JP2015502372A - 多様な疾患を処置するための新規なjnk阻害剤分子 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様では、本発明は、治療によりヒトまたは動物の身体を処置するための方法における使用のためのJNK阻害剤であって、以下の一般式:
X1−X2−X3−R−X4−X5−X6−L−X7−L−X8(配列番号1)
[式中、X1は、アミノ酸R、P、Q、およびrから選択されるアミノ酸であり、
X2は、アミノ酸R、P、G、およびrから選択されるアミノ酸であり、
X3は、アミノ酸K、R、k、およびrから選択されるアミノ酸であり、
X4は、アミノ酸PおよびKから選択されるアミノ酸であり、
X5は、アミノ酸T、a、s、q、kから選択されるアミノ酸であるか、または存在せず、
X6は、アミノ酸T、D、およびAから選択されるアミノ酸であり、
X7は、アミノ酸N、n、r、およびKから選択されるアミノ酸であり、
X8は、F、f、およびwから選択されるアミノ酸である]
に従う阻害性(ポリ)ペプチド配列であり、
X1、X2、X3、X5、X7、およびX8からなる群より選択されるアミノ酸のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または6つが、D−アミノ酸であるという条件を伴う配列、好ましくは、X3、X5、X7、およびX8からなる群より選択されるアミノ酸のうちの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または4つが、D−アミノ酸であるという条件を伴う配列を含むJNK阻害剤に関する。
a)ヒトJNK1の阻害に関して、3000nM未満、より好ましくは2000nM未満、なおより好ましくは1000nM未満、なおより好ましくは500nM未満、なおより好ましくは250nM未満、なおより好ましくは200nM未満、なおより好ましくは150nM未満、最も好ましくは100nM未満、
b)ヒトJNK2の阻害に関して、3000nM未満、より好ましくは2000nM未満、なおより好ましくは1000nM未満、なおより好ましくは500nM未満、なおより好ましくは250nM未満、なおより好ましくは200nM未満、なおより好ましくは150nM未満、最も好ましくは100nM未満、および/または
c)ヒトJNK3の阻害に関して、3000nM未満、より好ましくは2000nM未満、なおより好ましくは1000nM未満、なおより好ましくは500nM未満、なおより好ましくは250nM未満、なおより好ましくは200nM未満、なおより好ましくは150nM未満、最も好ましくは100nM未満
のIC50値を呈示する。
配列番号1〜27から選択されるそれぞれの配列に照らして、このような配列同一性を共有する阻害性(ポリ)ペプチド配列が、
a)4位におけるL−アルギニン(R)残基を維持し、
b)8位および10位(配列番号25〜27については、7位および9位)における2つのL−ロイシン(L)残基を維持し、
c)配列番号1のX1、X2、X3、X5、X7、およびX8からなる群より選択されるアミノ酸に対応するそれぞれの位置、ならびに配列番号2〜27内のそれぞれの位置において、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのD−アミノ酸を呈示し、より好ましくは、配列番号1のX3、X5、X7、およびX8からなる群より選択されるアミノ酸に対応する位置、ならびに配列番号2〜27内のそれぞれの位置において、1つ、2つ、3つ、または4つのD−アミノ酸を呈示し、
d)JNK活性をやはり阻害する(すなわち、本明細書で規定されるJNK阻害剤である)
という条件を伴う配列を含むJNK阻害剤(変異体)でもありうる。
a)配列番号1のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、および/もしくはX8、または配列番号2〜27から選択されるそれぞれの配列内の対応する位置のうちの1つ、2つ以上を、Aまたはaへと置換する場合、
b)配列番号1のX1もしくはX8、または配列番号2〜27から選択されるそれぞれの配列内の対応する位置を欠失させる場合、
c)配列番号1のX5、または配列番号2〜27から選択されるそれぞれの配列内の対応する位置が、E、Y、L、V、F、またはKである場合、
d)配列番号1のX5、または配列番号2〜27から選択されるそれぞれの配列内の対応する位置が、E、L、V、F、またはKである場合、あるいは
e)配列番号1のX1、X2、X3、または配列番号2〜27から選択されるそれぞれの配列内の対応する位置のうちの1つ、2つ、または3つが、中性アミノ酸である場合
である。
dlLLLxdmLLLydn(配列番号28)、
dLLLd(LLLd)a(配列番号29)、および/または
dLLLdLLLd(配列番号30)
[式中、dは、D−アミノ酸であり、
Lは、L−アミノ酸であり、
aは、0〜3、好ましくは0〜2、より好ましくは0、1、2、または3、なおより好ましくは0、1、または2であり、最も好ましくは1であり、
l、m、およびnは、互いから独立に、1または2、好ましくは1であり、
xおよびyは、互いから独立に、0、1、または2、好ましくは1である]
のうちのいずれか1つのパターンに従いうる。
rは、D−光学異性体のアルギニンを表し、
Xは、任意のL−アミノ酸(グリシンを含めた)であり、
各Xは、個別に、かつ、配列番号31内の他の任意のXとは独立に選択することができる]に従う少なくとも1つの配列を含みうる。配列番号31内の前記6つのL−アミノ酸であるXのうちの少なくとも4つは、KまたはRであることが好ましい。別の実施形態では、本発明に従うJNK阻害剤が、輸送体配列rX1X2X3rX4X5X6r(配列番号32)[式中、X1は、Kであり、X2は、Kであり、X3は、Rであり、X4、X5、およびX6は、互いから独立に選択された任意のL−アミノ酸(グリシンを含めた)である]を含む。同様に、本発明に従うJNK阻害剤の輸送体配列は、配列rX1X2X3rX4X5X6r(配列番号33)[式中、X4は、Qであり、X5は、Rであり、X6は、Rであり、X1、X2、およびX3は、互いから独立に選択された任意のL−アミノ酸(グリシンを含めた)である]を含みうる。本発明のJNK阻害剤はまた、配列rX1X2X3rX4X5X6r(配列番号34)[式中、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのアミノ酸残基Xは、{X1は、Kであり、X2は、Kであり、X3は、Rであり、X4は、Qであり、X5は、Rであり、X6は、Rである}からなる群から選び出される一方で、上記の群より選択されない残りのアミノ酸残基Xは、任意のL−アミノ酸(グリシンを含めた)であることが可能であり、互いから独立に選択される]も含みうる。この場合、X1は、Yであることが好ましく、かつ/またはX4は、KもしくはRであることが好ましい。
前記の配列番号171〜190の配列内の阻害性(ポリ)ペプチド配列に照らして(基準の阻害性(ポリ)ペプチドについては、配列番号1の配列および配列番号2〜27の特定の例を参照されたい)、配列同一性を共有するこのような配列が、
a)阻害性(ポリ)ペプチド配列内の4位におけるL−アルギニン(R)残基を維持し、
b)阻害性(ポリ)ペプチド配列内の8位および10位(配列番号25〜27については、7位および9位)における2つのL−ロイシン(L)残基を維持し、
c)配列番号1のX1、X2、X3、X5、X7、および/またはX8からなる群より選択されるアミノ酸に対応するそれぞれの位置、ならびに配列番号2〜27内のそれぞれの位置において、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または6つのD−アミノ酸を呈示し、より好ましくは、配列番号1のX3、X5、X7、およびX8からなる群より選択されるアミノ酸に対応する位置、ならびに配列番号2〜27内のそれぞれの位置において、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または4つのD−アミノ酸を呈示し、
d)JNK活性をやはり阻害する(すなわち、本明細書で規定されるJNK阻害剤である)
という条件を伴うことが好ましい。
a)RPTTLNLF(配列番号191)、KRPTTLNLF(配列番号192)、RRPTTLNLF、および/またはRPKRPTTLNLF(配列番号193)からなる配列の群に由来する配列を含む阻害性(ポリ)ペプチド、ならびに
b)輸送体配列、好ましくは、表2において開示されている輸送体配列またはそれらの変異体/断片から選択される輸送体配列、なおより好ましくは、配列番号31〜34および46〜151またはそのそれぞれの変異体もしくは断片から選択される輸送体配列
を含むJNK阻害剤に関する。
(i)放射性標識、すなわち、放射性リン酸化、または硫黄、水素、炭素、窒素などを伴う放射性標識;
(ii)着色染料(例えば、ジゴキシゲニンなど);
(iii)蛍光基(例えば、フルオレセインなど);
(iv)化学発光基;
(v)固相において固定化するための基 (例えば、Hisタグ、ビオチン、ストレップタグ、フラッグタグ、抗体、エピトープなど);
(vi)PEG化;
(vii)グリコシル化;
(viii)HES化;
(ix)プロテアーゼ切断部位(例えば、JNK阻害剤を制御放出するための);
(x)ペプチド骨格の修飾(例えば、(ΨCH2−NH)結合);
(xi)アミノ酸側鎖残基の保護;
(xii)N末端および/またはC末端の保護(例えば、N末端のアミド化またはC末端のアセチル化);
(xiii)(i)〜(xii)の下で言及した要素のうちの2つ以上の要素の組合せ
からなる群より選択することができる。
本発明に従い規定されるJNK阻害剤は、本明細書で規定される疾患のうちのいずれかを防止または処置するのに適用しうる医薬組成物中に調合することができる。本発明に従い用いられるこのような医薬組成物には、活性成分として、本明細書で規定されるJNK阻害剤、特に、本明細書で規定される、配列番号1に従う阻害性(ポリ)ペプチド配列を含むかまたはこれからなるJNK阻害剤を組み入れうることが典型的である。活性化合物は、配列番号2〜27のうちのいずれか1つに従うか、または、輸送体配列を接合する場合は、配列番号171〜190のうちのいずれか1つに従う阻害性(ポリ)ペプチド配列を含むかまたはこれからなるJNK阻害剤であることが好ましい。
本発明の趣旨は、上記で開示したJNK阻害剤および医薬組成物を、治療によりヒトまたは動物の身体、特に、ヒト身体を処置するための方法において用いることである。上記で言及した通り、JNKシグナル伝達は、多種多様な疾患状態および障害に関与し、これらのうちの多くについて、前記シグナル伝達の阻害が提起され、調べられて成功してもいる。本発明の発明者らは、本明細書で開示されるJNK阻害剤が有効なJNK阻害剤であり、したがって、当技術分野において開示されている疾患の処置にも同様に適することを見出した。
例示的な例として、配列番号172を伴うJNK阻害剤の合成を下記に示す。当業者は、前記合成がまた、本発明に従う他の任意のJNK阻害剤の合成にも用いることができ、容易に適合させうることを知るであろう。
言及される場合を除き、作製は、空気清浄環境内の室温(22℃±7℃)で行った。合成のスケールは、精製ペプチド約1gの予測収量に対して、樹脂上の出発アミノ酸0.7mmolであった。合成は、機械的撹拌および/または窒素バブリングを伴うガラス濾板を装備した30〜50mLの反応器内で手作業により実施した。
p−メチルベンズヒドリルアミド樹脂(MBHA樹脂)をまず、窒素下でジクロロメタン/ジメチルホルムアミド/ジイソプロピルエチルアミン(diisoproplyethylamine)により洗浄した。次いで、洗浄された樹脂を、PyBOB(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)/ジイソプロピル−エチルアミン/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール中で、Rinkアミドリンカー(p−[Fmox−2,4−ジメトキシベンジル]−フェノキシ酢酸)へとカップリングして、Fmoc−Rinkアミド−MBHA樹脂をもたらした。
アミノ酸は、以下のサイクルを用いて樹脂へとカップリングした。
ペプチドを、また、TFA/K試薬とも呼ばれる、トリフルオロ酢酸/1,2−エタンジチオール(1,2−ethanedthiol)/チオアニソール/水/フェノール(v/vで88/2.2/4.4/4.4/7)の混合物中、室温で4時間にわたり、樹脂から切断した。反応容量は、ペプチド樹脂100mg当たり1mLであった。樹脂を試薬へと添加する間、混合物の温度を、30℃を下回ったままであるように調節した。
ペプチドは、ガラス濾板を介する濾過により樹脂から抽出した。Rotavapor上でその容量の1/3へと濃縮した後、低温のt−ブチルメチルエーテルによりペプチドを沈殿させ、濾過した。次いで、粗ペプチドを、真空下、30℃で乾燥させた。
次いで、粗ペプチドを、逆相HPLCにより、≧95%の純度まで精製した。精製画分を、Rotavapor上で濃縮し、凍結乾燥させた。
濃縮して凍結乾燥させた配列番号172の配列を伴う精製ペプチドのプールを、水中に溶存させ、Dowexアセテートによる50〜100メッシュの樹脂上におけるイオン交換クロマトグラフィーで精製した。
以下では、本発明に従うJNK阻害剤の阻害有効性をどのようにして測定したのかについて記載する基準操作手順を示す。本方法は、in vitroの非放射性標準化アッセイにおいて、JNKによるc−Jun特異的基質のリン酸化を候補化合物が減殺する能力の測定を可能とする。さらに、選び出された化合物のJNKに対する阻害効果(IC50)およびKiをいかにして決定するのかも例示されるであろう。本方法は、候補化合物がJNK活性を阻害するのか否かを検証するのに適し、当業者は、当然ながら、下記の方法をその特定の目的および必要にいかにして適合させるのかを理解するであろう。
AlphaScreen試薬およびプレート:
・最終濃度5nMのHis−JNK1(参照番号14−327、Upstate、100μl中10μg:濃度:2.2μM)
・最終濃度5nMのHis−JNK2(参照番号14−329、Upstate、100μl中10μg:濃度:2μM)
・最終濃度5nMのHis−JNK3(参照番号14−501、Upstate、100μl中10μg:濃度:1.88μM)
・最終濃度10nMの抗ホスホ−cJun(参照番号06−828、Upstate、ロット番号DAM1503356、濃度:44.5μM)
・最終濃度30nMのビオチン−cJun(29〜67):
配列:ビオチン−SNPKILKQSMTLNLADPVGSLKPHLRAKNSDLLTSPDVG(配列番号198)、ロット番号100509(分子量4382.11、P 99.28%)(H2O中に溶存させる;濃度:10mM)
・最終濃度5μMのATP(参照番号AS001A、Invitrogen、ロット番号50860B、濃度:100mM)
・最終濃度20μg/mLのSADビーズ(参照番号6760617M、PerkinElmer、ロット番号540−460−A、濃度:5mg/mL)
・最終濃度20μg/mLのAprotAビーズ(参照番号6760617M、PerkinElmer、ロット番号540−460−A、濃度:5mg/mL)
・384ウェル白色プレートであるOptiplate(参照番号6007299、PerkinElmer、ロット番号654280/2008)
・ペプチド希釈用の96ウェルプレート(参照番号82.1581、Sarstedt)
・TopSeals−A(参照番号6005185、Perkin Elmer、ロット番号65673)
・生物発光エネルギー移動の読取り
・生物発光エネルギー移動は、Fusion Alpha Plateリーダー(PerkinElmer)上で読み取った。
・電子式EDP3ピペット20−300(参照番号17007243;Rainin)を用いて、プレートを、酵素(Enzme)−抗体ミックス、基質−ATPミックス、およびビーズで充填した
・PIPETMAN(登録商標)Ultraマルチチャネル8X20(参照番号21040;Gilson)を用いて、プレートを、阻害性化合物で充填した。
・キナーゼ緩衝液:pH7.4の20mMトリス塩基、10mMのMgCl2、1mMのDTT、100μMのNa3VO4、0.01%のTween、(1%のDMSO)
・停止緩衝液:pH7.4の20mMトリス塩基、200mMのNaCl、80mMのEDTA−K(NaOHの代わりに、KOHによりpH8)、0.3%のBSA
・JNK希釈キナーゼ緩衝液:pH7.4の50mMトリス塩基、150mMのNaCl、0.1mMのEGTA、0.03%のBrij−35、270mMのスクロース、0.1%のβ−メルカプトエタノール。
ペプチドの阻害効果を評価するため、標準的なAlphaScreenアッセイ(例えば、Guenatら、J Biomol Screen、2006年、11巻:1015〜1026頁を参照されたい)を実施した。異なる成分を調製し、その後、表示される通りに混合した。プレートは密封し、以下の通りにインキュベートした。
5μlのTPキナーゼ±阻害剤 30分間にわたるプレインキュベーション
5μlのビオチン−cJun+ATP 24℃で60分間にわたるインキュベーション
10μlのSADビーズ+A protA 暗所、24℃で60分間にわたるインキュベーション 。
JNK1、JNK2、およびJNK3 5nM
ビオチン−cJun 30nM
ATP 5μM;抗ホスホ−cJun(S63) 10nM
Bille SAD/AprotA 20μg/mL 。
検出部分:[ミックス]の5倍濃度(25μlの最終容量中5μl)
[原液]=44.5μM(参照番号06−828、Upstate、ロット番号DAM1503356)
10nM→キナーゼ緩衝液中50nM 。
反応部分:[ミックス]の3倍濃度(15μlの最終容量中5μl)
[原液]=JNK1(参照番号14−327、Upstate、ロット番号D7KN022CU)について2.2μM
JNK2(参照番号14−329、Upstate、ロット番号33221CU)について2.0μM
JNK3(参照番号14−501、Upstate、ロット番号D7CN041CU)について1.88μM
5nM→抗体緩衝液中15nM 。
反応部分:[ミックス]の3倍濃度(15μlの最終容量中5μl)
[原液]=10mM
100μM→キナーゼ緩衝液中300μM
30μM→キナーゼ緩衝液中90μM
10μM→キナーゼ緩衝液中30μM
・・・
0.03nM→キナーゼ緩衝液中0.09nM
および0nM→キナーゼ緩衝液 。
ATPの[最終]=5μM
反応部分:[ミックス]の3倍濃度(15μlの最終容量中5μl)
[原液]=100mM(参照番号AS001A、Invitrogen、ロット番号50860B)
5μM→キナーゼ緩衝液中15μM 。
反応部分:[ミックス]の3倍濃度(15μlの最終容量中5μl)
[原液]=10mM
30nM→ATP緩衝液中30nM 。
検出部分:[ミックス]の2.5倍濃度(25μlの最終容量中10μl)
[原液]=5mg/mL→20μg/mL 停止緩衝液中50μg/mL
暗室(緑色光)内または暗所内のミックス 。
解析は、S字型用量反応曲線(制限なし)についての以下の式:
Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogEC50−X)))
を伴うGraphPad Prism4ソフトウェアにより実施した
外れ値データは、グラブス検定を用いて除外した。
解析は、以下の検定を伴うGraphPad Prism4ソフトウェアにより実施した。一元ANOVA検定に続くテューキーの多重比較検定。P<0.05を有意であると考えた。
3.1取込み実験のための材料および方法
a)細胞系:
この実験のために用いた細胞系は、HL−60(参照番号CCL−240、ATCC、ロット番号116523)であった。
2008年5月5日に:
10%のFBS(参照番号A64906−0098、PAA、ロット番号A15−151):2008年4月4日に、56℃で30分間にわたり補充した
1mMのピルビン酸ナトリウム(参照番号S8636、Sigma、ロット番号56K2386)
ペニシリン(100単位/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)(参照番号P4333、Sigma、ロット番号106K2321)
を補充した、RPMI(参照番号21875−091、Invitrogen、ロット番号8296)またはDMEM(参照番号41965、Invitrogen、ロット番号13481) 。
6ウェル培養プレート(参照番号140675、Nunc、ロット番号102613)
24ウェル培養プレート(参照番号142475、Nunc、ロット番号095849)
96ウェル培養プレート(参照番号167008、Nunc、ロット番号083310)
タンパク質投与用の96ウェルプレート(参照番号82.1581、Sarstedt)
蛍光測定用96ウェルプレート(参照番号6005279、Perkin Elmer)。
ポリD−リシンコーティング溶液(Sigma:P9011;ロット番号095K5104):1倍濃度のPBS中で25μg/mLの最終濃度に希釈した。
倒立顕微鏡(Axiovert 40 CFL;Zeiss;20倍)を用いて、細胞を観察およびカウントした
蛍光は、Fusion Alpha Plateリーダー(Perkin Elmer)で読み取った。
懸濁細胞について、FITC顕著なペプチドの内部化を研究した。細胞を、ポリDL−リシンでコーティングしたディッシュへと、1mL当たりの細胞1×106個の濃度で播種した。次いで、プレートを、37℃、5%のCO2、および100%の相対湿度で24時間にわたりインキュベートしてから、公知の濃度のペプチドを添加した。ペプチドを添加した後で、細胞を、37℃、5%のCO2、および100%の相対湿度で30分間、1、6、または24時間にわたりインキュベートした。次いで、細胞表面吸着ペプチド(Kameyamaら、(2007年)、Biopolymers、88巻、98〜107頁を参照されたい)を除去するために、細胞を、酸性緩衝液(0.2Mのグリシン、0.15MのNaCl、pH3.0)で2回にわたり洗浄した。塩基性アミノ酸に富むペプチドは、細胞表面に強く吸着し、これは、内部化したペプチドの過大評価を結果としてもたらすことが多いので、酸性緩衝液を用いた。したがって、酸性緩衝液を用いる細胞洗浄を使用して、細胞表面吸着ペプチドを除去した。Fab/細胞透過ペプチドコンジュゲートの細胞内への取込みを決定するときには、酸による洗浄を実行した後で、2回にわたりPBSによる洗浄を行った。細胞は、RIPA溶解緩衝液を添加することにより破壊した。次いで、内部化したペプチドの相対量は、バックグラウンドを除去し、タンパク質含量を標準化した後の蛍光により決定した。
2.酸性洗浄および細胞抽出物
3.蛍光プレートリーダーによるペプチド内部化の解析
f)細胞の培養およびペプチドの処理 。
抽出物は、氷上で冷却した。
細胞を《15mLのFalcon》内に移す。最大量の細胞を回収するために、ディッシュを1mLのPBSで洗浄する
最大2400rpmで2分間にわたり細胞を採取する
細胞を1mLの低温のPBS中に懸濁させる
細胞をコーティングされた「エッペンドルフ管」(1mLのポリD−Lysで4時間にわたりコーティングされ、1mLのPBSで2回にわたり洗浄された)へと移す
1mLの低温の酸性洗浄緩衝液で3回にわたり洗浄し、最大2400rpmで2分間にわたり遠心分離する。「エッペンドルフ」内の細胞の広がりに注意する
1mLの低温のPBSで2回にわたり洗浄して中和する
50μlの溶解RIPA緩衝液を添加する
氷上でのかき混ぜを伴って30分間〜1時間にわたりインキュベートする。
低温の酸性洗浄緩衝液3mL、1mL、または200μl(6ウェルプレート、24ウェルプレート、または96ウェルプレートのそれぞれについて)で3回にわたり洗浄する。ディッシュから剥離する細胞に注意する
1mLの低温のPBSで2回にわたり洗浄して(6ウェルプレート、24ウェルプレート、または96ウェルプレートのそれぞれについて)、中和する
50μlの溶解RIPA緩衝液を添加する
氷上でのかき混ぜを伴って30分間〜1時間にわたりインキュベートする
細胞を低温のスクレーパーでスクレーピングする。24ウェルプレートおよび96ウェルプレートを、4℃、4000rpmで15分間にわたり直接遠心分離して、細胞破砕物を除去した。次いで、上清(24ウェルプレートまたは96ウェルプレートのそれぞれについて100または50mL)を、暗色の96ウェルプレートに直接移した。プレートを蛍光プレートリーダー(Fusion Alpha、Perkin Elmer)により読み取った
溶解物をコーティングされた「エッペンドルフ」(1mLのポリD−Lysで4時間にわたりコーティングされ、1mLのPBSで2回にわたり洗浄された)に移す
次いで、溶解した細胞を、4℃、10000gで30分間にわたり遠心分離して、細胞破砕物を除去した
上清を除去し、コーティングされた「エッペンドルフ管」(1mLのポリD−Lysで4時間にわたりコーティングされ、1mLのPBSで2回にわたり洗浄された)内、−80℃で保存する。
製造元の指示書に従い、各タンパク質抽出物の含量を、基準物質BCAアッセイ(キット型番23225、Pierce)により決定した。
FITCで標識したTATに由来する輸送体構築物の、HL−60細胞系の細胞への、時間依存的な内部化(取込み)を、上記の通りに、配列番号52〜96、43、および45〜47の輸送体ペプチド配列を用いて実行した。これらの配列を、下記の表4に列挙する。
以下では、リガンドによりヒト細胞(血液、WBC、PBMC、精製初代リンパ球、細胞系、・・・)からの分泌を誘導した後における、いくつかのヒトサイトカインの放出量を、いかにして測定したのかについて説明する手順を示す。
・96ウェルプレート:
上清収集用の96ウェルプレート(参照番号82.1581、Sarstedt)
ELISA用の96ウェルプレート(F96 MaxiSorp、参照番号442404、Nunc)
・TopSeaL−A:96ウェルマイクロプレートシール(参照番号600585、PerkinElmer)。
・ELISA試薬
ELISA用コーティング緩衝液:1リットルのH2O中にpH9.5の0.1M炭酸Na(=7.13gのNaHCO3(参照番号71627、Fluka)+1.59gのNa2CO3(参照番号71345、Fluka)とし、濃縮NaOHによりpHを9.5とした)
ELISA用洗浄緩衝液:1倍濃度のPBS+0.01%のTween20(1倍濃度のPBS 1リットルを調製し(10倍濃度のPBS:参照番号70011、GIBCO)、磁気かき混ぜ機によりゆっくりと混合しながら、100ulのTween20(参照番号P1379、Sigma)を添加する)。
停止溶液:1MのH3PO4(→200mLの場合=177mLのH2O+23mLの85%H3PO4(参照番号345245、Aldrich)。
・ELISAキット(20のプレートのための試薬)
IFN−γ:ヒトIFN−γ ELISAセット、BD OptEIA(商標)(参照番号555142、BD)。
IL−10:ヒトIL−10 ELISAセットII、BD OptEIA(商標)(参照番号555157、BD)。
TNF−α:ヒトTNF ELISAセット、BD OptEIA(商標)(参照番号555212、BD)。
・吸光度の読取り:吸光度は、Fusion Alpha Plateリーダー(Perkin Elmer)上で読み取った。
・リピーティングピペット、デジタル式ピペット、またはマルチチャネルピペット。
試料の調製
試料は、培養ヒト細胞(典型的には、全血液、WBC、PBMC、精製WBC亜型、がん性細胞系)に由来する培養培地上清である。遠心分離(4℃、400gで5分間にわたる)により任意の粒子状物質を除去し、速やかにアッセイするか、または試料を−20℃で保存する。凍結−融解サイクルの反復を回避する。用いる1時間前に、試料を氷上で解凍し、遠心分離する。ステップ11では、アッセイ用希釈剤中で試料を、プレートへと直接希釈する(まずアッセイ用希釈剤を添加し、次いで、試料を添加し上下にピペティングする)。
凍結乾燥させた基準物質を室温まで温めた後、材料の逸失を回避するために、バイアルを注意深く開栓する。凍結乾燥させた基準物質を、提起された容量の脱塩水で再構成して、基準物質原液を得る。希釈液を作製する前に、少なくとも15分間にわたり、基準物質を平衡化させる。静かにボルテックスして、混合する。再構成の後、基準物質原液を、ポリプロピレン製バイアルに、バイアル1本当たり50μlずつ速やかにアリコート分割し、最長6カ月間にわたり、−20℃で凍結させる。必要な場合は、アリコート分割/凍結前の最長8時間にわたり、2〜8℃で保存する。再構成した基準物質を室温で放置しない。
ビオチン/SAv試薬の1ステップインキュベーション。要求容量の検出抗体を、アッセイ用希釈剤へと添加する。使用前の15分以内に、要求量の酵素試薬を添加し、十分にボルテックスまたは混合する。推奨される希釈液については、ロットごとに指定された指示書/解析証明書を参照されたい。任意の残存する作業用検出抗体は、使用後に廃棄する。
1.PVC製マイクロ滴定プレートのウェルを、コーティング緩衝液中で希釈したウェル1つ当たり100μlの捕捉抗体でコーティングする。推奨される抗体コーティング用希釈液については、ロットごとに指定された指示書/解析証明書を参照されたい。
ブロッキング
7.ウェル1つ当たり100μlの試薬希釈剤を添加することにより、コーティングしたウェル内の残りのタンパク質結合部位をブロッキングする。
10.ステップ3における場合と同様に、150μlの洗浄緩衝液により、洗浄を1回行う。これで、プレートには、試料を添加する準備ができている。
13.ステップ3と同様に、プレートを、150μlの洗浄緩衝液で、4回にわたり洗浄する。
各基準物質対照および各試料についての3連の読取りの平均。ゼロ基準の平均光学濃度(O.D)を減じる。サイトカイン濃度の対数値を、O.Dの対数値と対比してプロットする検量線を作出し、最良の近似直線を回帰分析により決定することができる。試料を希釈した場合は、検量線から読み取られる濃度に、希釈係数を乗じなければならない。検量線は、アッセイされる各試料セットについて創出するものとする。外れ値データは、グラブス検定を用いて除外した。次いで、SDの2倍の区間に入らないデータを棄却した。陽性対照が、既に観察されたデータを示す場合は、独立の実験を考慮する。独立の実験をプールする(N>3)。
以下では、本発明のJNK阻害剤、特に、配列番号172を伴うJNK阻害剤が、刺激により誘導されたサイトカイン放出を低減する能力を調べるために、PMAにより分化させて、LPSにより6時間にわたり感作した、ヒトTHP1細胞からのサイトカイン産生をどのようにして誘導したのかについて説明する手順を示す。サイトカイン放出を読み取るために、THP1細胞を、ex vivoにおいて、異なるリガンドで刺激した。非毒性用量では、JNK阻害剤の有効性が、非処置試料と比較したサイトカインレベルの低下により示され、ELISAによりモニタリングされる。化合物の毒性は、紫色を呈するトリアゾリウム(tretazolium)塩(MTS)のホルマザンへの還元により評価する。
a.材料
・細胞系:THP−1(参照番号TIB−202、ATCC、ロット番号57731475)
・培養培地、試薬およびプレート 。
10mMのHepes(参照番号H0887、Sigma)
50μMのβ−メルカプトエタノール(参照番号63690、Fluka:14.3Mの原液):50mMのアリコート560μlを、−20℃で貯蔵されたPBSに添加する
1mMのピルビン酸ナトリウム(参照番号S8636、Sigma)
ペニシリン(100単位/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)(参照番号P4333、Sigma)
を補充したRPMI(参照番号21875−091、Invitrogen)。
DMSO:参照番号41444、Fluka
PMA(ホルボール12−ミリステート13−アセテート、参照番号P1585、Sigma、濃度:1mM=−20℃のDMSO中616.8ug/mL)。RPMI中に100nMの最終濃度で直接用いる(10mLの培地中に1ul)。
接着細胞培養用の96ウェルプレート(参照番号167008、Nunc)
上清収集用の96ウェルプレート(参照番号82.1581、Sarstedt)
ELISA用の96ウェルプレート(F96 MaxiSorp、参照番号442404、Nunc)
コーティング溶液:ポリD−リシン(参照番号P9011、Sigma):25μg/mLの1倍濃度のPBS中での最終濃度に希釈した
・ELISA試薬およびキット
ELISA用コーティング緩衝液:1リットルのH2O中にpH9.5の0.1M炭酸Na(=7.13gのNaHCO3(参照番号71627、Fluka)+1.59gのNa2CO3(参照番号71345、Fluka)、濃縮NaOHによりpHを9.5とした)
ELISA用洗浄緩衝液:1倍濃度のPBS+0.01%のTween20(参照番号P1379、Sigma、ロット番号094K0052)(=1倍濃度のPBS 1リットルを調製し、磁気かき混ぜ機によりゆっくりと混合しながら、100ulのTween20を添加する)。
停止溶液:1MのH3PO4(→200mLの場合=177mLのH2O+23mLの85%H3PO4(参照番号345245、Aldrich)。
・細胞傷害作用の測定:CellTiter96試薬(参照番号G3581、Promega)
・対照化合物:SP600125(参照番号ALX−270−339−M025、Alexis、濃度:20mMのDMSO)
・吸光度の読取り:吸光度は、Fusion Alpha Plateリーダー(Perkin Elmer)上で読み取った。
・リピーティングピペット、デジタル式ピペット、またはマルチチャネルピペット。
・TopSeal−A:96ウェルマイクロプレートシール(参照番号600585、PerkinElmer)。
ウェルのコーティング
プレートを、200μlのポリD−リシン(1倍濃度)でコーティングし、37℃、5%のCO2、および100%の相対湿度で2時間にわたりインキュベートした。
2時間後、ウェルを、1倍濃度のPBS 200μlで2回にわたり洗浄した(速やかに用いるか、または使用まで1倍濃度のPBS 200μlと共に37℃で放置するが、3日間以内とする)。
3日後、接着細胞を顕微鏡で観察した。PMAを含有する培地を吸引し、PMAを伴わない100μlの新鮮なRPMI培地で置きかえた(1倍濃度のPBSによる洗浄ステップを伴わない)。
6時間後、100μlの上清を、新たな96ウェルプレートへと移した。これらのプレートを密封し、サイトカインの分泌についてELISAにより解析するまで−20℃で保存した(例えば、実施例4を参照されたい)。
データの解析は、ELISA(実施例4を参照されたい)において示される通りに実施する。略述すると、ELISAでは以下の通りである。各基準物質対照および各試料についての3連の読取りの平均。ゼロ基準の平均光学濃度(O.D)を減じる。サイトカイン濃度の対数値を、O.Dの対数値と対比してプロットする検量線を作出し、最良の近似直線を回帰分析により決定することができる。試料を希釈した場合は、検量線から読み取られる濃度に、希釈係数を乗じなければならない。検量線は、アッセイされる各試料セットについて創出するものとする。外れ値データは、グラブス検定を用いて除外した。次いで、SDの2倍の区間に入らないデータを棄却した。陽性対照が、既に観察されたデータを示す場合は、独立の実験を考慮する。独立の実験をプールする(N>3)。
全血液は、クエン酸ナトリウムを含有する、あらかじめラベル付けした真空チューブへと接合した静脈穿刺を用いて、麻酔をかけたラットまたはヒト健常ボランティアから収集する。チューブを、7〜8回にわたる静かな反転によるミキサーにかけ、次いで、刺激するまで室温で保持する。配列番号172のJNK阻害剤は、PBS中6倍濃度に濃縮して調製し、ウェル1つ当たり30μlのミックスを、96ウェルプレートへと添加する。全血液をPBS中1:2で希釈し、希釈された血液120μlを、PBS単独または配列番号172のJNK阻害剤をあらかじめ添加してある各ウェルに添加する。全血液を、37℃、85rpm(Stuart Orbitalインキュベータ;SI500)で60分間にわたりインキュベートする。活性化剤(LPS)は、調製された、ウェル1つ当たり30μlの6倍濃縮されたLPSである。60分間にわたるインキュベーションの後、LPSを、血液へと添加し、上下にピペティングすることにより血液を混合し、次いで、37℃で4時間にわたるかき混ぜ(85rpm)下に置く。4時間にわたるインキュベーション後、プレートを、あらかじめ冷却した遠心分離機により、4℃、約770gで15分間にわたり遠心分離する。最後に上清を収集し、サイトカインを測定するまで−20℃で保持する。次いで、標準的なElisaキット(例えば、R&D Systems製のDuoSet Elisas;またはBD Biosciences製のBD Opteia Set Elisa)を用いて、サイトカイン(IL−6、IL−2、IFNγ、およびTNFα)を測定した。結果を、上清1mL当たりの測定されたサイトカインpgとして表す。
配列番号196、197、および172の配列を伴うJNK阻害剤(0.1mMの最終濃度)を、ヒト血清(1倍濃度のPBS中で10および50%)中で消化した。実験は、Tugyiら(Proc Natl Acad Sci U S A、2005年、413〜418頁)により記載される通りに実施した。残りのインタクトなペプチドは、UPLC−MSにより定量化した。配列番号196、197、および172について、同一の方法であるが2回の個別のアッセイにより安定性を評価した。配列番号196を伴うJNK阻害剤が、6時間以内に、アミノ酸残基へと十全に分解されたのに対し、配列番号172を伴うJNK阻害剤が完全に分解されたのは、14日後であるに過ぎなかった。配列番号197を伴うJNK阻害剤は、30日後においてもやはり安定であった。
対照動物を屠殺し、リンパ節(LN)を採取し、完全RPMI培地中に保持した。LNを、5mLのピストンを用いて70μmのフィルター上の完全RPMIにより細切れにした。培地の液滴少量を添加して、ストレイナーを湿潤に保った。細胞を、450gおよび4℃で7分間にわたり遠心分離した。ペレットを5mLの新鮮な培地中に再懸濁させた。細胞に、再度、細胞ストレイナーを通過させた。1アリコートの細胞をカウントする一方で、4℃および1400rpmで10分間にわたり、細胞を再度遠心分離した。細胞を、MACS緩衝液(107個の細胞当たり80μlのMACS緩衝液)中に再懸濁させた。細胞1千万個当たり10μlの抗ラットMHCマイクロビーズを添加し、細胞を、4〜8℃で15分間にわたりインキュベートした。細胞を、15mLのMACS緩衝液で洗浄し、4℃および700gで7分間にわたり遠心分離した。ペレットを、細胞108個当たり500μlのMACS緩衝液中に再懸濁させた。動物1匹当たり1本のLSカラムを、MACS分離器の磁場に置いた。カラムは、3mLのMACS緩衝液でまずすすいだ。1本のチューブをカラムの下方の氷中に置き、細胞=T細胞を収集した(陰性選択であるので、溶出される細胞を収集する)。細胞懸濁液を添加し、溶出物を氷上で収集した。カラムを、3mLのMACS緩衝液で3回にわたり洗浄した。溶出されるT細胞を、4℃および700gで7分間にわたり遠心分離した。再懸濁させた細胞をカウントし、100μlの完全培地中にウェル1つ当たりの細胞200000個の密度で播種した。プレートは、実験の前日に、2μg/mLのCD3抗体であらかじめコーティングし、実験日に、プレートをPBSで3回にわたり洗浄した。細胞を、100μlの(ポリ)ペプチドJNK阻害剤(配列番号172)で処置し、リガンドによる活性化の前に、1時間にわたり2倍に濃縮した。(ポリ)ペプチドJNK阻害剤(配列番号172)による前処置の1時間後、次いで、細胞を、2μg/mLの抗CD28抗体で24時間にわたり刺激した。刺激の24時間後、上清を収集し、解析するまで、−20℃で保存した。次いで、標準的なElisaキットを用いてサイトカインを測定した。結果を、上清1mL当たりの測定されたサイトカインpgとして表す。
クエン酸ナトリウムを含有する、あらかじめラベル付けした真空チューブへと接合した静脈穿刺を用いて、ヒト健常ボランティアに由来する全血液を収集した。チューブを、7〜8回にわたる静かな反転によるミキサーにかけ、次いで、刺激するまで室温で保持する。350μlのRPMI+P/Sを、1.2mLの96ウェルプレートへと添加した。配列番号172の10倍濃縮物を、RPMI+P/S中で調製した(ウェル1つ当たり50μl)。50μlは、1.2mLの96ウェルプレートへと添加した。次いで、50μlの全血液を、培地単独またはJNK阻害剤をあらかじめ添加してある各ウェルに添加した。全血液を、37℃、5%のCO2で、60分間にわたりインキュベートした。RPMI+P/S中で希釈された、ウェル1つ当たり50μlのリガンドを調製したところ、最終希釈率の10倍濃縮に対応した。60分間にわたるインキュベーションの後、リガンドを添加し、次いで、血液を上下にピペティングすることにより、ウェルをミキシングにかけた。全血液を37℃で3日間にわたりインキュベートした(毎日1回各ウェルを上下にピペティングすることにより、ウェルをミキシングにかけた)。インキュベーションの終了時には、プレートをミキサーにかけ、次いで、あらかじめ冷却した遠心分離機により、4℃、2500rpmで15分間にわたり遠心分離した。次いで、標準的なElisaキットを用いてサイトカインを測定した。結果を、上清1mL当たりの測定されたサイトカインpgとして表す。
配列番号172によるJNK阻害剤の抗炎症性効力を、静脈内投与後のアルビノラット(EIU/LPSモデル)において調べた。本研究の目的は、配列番号172の単回の静脈内注射(0.015、0.18、および1.80mg/kg)の、内毒素誘導ブドウ膜炎アルビノラットモデルにおける炎症性応答に対する効果を決定し、これらの効果を、先行技術による配列番号197のJNK阻害剤(2mg/kg)で得られる効果と比較することであった。さらなる対照としては、リン酸デキサメタゾンナトリウム(phosphate sodic dexamethasone)が用いられた。
グレード1 虹彩および結膜における微弱な血管拡張
グレード2 虹彩および結膜におけるフレアを伴う中程度の血管拡張
グレード3 虹彩および結膜におけるフレアを伴う強度の血管拡張
グレード4 強度の炎症性反応
(+1)フィブリンの形成および瞳孔閉鎖 。
ラットコラーゲン関節炎とは、前臨床研究下もしくは臨床研究下にあるか、または関節炎における治療剤として現在用いられている多数の抗関節炎剤に対する前臨床試験のために広く用いられている、多発性関節炎の実験モデルである。このモデルのホールマークは、頑健で容易に測定可能な多発性関節炎症、パンヌス形成と関連する顕著な軟骨破壊、ならびに軽度〜中程度の骨吸収および骨膜における骨増殖を、確実に発症および進行させることである。
0 正常
0.5 最小限の限局性炎症
1 滑膜/関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤
2 軽度の浸潤
3 中程度の浮腫を伴う中程度の浸潤
4 顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5 重度の浮腫を伴う重度の浸潤 。
0 正常
0.5 軟骨および軟骨下骨における最小限の浸潤パンヌスが、辺縁帯だけを侵し、少数の関節だけを侵している
1 軟骨および軟骨下骨における最小限の浸潤パンヌスが、主に辺縁帯を侵している
2 軽度の浸潤(辺縁帯における脛骨または足根骨のうちの<4分の1)
3 中程度の浸潤(辺縁帯における脛骨または小足根骨のうちの4分の1〜3分の1が侵されている)
4 顕著な浸潤(辺縁帯における脛骨または足根骨のうちの2分の1〜4分の3が侵されている)
5 重度の浸潤(辺縁帯における脛骨または足根骨のうちの>4分の3が侵されており、全体的な構造が重度の変形を来している)。
0 正常
0.5 軟骨および軟骨下骨における最小限の浸潤パンヌスが、辺縁帯だけを侵し、少数の関節だけを侵している
1 軟骨および軟骨下骨における最小限の浸潤パンヌスであり、軟骨表面または軟骨下骨のうちの約1〜10%が侵されている
2 軽度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面領域または軟骨下領域のうちの最大で1/4にわたり広がる)であり、軟骨表面または軟骨下骨のうちの約11〜25%が侵されている
3 中程度の浸潤(>1/4にわたり広がるが、脛骨または大腿骨の表面領域または軟骨下領域のうちの<1/2である)であり、軟骨表面または軟骨下骨のうちの約26〜50%が侵されている
4 顕著な浸潤(脛骨表面または大腿骨表面のうちの2分の1〜4分の3にわたり広がる)であり、軟骨表面または軟骨下骨のうちの約51〜75%が侵されている
5 重度の浸潤であり、軟骨表面または軟骨下骨のうちの約76〜100%が侵されている。
0 正常
0.5 トルイジンブルー染色の減殺は最小限であり、辺縁帯だけを侵し、少数の関節だけを侵している
1 最小限=明らかな軟骨細胞の喪失またはコラーゲンの破壊を伴わない、トルイジンブルー染色の最小限〜軽度の減失
2 軽度=軽度の限局性(表在性)の軟骨細胞の喪失および/またはコラーゲンの破壊を伴う、軽度のトルイジンブルー染色の減失
3 中程度=中程度の多巣性(中程度の深部帯までの深さ)の軟骨細胞の喪失および/またはコラーゲンの破壊を伴う、中程度のトルイジンブルー染色の減失であり、小足根骨が1/2〜3/4の深さまで侵されているが、全層を喪失した領域は希少である
4 顕著=顕著な多巣性(深部帯までの深さ)の軟骨細胞の喪失および/またはコラーゲンの破壊を伴う、顕著なトルイジンブルー染色の減失であり、1つまたは2つの小足根骨の表面において、軟骨の全層が喪失している
5 重度=重度の多巣性(石灰化前線までの深さ)の軟骨細胞の喪失および/またはコラーゲンの破壊を伴う、重度のびまん性のトルイジンブルー染色の減失が、2つを超える軟骨表面を侵している。
0 正常
0.5 トルイジンブルー染色の減殺は最小限であり、辺縁帯だけを侵している
1 最小限=明らかな軟骨細胞の喪失またはコラーゲンの破壊を伴わない、最小限〜軽度のトルイジンブルー染色の減失
2 軽度=軽度の限局性(表在性)の軟骨細胞の喪失および/またはコラーゲンの破壊を伴う、軽度のトルイジンブルー染色の減失であり、軟骨が50%の深さまで侵された小領域はほとんどない可能性がある
3 中程度=中程度の多巣性〜びまん性(深部帯〜中程度の深部帯)の軟骨細胞の喪失および/またはコラーゲンの破壊を伴う、中程度のトルイジンブルー染色の減失であり、全層を喪失した1つ〜2つの小領域が、一表面の全幅員のうちの4分の1未満であり、かつ、全表面の全幅員のうちの25%以下を侵している可能性がある
4 顕著=顕著な多巣性〜びまん性(深部帯までの深さ)の軟骨細胞の喪失、ならびに/またはコラーゲンの破壊、もしくは1つの表面におけるほぼ完全な喪失および他の表面における部分的な喪失を伴う、顕著なトルイジンブルー染色の減失であり、完全な全体的喪失が、全表面のべ幅員で50%未満である
5 重度=大腿骨および/または脛骨の両方において重度の多巣性(石灰化前線までの深さ)の軟骨細胞の喪失および/またはコラーゲンの破壊を伴う、重度のびまん性のトルイジンブルー染色の減失であり、完全な全体的喪失が、全表面のべ幅員で50%を超える。
0 正常
0.5 最小限の吸収が、辺縁帯だけを侵し、少数の関節だけを侵している
1 最小限=低倍率では容易に明らかとならない小さな吸収領域であり、破骨細胞は希少である
2 軽度=低倍率では容易に明らかとならないより多数の吸収領域であり、破骨細胞はより多数であり、辺縁帯における脛骨または足根骨のうちの<4分の1が吸収されている
3 中程度=皮質における全層欠損を伴わない骨髄小柱骨および骨髄皮質骨の明らかな吸収、一部の骨髄小柱の喪失、低倍率でも明らかな病変が見られ、破骨細胞はより多数であり、辺縁帯における脛骨または足根骨のうちの4分の1〜3分の1が侵されている
4 顕著=残存する皮質表面のプロファイルの変形、顕著な骨髄骨の喪失、多数の破骨細胞を伴うことが多い皮質骨の全層欠損であり、辺縁帯における脛骨または足根骨のうちの2分の1〜4分の3が侵されている
5 重度=残存する皮質表面のプロファイルの変形、顕著な骨髄骨の喪失、多数の破骨細胞を伴うことが多い皮質骨の全層欠損であり、辺縁帯における脛骨または足根骨のうちの>4分の3が侵されており、全体的な構造が重度の変形を来している。
0 正常
0.5 最小限の吸収が、辺縁帯だけを侵している
1 最小限=低倍率では容易に明らかとならない小さな吸収領域であり、軟骨下骨の全関節幅員のうちの約1〜10%が侵されている
2 軽度=より多数の吸収領域、軟骨下骨の限定的な喪失が見られ、軟骨下骨の全関節幅員のうちの約11〜25%が侵されている
3 中程度=軟骨下骨の明らかな吸収が見られ、軟骨下骨の全関節幅員のうちの約26〜50%が侵されている
4 顕著=軟骨下骨の明らかな吸収が見られ、軟骨下骨の全関節幅員のうちの約51〜75%が侵されている
5 重度=破壊に起因する関節全体の変形が見られ、軟骨下骨の全関節幅員のうちの約76〜100%が侵されている
結果:
疾患対照群における疾患重症度は、1〜5日目において増大し、4〜5日目に1日当たりの増大が最大となった。次いで、増大の増分が小さくなり、7日目にピークに至った。この時点以降、急性腫脹は一般に減殺され、キャリパーによる 測定値も低下した。処置群も同様に、この全般的パターンに従った。
研究概念
本研究の目的は、2つの異なる化合物である配列番号197のall−D−レトロインベルソJNK阻害剤(ポリ)ペプチドおよび配列番号172のJNK阻害剤(ポリ)ペプチドの効果を、スコポラミン誘導ドライアイのマウスモデルにおける3つの用量レベルで評価することであった。
1.投薬のための調製
配列番号197の(ポリ)ペプチドは、300.65mgの乾燥粉末を含有する1.5mLの透明プラスチック製微量遠心用バイアルとして、Polypeptide Laboratories(France)から得た。
研究への登録の前に、各動物には、SLEおよび外用適用されたフルオレセインを用いる間接的眼検査を施した。ドレイズ眼評価スケールを用いて、眼についての所見を記録した。SLEおよびドレイズ評価は、存命期間中毎週3回繰り返した。
TBUT試験は、角膜へのフルオレセインの適用後における完全な瞬きと、涙液層における最初のランダムな乾燥スポットの出現との間の経過時間を秒単位で測定することにより、毎週3回実行した。TBUTを実施するために、0.1%の液体フルオレセインナトリウムを結膜嚢へと滴下し、眼瞼を手指で3回にわたり閉止し、次いで、眼瞼を開放させたまま保持し、連続的なフルオレセイン含有涙液層が角膜を覆うことを明らかにし、涙液層が破壊される(乾燥スポットまたは乾燥ストリークが出現する)のに要する時間(秒単位の)を記録した。少なくとも90秒後、0.1%のフルオレセインのさらなる滴下を角膜へと再適用した後で、角膜上皮の損傷を、コバルトブルーフィルターを伴う細隙灯を用いてグレード付けし、次いで、ドレイズ眼スケールに従い、角膜をスコア付けした。
涙液の産生は、PRTT検査ストリップ(Zone−Quick;日本、名古屋、株式会社メニコン)を用いて、両眼において毎週3回測定した。1日の1回目の処置の前に、細隙灯生体顕微鏡法下で30秒間にわたり、糸を、各眼の結膜円蓋の外眼角へと適用した。涙液の糸に沿った移動(すなわち、湿潤した綿糸の長さ)を、ミリメートル単位の定規を用いて測定した。
22日目の剖検では、眼球、涙腺、眼瞼、および結膜を含めた、各動物に由来する両眼を摘出した。右眼および関連組織を、一晩にわたり改変ダビッドソン液中に浸漬することにより固定した後、10%の中性緩衝ホルマリン(NBF)へと移した。固定された右眼の組織を脱水し、パラフィン中に包埋し、3〜5μmの厚さで切片化し、スライドガラス処理された組織を、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。染色されたスライドガラスを、光学顕微鏡法により評定した。各右眼について少なくとも2つの切片レベルを組織病理学的に検討して、眼の全ての部分に対する詳細で完全な組織病理学的評価を実行した。角膜、結膜および角膜の上皮(杯細胞を含めた)のほか、涙腺に対して特別の注意を払った。これらの組織は、傷害について、0を正常とし、1を最小限の傷害とし、2を軽度の傷害とし、3を中等度の傷害とし、4を重度の傷害とする0〜4のスケールに基づきスコア付けした。各角膜についてのスコアは、角膜上皮の厚さおよび角膜炎症に基づいた。結膜は、浸食および炎症のほか、杯細胞の存在または非存在についてスコア付けした。
1日4回のスコポラミンのSC投与(投薬1回当たり0.5mg)により、雌C57BL/6マウスにおいて、眼を効果的に潤滑化および保護することが可能な、安定的な涙液層を維持する能力を低下させる、水性涙液産生容量の減少および涙液の生理化学的特性の変化によって特徴付けられる眼乾燥症候群を誘導した。
ドライアイを誘導する前に、涙液層破壊時間試験(TBUT)を実施し、ドライアイの誘導後2、4、7、9、11、14、16、18、および21日目にもまた実施した。スコポラミンの投薬開始(ドライアイの誘導)後、全ての動物において、TBUTの平均値が減少し始めたが、群6(中程度用量の配列番号172)では、減少が緩徐であると考えられた。群5、6、7(低用量、中程度用量、および高用量の配列番号172のペプチド)、および群8(シクロスポリン)では、TBUTの平均の最低値が7日目に生じ、同様の値(それぞれ、6.6±0.4、6.7±0.4、6.7±0.3、および6.4±0.4秒間)に到達した。その後、これらの群のTBUTの平均は増大して、9日目にピークに至った。群6および7(配列番号172の中程度用量群および高用量群)におけるTBUTの平均が、群8、シクロスポリン群(8.5±0.3秒間)より高い値(それぞれ、10.0±0.7秒間および9.9±0.8秒間)へと上昇したのに対し、低用量の配列番号172である群5のTBUTの平均のピーク(8.0±0.4秒間)は、群8(シクロスポリン)のTBUTの平均のピークをわずかに下回った。群3および4の、中程度用量および高用量の配列番号197で処置された動物のTBUTの平均が、投薬の開始後に低下し続けて、9日目には最低値に達したのに対し、低用量の群2では9日目に増大した。低用量、中程度用量、および高用量の配列番号172で処置された動物(それぞれ、群2、3、および4)のTBUTの平均は、ビヒクル群を上回ったが、低用量、中程度用量、および高用量の配列番号172で処置された動物の群の平均を一般に下回った。
ドライアイを誘導する前に、PRTT試験を実施し、2、4、7、9、11、14、16、18、および21日目にもまた実施した。0日目〜4日目のPRTT値が、ドライアイを誘導された全てのマウスにおいて減少したことから、スコポラミンの投与および送風機により作り出される、気流を増大させた乾燥環境への曝露後における涙液産生の減少が示された。大半の群におけるPRTTの最低値は、ほぼ7日目に生じた。ビヒクル対照群(群1)では、PRTTが減少を続け、14日目に最低値に達した。全てのドライアイ群では、最低値の後で、増大が見られた。これらの所見は、スコポラミンによる処置の開始が、化合物による処置の開始より1日早ければ、眼乾燥症候群と関連する眼の生理学的変化を誘発するのに十分であったことを示す。シクロスポリン処置群でもなお、約7日目までは他の群と同様のPRTTの減少を示し、次いで、11〜14日目においてピークへと増大した後、わずかに減少した。最後のPRTT試験(21日目)では、シクロスポリン(群8)、ならびに群6および7の全てが、同様のPRTT値を示したことから、中程度用量および高用量の両方の配列番号172のペプチドによる処置が、このマウスドライアイモデルにおける涙液産生の増大において、シクロスポリンと同様の治療効果を及ぼすことが示唆される。
本研究では、組織学的変化が一般に、角膜に限定された。角膜における所見は、角膜上皮表面の角質化の増大、角膜上皮の厚さの増大、角膜上皮の細胞充実度の増大、上皮細胞回転の増大と符合する、上皮基底層の有糸分裂発生の微弱な増大からなった。これらの所見は、角膜の乾燥および角膜表面の刺激に対する生理学的適応応答を示唆する。本研究では、表面の潰瘍化、角膜間質の浮腫、および角膜への炎症性浸潤物が見られなかった。非処置群(正常マウス、スコポラミンによる処置を伴わない)である群9における眼は、正常限界内にあった。眼瞼の何らかの最小限の非化膿性炎症が、全ての群にわたり散見されたが、結膜、網膜、涙腺、および眼の他の部分は、正常限界内にあった。杯細胞は、全ての群において、限界内にあると考えられた。杯細胞とは、涙液がより強力でより付着性の涙液層を形成する一助となるムチンの主要な産生細胞である。
Claims (66)
- 治療によりヒトまたは動物の身体を処置する方法における使用のためのJNK阻害剤であって、前記JNK阻害剤は、以下:
a)以下の一般式:
X1−X2−X3−R−X4−X5−X6−L−X7−L−X8(配列番号1)
に従う阻害性(ポリ)ペプチド配列を含むJNK阻害剤であって、式中、
X1は、アミノ酸R、P、Q、およびrから選択されるアミノ酸であり、
X2は、アミノ酸R、P、G、およびrから選択されるアミノ酸であり、
X3は、アミノ酸K、R、k、およびrから選択されるアミノ酸であり、
X4は、アミノ酸PおよびKから選択されるアミノ酸であり、
X5は、アミノ酸T、a、s、q、kから選択されるアミノ酸であるか、または存在せず、
X6は、アミノ酸T、D、およびAから選択されるアミノ酸であり、
X7は、アミノ酸N、n、r、およびKから選択されるアミノ酸であり、かつ
X8は、F、f、およびwから選択されるアミノ酸であり、
大文字で記されるアミノ酸残基が、L−アミノ酸を示すのに対し、小文字で記されるアミノ酸残基は、Dアミノ酸残基を示し、
ただし、X1、X2、X3、X5、X7およびX8からなる群より選択される前記アミノ酸のうちの少なくとも1つが、D−アミノ酸(複数可)であることを条件とする、JNK阻害剤;ならびに
b)a)で規定された配列番号1と少なくとも80%の配列同一性を共有する阻害性(ポリ)ペプチド配列を含むJNK阻害剤であって、ただし、配列番号1に関して、配列番号1と配列同一性を共有するこのような阻害性(ポリ)ペプチド配列が、配列番号1の4位におけるL−アルギニン(R)残基、ならびに配列番号1の8位および10位における2つのL−ロイシン(L)残基を維持し、かつ配列番号1と少なくとも80%の配列同一性を共有する前記配列中の残りのアミノ酸のうちの少なくとも1つがD−アミノ酸であることを条件とする、JNK阻害剤
からなる群より選択される、JNK阻害剤。 - X3、X5、X7、およびX8からなる群より選択される前記アミノ酸のうちの少なくとも1つが、D−アミノ酸(複数可)である、請求項1に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 配列番号2〜27のうちのいずれか1つから選択される配列と少なくとも80%の配列同一性を共有する阻害性(ポリ)ペプチド配列を含む、請求項1または2に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記阻害性(ポリ)ペプチド配列が、配列番号2〜27のうちのいずれか1つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 配列番号8または配列番号8と少なくとも80%の配列同一性を共有する阻害性(ポリ)ペプチド配列を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 輸送体配列を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記阻害性(ポリ)ペプチド配列と前記輸送体配列とが重複する、請求項6に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記輸送体配列が、配列番号28〜30のうちのいずれか1つに従う、D−アミノ酸とL−アミノ酸とが交互になった配列を含む、請求項6または7に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記輸送体配列が、配列番号31〜170のうちのいずれか1つから選択される、請求項6から8のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記輸送体配列が、配列番号31〜34、46、47、および52〜151のうちのいずれか1つから選択される、請求項6から9のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記輸送体配列が、前記阻害性(ポリ)ペプチド配列のちょうどN末端またはちょうどC末端に位置する、請求項6から10のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- a)配列番号171〜190のうちのいずれか1つに従う配列、または
b)配列番号171〜190のうちの少なくとも1つと少なくとも50%の配列同一性を共有する配列であって、配列番号171〜190のうちの少なくとも1つと配列同一性を共有する前記配列が、以下:
i)配列番号1に対応するその配列の連なりの中の4位において、前記L−アルギニン(R)残基を維持し、
ii)配列番号1に対応するその配列の連なりにおいて、前記2つのL−ロイシン(L)を維持し、かつ
iii)配列番号1に対応するその配列の連なりの中のX1、X2、X3、X5、X7、もしくはX8位において、少なくとも1つのD−アミノ酸を呈示する
ことを条件とする、配列
を含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。 - a)配列番号172の配列、または
b)配列番号172と50%の配列同一性を共有する配列であって、配列番号172と50%の配列同一性を共有する前記配列が、以下:
i)配列番号1に対応するその配列の連なりの中の4位において、前記L−アルギニン(R)残基を維持し、
ii)配列番号1に対応するその配列の連なりにおいて、前記2つのL−ロイシン(L)を維持し、かつ
iii)配列番号1に対応するその配列の連なりの中のX1、X2、X3、X5、X7、もしくはX8位において、少なくとも1つのD−アミノ酸を呈示する
ことを条件とする、配列
を含む、請求項6から12のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。 - 治療によりヒトまたは動物の身体を処置するための方法における使用のためのJNK阻害剤であって、
a)RPTTLNLF(配列番号191)、KRPTTLNLF(配列番号192)、RRPTTLNLF、および/またはRPKRPTTLNLF(配列番号193)からなる配列の群より選択される配列を含む阻害性(ポリ)ペプチド、ならびに
b)配列番号31〜34および46〜151から選択される輸送体配列
を含む、JNK阻害剤。 - 治療によりヒトまたは動物の身体を処置するための方法における使用のための、配列番号194または195の配列を含むJNK阻害剤。
- 前記方法が、治療によりヒト身体を処置するための方法である、請求項1から61のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 静脈内投与、筋内投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与、腸内投与、経口投与、直腸内投与、外用投与、経鼻投与、局所投与、鼻腔内投与、表皮投与、パッチ送達によって投与、滴下によって投与、硝子体内投与、結膜下投与、および/または鼓室内投与される、請求項1から61のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、炎症性疾患、眼疾患、骨疾患、神経疾患、ニューロン疾患、神経変性疾患、皮膚疾患、免疫および/もしくは自己免疫疾患、眼疾患、口腔疾患、代謝病、心血管疾患、増殖性疾患、耳疾患、腸疾患、ならびに/または呼吸器系疾患から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、炎症性疾患、急性炎症、慢性炎症、眼内の炎症、口腔内の炎症、呼吸器系の炎症、肺の炎症、皮膚の炎症、心血管系内の炎症、脳の炎症、耳内の炎症、粘膜炎、口内炎、インプラント周囲炎、網膜炎、脈絡膜炎、乾性角結膜炎、炎症性腸疾患(IBD)、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、歯周炎、COPD、喘息、歯髄炎、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、乾癬性関節炎、血管炎、間質性膀胱炎;感染部位または創傷部位における急性炎症、髄膜炎、脳炎、肺炎、咽頭炎、扁桃炎、耳炎、中耳炎、血管炎、滑膜炎、腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、および移植片拒絶から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、耳疾患、内耳疾患、聴力損失、急性聴力損失、損傷した有毛細胞の不動毛、有毛細胞のアポトーシス、騒音外傷、耳炎および中耳炎から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、代謝性障害、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、ファブリー病、ゴーシェ病、低体温症、高体温症、低酸素症、脂質性組織球増殖症、リピドーシス、異染性白質萎縮症、ムコ多糖症、ニーマン−ピック病、肥満、およびウォルマン病から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、アレクサンダー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、卒中、毛細血管拡張性運動失調症、切断または他の形で破断された軸索、軸索切断術、脳病変、CMT(シャルコー−マリー−トゥース病)、大脳皮質基底核変性症、認知症、神経系の疾患または障害、ジストニア、てんかん、ファーバー病、フリードライヒ失調症(SCA)、ガングリオシドーシス、ギラン−バレー症候群、遺伝性痙性対麻痺、ヒルシュプルング病、ヒト免疫不全ウイルス性認知症、ハンチントン病、脳梗塞、虚血性脳卒中、クラッベ病、レノックス−ガストー症候群、脳回欠損、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、脊髄症、AIDS関連神経変性疾患、2型神経線維腫症(NF−2)、ラチリズム、ニューロンアポトーシス、ニューロン死、神経障害性疼痛、神経障害、化学療法誘導性神経障害、糖尿病誘導性神経障害、NMDA誘導性神経毒性、疼痛、パーキンソン病、パーキンソニズム、ピック病、多発性神経障害、進行性核上性麻痺、サンドホフ病、脊椎披裂、脳卒中、テイ−サックス病、TBI(びまん性軸索損傷)、例えば、炎症性疼痛により誘導されるダークニューロン、ウェスト症候群、および脊髄性筋萎縮症から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、CNSの自己免疫疾患、自己炎症性疾患、セリアック病、シェーグレン症候群、および全身性エリテマトーデスから選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、関節炎、椎間板ヘルニア、進行性骨化性線維異形成症(FOP)、変形性関節症、大理石骨病、骨粗鬆症、糖尿病誘導性骨粗鬆症、ページェット病、および関節リウマチから選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、乾癬およびエリテマトーデスから選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、加齢性黄斑変性(AMD);網膜色素線条;前部虚血性視神経症;前部ブドウ膜炎;白内障、特に、加齢性白内障;中心性滲出性脈絡網膜症;中心性漿液性脈絡網膜症;霰粒腫;脈絡膜欠如;脈絡膜炎;脈絡膜硬化症;結膜炎;毛様体炎;糖尿病網膜症;眼乾燥症候群;眼内炎;上強膜炎;眼感染症;白点眼底;脳回転状網膜脈絡膜萎縮;麦粒腫;眼瞼腺の炎症性疾患;脈絡膜の炎症性疾患;毛様体の炎症性疾患;結膜の炎症性疾患;角膜の炎症性疾患;虹彩の炎症性疾患;涙腺の炎症性疾患;眼窩骨の炎症性疾患;強膜の炎症性疾患;硝子体の炎症性疾患;ブドウ膜の炎症性疾患;網膜の炎症性疾患;中間部ブドウ膜炎;虹彩炎;角膜炎;レーバー病;多病巣性脈絡膜炎;眼筋の筋炎;新生血管黄斑症(例えば、高度近視、傾斜乳頭症候群、脈絡膜骨腫などにより引き起こされる);NMDA誘導性網膜毒性;非慢性または慢性の炎症性眼疾患;小口病;視神経疾患;眼窩蜂巣炎;全眼球炎;全ブドウ膜炎;嚢後混濁;後嚢混濁(PCO)(白内障の術後合併症);後部ブドウ膜炎;増殖性硝子体網膜症; 網膜動脈閉塞症;網膜剥離、網膜疾患;網膜傷害;網膜動脈瘤;網膜色素上皮剥離;網膜静脈閉塞症;網膜炎;色素性網膜炎;点状網膜炎;網膜症、特に、未熟児網膜症および糖尿病網膜症;強膜炎;スタルガルト病;炎症性眼創傷および/または眼創縁;眼手術後または眼外傷後における眼内炎症;ブドウ膜炎;ならびに卵黄状黄斑変性から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、歯周炎、特に、慢性歯周炎;粘膜炎、口腔剥離性障害、口腔扁平苔癬、尋常性天疱瘡、インプラント周囲炎、歯髄炎;口内炎;および顎関節障害から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、がんおよび腫瘍性疾患、聴神経腫瘍、肺癌腫;急性リンパ球性白血病(L1、L2、L3);急性リンパ性白血病(ALL);急性骨髄性白血病(AML);腺癌腫;肛門癌腫;気管支癌腫;子宮頸癌腫;子宮頸部がん;星状細胞腫;基底細胞腫;Bcr−Abl形質転換を伴うがん;膀胱がん;芽細胞腫;骨がん;脳転移;脳腫瘍;乳がん;バーキットリンパ腫;カルチノイド;子宮頸部がん;慢性リンパ球性白血病(CLL);慢性骨髄性白血病(CML);結腸がん;結腸癌腫;身体の癌腫;頭蓋咽頭腫;CUP症候群;ウイルス誘導性腫瘍;EBV誘導性B細胞リンパ腫;子宮内膜癌腫;赤白血病(M6);食道がん(esophagus cancer);胆嚢がん;消化器がん;消化管間質腫瘍;消化器腫瘍;尿生殖器がん;緑内障;神経膠芽腫;神経膠腫;頭頸部腫瘍;B型肝炎誘導性腫瘍;肝細胞癌腫;肝細胞腫; ヘルペスウイルス誘導性腫瘍;ホジキン症候群;HTLV−1誘導性リンパ腫;HTLV−2誘導性リンパ腫;インスリノーマ;腸がん;カポジ肉腫;腎がん;腎臓癌腫;喉頭がん;白血病;眼瞼腫瘍;肝がん;肝転移;肺がん;リンパ球がん;リンパ腫;悪性黒色腫;乳癌腫;マントル細胞リンパ腫;髄芽腫;巨核芽球性白血病(M7);黒色腫、特に、悪性黒色腫;髄膜腫;中皮腫;単球性白血病(MS);多発性骨髄腫;菌状息肉腫;骨髄芽球性白血病(M1);骨髄芽球性白血病(M2);骨髄単球性白血病(M4);神経鞘腫;非ホジキンリンパ腫;非小細胞癌腫;肺の非小細胞癌腫;食道がん(oesophageal cancer);食道癌腫;希突起神経膠腫;卵巣がん;卵巣癌腫;膵臓がん;膵臓癌腫;パピローマウイルス誘導性癌腫;陰茎がん;脳下垂体腫瘍;形質細胞腫;前骨髄球性白血病(M3);前立腺がん;前立腺腫瘍;直腸腫瘍;直腸癌腫;腎細胞癌腫;網膜芽細胞腫;肉腫;シュネーベルガー病;小細胞肺癌腫;小腸がん;小腸腫瘍;軟組織腫瘍;棘細胞腫;扁平上皮癌;胃がん;精巣がん;咽頭がん;胸腺腫;甲状腺がん;甲状腺癌腫;舌がん;未分化AML(MO);尿道がん;子宮がん;膣がん;フォンヒッペルリンダウ病;外陰がん;ウィルムス腫瘍;ならびに色素性乾皮症から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、動脈性高血圧症;動脈硬化症;動脈硬化性病変;ベーチェット症候群;血管分岐;心肥大;心血管肥大;心筋症、特に、化学療法誘導性心筋症;脳虚血症;冠動脈性心疾患;腹部大動脈の拡張;限局性脳虚血症;全脳虚血症;心臓肥大;腎臓下動脈瘤性高血圧症;虚血症;心筋梗塞、特に、急性心筋梗塞;心筋炎;再灌流;再狭窄;血管炎;およびウェゲナー肉芽腫症から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 冠動脈バイパスグラフト術(CABG術)、経皮的経管的冠動脈形成術(PTCA)、および/またはステント処置に対して補完的に用いられる、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、急性呼吸促迫症候群(ARDS);喘息;呼吸器系を侵す慢性疾病;慢性閉塞性肺疾患(COPD);嚢胞性線維症;肺疾患;炎症性肺疾患;肺炎;肺線維症などから選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、大腸炎、非定型大腸炎、化学物質性大腸炎;コラーゲン蓄積大腸炎、遠位性大腸炎、空置大腸炎;劇症性大腸炎、分類不能大腸炎、感染性大腸炎、虚血性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、クローン病、胃腸炎、ヒルシュプルング病、炎症性消化器疾患;炎症性腸疾患(IBD)、モルブスクローン病、非慢性または慢性消化器疾患、非慢性または慢性炎症性消化器疾患;限局性腸炎および潰瘍性大腸炎から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、細菌性感染性疾患、ウイルス性感染性疾患、ウイルス性脳炎;ウイルス誘導性がんおよびウイルス誘導性腫瘍、ヒト免疫不全ウイルス性認知症、髄膜炎、髄膜脳炎、脳脊髄炎、ならびに扁桃炎から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、アールスコグ症候群、アセトアミノフェンによる肝毒性;アルダー−レイリー異常症;円形脱毛症;アルファ−1−アンチトリプシン欠損症;アナフィラキシー;アポトーシス;アポトーシス性細胞死;非定型溶血性尿毒症症候群;好塩基球減少症;好塩基球増加症;双極性障害;火傷;細胞へのせん断応力;チェディアック−東症候群;化学療法薬に起因するDNA損傷;胆汁うっ滞;第11染色体(11q)の部分的モノソミー;第22染色体のモザイク型トリソミー;慢性肉芽腫症;慢性肝炎または劇症性肝炎などの肝炎;臨床的うつ病;分類不能型低ガンマグロブリン血症;先天性C3欠損症;活性化誘導細胞死(AICD)からのCTLの保護;難聴;うつ病およびうつ性障害(特に、サイトカイン誘導疾病挙動のバックグラウンドにおいて発症するうつ性障害の防止)、ディジョージ症候群;アポトーシスの欠陥により引き起こされる疾患;肝疾患;脊椎疾患;子宮疾患;DNA損傷剤および/またはイオン化放射線への曝露に起因する疾患状態および症状、ならびに結果として生じる細胞へのストレス;ダウン症候群;デュシェンヌ筋ジストロフィー;外胚葉性形成異常;子宮内膜症;好酸球減少症;好酸球増加症;興奮毒性性細胞死;胎児性アルコール症候群;線維症;線維性疾患;線維性組織の形成;フリーラジカル(細胞へのストレスをもたらす);移植片拒絶;移植片対宿主病;脱毛;溶血性尿毒症症候群;肝毒性;糖尿病誘導性痛覚過敏などの痛覚過敏;高体温症;低血糖症;甲状腺機能低下症;特発性好酸球増加症候群;IgA腎症;小児性X染色体性ガンマグロブリン欠乏血症;炎症性疼痛;腎臓下動脈瘤;膵島細胞再生;膵島細胞移植;ヨブ症候群(高IgE症候群);走化性欠損白血球症候群;白血球グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ欠損症;白質萎縮症;白血球減少症;リンパ球性白血球増加症;リンパ球減少症;リンパ球増加症;大うつ病;躁病;躁うつ病;マルファン症候群;肥満細胞症;メイ−ヘグリン異常症;II型膜性増殖性子球体腎炎;単球減少症;単球増加症;良性ミエロペルオキシダーゼ欠損症;ミオパシー;好中球減少症;好中球増加症;ネゼロフ症候群;臓器移植;酸化ストレスによる傷害;ペルゲル−フェット核異常;多嚢胞性腎疾患;透析後症候群;放射線症候群;放射線治療;腎疾患;腎不全;活性化誘導性細胞死からのCTLのレスキュー;重度の複合型免疫不全疾患;移植拒絶反応;移植;トリソミー;単極性うつ病;UV誘導性傷害;ウィスコット−アルドリッチ症候群、ならびに創傷の治癒から選択される疾患および/または障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、顎関節障害を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、粘膜炎を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、口内炎を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、インプラント周囲炎を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、口腔扁平苔癬を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、尋常性天疱瘡を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、歯周炎を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、慢性歯周炎を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、歯髄炎を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、ブドウ膜炎、特に、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、および/または後部ブドウ膜炎を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、眼乾燥症候群を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 冠動脈バイパスグラフト術との関連で投与される、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 経皮的経管的冠動脈形成術(PTCA)との関連で投与される、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- ステント留置との関連で投与される、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、急性心筋梗塞を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、アテローム性動脈硬化を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、COPDを処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、喘息を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、関節リウマチを処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、変形性関節症を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、クローン病を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、炎症性腸疾患(IBD)を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、乾癬を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、糖尿病、特に、1型糖尿病を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、脳卒中を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、パーキンソン病を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、アルツハイマー病を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、全身性エリテマトーデスを処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、血管炎、特に、ウェゲナー肉芽腫症を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 前記方法が、急性聴力損失を処置するための方法である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 配列番号172の配列からなる、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のためのJNK阻害剤。
- 請求項1から15のいずれかに記載のJNK阻害剤と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
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