプローチであり得ることが分かるであろう。したがって、本開示のさらなる態様によれば、本発明の組成物は、補体系と関連する炎症性障害又はＴＬＲ関連障害（例えばＴＬＲ誘発性炎症）であるその他の障害を治療するのに用いてもよく、その方法は、本明細書に記載されているような組成物を治療有効量投与することを含み、作用を受けるＴＬＲは、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９のうちの１種以上である。

本開示のさらなる実施形態によれば、本発明の組成物は、Ｎｏｄ２タンパク質、及び／又はＮｏｄ２タンパク質をコードする核酸を調節するか、又は別の形でこれらのタンパク質及び／又は核酸に作用することができる。Ｎｏｄ２タンパク質は、Ｎｏｄ１タンパク質と構造的相同性を有することが分かっている。Ａｐａｆ−１とＮｏｄ１（ＣＡＲＤ４とも呼ばれる）は、ＮＨ_２末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）、中央に位置するヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ）、及びＣＯＯＨ末端調節ドメインから構成される細胞内タンパク質ファミリーのメンバーである［Ｂｅｒｔｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１２９５５−１２９５８（１９９９）、Ｉｎｏｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１４５６０−１４５６８（１９９９）］。Ａｐａｆ−１はＷＤ４０リピートを有し、Ｎｏｄ１は、そのＣ−末端にロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）を含む。Ａｐａｆ−１とＮｏｄ１との構造的及び機能的類似性により、これらのタンパク質が、活性化のための共通の分子メカニズムとエフェクター機能を共有していることが示唆されている。Ａｐａｆ−１の場合には、ＷＤ−４０リピートは、シトクロムｃへの結合を通じて、ミトコンドリア損傷の認識ドメインとして機能する（Ａｐａｆ−１を多量体化させて、ＣＡＲＤ間の同種親和性相互作用を通じて、プロカスパーゼ−９と相互作用できるようにする）［Ｚｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７４：１１５４９−１１５５６（１９９９）］。Ａｐａｆ−１の多量体化はＮＢＤによって媒介され、アプトソーム複合体において、プロカスパーゼ−９分子の動員とタンパク質分解の活性化を誘発すると考えられている［Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７３：３３４８９ ３４４９４（１９９８）］。

Ｎｏｄ２は、Ｎｏｄ１と構造的及び機能的類似性を有するＬＲＲ保有タンパク質である。研究により、Ｎｏｄ２はＮＦ−ｋＢを活性化するが、Ｎｏｄ１とは異なり、Ｎｏｄ２は主に単球で発現することが示されている。本発明は、いずれかの特定の作用機序に限定されない。実際、作用機序の理解は、本発明の実施には必ずしも必要ではない。しかしその一方で、Ｎｏｄ２は、そのＮＨ_２末端ＣＡＲＤとの相互作用を通じて、ＮＦ−κＢを活性化するＮｏｄ１／Ａｐａｆ−Ｉファミリーのメンバーであるので、これらのドメインは明らかに、ＮＦ−κＢの活性化に必要かつ充分である。加えて、Ｎｏｄ２は、同種親和性のＣＡＲＤ間相互作用によってＲＩＣＫと結合する。

本開示の他の態様によれば、本明細書に記載されている組成物を治療的に用いて、その組成物の投与時に、対象におけるＣｄＫ５を刺激してよい。サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）ファミリーのメンバーであるＣｄｋ５は、主にニューロンで活性を有し、ニューロンでは、その活性は、そのニューロンでの活性化因子ｐ３５及びｐ３９の結合によって厳重に調節される。Ｃｄｋ５は、適切なニューロン機能の調節に関連付けられており、さらに、Ｃｄｋ５の調節異常は、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症と関連があることが分かっている。本開示によれば、本発明の天然の非合成組成物は、対象におけるＣｄｋ５の活性化と、Ｃｄｋ５及びｐ３５タンパク質の発現に対して、プラスの治療効果を示すことが期待されている。例えば、本開示の組成物は、その投与を必要とする対象に投与すると、Ｃｄｋ５の活性を刺激し、生細胞において、その調節サブユニットと触媒サブユニットの発現のアップレギュレーションを誘発させると考えられる。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示する目的で含まれている。以下の実施例で開示されている教示内容は、本発明の実施の際にうまくいくように、本発明者らが発見した技法の代表的なものを示しており、したがって、その好ましい実施態様を構成するとみなすことができることは当業者には明らかであるはずである。しかしながら、本開示に鑑みて、開示されている具体的実施形態に多くの変更を行うことができ、その変更を行っても、依然として、本発明の範囲から逸脱せずに、同様または類似の結果が得られることは当業者には明らかであるはずである。

実施例
実施例１：活性成分組成物の調製
本明細書に記載されているような例示的な製剤であって、治験及びさらにはスクリーニング試験などの細胞株試験に好適な製剤を調製するための活性成分

発酵：グラム陽性菌ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ブルガリカスの細胞を５００Ｌの適切な培地中で、約１２０時間発酵させた。

細胞の単離：５００Ｌのブロスを遠心分離し、得られた細胞塊をＤＩ水で３回洗浄する。これにより、約６０ｋｇの湿潤細胞塊が生成される。

溶解及び精製：上記の湿潤細胞塊を再構成し、ｐＨを６．８〜７．０に調節する。塩化リゾチーム（ニワトリ卵白から抽出）を加えて、塩化リゾチーム濃度５００ｐｐｍの溶液を作製する。このスラリーを攪拌し、温度を２４時間、４０〜５０℃に保つ。溶解後、活性成分は液体相である。水溶性活性成分を含むこの液体物質を遠心分離によって回収し、固体物質を除去してから、ＤＩ水で３回洗浄する。得られた混合物をペレットで凍結させ、遠心分離機内の残りの固体物質を破棄する。

調合：上記の凍結ペレットを凍結乾燥して、乾燥粉末を形成させ、必要に応じて粉砕した。この物質をＮ−アセチルＤ−グルコサミンＨＣｌ（ＮＡＧ）などのプロモーターと合わせて、溶解ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ブルガリカスとＮＡＧの混合物を形成させた。続いて、この生成物を下記のスクリーニング試験で用いた。

実施例２：ＴＬＲスクリーニング
所定のＴＬＲ又はＮＬＲを発現しているＨＥＫ２９３細胞でのＮＦ−κＢの活性化を評価することによって、ＴＬＲ刺激を試験した。サンプルの活性は、７種類のヒトＴＬＲ、すなわちＴＬＲ２、３、４、５、７、８、及び９（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カリフォルニア州サンディエゴ）と、２種類のヒトＮＬＲ（ＮＯＤ１及びＮＯＤ２）で試験した。各リガンドは、ＴＬＲ又はＮＬＲ細胞上で、ストック溶液の終濃度１／１００にて試験し、下記のようなコントロールリガンドと比較した。この工程は、３連で行った。

実施例で用いたコントロールリガンド、コントロール細胞株、及びサンプル生成物は、表２に示されているとおりであった。

大まかな手順：スクリーニングにおけるＴＬＲ刺激は、所定のＴＬＲを発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を評価することによって試験する。分泌アルカリホスファターゼレポーターは、転写因子ＮＦ−κＢによって誘導可能なプロモーターの調節下にある。スクリーニングにおけるＴＬＲ刺激は、所定のＴＬＲ又はＮＬＲを発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を評価することによって試験した。このレポーター遺伝子により、ＮＦ−κＢの活性化に基づき、ＴＬＲ／ＮＬＲを通じたシグナル伝達のモニタリングが可能になる。適切な細胞（５０，０００〜７５，０００細胞／ウェル）の入った９６ウェルプレート（総容量２００μＬ）において、２０μＬのサンプル（溶解産物）又はポジティブコントロールリガンドをウェルに入れる。ウェルに加える培地は、ＮＦ−κＢ誘発性のＳＥＡＰ（分泌アルカリホスファターゼ）発現の検出用に設計する。１６〜２０時間のインキュベーション後、６５０ｎｍにおけるＯＤ（光学密度）を吸光検出器Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ３４０ＰＣで読み取り、記録した。

これらの実験のスクリーニング結果は図３にグラフで示されており、スクリーニングデータは、図５の表に示されている。コントロール細胞株の比較は、図４にグラフで示されており、データは図６の集計表に示されている。これらの結果から考えると、試験した溶解産物サンプルが、１／１００の濃度で、ヒトＴＬＲ２、４、及びＮＯＤ２を活性化することは明らかである。

上記の本発明の１つ以上の態様を用いるその他及びさらなる実施形態は、本出願者の発明の趣旨から逸脱せずに、考案することができる。例えば、治療用途で用いるための活性組成物を調合する際に、２つの別個のグラム陽性菌由来の２つ以上の活性成分を用いることができる。さらに、開示の方法及び実施形態の変形形態を作り出すために、経口投与法の様々な方法及び実施形態を相互に組み合わせて含めることができる。単数形の要素について論じる際には、複数形の要素を含めることができ、複数形の要素について論じる際には、単数形の要素を含めることができる。

工程の順番は、特に別段の制限がない限り、様々な順序で行うことができる。本明細書に記載されている様々な工程は、他の工程と組み合わせることができ、記載されている工程を間に挟むことができ、及び／又は複数の工程に分けることができる。同様に、要素は、機能的に説明されているが、別個の成分として実施することもできるし、あるいは、一体化して、複数の機能を有する成分にできる。

本発明について、好ましい実施形態及びその他の実施形態に関して説明してきたが、本発明のすべての実施形態を説明した訳ではない。上記の実施形態に対する明白な修正及び変更形態は、当業者には明らかである。開示されている実施形態及び開示されていない実施形態は、本出願者が思いつく本発明の範囲又は適用可能性を限定又は制約するようには意図されておらず、むしろ、本出願者は、特許法に従って、添付の特許請求の範囲の均等物の範囲または範ちゅうに包まれるようなすべてのこのような変更および改善を完全に保護するように意図している。

Claims (20)

1. 肝疾患又は肝障害を治療する方法であって、
   前記治療を必要とする対象に、補体系経路をアップレギュレーション又はダウンレギュレーションできる少なくとも１種の治療活性物質を治療有効量投与することを含み、
   前記治療活性物質が、１種以上の転換酵素の形成を増大させる方法。
2. 前記少なくとも１種の治療活性物質が、ラクトバチルス属、ストレプトコッカス属、ビフィドバクテリウム属、バチルス属、又はそれらの生物学的に活性な断片若しくは変異体から選択したグラム陽性菌である、請求項１に記載の方法
3. 前記グラム陽性菌を、バチルス・コアギュランス（ラクトバチルス・スポロジーンズ）、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・アニマリス（特にＢ．アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス）、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ブルガリカス、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス（ストレプトコッカス・ラクティス）、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・ラクチス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、及びラクトバチルス・ヘルベティカス、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択する、請求項２に記載の方法。
4. アップレギュレーション又はダウンレギュレーションされる前記転換酵素がＣ３転換酵素又はＣ５転換酵素である、請求項１に記載の方法。
5. 前記肝炎疾患がＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、又はＣ型肝炎である、請求項１に記載の方法。
6. 前記投与方法が、治療する対象の粘膜を通したものである、請求項１に記載の方法。
7. 前記粘膜を、舌下粘膜、頬粘膜、及びこれらの組み合わせからなる群から選択する、請求項６に記載の方法。
8. 対象におけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）誘発性炎症を軽減又は抑制する方法であって、
   前記軽減又は抑制を必要とする対象に、
   （ａ）グラム陽性菌由来の溶解産物若しくは細胞壁抽出物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、
   （ｂ）プロモーターと、
   （ｃ）任意の担体と、
   を含む組成物を有効量投与することを含み、
   前記細胞壁溶解産物が、炎症性障害を治療するのに有効な量で存在し、
   それにより、前記対象においてＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）誘発性炎症を軽減又は抑制する方法。
9. 前記炎症がウイルスを原因とする、請求項８に記載の方法。
10. 前記ＴＬＲが、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９のうちの１つ以上である、請求項９に記載の方法。
11. 前記ＴＬＲがＴＬＲ２である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記ＴＬＲがＴＬＲ４である、請求項１０に記載の方法。
13. 肝障害の治療を必要とする対象における肝障害を治療するための組成物であって、
    （ａ）グラム陽性菌由来の溶解産物若しくは細胞壁抽出物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、
    （ｂ）プロモーターと、
    （ｃ）任意の担体と、
    を含み、
    前記溶解産物又は細胞壁抽出物が、肝障害を治療するのに有効な量で存在する組成物。
14. 前記グラム陽性菌が、バチルス・コアギュランス（ラクトバチルス・スポロジーンズ）、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・アニマリス（特にＢ．アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス）、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・デルブルッキィー・サブスピーシーズ・ブルガリカス、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・ラクティス（ストレプトコッカス・ラクティス）、ストレプトコッカス・サーモフィルス、ビフィドバクテリウム・ラクチス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・カゼイ、及びラクトバチルス・ヘルベティカス、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択されている、請求項１３に記載の方法。
15. 前記プロモーターが、ポリ−Ｌ−リシン、グルコサミン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＮＡＭ、Ｎ−Ａｃ−Ｍａｎ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｃ）、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルグルコサミン（ＮＡＧ−ＮＡＧ、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルキトビオース）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”−テトラアセチルグルコサミン（ＮＡＧ−ＮＡＧ−ＮＡＧ−ＮＡＧ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’”−テトラアセチルキトテトラオース）、及びこれらの混合物からなる群から選択されている、請求項１３に記載の方法。
16. 請求項１３に記載の化合物を少なくとも１種含むキット。
17. （ｉ）少なくとも１種の追加の治療剤、（ｉｉ）少なくとも１種の一酸化窒素増大化合物、又は（ｉｉｉ）少なくとも１種の追加の治療剤、及び少なくとも１種の一酸化窒素増大化合物をさらに含む、請求項１６に記載のキット。
18. 対象におけるＮｏｄ誘発性障害を軽減又は抑制する方法であって、
    前記軽減又は抑制を必要とする対象に、
    （ａ）グラム陽性菌由来の溶解産物若しくは細胞壁抽出物、又はその製薬学的に許容可能な塩と、
    （ｂ）プロモーターと、
    （ｃ）任意の担体と、
    を含む組成物を有効量投与することを含み、
    前記細胞壁溶解産物が、前記障害を治療するのに有効な量で存在し、
    それにより、前記対象におけるＮｏｄ誘発性障害を軽減又は抑制する方法。
19. 前記Ｎｏｄが、Ｎｏｄ１及びＮｏｄ２のうちの１つ以上である、請求項１７に記載の方法。
20. 前記ＮｏｄがＮｏｄ２である、請求項１７に記載の方法。

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