JP2015501808A5

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Publication number: JP2015501808A5
Application number: JP2014543550A
Authority: JP
Filing date: 2012-11-21
Publication date: 2016-01-14
Anticipated expiration: 2032-11-21

Description

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］化合物Ａを含む固体分散体を含む、固体経口医薬製剤。
［２］前記化合物Ａを含む固体分散体である内部相と、
付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、［１］に記載の固体経口医薬製剤。
［３］前記内部相または前記外部相が酸性化剤を含む、［２］に記載の固体経口医薬製剤。
［４］本発明はさらに、
前記化合物Ａ、親水性結合剤、および界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、［２］に記載の固体経口医薬製剤に関する。
［５］前記化合物Ａ、親水性結合剤、界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
酸性化剤、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤の１種以上を含む外部相と
を含む、［１］に記載の固体経口医薬製剤。
［６］増殖性疾患の治療のための医薬を調製するための、［１］に記載の固体経口医薬製剤の使用。
［７］治療を必要とする患者に治療有効量の［１］に記載の製剤を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
［８］Ｂ−ＲＡＦの阻害に応答する疾患を治療するための、［１］に記載の固体経口製剤の使用。
［９］前記疾患がＢ−ＲＡＦの変異によって特徴づけられる、［８］に記載の使用。
［１０］前記疾患が黒色腫または結腸直腸がんである、［９］に記載の使用。

Claims

以下に示す化合物Ａを含む固体分散体である内部相と、

付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、固体経口医薬製剤。
前記化合物Ａ、親水性結合剤、および界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
酸性化剤、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤の１種以上を含む外部相と
を含む、請求項１に記載の固体経口医薬製剤。
前記内部相は、５〜４０重量％の化合物Ａ、５０〜８０重量％の親水性結合剤、および５〜２０重量％の界面活性剤を含む、請求項２に記載の固体経口医薬製剤。
前記親水性結合剤は、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリレートコポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸コハク酸ＨＰＭＣ、およびフタル酸ＨＰＭＣからなる群より選択され、
前記界面活性剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０、ソルビトール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ビタミンＥＴＰＧＳ、およびポリエチレングリコールからなる群より選択され、
前記外部相は、１０〜４０重量％の酸性化剤、２０〜４０重量％の賦形剤、１〜１５重量％の崩壊剤、１〜５重量％の流動促進剤、および１〜５重量％の滑沢剤を含み、
前記酸性化剤は、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、およびアジピン酸からなる群より選択され、
前記賦形剤は、乳糖、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、α化デンプン、およびショ糖エステルからなる群より選択され、
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、およびα化デンプンからなる群より選択され、
前記流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびマンニトールからなる群より選択され、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、微結晶性セルロース、およびショ糖エステルからなる群より選択される、
請求項３に記載の固体経口医薬製剤。
前記化合物Ａは、非晶質形態である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
以下に示す化合物Ａ、コポビドン、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８またはソルビトールを含む固体分散体である内部相と、

コハク酸、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む外部相と
を含む、固体経口医薬製剤。
前記内部相は、５〜４０重量％の化合物Ａ、５０〜８０重量％のコポビドン、および５〜２０重量％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８またはソルビトールを含む、請求項６に記載の固体経口医薬製剤。
前記外部相は、２〜６０重量％のコハク酸、３０〜７０重量％の微結晶性セルロース、５〜２０重量％のクロスポビドン、０．５〜５重量％のコロイド状二酸化ケイ素、および０．５〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７に記載の固体経口医薬製剤。
比率８０：２０〜４０：６０の前記内部相と前記外部相の混和物を含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
比率７５：２５〜５０：５０の前記内部相と前記外部相の混和物を含む、請求項９に記載の固体経口医薬製剤。
１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの前記化合物Ａを含む、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
前記製剤は、１５重量％の前記化合物Ａを含む請求項１１に記載の固体経口医薬製剤。
前記化合物Ａは、非晶質形態である請求項６〜１２のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
前記製剤は、以下からなる群より選択される請求項１３に記載の固体経口医薬製剤。
前記製剤は、以下からなる群より選択される請求項６に記載の固体経口医薬製剤。
比率７５：２５〜５０：５０の前記内部相と前記外部相の混和物を含む、請求項１４または１５に記載の固体経口医薬製剤。
カプセル剤または錠剤として製剤化される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
前記製剤は、
（ｉ）化合物Ａ、コポビドン、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８またはソルビトールを含む混合物を混和して、第１の混和物を得ることと、
（ｉｉ）前記第１の混和物を押し出して、押出物を得ることと、
（ｉｉｉ）前記押出物を粉砕して、粉砕した押出物を得ることと、
（ｉｖ）前記粉砕した押出物を、コハク酸、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムの少なくとも１つと混和して、第２の混和物を得ることと、
（ｖ）任意に、必要に応じて前記ステップ（ｉｖ）を繰り返し、コハク酸、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および前記粉砕した押出物を含む第３の混和物を得ることと、
（ｖｉ）任意に、前記第３の混和物を錠剤化またはカプセル化することと
を含む方法によって調製される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件下での貯蔵において、少なくとも４週間の物理的安定性を有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
前記製剤は、製剤Ａ）であり、
・インビトロでの２段階溶解試験は、最初（０週）の時点と、加速安定性貯蔵条件における４週の時点とで固体分散体の溶解反応速度に変化がないことを示し、
・前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件にて４週間貯蔵した際の４週の時点で化合物Ａの結晶を含まず、および／または
・前記製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件にて貯蔵した際に、分解産物を含まず、化合物Ａについて１００％の分析含量の結果を示す、
請求項１９に記載の固体経口医薬製剤。
前記製剤は、９７℃または１０９℃のガラス転移点（Ｔｇ）を示す請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
増殖性疾患の治療に使用するための、請求項６〜２１のいずれか１項に記載の固体経口医薬製剤。
Ｂ−ＲＡＦの阻害に応答する疾患の治療に使用するための、請求項６〜２１のいずれか１項に記載の固体経口製剤。
前記疾患がＢ−ＲＡＦの変異によって特徴づけられる、請求項２３に記載の固体経口製剤。
前記疾患が黒色腫または結腸直腸がんである、請求項２４に記載の固体経口製剤。