JPH1086A - 細菌株、及び該細菌株を含む薬学的組成物、並びに胆汁酸に関しての変化した代謝に関連するか、引き起こされる疾患を治療するための、上記組成物の使用 - Google Patents
細菌株、及び該細菌株を含む薬学的組成物、並びに胆汁酸に関しての変化した代謝に関連するか、引き起こされる疾患を治療するための、上記組成物の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】胆汁酸の代謝障害によるか、またはそれに関わ
る疾患を治療、及び／または予防するのに有益な、新規
の細菌株、特にグラム陽性菌を提供。 【解決手段】本発明の細菌株は、(a)５０％未満の７α-
デヒドロキシラーゼ活性、及び(b)５０％未満の胆汁酸
脱共役活性を示すことで特徴付けられるもの、並びに、
前期(a)及び(b)の活性を保持している、上記細菌株の子
孫、変異体、及び誘導体であり、本発明の薬学的組成物
は、胆汁酸の代謝変化に関連するか、または引き起こさ
れる疾患を治療するに有益な、一つ以上の上記株を具備
したものとなっている。
る疾患を治療、及び／または予防するのに有益な、新規
の細菌株、特にグラム陽性菌を提供。 【解決手段】本発明の細菌株は、(a)５０％未満の７α-
デヒドロキシラーゼ活性、及び(b)５０％未満の胆汁酸
脱共役活性を示すことで特徴付けられるもの、並びに、
前期(a)及び(b)の活性を保持している、上記細菌株の子
孫、変異体、及び誘導体であり、本発明の薬学的組成物
は、胆汁酸の代謝変化に関連するか、または引き起こさ
れる疾患を治療するに有益な、一つ以上の上記株を具備
したものとなっている。
Description
【０００１】本発明は、細菌株、及び一以上の該細菌株
を含む薬学的組成物、並びに胆汁酸に関しての変化した
代謝に関連するか、引き起こされる疾患を治療するため
の、上記組成物の使用に関する。
を含む薬学的組成物、並びに胆汁酸に関しての変化した
代謝に関連するか、引き起こされる疾患を治療するため
の、上記組成物の使用に関する。
【０００２】肝性の胆汁は、血漿に似た電解質組成物を
有する等張性の色素液である。胆汁の主要な組成物に
は、水（８２％）、胆汁酸（１２％）、レシチン及びそ
の他のリン脂質（４％）、及び非エステル化されたコレ
ステロ−ル（０.７％）が含まれる。その他の成分には
共役ビリルビン（bilirubin）、タンパク質、電解質、
粘液、及び肝臓での薬剤の変換最終産物、ホルモンなど
が含まれる。基底条件における、肝臓での胆汁の生産
は、約５００-１０００ml／日である。
有する等張性の色素液である。胆汁の主要な組成物に
は、水（８２％）、胆汁酸（１２％）、レシチン及びそ
の他のリン脂質（４％）、及び非エステル化されたコレ
ステロ−ル（０.７％）が含まれる。その他の成分には
共役ビリルビン（bilirubin）、タンパク質、電解質、
粘液、及び肝臓での薬剤の変換最終産物、ホルモンなど
が含まれる。基底条件における、肝臓での胆汁の生産
は、約５００-１０００ml／日である。
【０００３】一次胆汁酸である、コ−ル酸（CA）、及び
ケノデオキシコ−ル酸（CDCA）は、肝臓においてコレス
テロ−ルより合成され、グリシン、またはタウリンと共
役し、胆汁に分泌される。二次胆汁酸（デオキシコ−ル
酸（DCA）、及びリトコ−ル酸を含む）は、一次胆汁酸
の細菌性代謝物として、大腸内で形成される。三次胆汁
酸と呼ばれるその他の胆汁酸（例：ウルソデオキシコ−
ル酸（UDCA））は、ステロ−ル環上の−OH基が、腸管内
菌叢により酵素的にエピマ−化された後に、腸内で形成
される。
ケノデオキシコ−ル酸（CDCA）は、肝臓においてコレス
テロ−ルより合成され、グリシン、またはタウリンと共
役し、胆汁に分泌される。二次胆汁酸（デオキシコ−ル
酸（DCA）、及びリトコ−ル酸を含む）は、一次胆汁酸
の細菌性代謝物として、大腸内で形成される。三次胆汁
酸と呼ばれるその他の胆汁酸（例：ウルソデオキシコ−
ル酸（UDCA））は、ステロ−ル環上の−OH基が、腸管内
菌叢により酵素的にエピマ−化された後に、腸内で形成
される。
【０００４】正常な胆汁においては、グリシン共役物と
タウリン共役物との比率は、約２：１であり、一方胆汁
鬱帯（cholestasis）患者では、胆汁酸の硫酸共役物、
及びグルクロニド共役物の濃度が上昇しているのがしば
しば見られる。
タウリン共役物との比率は、約２：１であり、一方胆汁
鬱帯（cholestasis）患者では、胆汁酸の硫酸共役物、
及びグルクロニド共役物の濃度が上昇しているのがしば
しば見られる。
【０００５】腸管内菌叢は胆汁酸を異なる代謝産物へ変
換する。これら生体変換物には、胆汁酸とタウリン、ま
たはグリシンとの間の結合の加水分解による、非共役ま
たは遊離胆汁酸、並びにタウリン、及びグリシンの形成
がある。よって、非共役胆汁酸は、C3、C7、及びC12に
おける水酸基の酸化、並びに7α、及び７βにおけるデ
ヒドロキシル化を受けることができるようになる。この
後者の変換により、二次胆汁酸DCA、及びLAが形成され
る。非共役であるが変換されていない二次胆汁酸は、腸
管腔より再吸収され門脈の血流に入り、次いで肝細胞に
より取り込まれてグリシン、またはタウリンと共役して
胆汁に再分泌される（腸肝循環）。
換する。これら生体変換物には、胆汁酸とタウリン、ま
たはグリシンとの間の結合の加水分解による、非共役ま
たは遊離胆汁酸、並びにタウリン、及びグリシンの形成
がある。よって、非共役胆汁酸は、C3、C7、及びC12に
おける水酸基の酸化、並びに7α、及び７βにおけるデ
ヒドロキシル化を受けることができるようになる。この
後者の変換により、二次胆汁酸DCA、及びLAが形成され
る。非共役であるが変換されていない二次胆汁酸は、腸
管腔より再吸収され門脈の血流に入り、次いで肝細胞に
より取り込まれてグリシン、またはタウリンと共役して
胆汁に再分泌される（腸肝循環）。
【０００６】通常は、胆汁酸のプ−ルは、日に５から１
０回循環している。腸内でのプ−ルの吸収は、約９５％
の効率であり、便での損失は日に０.３から０.６mgであ
る。便での損失は毎日の等量合成により補われる。
０回循環している。腸内でのプ−ルの吸収は、約９５％
の効率であり、便での損失は日に０.３から０.６mgであ
る。便での損失は毎日の等量合成により補われる。
【０００７】そのため、胆汁中に存在する胆汁のプ−ル
の組成は、肝臓と腸管内菌叢の酵素との間での複雑な相
互作用の結果である。
の組成は、肝臓と腸管内菌叢の酵素との間での複雑な相
互作用の結果である。
【０００８】脱共役活性は、多くの細菌、好気性菌及び
嫌気性菌が有 する特徴であるが、偏性嫌気性菌、す
なわちバクテロイド、真正細菌、クロストリジウム（Cl
ostridia）、ビフィドバクテリウム（Bifidobacteria）
などが特に共通して有する特徴である。このような細菌
の大部分は、グリシン共役物とタウリン共役物の両方に
対して活性を有するが、中には、結合しているアミノ
酸、及びステロイド核に結合した水酸基の数に応じて、
ある程度の特異性を有するものもある。細菌性加水分解
酵素の作用の後に得られた遊離型胆汁酸は、水酸化ステ
ロイドヒドロゲナ−ゼにより、C3、C7、及びC12に存在
する水酸基の酸化を受ける。
嫌気性菌が有 する特徴であるが、偏性嫌気性菌、す
なわちバクテロイド、真正細菌、クロストリジウム（Cl
ostridia）、ビフィドバクテリウム（Bifidobacteria）
などが特に共通して有する特徴である。このような細菌
の大部分は、グリシン共役物とタウリン共役物の両方に
対して活性を有するが、中には、結合しているアミノ
酸、及びステロイド核に結合した水酸基の数に応じて、
ある程度の特異性を有するものもある。細菌性加水分解
酵素の作用の後に得られた遊離型胆汁酸は、水酸化ステ
ロイドヒドロゲナ−ゼにより、C3、C7、及びC12に存在
する水酸基の酸化を受ける。
【０００９】胆汁酸の代謝異常における興味は、胆汁酸
及び／またはその代謝物が、胆汁消化不良、胆石症、急
性及び慢性肝障害、大腸の炎症性疾患等の、肝−胆汁疾
患、及び胃腸病学的疾患に関わるという仮説に由来す
る。
及び／またはその代謝物が、胆汁消化不良、胆石症、急
性及び慢性肝障害、大腸の炎症性疾患等の、肝−胆汁疾
患、及び胃腸病学的疾患に関わるという仮説に由来す
る。
【００１０】文献では、胆汁酸の疎水性が、界面活性と
相関すると頻繁に書かれているが、二次胆汁酸は一次胆
汁酸よりも更に疎水性であって、実際に、デオキシコ−
ル酸（DCA）はコ−ル酸（CA）よりも界面活性がある。
故に、DCAの胆汁中における濃度が上昇すると、(a)飽和
指標の増加にともなった、コレステロ−ルの分泌の上
昇、(b)肝臓細胞における細胞障害性効果、が起きる可
能性がある。
相関すると頻繁に書かれているが、二次胆汁酸は一次胆
汁酸よりも更に疎水性であって、実際に、デオキシコ−
ル酸（DCA）はコ−ル酸（CA）よりも界面活性がある。
故に、DCAの胆汁中における濃度が上昇すると、(a)飽和
指標の増加にともなった、コレステロ−ルの分泌の上
昇、(b)肝臓細胞における細胞障害性効果、が起きる可
能性がある。
【００１１】このため、胆汁酸のパタ−ンの定性的修飾
が、特に上記した病理の決定的因子である。
が、特に上記した病理の決定的因子である。
【００１２】故に、７α−ヒドロキシラ−ゼ活性を、脱
共役とともに低減することにより、胆汁酸の代謝障害に
関わる疾患を治療、及び／または予防するために使用す
ることが可能な、効果的な細菌株または組成物の必要性
が残る。
共役とともに低減することにより、胆汁酸の代謝障害に
関わる疾患を治療、及び／または予防するために使用す
ることが可能な、効果的な細菌株または組成物の必要性
が残る。
【００１３】上記のようにして定性的に胆汁酸のパタ−
ンを修飾することが可能な細菌株はいまだ見つかってい
ない。
ンを修飾することが可能な細菌株はいまだ見つかってい
ない。
【００１４】すなわち、本発明の目的は、胆汁酸の代謝
障害によるか、またはそれに関わる疾患を治療、及び／
または予防するのに有益な、新規の細菌株、特にグラム
陽性菌を提供することにある。
障害によるか、またはそれに関わる疾患を治療、及び／
または予防するのに有益な、新規の細菌株、特にグラム
陽性菌を提供することにある。
【００１５】本発明の別の目的は、胆汁酸の代謝障害に
よるか、またはそれに関わる疾患を治療、及び／または
予防するのに有益な、一つ以上の上記の細菌株を有す
る、薬学的組成物を提供することにある。
よるか、またはそれに関わる疾患を治療、及び／または
予防するのに有益な、一つ以上の上記の細菌株を有す
る、薬学的組成物を提供することにある。
【００１６】以下の詳細な記載より明らかなように、上
記の、及びその他の目的は、７α-デヒドロキシラーゼ
活性が低減されたか全くなく、さらに胆汁酸脱共役能が
低減されているか全くない細菌株を発見した本発明者に
より達成された。このことは、先行技術とは対照的であ
る。すなわち、本発明は上記した株を提供して、胆汁酸
の代謝障害に関わるか、引き起こされる疾患を予防する
ように、胆汁酸の代謝を修飾する。
記の、及びその他の目的は、７α-デヒドロキシラーゼ
活性が低減されたか全くなく、さらに胆汁酸脱共役能が
低減されているか全くない細菌株を発見した本発明者に
より達成された。このことは、先行技術とは対照的であ
る。すなわち、本発明は上記した株を提供して、胆汁酸
の代謝障害に関わるか、引き起こされる疾患を予防する
ように、胆汁酸の代謝を修飾する。
【００１７】よって、第一の態様において本発明は、５
０％未満、好ましくは２５％未満の７α-デヒドロキシ
ラーゼ活性を有し、また５０％未満、好ましくは２５％
未満の胆汁酸脱共役活性を有する新規の細菌株を提供す
る。
０％未満、好ましくは２５％未満の７α-デヒドロキシ
ラーゼ活性を有し、また５０％未満、好ましくは２５％
未満の胆汁酸脱共役活性を有する新規の細菌株を提供す
る。
【００１８】本発明における上記の株の必須的な特徴
は、請求項１に定義されていて、その特異的株は、従属
した請求項２から１１に定義されている。
は、請求項１に定義されていて、その特異的株は、従属
した請求項２から１１に定義されている。
【００１９】本発明は更に、胆汁酸の代謝障害に関わる
か、引き起こされる疾患を治療、及び／または予防する
のに有益な、薬学的組成物であって、該組成物が、本発
明の少なくとも一つの細菌株を具備しているものを提供
する。
か、引き起こされる疾患を治療、及び／または予防する
のに有益な、薬学的組成物であって、該組成物が、本発
明の少なくとも一つの細菌株を具備しているものを提供
する。
【００２０】本発明の組成物の必須的特徴は、請求項１
２に定義されていて、該組成物の特異的態様は、従属し
た請求項１３から２５に定義されている。
２に定義されていて、該組成物の特異的態様は、従属し
た請求項１３から２５に定義されている。
【００２１】さらに本発明は、上記薬学的組成物を調製
するための、本発明の少なくとも一つの細菌株の使用を
提供する。該使用の必須的特徴は、請求項２６に定義さ
れていて、特異的態様は、従属する請求項２７から３６
に定義されている。
するための、本発明の少なくとも一つの細菌株の使用を
提供する。該使用の必須的特徴は、請求項２６に定義さ
れていて、特異的態様は、従属する請求項２７から３６
に定義されている。
【００２２】本発明の背景においては、胆汁酸の代謝障
害に関連するか、引き起こされる疾患には、以下のよう
な肝臓病、及び消化器の疾患が含まれる：ブラインドル
−プ（blind loop）症候群、胆石、肝硬変、慢性肝障
害、急性肝障害、嚢胞性線維症、肝臓内胆汁鬱帯、腸内
炎症性疾患、結腸疾患（colonpathies）、吸収不良。本
発明の薬学的組成物はまた、妊娠中または産後の女性、
及び体重減少プログラム、またはダイエットを受けてい
る患者における胆汁の胆石の発症を予防するのに使用す
ることも可能である。
害に関連するか、引き起こされる疾患には、以下のよう
な肝臓病、及び消化器の疾患が含まれる：ブラインドル
−プ（blind loop）症候群、胆石、肝硬変、慢性肝障
害、急性肝障害、嚢胞性線維症、肝臓内胆汁鬱帯、腸内
炎症性疾患、結腸疾患（colonpathies）、吸収不良。本
発明の薬学的組成物はまた、妊娠中または産後の女性、
及び体重減少プログラム、またはダイエットを受けてい
る患者における胆汁の胆石の発症を予防するのに使用す
ることも可能である。
【００２３】上記細菌株の７α-デヒドロキシラーゼ活
性は、５０％未満、好ましくは２５％未満でなくてはな
らない。この７α-デヒドロキシラーゼ活性値は、以下
の例１に記載の方法で測定されるものである。詳しく
は、問題となっている１０7株細胞を、２mg／mlのグリ
ココ−ル酸（GCA）、または２mg／mlのタウロコ−ル酸
（TCA）を付加した特別の培地、１５ml中で、３７℃で
４８時間インキュベーションし、次いで７α-デヒドロ
キシラーゼ産物の量を測定する。７α-デヒドロキシラ
ーゼ活性の割合の値を以下の式に基づいて計算する。
性は、５０％未満、好ましくは２５％未満でなくてはな
らない。この７α-デヒドロキシラーゼ活性値は、以下
の例１に記載の方法で測定されるものである。詳しく
は、問題となっている１０7株細胞を、２mg／mlのグリ
ココ−ル酸（GCA）、または２mg／mlのタウロコ−ル酸
（TCA）を付加した特別の培地、１５ml中で、３７℃で
４８時間インキュベーションし、次いで７α-デヒドロ
キシラーゼ産物の量を測定する。７α-デヒドロキシラ
ーゼ活性の割合の値を以下の式に基づいて計算する。
【００２４】
【式１】 上記の式に基づき、投与する細菌株は更に、共役した胆
汁酸の脱共役活性が５０％未満、好ましくは２５％未満
であるべきである。胆汁酸の脱共役能は、７α-デヒド
ロキシラーゼ活性を測定するためのインキュベーション
法を使用し、次いで生成した脱共役活性を測定すること
により決定できる。脱共役活性は、以下の式に基づいて
計算される。
汁酸の脱共役活性が５０％未満、好ましくは２５％未満
であるべきである。胆汁酸の脱共役能は、７α-デヒド
ロキシラーゼ活性を測定するためのインキュベーション
法を使用し、次いで生成した脱共役活性を測定すること
により決定できる。脱共役活性は、以下の式に基づいて
計算される。
【００２５】
【式２】 本願発明の細菌株は、経腸的に投与することが可能であ
る。好ましくは本発明の細菌株は、経口的に投与され
る。
る。好ましくは本発明の細菌株は、経口的に投与され
る。
【００２６】単一の細菌株を投与することも可能である
が、本発明のようにして二つ以上の細菌株を投与するこ
とも可能である。
が、本発明のようにして二つ以上の細菌株を投与するこ
とも可能である。
【００２７】投与する細菌の正確な投薬量は、患者の状
態と大きさ、及び治療の対象となる疾患により、また投
与する株の正体により変化するが、g当たり１０3から１
０13の細菌細胞、好ましくは１０8から１０12を投与す
ると良い結果が得られた。本発明の良い効果を得るに
は、患者の腸内に、上記株の十分な量がポピュレ−トす
るのに十分な量及び濃度で、該株を投与することが好ま
しい。よって該株は、g当たり１０3から１０13、好まし
くはg当たり１０8から１０12の株細胞を含む組成物で投
与されることが好ましく、また患者が一日当たり１００
mgから１００g、好ましくは一日当たり１gから２０gの
該株を受けるような措置で、１から３６５日間、治療の
場合には好ましくは３から６０日間、または予防の場合
には周期的サイクルで投与することが好ましい。該株
は、経腸的投与に適する如何なる形態、例えばカプセ
ル、錠剤、または経口投与用の液体若しくは経腸的投与
用の液体でも投与することが可能である。
態と大きさ、及び治療の対象となる疾患により、また投
与する株の正体により変化するが、g当たり１０3から１
０13の細菌細胞、好ましくは１０8から１０12を投与す
ると良い結果が得られた。本発明の良い効果を得るに
は、患者の腸内に、上記株の十分な量がポピュレ−トす
るのに十分な量及び濃度で、該株を投与することが好ま
しい。よって該株は、g当たり１０3から１０13、好まし
くはg当たり１０8から１０12の株細胞を含む組成物で投
与されることが好ましく、また患者が一日当たり１００
mgから１００g、好ましくは一日当たり１gから２０gの
該株を受けるような措置で、１から３６５日間、治療の
場合には好ましくは３から６０日間、または予防の場合
には周期的サイクルで投与することが好ましい。該株
は、経腸的投与に適する如何なる形態、例えばカプセ
ル、錠剤、または経口投与用の液体若しくは経腸的投与
用の液体でも投与することが可能である。
【００２８】典型的には本発明の細菌株の投与は、胆汁
酸の代謝障害の診断の後で処方することができる。しか
しながら、胆汁の胆石の予防の場合には、該株は、患者
が危険なポピュレ−ション、例えば妊娠中または体重減
少プログラム若しくはダイエットの最中であるものとさ
れる場合に投与される。更に、本発明の細菌株は胆嚢を
除去した後に投与してもよい。
酸の代謝障害の診断の後で処方することができる。しか
しながら、胆汁の胆石の予防の場合には、該株は、患者
が危険なポピュレ−ション、例えば妊娠中または体重減
少プログラム若しくはダイエットの最中であるものとさ
れる場合に投与される。更に、本発明の細菌株は胆嚢を
除去した後に投与してもよい。
【００２９】好ましい態様においては、治療する疾患が
肝硬変の場合、ラクツロ−スを一緒に投与する。適格に
は、ラクツロ−スは一日当たり１００mgから１００g、
好ましくは一日当たり１gから２０gで投与する。
肝硬変の場合、ラクツロ−スを一緒に投与する。適格に
は、ラクツロ−スは一日当たり１００mgから１００g、
好ましくは一日当たり１gから２０gで投与する。
【００３０】別の態様においては、胆汁酸に基づく調製
物、例えばウルソデオキシコ−ル酸や、タウロウルソデ
オキシコ−ル酸を一緒に投与することが提供される。適
格には、ウルソデオキシコ−ル酸またはタウロデオキシ
コ−ル酸は、一日当たり１０から３０００mg、好ましく
は一日当たり５０から８００mgで投与される。
物、例えばウルソデオキシコ−ル酸や、タウロウルソデ
オキシコ−ル酸を一緒に投与することが提供される。適
格には、ウルソデオキシコ−ル酸またはタウロデオキシ
コ−ル酸は、一日当たり１０から３０００mg、好ましく
は一日当たり５０から８００mgで投与される。
【００３１】好ましくは、本発明の薬学的組成物にはg
当たり１０3から１０13細胞、好ましくはg当たり１０8
から１０12細胞の濃度で該細菌株が入っている。薬学的
に許容される担体は、経腸的投与に適し、該細菌株に適
合した如何なるものであってもよく、これにはデキスト
ロ−ス、並びにその他の付加的物質（例：デンプン、ゲ
ラチン、ビタミン、抗酸化剤、染料、または味覚改善物
質）と一緒の炭酸カルシウムが含まれる。
当たり１０3から１０13細胞、好ましくはg当たり１０8
から１０12細胞の濃度で該細菌株が入っている。薬学的
に許容される担体は、経腸的投与に適し、該細菌株に適
合した如何なるものであってもよく、これにはデキスト
ロ−ス、並びにその他の付加的物質（例：デンプン、ゲ
ラチン、ビタミン、抗酸化剤、染料、または味覚改善物
質）と一緒の炭酸カルシウムが含まれる。
【００３２】オプションの成分として本発明の組成物
は、使用する細菌と適合し、また存在する活性成分の活
性を強化することが可能な薬剤を含むことも可能であ
る。本願では以下のものについて言及する：抗コリン作
用薬、抗ヒスタミン、アドレナリン作用性、抗潰瘍性、
抗酸性、抗下痢（antidiarroic）、及び抗炎症性の薬
剤、鎮静性、解熱性、利胆性、抗リュ−マチ性の薬剤、
鎮痛剤、利尿性、防腐性の薬剤、抗脂血薬、肝保護的薬
剤、及び消化器官の運動性に活性を有する薬剤（例えば
トリメブチン）。
は、使用する細菌と適合し、また存在する活性成分の活
性を強化することが可能な薬剤を含むことも可能であ
る。本願では以下のものについて言及する：抗コリン作
用薬、抗ヒスタミン、アドレナリン作用性、抗潰瘍性、
抗酸性、抗下痢（antidiarroic）、及び抗炎症性の薬
剤、鎮静性、解熱性、利胆性、抗リュ−マチ性の薬剤、
鎮痛剤、利尿性、防腐性の薬剤、抗脂血薬、肝保護的薬
剤、及び消化器官の運動性に活性を有する薬剤（例えば
トリメブチン）。
【００３３】肝硬変を治療する際には、上記薬学的組成
物は更にラクツロ−スを具備することが好ましい。適格
には、該組成物は一日当たり、１００mgから１００g、
好ましくは１から２０gのラクツロ−スを含む。胆汁性
の肝硬変や、慢性の肝炎を治療する際には、該薬学的組
成物は、胆汁酸に基づく調製物、例えばウルソデオキシ
コ−ル酸やタウロウルソデオキシコ−ル酸を具備するこ
とが好ましい。適格には、該組成物は上記胆汁酸調製物
を一日当たり１０から３０００g、好ましくは一日当た
り５０から８００mgのウルソデオキシコ−ル酸やタウロ
ウルソデオキシコ−ル酸を含む。
物は更にラクツロ−スを具備することが好ましい。適格
には、該組成物は一日当たり、１００mgから１００g、
好ましくは１から２０gのラクツロ−スを含む。胆汁性
の肝硬変や、慢性の肝炎を治療する際には、該薬学的組
成物は、胆汁酸に基づく調製物、例えばウルソデオキシ
コ−ル酸やタウロウルソデオキシコ−ル酸を具備するこ
とが好ましい。適格には、該組成物は上記胆汁酸調製物
を一日当たり１０から３０００g、好ましくは一日当た
り５０から８００mgのウルソデオキシコ−ル酸やタウロ
ウルソデオキシコ−ル酸を含む。
【００３４】本発明のその他の特徴は、本発明を例示す
るために記載した、以下の規範的な態様で明かとなるで
あろう。
るために記載した、以下の規範的な態様で明かとなるで
あろう。
【００３５】例 例１ 以下に示した種の株を試験した：ストレプトコッカス・
サ−モフィラス；ストレプトコッカス・ファエキウム；
ラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acid
ophilus）；ブルガリア菌；ラクトバシラス・プランタ
ラム（Lactobacillus plantarum）；ビフィドバクテリ
ウム・インファンティス（Bifidobacterium infanti
s）。それぞれの株（１０7CFU）を特異的な栄養性ブロ
ス（１５ml）で培養した（CFUはコロニ−形成単位を意
味する）。
サ−モフィラス；ストレプトコッカス・ファエキウム；
ラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acid
ophilus）；ブルガリア菌；ラクトバシラス・プランタ
ラム（Lactobacillus plantarum）；ビフィドバクテリ
ウム・インファンティス（Bifidobacterium infanti
s）。それぞれの株（１０7CFU）を特異的な栄養性ブロ
ス（１５ml）で培養した（CFUはコロニ−形成単位を意
味する）。
【００３６】異なる種に対して使用した培養液のリスト ビフィドバクテリウム・インファンティス：MRS+０.５
％グルコ−ス（滅菌後、２０％の無菌溶液を希釈して加
えた）； ストレプトコッカス・サ−モフィラス：M１７； その他の株：MRS。
％グルコ−ス（滅菌後、２０％の無菌溶液を希釈して加
えた）； ストレプトコッカス・サ−モフィラス：M１７； その他の株：MRS。
【００３７】MRSブロスの組成（g／リットル）： ユニバ−サル・ペプトン 10.0g 肉抽出物 5.0g 酵母抽出物 5.0g D(+)−グルコ−ス 20.0g リン酸水素カリウム 2.0g Tween80 1.0g 二塩基酸のシュウ酸アンモニウム 2.0g 酢酸ナトリウム 5.0g 硫酸マグネシウム 0.1g 硫酸マンガン（manganous sulfate）0.05g 調製：蒸留水で、50g／lに溶かし、１２１℃で１５分間
滅菌、25℃でpH 6.5±0.1。
滅菌、25℃でpH 6.5±0.1。
【００３８】M17ブロス（メルク社）の組成（g／リット
ル）： 大豆粉ペプトン 5.0g 肉ペプトン 2.5g カゼインペプトン 2.5g 酵母抽出物 5.0g 肉抽出物 5.0g D(+)−ラクト−ス 5.0g アスコルビン酸 0.5g βグリセロリン酸ナトリウム 0.25g 調製：蒸留水で、42.5g／ｌに溶かし、１２１℃で１５
分間滅菌、２５℃でpH ７.2±0.1。
ル）： 大豆粉ペプトン 5.0g 肉ペプトン 2.5g カゼインペプトン 2.5g 酵母抽出物 5.0g 肉抽出物 5.0g D(+)−ラクト−ス 5.0g アスコルビン酸 0.5g βグリセロリン酸ナトリウム 0.25g 調製：蒸留水で、42.5g／ｌに溶かし、１２１℃で１５
分間滅菌、２５℃でpH ７.2±0.1。
【００３９】ビフィドバクテリウム・インファンティス
は、嫌気性細菌であることが知られているので、嫌気的
条件下で培養した。３７℃で２４時間インキュベーショ
ン後、３０mg相当の胆汁酸をそれぞれのチュ−ブへ加
え、最終濃度を２mg／mlにした。以下の胆汁酸を使用し
た：グリココ−ル酸（GCA）、タウロコ−ル酸（TCA）
（それぞれシグマケミカル社より入手）。それぞれの胆
汁酸を一連の細菌培養物へ別個で加えた。
は、嫌気性細菌であることが知られているので、嫌気的
条件下で培養した。３７℃で２４時間インキュベーショ
ン後、３０mg相当の胆汁酸をそれぞれのチュ−ブへ加
え、最終濃度を２mg／mlにした。以下の胆汁酸を使用し
た：グリココ−ル酸（GCA）、タウロコ−ル酸（TCA）
（それぞれシグマケミカル社より入手）。それぞれの胆
汁酸を一連の細菌培養物へ別個で加えた。
【００４０】４８時間インキュベーション後、３mlのイ
ソプロパノ−ルを２分間で加えた。次いで、４００rpm
で１５分間遠心して、上清を回収した（５ml）。分析す
るまでこの上清を−３０℃で保存した。共役して存在し
ていた胆汁酸塩の割合は、HPLC(高速液体クロマトグラ
フィ−)で決定した。HPLCの条件は以下のとおりであっ
た：ギルソン社製装置；ダイオ−ドアレイモッド１００
０（検出器）；スフェリソ−ブ５μmODS 2 C18（逆相カ
ラム）；水／アセトニトリル／水で調製したメタノ−ル
／リン酸緩衝液（20mM、pH2.5）（容積比は150：60：2
0：20）の移動相；0.85ml／分の流速；205nmの波長；10
0μlの試料；窒素下での乾燥。ついで内部標準として７
α-OH-12α-OH-ジヒドロキシ−５８コ−ル酸（cholanic
acid）(カルボケム社、U.S.A.)を2mg／mlで含む１００
μlの移動相で抽出した。
ソプロパノ−ルを２分間で加えた。次いで、４００rpm
で１５分間遠心して、上清を回収した（５ml）。分析す
るまでこの上清を−３０℃で保存した。共役して存在し
ていた胆汁酸塩の割合は、HPLC(高速液体クロマトグラ
フィ−)で決定した。HPLCの条件は以下のとおりであっ
た：ギルソン社製装置；ダイオ−ドアレイモッド１００
０（検出器）；スフェリソ−ブ５μmODS 2 C18（逆相カ
ラム）；水／アセトニトリル／水で調製したメタノ−ル
／リン酸緩衝液（20mM、pH2.5）（容積比は150：60：2
0：20）の移動相；0.85ml／分の流速；205nmの波長；10
0μlの試料；窒素下での乾燥。ついで内部標準として７
α-OH-12α-OH-ジヒドロキシ−５８コ−ル酸（cholanic
acid）(カルボケム社、U.S.A.)を2mg／mlで含む１００
μlの移動相で抽出した。
【００４１】細菌培養物とインキュベーションした胆汁
酸の回収率は、内部標準に対する、検出された胆汁酸
（GCA、またはTCA）の領域の割合により計算した。４８
時間のインキュベーション後に細菌培養物中に見られる
共役済み胆汁酸の量が５０％未満であるときには、シク
ロヘキサン／イソプロパノ−ル／酢酸（容積比30：10：
1）の移動相を使用して、シリカ６０ゲル板上で薄膜ク
ロマトグラフィ−（TLC）をかけて、CA及びDCAの割合を
決定した。それぞれの板上に、試料のアルコ−ル抽出物
20μl、CA及びDCAの溶液20μl、CAを20μl、DCAを20μl
をスポットした。室温で展開した後に、この板を硫酸で
処理して色のついたスポットが現れるまで、１４５℃で
加熱した。
酸の回収率は、内部標準に対する、検出された胆汁酸
（GCA、またはTCA）の領域の割合により計算した。４８
時間のインキュベーション後に細菌培養物中に見られる
共役済み胆汁酸の量が５０％未満であるときには、シク
ロヘキサン／イソプロパノ−ル／酢酸（容積比30：10：
1）の移動相を使用して、シリカ６０ゲル板上で薄膜ク
ロマトグラフィ−（TLC）をかけて、CA及びDCAの割合を
決定した。それぞれの板上に、試料のアルコ−ル抽出物
20μl、CA及びDCAの溶液20μl、CAを20μl、DCAを20μl
をスポットした。室温で展開した後に、この板を硫酸で
処理して色のついたスポットが現れるまで、１４５℃で
加熱した。
【００４２】脱共役実験の結果（表１）は、GCAで試験
した16の株のうち５株が、培養液に添加した胆汁酸を完
全に脱共役したことを示しているが、このことは以前に
文献で報告されている通りであり、また研究者の間には
良く知られていたことである。驚くことに、１０株はGC
Aを脱共役したが、完全にではなくて9から90％の範囲で
あった（表１）。好気性細菌と嫌気性細菌との間には差
異は見られなかった。二つの株、ストレプトコッカス・
サ−モフィラスYS 52、及びビフィドバクテリウム・イ
ンファンティスBi 6 は、GCAに対する脱共役活性が全く
ない。株 ＹＳ52は、これに加えて胆汁酸−タウリン結
合を攻撃しない。
した16の株のうち５株が、培養液に添加した胆汁酸を完
全に脱共役したことを示しているが、このことは以前に
文献で報告されている通りであり、また研究者の間には
良く知られていたことである。驚くことに、１０株はGC
Aを脱共役したが、完全にではなくて9から90％の範囲で
あった（表１）。好気性細菌と嫌気性細菌との間には差
異は見られなかった。二つの株、ストレプトコッカス・
サ−モフィラスYS 52、及びビフィドバクテリウム・イ
ンファンティスBi 6 は、GCAに対する脱共役活性が全く
ない。株 ＹＳ52は、これに加えて胆汁酸−タウリン結
合を攻撃しない。
【００４３】１６株のうちただ一つ、ビフィドバクテリ
ウム・インファンティスBi 6のみがTCAを完全に脱共役
した。
ウム・インファンティスBi 6のみがTCAを完全に脱共役
した。
【００４４】デヒドロキシル化実験の結果（表II）は、
１６の株中でただ一つ（Bi 4）が完全にGCAをデヒロキ
シル化したことを示している。６つの株（YS 52; SF2;
SF4;LA3; LA10; Bi6）は、全くデヒドロキシル化しなか
った。その他の株はGCAをデヒドロキシル化したが、完
全にではなく、9から90％の範囲であった。TCAに関して
は、７つの株（YS52; SF3; LA3; LA10; LB1; LB7; LB7
7）が全くデヒドロキシル化しなかった。ただ一つBi 6
のみがTCAを完全にデヒドロキシル化し、その他の株はT
CAを異なった割合でデヒドロキシル化した。
１６の株中でただ一つ（Bi 4）が完全にGCAをデヒロキ
シル化したことを示している。６つの株（YS 52; SF2;
SF4;LA3; LA10; Bi6）は、全くデヒドロキシル化しなか
った。その他の株はGCAをデヒドロキシル化したが、完
全にではなく、9から90％の範囲であった。TCAに関して
は、７つの株（YS52; SF3; LA3; LA10; LB1; LB7; LB7
7）が全くデヒドロキシル化しなかった。ただ一つBi 6
のみがTCAを完全にデヒドロキシル化し、その他の株はT
CAを異なった割合でデヒドロキシル化した。
【００４５】
【表１】
【表２】 以上の株は、パスツ−ル研究所CNCM(Colecution Nation
ale de Cultures de Microorganismes)に、以下の受入
れ番号の下に寄託された： ストレプトコッカス・サ−モフィラスYS46: I-1668 ストレプトコッカス・サ−モフィラスYS48: I-1669 ストレプトコッカス・サ−モフィラスYS52: I-1670 ストレプトコッカス・ファエキウムSF3: I-1671 ブルガリア菌LB1: I-1664 ブルガリア菌LB3: I-1665 ブルガリア菌LB7: I-1666 ブルガリア菌LB77: I-1667 以下の株は、以下のIDで、Centro Ricerche Sitia-Yamo
S.p.A. -Strada perMerlino, 3-ZELO BUON PERSICO (M
ILAN)-ITALYで保管されていて、またそこより入手可能
である： ストレプトコッカス・ファエキウムSF２:SF2 ストレプトコッカス・ファエキウムSF4: SF4 ラクトバシラス・アシドフィラスLA3:LA3 ラクトバシラス・アシドフィラスLA10:LA10 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi2:Bi2 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi3:Bi3 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi4:Bi4 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi6:Bi6 以上の結果は、我々が試験した多くの株は胆汁酸を脱共
役する能力が低いこと、また全く脱共役しない株がある
ことも論証している。この観察は、乳酸菌が胆汁性の塩
を脱共役することが知られていなかったという点におい
て驚くべきことである。更に、上記株の酵素は、側鎖に
結合した特異的胆汁酸に対して選択的であることが明ら
かである。本研究において、最もはっきりとした例は、
ビフィドバクテリウム・インファンティスBi 6の場合が
多い。この株は、グリシンに共役した胆汁酸を脱共役す
ることができないが、タウリンに共役した胆汁酸は完全
に脱共役することが可能である。他の幾つかの株（LB7,
LB77, SF3）はTCAを脱共役することができないが、GCA
はある程度脱共役することが可能である。
ale de Cultures de Microorganismes)に、以下の受入
れ番号の下に寄託された： ストレプトコッカス・サ−モフィラスYS46: I-1668 ストレプトコッカス・サ−モフィラスYS48: I-1669 ストレプトコッカス・サ−モフィラスYS52: I-1670 ストレプトコッカス・ファエキウムSF3: I-1671 ブルガリア菌LB1: I-1664 ブルガリア菌LB3: I-1665 ブルガリア菌LB7: I-1666 ブルガリア菌LB77: I-1667 以下の株は、以下のIDで、Centro Ricerche Sitia-Yamo
S.p.A. -Strada perMerlino, 3-ZELO BUON PERSICO (M
ILAN)-ITALYで保管されていて、またそこより入手可能
である： ストレプトコッカス・ファエキウムSF２:SF2 ストレプトコッカス・ファエキウムSF4: SF4 ラクトバシラス・アシドフィラスLA3:LA3 ラクトバシラス・アシドフィラスLA10:LA10 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi2:Bi2 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi3:Bi3 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi4:Bi4 ビフィドバクテリウム・インファンティスBi6:Bi6 以上の結果は、我々が試験した多くの株は胆汁酸を脱共
役する能力が低いこと、また全く脱共役しない株がある
ことも論証している。この観察は、乳酸菌が胆汁性の塩
を脱共役することが知られていなかったという点におい
て驚くべきことである。更に、上記株の酵素は、側鎖に
結合した特異的胆汁酸に対して選択的であることが明ら
かである。本研究において、最もはっきりとした例は、
ビフィドバクテリウム・インファンティスBi 6の場合が
多い。この株は、グリシンに共役した胆汁酸を脱共役す
ることができないが、タウリンに共役した胆汁酸は完全
に脱共役することが可能である。他の幾つかの株（LB7,
LB77, SF3）はTCAを脱共役することができないが、GCA
はある程度脱共役することが可能である。
【００４６】まとめると、脱共役及びデヒドロキシル化
の能力が弱いか、またはまったくない株が発見された。
の能力が弱いか、またはまったくない株が発見された。
【００４７】例２ グラム当たり１Ｘ１０11のストレプトコッカス・サ−モ
フィラスYS52の細胞を含む乳酸桿菌調製物を毎日、２８
日間にわたって全量６gで処置した３人の健常なボラン
ティアに関して、処置後の胆汁酸の内容量を調べた。処
置を始める前、及び１２時間の断食後に、検体をインキ
ュベーションし、セルレチド(ceruletide)で刺激した後
に胆嚢の胆汁を回収し、−８０℃で凍結した。胆嚢の収
縮は、超音波検査で調べ、十二指腸の第二部分における
管の位置は、Rx（蛍光透視法）で調べた。
フィラスYS52の細胞を含む乳酸桿菌調製物を毎日、２８
日間にわたって全量６gで処置した３人の健常なボラン
ティアに関して、処置後の胆汁酸の内容量を調べた。処
置を始める前、及び１２時間の断食後に、検体をインキ
ュベーションし、セルレチド(ceruletide)で刺激した後
に胆嚢の胆汁を回収し、−８０℃で凍結した。胆嚢の収
縮は、超音波検査で調べ、十二指腸の第二部分における
管の位置は、Rx（蛍光透視法）で調べた。
【００４８】処置の４週間後、検体を二回目のインキュ
ベーションにかけて、胆汁を回収した。試料の胆汁を次
いで、上記した様にして幾つかの胆汁酸の内容量につい
て調べた。結果は、表３に示してある。
ベーションにかけて、胆汁を回収した。試料の胆汁を次
いで、上記した様にして幾つかの胆汁酸の内容量につい
て調べた。結果は、表３に示してある。
【００４９】
【表３】 本実験は、例１で示された内容の確認であり、本発明の
対象である細菌を投与したときには、一つの一次胆汁酸
の脱共役能が低いことを示すものである。得られた結果
は、一次胆汁酸が腸肝循環においてより長く維持される
ことを示している。
対象である細菌を投与したときには、一つの一次胆汁酸
の脱共役能が低いことを示すものである。得られた結果
は、一次胆汁酸が腸肝循環においてより長く維持される
ことを示している。
【００５０】胆汁酸の特徴は表IIIの備考に記載されて
いる。よってこれらの結果によれば、選択した細菌株の
投与は界面活性の性質を低減することができ、またそれ
ゆえに胆汁酸の細胞溶解活性を低減させることができ
る。
いる。よってこれらの結果によれば、選択した細菌株の
投与は界面活性の性質を低減することができ、またそれ
ゆえに胆汁酸の細胞溶解活性を低減させることができ
る。
【００５１】例３ 慢性の肝炎患者１４人を、ストレプトコッカス・サ−モ
フィラスYS 46、及びYS48(２株)、ブルガリア菌LB1、LB
７、及びLB77（３株）を含む細菌性調製物で処置した。
それぞれの株は他のものと混合する前に、１５０Ｘ１０
9の濃度にして、それぞれの株の重量比が同じになるよ
うな混合物を調製した。一日当たり６gの該混合物を、2
8日間にわたって投与した。処置前及び処置後の肝臓酵
素を測定し、その結果を表IVに示した。
フィラスYS 46、及びYS48(２株)、ブルガリア菌LB1、LB
７、及びLB77（３株）を含む細菌性調製物で処置した。
それぞれの株は他のものと混合する前に、１５０Ｘ１０
9の濃度にして、それぞれの株の重量比が同じになるよ
うな混合物を調製した。一日当たり６gの該混合物を、2
8日間にわたって投与した。処置前及び処置後の肝臓酵
素を測定し、その結果を表IVに示した。
【００５２】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:46） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:225） (72)発明者 レナータ・マリア・アンナ・カバリエレ・ ベセリー イタリア国、ミラノ、ビア・エス・オルソ ラ 11 (72)発明者 クラウディオ・デ・シモーネ イタリア国、アルデア（ローマ）、ビア・ ヌオロ 10
Claims (36)
- 【請求項１】 以下の(a)及び(b)を示すことで特徴付け
られる細菌株、並びに、(a)及び(b)の活性を保持してい
る、上記細菌株の子孫、変異体、及び誘導体： (a)５０％未満の７α-デヒドロキシラ−ゼ活性； (b)５０％未満の胆汁酸脱共役活性。 - 【請求項２】 上記の細菌株が、グラム陽性細菌株であ
ることを特徴とする、請求項１に記載の株。 - 【請求項３】 ストレプトコッカス・サ−モフィラス(S
treptococcus thermophilus)、ストレプトコッカス・フ
ァエキウム（Streptococcus faecium）、ブルガリア菌
（Lactobacillus bulgaricus）からなる群に属する、請
求項１または２に記載の株。 - 【請求項４】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CNCM
(Colecution Nationale de Cultures de Microorganism
es)に、受入れ番号I-１６７０の下に寄託されたストレ
プトコッカス・サ−モフィラスYS 52であることを特徴
とする、請求項３に記載の株。 - 【請求項５】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CNCM
(Colecution Nationale de Cultures de Microorganism
es)に、受入れ番号I-１６６８の下に寄託されたストレ
プトコッカス・サ−モフィラスYS ４６であることを特
徴とする、請求項３に記載の株。 - 【請求項６】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CNCM
(Colecution Nationale de Cultures de Microorganism
es)に、受入れ番号I-１６６９の下に寄託されたストレ
プトコッカス・サ−モフィラスYS ４８であることを特
徴とする、請求項３に記載の株。 - 【請求項７】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CNCM
(Colecution Nationale de Cultures de Microorganism
es)に、受入れ番号I-１６７１の下に寄託されたストレ
プトコッカス・ファエキウムSF ３であることを特徴と
する、請求項３に記載の株。 - 【請求項８】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CNCM
(Colecution Nationale de Cultures de Microorganism
es)に、受入れ番号I-１６６４の下に寄託されたブルガ
リア菌LB1であることを特徴とする、請求項３に記載の
株。 - 【請求項９】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CNCM
(Colecution Nationale de Cultures de Microorganism
es)に、受入れ番号I-１６６５の下に寄託されたブルガ
リア菌LB３であることを特徴とする、請求項３に記載の
株。 - 【請求項１０】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６６の下に寄託されたブル
ガリア菌LB７であることを特徴とする、請求項３に記載
の株。 - 【請求項１１】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６７の下に寄託されたブル
ガリア菌LB７７であることを特徴とする、請求項３に記
載の株。 - 【請求項１２】 胆汁酸の変化した代謝に関連するか、
またはそれによって引き起こされる疾患を治療するた
め、及び/または予防するための薬学的組成であり、該
疾患にかかった患者における、上記の変化した代謝を正
常化させるのに効果的な量の、 （１）少なくとも、(a)５０％未満の７α-デヒドロキシ
ラーゼ活性と、(b)５０％未満の胆汁酸脱共役活性とを
備えた少なくとも一つの細菌株、並びに上記(a)及び(b)
の活性を保持した上記細菌株の子孫、変異体、及び誘導
体、そして （２）薬学的に許容できる担体、を具備していることを
特徴とする、上記の薬学的組成物。 - 【請求項１３】 前記の少なくとも一つの細菌株が、グ
ラム陽性細菌株であることを特徴とする、請求項１２に
記載の薬学的組成物。 - 【請求項１４】 前記の少なくとも一つの細菌株が、ス
トレプトコッカス・サ−モフィラス、ストレプトコッカ
ス・ファエキウム、ブルガリア菌からなる群より選択し
た種に属する、請求項１２、または１３に記載の組成。 - 【請求項１５】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６７０の下に寄託されたスト
レプトコッカス・サ−モフィラスYS ５２であることを
特徴とする、請求項１４に記載の組成物。 - 【請求項１６】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６８の下に寄託されたスト
レプトコッカス・サ−モフィラスYS ４６であることを
特徴とする、請求項１４に記載の組成物。 - 【請求項１７】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６９の下に寄託されたスト
レプトコッカス・サ−モフィラスYS ４８であることを
特徴とする、請求項１４に記載の組成物。 - 【請求項１８】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６７１の下に寄託されたスト
レプトコッカス・ファエキウムSF ３であることを特徴
とする、請求項１４に記載の組成物。 - 【請求項１９】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６４の下に寄託されたブル
ガリア菌LB １であることを特徴とする、請求項１４に
記載の組成物。 - 【請求項２０】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６５の下に寄託されたブル
ガリア菌LB ３であることを特徴とする、請求項１４に
記載の組成物。 - 【請求項２１】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６６の下に寄託されたブル
ガリア菌LB ７であることを特徴とする、請求項１４に
記載の組成物。 - 【請求項２２】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６７の下に寄託されたブル
ガリア菌LB ７７であることを特徴とする、請求項１４
に記載の組成物。 - 【請求項２３】 １グラムの組成物当たり、１０3から
１０13の細菌細胞を具備した、請求項１２に記載の組成
物。 - 【請求項２４】 更に ラクツロース（lactulose）を具
備した、請求項１２に記載の組成物。 - 【請求項２５】 ウルソデオキシコール酸、及びタウロ
ウルソデオキシコール酸（tauroursodeoxycholic aci
d）より選択した、胆汁酸に基づいた調剤を更に具備し
た、請求項１２に記載の組成物。 - 【請求項２６】 胆汁酸の代謝変化に関連するか、また
はそれによって引き起こされる疾患を治療及び予防する
ためであって、(a)５０％未満の７α-デヒドロキシラー
ゼ活性、及び(b)５０％未満の胆汁酸脱共役活性を現わ
すことで特徴付けられる、少なくとも一つの細菌株、並
びに、上記の(a)及び(b)の活性を保持している前記細菌
株の子孫、変異体、及び誘導体ものの使用。 - 【請求項２７】 前記の少なくとも一つの細菌株がグラ
ム陽性細菌株であることを特徴とする、請求項２６に記
載の使用。 - 【請求項２８】 前記の細菌株が、ストレプトコッカス
・サ−モフィラス、ストレプトコッカス・ファエキウ
ム、ブルガリア菌からなる群より選択した種に属するこ
とを特徴とする、請求項２６、または２７に記載の使
用。 - 【請求項２９】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６７０の下に寄託されたスト
レプトコッカス・サ−モフィラスYS ５２であることを
特徴とする、請求項２８に記載の使用。 - 【請求項３０】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６８の下に寄託されたスト
レプトコッカス・サ−モフィラスYS ４６であることを
特徴とする、請求項２８に記載の使用。 - 【請求項３１】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６９の下に寄託されたスト
レプトコッカス・サ−モフィラスYS ４８であることを
特徴とする、請求項２８に記載の使用。 - 【請求項３２】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６７１の下に寄託されたスト
レプトコッカス・ファエキウムSF ３であることを特徴
とする、請求項２８に記載の使用。 - 【請求項３３】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６４の下に寄託されたブル
ガリア菌LB １であることを特徴とする、請求項２８に
記載の使用。 - 【請求項３４】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６５の下に寄託されたブル
ガリア菌LB ３であることを特徴とする、請求項２８に
記載の使用。 - 【請求項３５】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６６の下に寄託されたブル
ガリア菌LB ７であることを特徴とする、請求項２８に
記載の使用。 - 【請求項３６】 前記の細菌株が、パスツ−ル研究所CN
CM(Colecution Nationale de Cultures de Microorgani
smes)に、受入れ番号I-１６６７の下に寄託されたブル
ガリア菌LB ７７であることを特徴とする、請求項２８
に記載の使用。
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