JP2015166352A - ステロイド療法における副作用の改善・抑制用組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ステロイド治療における、筋肉萎縮、筋肉痛、関節痛、耐糖能異常、骨代謝低下、免疫力低下、食欲低下、体重減少、易疲労感などの副作用を改善または抑制し、さらに様々な疾患に付随する筋肉萎縮を抑制する医薬組成物の提供。
【解決手段】イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有してなる投与するステロイド量を減じることのない組成物。イソロイシン、ロイシン及びバリンの重量比が１．５〜２．５：０．８〜１．７である組成物。ステロイド薬として併用して投与される組成物。
【選択図】なし
【解決手段】イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有してなる投与するステロイド量を減じることのない組成物。イソロイシン、ロイシン及びバリンの重量比が１．５〜２．５：０．８〜１．７である組成物。ステロイド薬として併用して投与される組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、ステロイド療法における副作用の改善・抑制用組成物、筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用組成物および該組成物とステロイド薬との併用に関する。詳しくは、分岐鎖アミノ酸の新規用途に関するものである。
現在のステロイド治療での副作用に対する対処療法は、（１）感染症：抗菌剤の投与、（２）糖尿病：インスリンや経口糖尿病薬の投与、（３）消化管症状：制酸剤やＨ２ブロッカーの投与、（４）骨粗しょう症：ビタミンＤやカルシウム投与、（５）緑内障：眼圧低下剤の投与、（６）精神変調、うつ状態：向精神病薬の投与などがある。しかしながら、重篤な副作用の１つであるミオパチーはステロイドの減量しか改善・抑制方法はない。また、複数の副作用を呈する場合はそれぞれの症状を抑制する対処薬剤を服用しなければならない。さらに、ステロイド副作用を別のステロイドで抑制するなどのステロイド依存症も問題である。
慢性関節リウマチの治療において分岐鎖アミノ酸がステロイド薬の投与量を減量できる可能性が示唆されているが（特許文献１）、分岐鎖アミノ酸がステロイド薬の副作用そのものを抑制するという記載はない。ステロイド薬の場合、投与量を減量できたとしても、長期にわたり少量ステロイドを使用すると、高用量用いた場合と同程度の副作用が発生するといわれている。よって、ステロイド薬の減量のみで、ステロイド薬の副作用を軽減することは難しいと考えられる。
また、副作用を考慮して少量のステロイド薬を使用すると、治療効果が十分発揮できない場合もある。具体的には大量ステロイド薬使用のパルス療法がある。この方法では致死的症状や重症臓器障害、疾患活動期など早急に症状を抑えるために大量のステロイド薬が必要とされるため、むやみな減量は危険を伴う。すなわちステロイドの減量は患者の生死に関わる可能性があり、減量の必要がなくステロイド薬の副作用を抑制できる方法が求められている。
ステロイド療法における副作用の１つとして、筋肉萎縮作用が知られている。近年、かかる筋肉萎縮作用は、ステロイド（グルココルチコイド）がＡｋｔ１（プロテインキナーゼＢ）の活性を阻害することにより、転写因子Ｆｏｘｏが脱リン酸化され、それに伴い、ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子およびｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子の転写が活性化され、これら遺伝子の発現が亢進することに起因するものであることが報告されている（非特許文献１〜３）。ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子およびＭｕＲＦ−１遺伝子は、ユビキチンリガーゼをコードする遺伝子、すなわちプロテオソーム分解誘発遺伝子であり、筋肉萎縮遺伝子（Atrogene）とも呼ばれる。また、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子はTGFβファミリーに属し、筋肉の成長において負の調節因子として知られている（非特許文献４）。さらに、FOXO遺伝子は筋肉萎縮が起こる際に発現亢進が報告されている（非特許文献５、６）。また、KLF15とREDD1遺伝子は、筋肉萎縮と同時に、または付随して生じると考えられる代謝・栄養障害に関係する「代謝・栄養調節関連遺伝子」で知られている（非特許文献７、８）
ステロイドによる副作用以外にも筋肉萎縮遺伝子の発現上昇が病態の悪化（筋肉萎縮や癌悪液質）に関係する疾患が知られている（非特許文献９）。かかる疾患としては、例えば、糖尿病、癌、腎不全、心不全、ＡＩＤＳ、肝硬変、種々の炎症性疾患、栄養不良疾患などが挙げられる。筋肉萎縮は、患者のＱＯＬの低下を招く重大な問題である。したがって、ステロイド薬の投与や上記疾患に伴う筋肉萎縮を抑制可能な薬物が求められている。
筋肉萎縮遺伝子の発現には、ＩＧＦ−１（Insulin-like Growth Factor）／ＰＩ３Ｋ(phosphoinositol 3-kinase)／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ(mammalian Target of Rapamycin)経路が重要な役割を果たすことが知られており、この経路が何らかの原因で抑制されると、筋肉萎縮遺伝子の発現が上昇し、筋肉の萎縮が引き起こされると考えられている（非特許文献１０、１１）。ラットにデキサメサゾンを投与すると摂餌量、体重が減少し、筋肉萎縮が生じ、これをＩＧＦ−１が抑制するという報告がある（非特許文献１２）。一方で、ＩＧＦ−１が筋肉の細胞においてデキサメサゾンで誘導したａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１の発現を抑制するという報告がある（非特許文献１０、１３）。また、筋肉萎縮遺伝子（ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１）のノックアウトマウスでは筋肉萎縮が起こらないことが示されている（非特許文献２）。
一方、分岐鎖アミノ酸（イソロイシン、ロイシンおよびバリン）と筋肉萎縮の抑制作用との関係が報告されているが（非特許文献１４、１５）、蛋白質分解速度や合成速度への効果から筋肉萎縮について議論しているに過ぎない。他方では、分岐鎖アミノ酸のみでは筋肉萎縮、特に筋肉での蛋白質分解の抑制には効果が不十分との記載もあり、その有効性や効果の判定方法に関しては、未解決のままである（非特許文献１５、１６、１７、１８）。ロイシンをはじめとする分岐鎖アミノ酸はｍＴＯＲを活性化することにより蛋白質合成を促進することが知られている（非特許文献１９）が、筋肉萎縮遺伝子の発現に対する効果は知られていない。また、筋芽細胞株Ｃ２Ｃ１２において、ＩＧＦ−１により発現が変化する遺伝子が、ｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンを共存させることでもとに戻る傾向があり、その中に、筋肉萎縮遺伝子のひとつであるＭｕＲＦ−１が含まれることが知られているが（非特許文献２０）、ロイシンなどの分岐鎖アミノ酸が筋肉萎縮を引き起こす刺激によって上昇する筋肉萎縮遺伝子（ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１）の発現を抑制することは知られていない。
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膠原病などの諸症状に対してステロイド薬は非常に有効な医薬品であるが、高用量または長期間のステロイド薬を使用した場合の副作用はひどく、その副作用によって死亡するケースもある。本発明の目的は、ステロイド治療によって起こる副作用を改善または抑制する手段を提供することにある。
本発明の別の目的は、様々な疾患進行に付随し、患者のＱＯＬの低下に大きく影響する筋肉萎縮を抑制可能な手段を提供することにある。
本発明の別の目的は、様々な疾患進行に付随し、患者のＱＯＬの低下に大きく影響する筋肉萎縮を抑制可能な手段を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種類の分岐鎖アミノ酸（以下ＢＣＡＡともいう）が、筋肉萎縮、筋力機能低下、筋肉痛、関節痛、耐糖能異常、骨代謝低下、免疫力低下、食欲低下、易疲労感、体重減少などのステロイド薬投与によって起こる副作用の改善、筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮の抑制などに有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分とする、ステロイド治療における副作用改善・抑制用組成物。
[２]ステロイド治療に伴う副作用が、筋肉萎縮、筋力機能低下、筋肉痛、関節痛、耐糖能異常、食欲低下、体重減少、骨代謝低下、免疫力低下および易疲労感からなる群より選ばれる少なくとも１種である、[１]に記載の組成物。
[３]筋肉萎縮が、筋肉萎縮関連遺伝子の発現が亢進されたものである、[２]に記載の組成物。
[４]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有してなる、筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用組成物。
[５]筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮を抑制するものである、[４]に記載の組成物。
[６]筋肉萎縮遺関連伝子の発現亢進が、グルココルチコイド過剰に伴うものである、[５]に記載の組成物。
[７]筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進が、腎不全に伴うものである、[５]に記載の組成物。
[８]筋肉萎縮関連遺伝子が、ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子、FOXO１遺伝子、FOXO３a遺伝子、FOXO４遺伝子、REDD1遺伝子およびKLF１５遺伝子からなる群より選択される少なくとも１種である、[３]〜[７]のいずれか１項に記載の組成物。
[９]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを１回摂取量として１ｇ以上含有するものである、[１]〜[８]のいずれか１項に記載の組成物。
[１０]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、[１]〜[９]のいずれか１項に記載の組成物。
[１１]ステロイド薬と併用されるものである、[１]〜[１０]のいずれか１項に記載の組成物。
[１２]医薬である、[１]〜[１１]のいずれか１項に記載の組成物。
[１３]食品である、[１]〜[１１]のいずれか１項に記載の組成物。
[１４]食品が、保健機能食品またはダイエタリーサプリメントである、[１３]に記載の組成物。
[１５]保健機能食品が、特定保健用食品または栄養機能食品である、[１４]に記載の組成物。
[１６]食品が、濃厚流動食である、[１３]〜[１５]のいずれか１項に記載の組成物。
[１７][１]〜[１６]のいずれか１項に記載の組成物を製造するための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの使用。
[１８]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、[１７]に記載の使用。
[１９]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの有効量を、投与対象に投与することを含む、ステロイド治療における副作用の改善または抑制方法。
[２０]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの有効量を、投与対象に投与することを含む、筋肉萎縮遺伝子発現の抑制方法。
[２１]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを１回摂取量として１ｇ以上含有するものである、[１９]または[２０]に記載の方法。
[２２]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、[１９]〜[２１]のいずれか１項に記載の方法。
[２３][１]〜[１６]のいずれか１項に記載の組成物、および当該組成物をステロイド治療における副作用の改善もしくは抑制または筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮の抑制に使用することができること、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業用パッケージ。
[１]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分とする、ステロイド治療における副作用改善・抑制用組成物。
[２]ステロイド治療に伴う副作用が、筋肉萎縮、筋力機能低下、筋肉痛、関節痛、耐糖能異常、食欲低下、体重減少、骨代謝低下、免疫力低下および易疲労感からなる群より選ばれる少なくとも１種である、[１]に記載の組成物。
[３]筋肉萎縮が、筋肉萎縮関連遺伝子の発現が亢進されたものである、[２]に記載の組成物。
[４]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有してなる、筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用組成物。
[５]筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮を抑制するものである、[４]に記載の組成物。
[６]筋肉萎縮遺関連伝子の発現亢進が、グルココルチコイド過剰に伴うものである、[５]に記載の組成物。
[７]筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進が、腎不全に伴うものである、[５]に記載の組成物。
[８]筋肉萎縮関連遺伝子が、ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子、FOXO１遺伝子、FOXO３a遺伝子、FOXO４遺伝子、REDD1遺伝子およびKLF１５遺伝子からなる群より選択される少なくとも１種である、[３]〜[７]のいずれか１項に記載の組成物。
[９]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを１回摂取量として１ｇ以上含有するものである、[１]〜[８]のいずれか１項に記載の組成物。
[１０]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、[１]〜[９]のいずれか１項に記載の組成物。
[１１]ステロイド薬と併用されるものである、[１]〜[１０]のいずれか１項に記載の組成物。
[１２]医薬である、[１]〜[１１]のいずれか１項に記載の組成物。
[１３]食品である、[１]〜[１１]のいずれか１項に記載の組成物。
[１４]食品が、保健機能食品またはダイエタリーサプリメントである、[１３]に記載の組成物。
[１５]保健機能食品が、特定保健用食品または栄養機能食品である、[１４]に記載の組成物。
[１６]食品が、濃厚流動食である、[１３]〜[１５]のいずれか１項に記載の組成物。
[１７][１]〜[１６]のいずれか１項に記載の組成物を製造するための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの使用。
[１８]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、[１７]に記載の使用。
[１９]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの有効量を、投与対象に投与することを含む、ステロイド治療における副作用の改善または抑制方法。
[２０]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの有効量を、投与対象に投与することを含む、筋肉萎縮遺伝子発現の抑制方法。
[２１]イソロイシン、ロイシンおよびバリンを１回摂取量として１ｇ以上含有するものである、[１９]または[２０]に記載の方法。
[２２]イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、[１９]〜[２１]のいずれか１項に記載の方法。
[２３][１]〜[１６]のいずれか１項に記載の組成物、および当該組成物をステロイド治療における副作用の改善もしくは抑制または筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮の抑制に使用することができること、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業用パッケージ。
本発明により提供される、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種類の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする組成物は、ステロイド治療に伴う副作用全般を改善するために用いられる。とりわけ、本発明の組成物は、ステロイド治療の副作用である筋肉萎縮、筋力機能低下、筋肉痛、関節痛、耐糖能異常、骨代謝低下、免疫力低下、食欲低下、易疲労感、体重減少等の改善・抑制に効果的に用いられる。
本発明の筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用組成物は、筋肉萎縮関連遺伝子の発現を抑制することで、直接的かつ有効に筋肉萎縮状態を改善することができる。とりわけ本発明の組成物は、ステロイド治療の副作用である筋肉萎縮と腎不全の際に起こる筋肉萎縮の予防または治療に有用であり、Ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１遺伝子の発現上昇によって特徴付けられるその他の種々の疾患に伴う筋肉萎縮の予防または治療に有用である。
また、本発明の筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用組成物は、筋肉萎縮関連遺伝子の発現の亢進による筋肉萎縮が病態を悪化させると考えられる種々の慢性または急性疾患の予防もしくは治療に用いることができる。これらの疾患は、意図しない体重の減少、具体的には骨格筋の萎縮に伴う運動能力の低下により特徴づけられるが、本発明の組成物を用いることにより、筋肉量の低下に伴って運動能力が低下することを予防または治療することができる。これにより、患者の転倒の防止や寝たきりの予防につながり、入院期間の短縮や治療期間の短縮も期待できる。
また、本発明の医薬は、分岐鎖アミノ酸を有効成分とすることから、安全性が高く副作用がほとんどないため、ステロイド治療の副作用や様々な疾患に伴う筋肉萎縮の治療または予防用医薬品として有用である。さらに、本発明の組成物に含まれるイソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種類の分岐鎖アミノ酸は、安全性の確立した物質であることから、本発明の組成物は安全性が高く、医薬用途に限らず、食品への利用も可能である。
本発明のステロイド治療における副作用改善・抑制用組成物または筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用組成物は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有することを特徴とする（以下本発明の組成物と総称することもある）。
本発明の組成物は、ステロイド治療に伴う副作用の改善・抑制などに有用である。なお、本明細書において、「改善」とは、「予防、軽減、治療」を含む意であり、ステロイド治療に伴う副作用、すなわち、「筋肉萎縮」、「筋力機能低下」、「筋肉痛」、「関節痛」、「耐糖能異常」、「骨代謝低下」、「免疫力低下」、「食欲低下」、「体重減少」、「易疲労感」などが、正常化の方向に向かうことであり、さらには当該副作用の発生を予め防止、抑制することである。
「ステロイド治療に伴う副作用の発生」は、重篤な場合は、疾患治療のためにステロイド薬を使用しているにもかかわらずその副作用により著しくＱＯＬを損ない、場合によっては生命の危機に瀕することがある。たとえば、入院患者の場合であれば、退院が可能なほどの症状の改善が得られないことがあり、また、看護または介護を要する患者の場合であれば、看護師または介護師が、その患者の看護または介護に必要とする時間が短縮されるほどの十分な症状の改善が得られない場合があるが、本発明の組成物はかかる場合にも有効である。
ステロイド治療の副作用としては、（１）感染症の悪化、誘発や症状を隠蔽、免疫力低下、（２）副腎皮質機能不全、（３）糖尿病の誘発、悪化、血糖上昇などの耐糖能異常、（４）消化管潰瘍、消化管出血、胃腸穿孔、出血性膵炎、（５）痙攣、頭蓋内圧亢進、（６）精神変調、うつ状態、（７）骨粗しょう症（特に脊椎骨の圧迫骨折）などの骨代謝低下、（８）骨頭無菌性壊死（大腿骨、上腕骨骨折）、（９）ミオパチー（筋肉萎縮を伴う筋力低下、特に近位筋の筋重量低下・筋力低下、筋力機能低下）、体重減少、（１０）緑内障、眼圧亢進、後嚢白内障、（１１）血栓（血液凝固亢進）、（１２）心筋梗塞で心破裂、（１３）喘息発作増悪、（１４）注射によるアナフィラキシー、（１５）満月様顔貌、野牛肩、（１６）鉱質作用により血圧上昇、（１７）ナトリウム−水分貯留（浮腫）体重増加、低カリウム性アルカローシス、（１８）小児に発育障害、（１９）月経異常、（２０）精子運動、数の減少、（２１）座そう、多毛、脱毛、色素沈着、（２２）皮膚非薄化、脆弱化、皮下うっ血、線条紫斑、顔面紅斑、脂肪、織炎、（２３）創傷治癒障害、（２４）過敏症状（発疹）掻痒感、しゃっくり、（２５）多幸症、不眠、頭痛、めまい、（２６）発汗異常、多尿、白血球増加、（２７）脂肪肝、窒素負平衡、（２８）ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＡＬＰ上昇、（２９）高脂血症、高コレステロール血症、ステロイド腎症、（３０）悪心、嘔吐、胃痛、胸焼け、腹部膨満感、口渇、下痢、食欲亢進、（３１）中心性漿液性網脈脈絡症による網膜障害、眼球突出、（３２）筋肉痛、関節痛、発熱、疲労感、（３３）筋肉、皮内、皮下注で局所組織の萎縮、陥没、体重減少、（３４）静注時に血栓、静脈炎、疼痛、腫脹、圧痛増悪、（３５）離脱症候群；全身症状：発熱、頭痛、易疲労感、全身倦怠感、脱力感、ショック/消化器：食欲不振、食欲低下、悪心嘔吐、下痢/神経系：頭痛、不安症状、興奮/痙攣、意識障害、筋肉痛、関節痛などが挙げられる。本発明は、特に「筋肉萎縮」、「筋力機能低下」、「筋肉痛」、「関節痛」、「耐糖能異常」、「骨代謝低下」、「免疫力低下」、「食欲低下」、「体重減少」、「易疲労感」などの副作用に対して有効である。
ステロイド治療の対象となる疾患としては、（１）内分泌疾患：慢性副腎皮質機能不全（原発性、続発性、下垂体性、医原性）、急性副腎皮質機能不全（副腎クリーゼ）、副腎性器症候群、亜急性甲状腺炎、甲状腺中毒症〔甲状腺（中毒性）クリーゼ〕、甲状腺疾患に伴う悪性眼球突出症、ＡＣＴＨ単独欠損症。（２）リウマチ疾患：慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ（スチル病を含む）、リウマチ熱（リウマチ性心炎を含む）、リウマチ性多発筋痛。（３）膠原病：エリテマトーデス（全身性及び慢性円板状）、全身性血管炎（大動脈炎症候群、結節性動脈周囲炎、多発性動脈炎、ヴェゲナ肉芽腫症を含む）、多発性筋炎（皮膚筋炎）、強皮症。（４）腎疾患：ネフローゼ及びネフローゼ症候群。（５）心疾患：うっ血性心不全。（６）アレルギー性疾患：気管支喘息、喘息性気管支炎（小児喘息性気管支炎を含む）、薬剤その他の化学物質によるアレルギー・中毒（薬疹、中毒疹を含む）、血清病。（７）重症感染症：重症感染症（化学療法と併用する）。（８）血液疾患：溶血性貧血（免疫性又は免疫性機序の疑われるもの）、白血病（急性白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化、慢性リンパ性白血病）（皮膚白血病を含む）、顆粒球減少症（本態性、続発性）、紫斑病（血小板減少性及び血小板非減少性）、再生不良性貧血、凝固因子の障害による出血性素因。（９）消化器疾患：限局性腸炎、潰瘍性大腸炎。（１０）重症消耗性疾患：重症消耗性疾患の全身状態の改善（癌末期、スプルーを含む）。（１１）肝疾患：劇症肝炎（臨床的に重症とみなされるものを含む）、胆汁うっ滞型急性肝炎、慢性肝炎（活動型、急性再燃型、胆汁うっ滞型）（一般的治療に反応せず肝機能の著しい異常が持続する難治性のものに限る）、肝硬変（活動型、難治性腹水を伴うもの、胆汁うっ滞を伴うもの）。（１２）肺疾患：サルコイドーシス（両側肺門リンパ節腫脹のみの場合を除く）、びまん性間質性肺炎（肺線維症）（放射線肺臓炎を含む）。（１３）結核性疾患（抗結核剤と併用する）。肺結核（粟粒結核、重症結核に限る）、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、結核性心のう炎。（１４）神経疾患：脳脊髄炎（脳炎、脊髄炎を含む）（一次性脳炎の場合は頭蓋内圧亢進症状がみられ、かつ他剤で効果が不十分なときに短期間用いること。）、末梢神経炎（ギランバレー症候群を含む）、筋強直症、重症筋無力症、多発性硬化症（視束脊髄炎を含む）、小舞踏病、顔面神経麻痺、脊髄蜘網膜炎。（１５）悪性腫瘍：悪性リンパ腫（リンパ肉腫症、細網肉腫症、ホジキン病、皮膚細網症、菌状息肉症）及び類似疾患（近縁疾患）、好酸性肉芽腫、乳癌の再発転移。（１６）その他の内科的疾患：特発性低血糖症、原因不明の発熱。（１７）感染症：ＳＡＲＳなどが挙げられる。さらに、肝移植や腎移植などの臓器移植時の拒絶反応の抑制の目的で用いられるステロイド治療なども含まれる。
ステロイド治療に使用するステロイド薬として、例えば、ハイドロコルチン、コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、パラメタゾン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナートなどが挙げられる。
本発明において、「筋肉萎縮関連遺伝子」とは、「筋肉萎縮遺伝子」及び、筋肉萎縮と同時に、または付随して生じると考えられる代謝・栄養障害に関係する「代謝・栄養調節関連遺伝子」を総称する意味である。
「筋肉萎縮遺伝子」とは、筋肉が萎縮した場合に萎縮前に比べて細胞内における発現が変動する遺伝子をいい、その発現が亢進する遺伝子と抑制される遺伝子とが含まれるが、発現が亢進する遺伝子が好ましい。好ましい具体例として、ユビキチンリガーゼ遺伝子、特に、グルココルチコイド過剰に伴う筋肉萎縮時に発現が亢進することが知られているａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子およびｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子が挙げられる。さらに、代謝・栄養調節関連遺伝子としては、FOXO１遺伝子、FOXO３a遺伝子、FOXO４遺伝子などのFOXO遺伝子、REDD1遺伝子およびKLF１５遺伝子も好ましい例として挙げられる。
「筋肉萎縮遺伝子」とは、筋肉が萎縮した場合に萎縮前に比べて細胞内における発現が変動する遺伝子をいい、その発現が亢進する遺伝子と抑制される遺伝子とが含まれるが、発現が亢進する遺伝子が好ましい。好ましい具体例として、ユビキチンリガーゼ遺伝子、特に、グルココルチコイド過剰に伴う筋肉萎縮時に発現が亢進することが知られているａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子およびｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子が挙げられる。さらに、代謝・栄養調節関連遺伝子としては、FOXO１遺伝子、FOXO３a遺伝子、FOXO４遺伝子などのFOXO遺伝子、REDD1遺伝子およびKLF１５遺伝子も好ましい例として挙げられる。
本発明において、筋肉が萎縮する原因はグルココルチコイド過剰に限定されるものではなく、筋肉萎縮関連遺伝子の発現が変動する限りにおいてあらゆる原因が含まれる。また、グルココルチコイドの過剰は、内因性および外因性のいずれであってもよい。
本発明において、「筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制」とは、筋肉が萎縮した場合に発現が亢進または抑制された遺伝子の発現をそれぞれ低下または上昇させることをいい、好ましくは発現が亢進した筋肉萎縮関連遺伝子の発現を低下させることである。
本発明の組成物は、好ましくは、筋肉萎縮関連遺伝子の発現抑制作用を介して、筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮を抑制するものである。
本発明の組成物がその発現亢進を抑制する筋肉萎縮関連遺伝子としては、上記したａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子、FOXO１遺伝子、FOXO３a遺伝子、FOXO４遺伝子、REDD1遺伝子、KLF１５遺伝子などが好ましく、ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子などがより好ましい。
ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子、FOXO１遺伝子、FOXO３a遺伝子、FOXO４遺伝子、REDD1遺伝子およびKLF１５は、公知であり、ＮＣＢＩのデータベースにその配列が開示されている。例えば、ＮＣＢＩの遺伝子転写物のデータベースＵｎｉＧｅｎｅ（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=unigene）において、ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子は、マウス、ラット、ヒトでの転写物が、それぞれ、Mm.292042、Rn.72619、Hs.403933などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOnline Mendelian Inheritance in ManTM （OMIMTM）にて、*606604 F-BOX ONLY PROTEIN 32; FBXO32として規定される遺伝子である。また、ＭｕＲＦ−１遺伝子は、マウス、ラット、ヒトでの転写物がＵｎｉＧｅｎｅにおいて、Mm.261690またはMm.331961、Rn.40636、Hs.279709などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOMIMTMにて、*606131 RING FINGER PROTEIN 28;RNF28として規定される遺伝子である。また、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子は、マウス、ラット、人での転写物がＵｎｉＧｅｎｅにおいて、Mm.3514、Rn.44460、Hs.41565などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOMIMTMにて、＊603936 GROWTH/DIFFERENTIATION FACTOR 11; GDF11として規定される遺伝子である。また、FOXO１遺伝子は、マウス、ラット、ヒトでの転写物がＵｎｉＧｅｎｅにおいて、Mm.29891またはMm.395558、Rn.116108、Hs.370666 などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOMIMTMにて、*136533 FORKHEAD BOX O1A; FOXO1Aとして規定される遺伝子である。また、FOXO３a遺伝子は、マウス、ラット、ヒトでの転写物がＵｎｉＧｅｎｅにおいて、Mm.296425、Rn.24593、Hs.220950 などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOMIMTMにて、*602681 FORKHEAD BOX O3A; FOXO3Aとして規定される遺伝子である。また、FOXO４遺伝子は、マウス、ラット、ヒトでの転写物がＵｎｉＧｅｎｅにおいて、Mm.371606、Rn.19646、Hs.584654などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOMIMTMにて、**300033 MYELOID/LYMPHOID OR MIXED LINEAGE LEUKEMIA, TRANSLOCATED TO, 7; MLLT7として規定される遺伝子である。また、REDD1遺伝子は、マウス、ラット、ヒトでの転写物がＵｎｉＧｅｎｅにおいて、Mm.21697、Rn.9775、Hs.523012などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOMIMTMにて、*607729 REGULATED IN DEVELOPMENT AND DNA DAMAGE RESPONSES 1として規定される遺伝子である。また、KLF１５遺伝子は、マウス、ラット、ヒトでの転写物がＵｎｉＧｅｎｅにおいて、Mm.41389、Rn.22556、Hs.272215などのＩＤによって規定できる遺伝子であり、特にヒトにおいてはOMIMTMにて、*606465 KRUPPEL-LIKE FACTOR 15; KLF15として規定される遺伝子である。
本発明における「筋肉萎縮」とは、筋肉が痩せて筋力が低下した状態をいう。
一つの実施態様において、「筋肉萎縮」は、内因性及び外因性のグルココルチコイド過剰に伴う筋肉萎縮遺伝子の発現亢進に伴うものである。具体的には、
（１）外因性のグルココルチコイド過剰の典型例であるステロイド薬投与に伴う筋肉萎縮として、種々の悪性腫瘍、癌；肺炎、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、肺線維症などの呼吸器疾患；ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、ウイルス肝炎、インフルエンザなどの消耗性炎症を伴う感染症；感染症に伴う敗血症；慢性関節リウマチ、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、膠原病などの自己免疫疾患；糖尿病、腎不全、肺不全、肝不全、心不全などの症状緩和の目的で、医薬品として投与されたステロイド薬によって引き起こされる筋肉萎縮、
（２）内因性グルココルチコイド過剰の例として、副腎腫瘍をはじめとする原因不明の何らかの原因により引き起こされる、副腎機能の亢進を伴う高コルチゾール血症などの特徴的な臨床症状を呈するクッシング症候群や、その他の慢性炎症等による生体反応の結果として引き起こされる高コルチゾール血症に伴う筋肉萎縮、
（３）一般に疾患の末期症状における過剰ストレスなどによる食欲不振または異化亢進などに伴う筋量低下または筋力低下の症状；入院、無運動、寝たきり、無重力飛行に伴う筋肉萎縮などが挙げられる。
一つの実施態様において、「筋肉萎縮」は、内因性及び外因性のグルココルチコイド過剰に伴う筋肉萎縮遺伝子の発現亢進に伴うものである。具体的には、
（１）外因性のグルココルチコイド過剰の典型例であるステロイド薬投与に伴う筋肉萎縮として、種々の悪性腫瘍、癌；肺炎、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、肺線維症などの呼吸器疾患；ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、ウイルス肝炎、インフルエンザなどの消耗性炎症を伴う感染症；感染症に伴う敗血症；慢性関節リウマチ、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、膠原病などの自己免疫疾患；糖尿病、腎不全、肺不全、肝不全、心不全などの症状緩和の目的で、医薬品として投与されたステロイド薬によって引き起こされる筋肉萎縮、
（２）内因性グルココルチコイド過剰の例として、副腎腫瘍をはじめとする原因不明の何らかの原因により引き起こされる、副腎機能の亢進を伴う高コルチゾール血症などの特徴的な臨床症状を呈するクッシング症候群や、その他の慢性炎症等による生体反応の結果として引き起こされる高コルチゾール血症に伴う筋肉萎縮、
（３）一般に疾患の末期症状における過剰ストレスなどによる食欲不振または異化亢進などに伴う筋量低下または筋力低下の症状；入院、無運動、寝たきり、無重力飛行に伴う筋肉萎縮などが挙げられる。
別の実施態様において、「筋肉萎縮」は、直接的にグルココルチコイド過剰との因果関係が明確でなくても筋肉萎縮遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮であればよい。具体的には、種々の悪性腫瘍、癌；肺炎、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、肺線維症などの呼吸器疾患；ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、ウイルス肝炎、インフルエンザなどの消耗性炎症を伴う感染症；感染症に伴う敗血症；慢性関節リウマチ、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、膠原病などの自己免疫疾患；糖尿病、腎不全、肺不全、肝不全、心不全などの障害または疾患に伴う筋肉萎縮；一般に疾患の末期症状における食欲不振または異化亢進などに伴う筋量低下または筋力低下の症状；入院、無運動、寝たきり、無重力飛行などによる筋肉萎縮などが挙げられる。
グルココルチコイド過剰以外の障害または疾患に伴う筋肉萎縮としては、好ましくは腎不全に伴う筋肉萎縮である。
グルココルチコイド過剰以外の障害または疾患に伴う筋肉萎縮としては、好ましくは腎不全に伴う筋肉萎縮である。
本明細書において、筋肉萎縮の「抑制」とは、筋肉萎縮を「未然に予防すること、軽減すること、または治療すること」を含む意であり、具体的には、上記「筋肉萎縮」を、未然に予防し、軽減し、または治療して筋肉を筋肉萎縮前の状態に戻すことを意味する。また、本発明を適用する限り、筋肉が筋肉萎縮前の状態に戻った上でさらに筋肉が肥大する場合があるが、かかる場合をも包含する。
筋肉萎縮遺伝子の発現が亢進しているか否かは、自体公知の方法により調べることができる。例えば、筋肉萎縮遺伝子の発現が予測される細胞、好ましくは筋細胞（例、骨格筋細胞、平滑筋細胞、心筋細胞など）を生検等により採取し、ＰＣＲによりａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子またはＭｕＲＦ−１遺伝子を増幅し、検出する方法が挙げられる。
外因性のグルココルチコイド（ステロイド薬）としては、例えばハイドロコルチン、コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トラムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、パラメタゾン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナートなどが挙げられる。
グルココルチコイドは、上記したように、Ａｋｔ１（プロテインキナーゼＢ）の活性を阻害することにより、転写因子Ｆｏｘｏが脱リン酸化され、それに伴い、ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子およびＭｕＲＦ−１遺伝子の転写を活性化することが報告されている。
本発明において、グルココルチコイド過剰以外の原因によっても、「筋肉萎縮関連遺伝子の発現が亢進」するとは、種々の悪性腫瘍、癌；肺炎、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、肺線維症などの呼吸器疾患；ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、ウイルス肝炎、インフルエンザなどの消耗性炎症を伴う感染症；感染症に伴う敗血症；慢性関節リウマチ、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、膠原病などの自己免疫疾患；糖尿病、腎不全、肺不全、肝不全、心不全などの障害または疾患；一般に疾患の末期症状における食欲不振または異化亢進などに伴う筋量低下または筋力低下の症状；入院、無運動、寝たきり、無重力飛行などによる筋肉萎縮などにおいて上記「筋肉萎縮関連遺伝子」の発現が亢進することをいう。
本発明の組成物の有効成分であるイソロイシン、ロイシンおよびバリンは、それぞれＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体のいずれも使用することができるが、好ましくは、Ｌ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくは、Ｌ−体である。
また、本発明におけるイソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンは、それぞれ遊離体だけでなく塩の形態でも使用することができる。本発明におけるイソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンは、かかる塩の形態をも包含する。塩の形態としては、酸との塩（酸付加塩）、塩基との塩（塩基付加塩）等を挙げることができるが、医薬として許容される塩を選択することが好ましい。
イソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンに付加し、かつ医薬として許容される酸付加塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸が挙げられる。
イソロイシン、ロイシンおよび／またはバリンに付加し、かつ医薬として許容される塩基付加塩を形成する塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物又は炭酸化物、あるいはアンモニア等の無機塩基；エチレンジアミン、プロピレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が挙げられる。
本発明の組成物中のイソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸の含有量は、ヒトに適用する場合、その合計量の１回摂取量として０．１ｇ以上であり、好ましくは１ｇ以上である。摂取のしやすさの観点から、上記１回摂取量は、好ましくは１００ｇ以下であり、より好ましくは１０ｇ以下である。
本明細書において「１回摂取量」とは、本発明の組成物が医薬の場合、１回に投与される有効成分量であり、本発明の組成物が食品の場合、１回に摂取される有効成分量である。特に食品の場合、食品全体の摂取量は個人差があり、組成物中の有効成分の含有量として一概に規定することが困難であるので、有効成分の１回摂取量として規定することが推奨される。当該１回摂取量は、年齢、体重、性別、筋肉萎縮の重篤度などによって適宜変動する量である。
本発明の組成物は、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有するが、かかる３種のアミノ酸の配合比は、それぞれ重量比で、通常、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７の範囲であり、特に好ましくは１：１．９〜２．２：１．１〜１．３の範囲である。この範囲を外れると、有効な作用効果が得難くなる。
本発明の組成物は、ステロイド薬と併用することもできる。ここで「併用」とは、ステロイド治療の前、同時、後における使用を意味し、また、後述の配合剤のようにステロイド薬と配合しての使用も含む意である。
ステロイド薬と併用する場合、当該薬としては、対象疾患に通常用いられるステロイド薬であれば特に限定されず、具体的には、上述したステロイド薬が挙げられる。
本発明の組成物は、医薬及び食品などとしても有用であり、その適用対象としては、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。なお、ヒト以外の哺乳動物に適応する場合、本発明の組成物の摂取量は、動物の体重もしくは大きさに応じて適宜加減すればよい。
本発明の組成物を医薬として用いる場合の投与方法は特に限定されないが、経口投与、直腸投与、注射、輸液による投与等の一般的な投与経路を経ることができる。
経口投与の剤形としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、（マイクロ）カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などが挙げられる。また注射による投与の剤形としては、静脈直接注入用、点滴投与用、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。
経口投与の剤形としては、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、坐剤、散剤、（マイクロ）カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液などが挙げられる。また注射による投与の剤形としては、静脈直接注入用、点滴投与用、活性物質の放出を延長する製剤等などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。
これらの医薬は、常法により製剤化することによって調製される。さらに製剤上の必要に応じて、医薬的に許容し得る各種の製剤用物質を配合することができる。製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げられる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよびその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、例えばグリセロール等を挙げることができる。
本発明の医薬を使用する場合の投与量は、対象患者の年齢、体重もしくは病態、または医薬の剤形もしくは投与方法などによっても異なるが、成人１日あたり、イソロイシン０．００５ｇ／ｋｇ体重〜５ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１０ｇ／ｋｇ体重、バリン０．００５ｇ／ｋｇ体重〜５ｇ／ｋｇ体重を目安とする。
一般の成人の場合、好ましくは、成人１日あたり、イソロイシン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは、イソロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０４ｇ／ｋｇ体重〜０．４ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重である。アミノ酸の全体量としては１日あたり０．０１ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重程度が好ましい。上記１日あたりの量は一度に、もしくは数回に分けて投与することができる。投与の時期としては特に限定されず、例えば食前、食後、食間のいずれでもよい。また、投与期間も特に限定されない。
一般の成人の場合、好ましくは、成人１日あたり、イソロイシン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは、イソロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０４ｇ／ｋｇ体重〜０．４ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重である。アミノ酸の全体量としては１日あたり０．０１ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重程度が好ましい。上記１日あたりの量は一度に、もしくは数回に分けて投与することができる。投与の時期としては特に限定されず、例えば食前、食後、食間のいずれでもよい。また、投与期間も特に限定されない。
なお、本発明の医薬の有効成分である分岐鎖アミノ酸の投与量（摂取量）について算出する際、その値は、本発明が目的とする疾患の治療または予防等の目的で使用される薬剤の有効成分の量として前記の算定方法が決められているので、これとは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、または別の疾患の治療を目的として摂取もしくは投与される分岐鎖アミノ酸については、前記算定に含める必要はない。
例えば、通常の食生活から摂取される１日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を、前記本発明における有効成分の１日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
例えば、通常の食生活から摂取される１日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を、前記本発明における有効成分の１日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
本発明の医薬の有効成分であるイソロイシン、ロイシンおよびバリンは、それぞれが単独もしくは任意の組み合わせで製剤に含有されていてもよく、または全てが１種の製剤中に含有されていてもよい。別途製剤化して投与する場合、それらの投与経路、投与剤形は同一であっても、異なっていてもよく、また各々を投与するタイミングも、同時であっても別々であってもよい。従って、投与剤形、投与時期、投与経路などは、併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定することができる。即ち、本発明の医薬は、複数の分岐鎖アミノ酸を同時に含有する製剤であってもよく、またそれぞれを別途製剤化して併用するような併用剤であってもよい。本発明の医薬は、これら全ての形態の医薬を包含するものである。特に、同一製剤中に全ての分岐鎖アミノ酸を含有する態様が、簡便に投与できるため好ましい。
本発明において、「重量比」とは、製剤中のそれぞれの成分の重量の比を示す。例えば、イソロイシン、ロイシン及びバリンの各有効成分を１つの製剤中に含めた場合には、個々の含有量の比であり、各有効成分のそれぞれを単独で又は任意の組み合わせで複数製剤中に含めた場合には、各製剤に含められる各有効成分の重量の比である。
また本発明において、実際の投与量の比は、投与対象（即ち患者）あたりの各有効成分１回投与量あるいは１日投与量の比である。例えば、イソロイシン、ロイシン及びバリンの各有効成分を１つの製剤中に含め、それを投与対象に投与する場合には、重量比が投与量比に相当する。各有効成分を単独または任意の組み合わせで複数の製剤中に含めて投与する場合には、１回あるいは１日投与した各製剤中の各有効成分の合計量の比が重量比に相当する。
また、本発明の組成物は、ステロイド薬と配合することにより、ステロイド薬の投与に伴う筋肉萎縮の予防または治療用の配合剤とすることもできる。本発明の組成物をステロイド薬と配合する場合、本発明の組成物とステロイド薬の配合比はそれぞれ重量比で、通常、１：０．１〜１，０００,０００の範囲であり、特に好ましくは１：１〜１，０００の範囲である。
さらに、本発明の組成物は、食品の形態でも簡便に使用することができる。食品として用いる場合には、本発明の食品の有効成分、すなわち分岐鎖アミノ酸を含む一般的な食事形態であればいかなるものでも良い。例えば、適当な風味を加えてドリンク剤、例えば清涼飲料、粉末飲料とすることもできる。具体的には、例えば、ジュース、牛乳、菓子、ゼリー、ヨーグルト、飴等に混ぜて飲食することができる。
また、このような食品を、保健機能食品またはダイエタリーサプリメントとして提供することも可能である。この保健機能食品には、特定保健用食品および栄養機能食品なども含まれる。特定保健用食品は、例えば、筋肉萎縮の抑制またはステロイド治療に伴う副作用症状の改善・抑制など、特定の保健の目的が期待できることを表示できる食品である。また、栄養機能食品は、１日あたりの摂取目安量に含まれる栄養成分量が、国が定めた上・下限値の規格基準に適合している場合その栄養成分の機能の表示ができる食品である。ダイエタリーサプリメントには、いわゆる栄養補助食品または健康補助食品などが含まれる。本発明において、特定保健用食品には、筋肉萎縮の抑制、ステロイド治療に伴う副作用症状の改善・抑制などの用途に用いるものであるという表示を付した食品、さらには、かかる用途に用いるものである旨を記載した書類（いわゆる能書き）などをパッケージとして包含する食品なども含まれるものとする。
また、このような食品を、保健機能食品またはダイエタリーサプリメントとして提供することも可能である。この保健機能食品には、特定保健用食品および栄養機能食品なども含まれる。特定保健用食品は、例えば、筋肉萎縮の抑制またはステロイド治療に伴う副作用症状の改善・抑制など、特定の保健の目的が期待できることを表示できる食品である。また、栄養機能食品は、１日あたりの摂取目安量に含まれる栄養成分量が、国が定めた上・下限値の規格基準に適合している場合その栄養成分の機能の表示ができる食品である。ダイエタリーサプリメントには、いわゆる栄養補助食品または健康補助食品などが含まれる。本発明において、特定保健用食品には、筋肉萎縮の抑制、ステロイド治療に伴う副作用症状の改善・抑制などの用途に用いるものであるという表示を付した食品、さらには、かかる用途に用いるものである旨を記載した書類（いわゆる能書き）などをパッケージとして包含する食品なども含まれるものとする。
さらに、本発明の組成物を濃厚流動食や、食品補助剤として利用することも可能である。食品補助剤として使用する場合、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、懸濁剤、チュアブル剤、シロップ剤等の形態に調製することができる。
本明細書において「食品補助剤」とは、食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で摂取されるものをいい、栄養補助剤、サプリメントなどもこれに含まれる。
本明細書において「食品補助剤」とは、食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で摂取されるものをいい、栄養補助剤、サプリメントなどもこれに含まれる。
また本発明において「濃厚流動食」とは、１ｋｃａｌ／ｍｌ程度の濃度に調整され、長期間の単独摂取によっても著しい栄養素の過不足が生じないよう、各栄養素の質的構成が十分考慮され、1日の栄養所要量を素に設計された総合栄養食品（液体状食品）である。
食品として摂取する場合、摂取量は摂取対象の症状、年齢もしくは体重、または食品の形態もしくは摂取方法等によって異なるが、成人１日あたり、イソロイシン０．００５ｇ／ｋｇ体重〜５ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１０ｇ／ｋｇ体重、バリン０．００５ｇ／ｋｇ体重〜５ｇ／ｋｇ体重を目安とする。
一般の成人の場合、好ましくは、成人１日あたり、イソロイシン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、イソロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０４ｇ／ｋｇ体重〜０．４ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重であり、アミノ酸の全体量としては１日あたり０．０１ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重程度が好ましい。本発明の食品は、上記１日あたりの量を一度に、または数回に分けて摂取することができる。食品の形態、摂取方法、摂取期間などは特に限定されない。
一般の成人の場合、好ましくは、成人１日あたり、イソロイシン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０１ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、イソロイシン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重、ロイシン０．０４ｇ／ｋｇ体重〜０．４ｇ／ｋｇ体重、バリン０．０２ｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重であり、アミノ酸の全体量としては１日あたり０．０１ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重程度が好ましい。本発明の食品は、上記１日あたりの量を一度に、または数回に分けて摂取することができる。食品の形態、摂取方法、摂取期間などは特に限定されない。
イソロイシン、ロイシン、およびバリンは既に、医薬・食品分野において広く用いられていて、安全性は確立している。例えば、これらのアミノ酸を１：２：１．２の重量比で含有する製剤の急性毒性（ＬＤ50）は、マウスに経口投与する場合でも、１０ｇ／ｋｇ以上である。
本発明の別の態様として、本発明の筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用組成物またはステロイド治療における副作用改善・抑制用組成物を製造するための、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの使用が挙げられる。該組成物の好適な範囲は上述したものと同じである。
さらに別の態様として、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの有効量を、投与対象に投与することを含む、筋肉萎縮関連遺伝子発現の抑制方法またはステロイド治療における副作用の改善もしくは抑制方法が挙げられる。有効成分の有効量等の好適範囲は上述したものと同じである。
さらに本発明の別の実施態様では、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの３種類の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする組成物を、筋肉萎縮の抑制またはステロイド治療に伴う副作用症状の改善・抑制に使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業用パッケージを提供する。
本明細書中で挙げられた特許および特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
以下の実施例によって本発明をより具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
（実施例１）デキサメサゾン投与ラットにおけるＢＣＡＡの筋肉萎縮予防効果
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ/ｋｇ）を連続で腹腔内投与した。イソロイシン、ロイシンおよびバリン（１：２：１．２の重量比）の配合物（ＢＣＡＡ）投与群は０．７５ｇ/ｋｇを経口投与で同時に５日間連続投与した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。
５日目に剖検し、摂餌量・体重推移・筋肉重量・握力計測装置を用いた筋力機能評価・血糖値・血漿インスリン値の解析を行った。
コントロール群はｐａｉｒ ｆｅｅｄｉｎｇしたノーマルラットを用いた。
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ/ｋｇ）を連続で腹腔内投与した。イソロイシン、ロイシンおよびバリン（１：２：１．２の重量比）の配合物（ＢＣＡＡ）投与群は０．７５ｇ/ｋｇを経口投与で同時に５日間連続投与した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。
５日目に剖検し、摂餌量・体重推移・筋肉重量・握力計測装置を用いた筋力機能評価・血糖値・血漿インスリン値の解析を行った。
コントロール群はｐａｉｒ ｆｅｅｄｉｎｇしたノーマルラットを用いた。
ビークル群に比較してＢＣＡＡ投与群において体重減少・摂餌量減少の抑制が認められた（図１）。筋肉重量の減少も抑制された（図２）。また握力もＢＣＡＡ投与群において有意に強く、筋肉機能改善が認められた(図３)。デキサメサゾン投与によって血糖値、インスリン値とも上昇したが、ＢＣＡＡを投与することで是正された（図４、５）。
（実施例２）デキサメサゾン投与ラットにおけるＢＣＡＡの筋肉萎縮治療効果
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ/ｋｇ）を連続で腹腔内投与して筋肉萎縮を発症させた。デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目にＢＣＡＡを０．７５ｇ/ｋｇを経口投与して筋肉萎縮に対する治療効果を検討した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。
６、７日目に剖検し、筋肉重量の解析を行った。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ回復期（ｒｅｃｏｖｅｒ；Ｒ）の１、２日目であり、デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目の意味である。
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ/ｋｇ）を連続で腹腔内投与して筋肉萎縮を発症させた。デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目にＢＣＡＡを０．７５ｇ/ｋｇを経口投与して筋肉萎縮に対する治療効果を検討した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。
６、７日目に剖検し、筋肉重量の解析を行った。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ回復期（ｒｅｃｏｖｅｒ；Ｒ）の１、２日目であり、デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目の意味である。
ビークル群に比較してＢＣＡＡ投与群では筋肉重量の回復は早かった（図６）。
(実施例３)デキサメサゾン投与ラットにおけるＢＣＡＡの骨粗しょう症予防効果
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に１．５ヶ月間デキサメサゾン（６００μｇ/ｋｇ）を連続で腹腔内投与した。イソロイシン、ロイシンおよびバリン（９：７：６の重量比）の配合物（ＢＣＡＡ）投与群は０．７５ｇ/ｋｇを経口投与で同時に１．５ヶ月間連続投与した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。
１．５ヶ月目に剖検し、血漿ALP値の解析を行った。骨代謝回転が高い場合に血漿ALP値が高値を示すことが知られている。
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に１．５ヶ月間デキサメサゾン（６００μｇ/ｋｇ）を連続で腹腔内投与した。イソロイシン、ロイシンおよびバリン（９：７：６の重量比）の配合物（ＢＣＡＡ）投与群は０．７５ｇ/ｋｇを経口投与で同時に１．５ヶ月間連続投与した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。
１．５ヶ月目に剖検し、血漿ALP値の解析を行った。骨代謝回転が高い場合に血漿ALP値が高値を示すことが知られている。
ビークル群に比較してＢＣＡＡ投与群では血漿ALP値が低値を示した。（図７）。
（実施例４）デキサメサゾン投与ラットにおける分岐鎖アミノ酸の筋肉萎縮予防効果
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与して筋肉萎縮を発症させた。イソロイシン、ロイシンおよびバリン（１：２：１．２の重量比）の配合物投与群（図中ＢＣＡＡと記載し、以下ＢＣＡＡ投与群と記載する）には、０．７５ｇ／ｋｇの上記ＢＣＡＡを経口投与により、同時に、５日間連続投与した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。５日目に剖検し、５日間の摂餌量・体重推移・筋肉重量を測定すると共に、自体公知の方法により筋肉内萎縮遺伝子発現量の解析を行った。
すなわち、ＩＳＯＧＥＮ（日本ジーン）を用いて骨格筋より抽出したＲＮＡを鋳型に、スーパースクリプトＩＩＩ（invitrogen）を用いてｃＤＮＡを合成した。２．５ｎｇのｃＤＮＡとＡｔｒｏｇｉｎ−１およびＭｕＲＦ−１の各プライマー（下記表１参照）とpower cyber green（アプライドバイオシステム）とを混合し、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ法により、試験サンプル中に存在する筋肉萎縮関連遺伝子（Ａｔｒｏｇｉｎ−１、ＭｕＲＦ−１、Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ、FOXO１、FOXO３a、FOXO４、REDD1およびKLF15）の発現量をコントロール群を１として、相対的に定量解析した。
コントロール群には、ｐａｉｒ ｆｅｅｄｉｎｇしたノーマルラットを用いた。
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与して筋肉萎縮を発症させた。イソロイシン、ロイシンおよびバリン（１：２：１．２の重量比）の配合物投与群（図中ＢＣＡＡと記載し、以下ＢＣＡＡ投与群と記載する）には、０．７５ｇ／ｋｇの上記ＢＣＡＡを経口投与により、同時に、５日間連続投与した。ビークル群は蒸留水を同様に経口連続投与した。５日目に剖検し、５日間の摂餌量・体重推移・筋肉重量を測定すると共に、自体公知の方法により筋肉内萎縮遺伝子発現量の解析を行った。
すなわち、ＩＳＯＧＥＮ（日本ジーン）を用いて骨格筋より抽出したＲＮＡを鋳型に、スーパースクリプトＩＩＩ（invitrogen）を用いてｃＤＮＡを合成した。２．５ｎｇのｃＤＮＡとＡｔｒｏｇｉｎ−１およびＭｕＲＦ−１の各プライマー（下記表１参照）とpower cyber green（アプライドバイオシステム）とを混合し、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ法により、試験サンプル中に存在する筋肉萎縮関連遺伝子（Ａｔｒｏｇｉｎ−１、ＭｕＲＦ−１、Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ、FOXO１、FOXO３a、FOXO４、REDD1およびKLF15）の発現量をコントロール群を１として、相対的に定量解析した。
コントロール群には、ｐａｉｒ ｆｅｅｄｉｎｇしたノーマルラットを用いた。
ラットへのデキサメサゾン投与により、体重や摂餌量が減少し、プロテオソーム分解誘発遺伝子であるａｔｒｏｇｉｎ−１、ＭｕＲＦ−１およびＭｙｏｓｔａｔｉｎが発現誘導されて筋肉萎縮が起こる結果、筋肉量が減少することが知られている（Endocrinology 146: 1789-1797 (2005)、Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 287: E591-E601(2004)参照）。
ビークル群では体重や摂餌量の減少が認められたが、ＢＣＡＡ投与群においては、これらの減少が抑制された（図８）。また、ＢＣＡＡ投与群では、ビークル群に比較して筋肉重量の減少が抑制された（図９）。さらに、ＢＣＡＡ投与群では、筋肉萎縮関連遺伝子ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１および筋肉の負の成長因子であるＭｙｏｓｔａｔｉｎの発現、および萎縮関連遺伝子のFOXO1、FOXO3a、FOXO4、REDD1およびKLF15遺伝子も抑制された（図１０〜１３）。
ビークル群では体重や摂餌量の減少が認められたが、ＢＣＡＡ投与群においては、これらの減少が抑制された（図８）。また、ＢＣＡＡ投与群では、ビークル群に比較して筋肉重量の減少が抑制された（図９）。さらに、ＢＣＡＡ投与群では、筋肉萎縮関連遺伝子ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１および筋肉の負の成長因子であるＭｙｏｓｔａｔｉｎの発現、および萎縮関連遺伝子のFOXO1、FOXO3a、FOXO4、REDD1およびKLF15遺伝子も抑制された（図１０〜１３）。
（実施例５）デキサメサゾン投与ラットにおけるＢＣＡＡの筋肉萎縮治療効果
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与して筋肉萎縮を発症させた。デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目にイソロイシン、ロイシンおよびバリン（１：２：１．２の重量比）の配合物０．７５ｇ／ｋｇを経口投与して、筋肉萎縮に対する治療効果を検討した。ビークル群では蒸留水を同様に経口連続投与した。６、７日目に剖検し、摂餌量・体重・筋肉重量・筋肉萎縮遺伝子発現量の解析を行った。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ回復期（ｒｅｃｏｖｅｒ；Ｒ）の１、２日目であり、デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目の意味である。
ラット（ＳＤ；１０−１１週齢）に５日間デキサメサゾン（６００μｇ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与して筋肉萎縮を発症させた。デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目にイソロイシン、ロイシンおよびバリン（１：２：１．２の重量比）の配合物０．７５ｇ／ｋｇを経口投与して、筋肉萎縮に対する治療効果を検討した。ビークル群では蒸留水を同様に経口連続投与した。６、７日目に剖検し、摂餌量・体重・筋肉重量・筋肉萎縮遺伝子発現量の解析を行った。Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ回復期（ｒｅｃｏｖｅｒ；Ｒ）の１、２日目であり、デキサメサゾン投与を中止した６日目、７日目の意味である。
ビークル群に比較して、ＢＣＡＡ投与群では、体重減少や摂餌量減少の回復の程度は弱かった（図１４）にも関わらず、筋肉重量の回復の程度は高かった（図１５）。また、上記リアルタイムＰＣＲ法により筋肉萎縮遺伝子の発現量を定量解析したところ、ＢＣＡＡ投与群では、筋肉萎縮遺伝子ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１の発現も顕著に抑制された（図１６）。
以上の結果、ＢＣＡＡ投与による筋肉重量の回復は、摂餌量の増加による回復というよりも、筋肉萎縮遺伝子の発現が抑制された結果、筋肉萎縮が抑制されることによるものであることが明らかになった。
（実施例６）５／６腎摘ラットにおけるＢＣＡＡの筋肉萎縮遺伝子発現抑制
ラット（ＷＫＹ；７−９週齢）を５／６腎臓摘出手術をし、腎不全モデルラットを作出した。前記モデルラットにＢＣＡＡを投与した群としなかった群と偽手術のみの群（ｓｈａｍ）の３群において上記リアルタイムＰＣＲ法により筋肉萎縮遺伝子の発現を解析した。ＢＣＡＡを投与しなかった腎不全モデルラット群では、筋肉萎縮遺伝子ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１の発現がｓｈａｍ群に比較して増加した。それに対してＢＣＡＡ投与群では、ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１の発現をｓｈａｍ群程度まで抑制した（図１７）。なお、図１７では、Sham群中の１例の値を１．０として、各群の相対値の平均をプロットした。
以上の結果から、腎不全に起因する筋肉萎縮遺伝子発現増加に対してもＢＣＡＡは抑制効果をもつことが明らかになった。
ラット（ＷＫＹ；７−９週齢）を５／６腎臓摘出手術をし、腎不全モデルラットを作出した。前記モデルラットにＢＣＡＡを投与した群としなかった群と偽手術のみの群（ｓｈａｍ）の３群において上記リアルタイムＰＣＲ法により筋肉萎縮遺伝子の発現を解析した。ＢＣＡＡを投与しなかった腎不全モデルラット群では、筋肉萎縮遺伝子ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１の発現がｓｈａｍ群に比較して増加した。それに対してＢＣＡＡ投与群では、ａｔｒｏｇｉｎ−１とＭｕＲＦ−１の発現をｓｈａｍ群程度まで抑制した（図１７）。なお、図１７では、Sham群中の１例の値を１．０として、各群の相対値の平均をプロットした。
以上の結果から、腎不全に起因する筋肉萎縮遺伝子発現増加に対してもＢＣＡＡは抑制効果をもつことが明らかになった。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００６−３３５０５７および特願２００６−３３５０５９を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００６−３３５０５７および特願２００６−３３５０５９を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
Claims (9)
- イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分とする、ステロイド治療における副作用を、投与するステロイド量を減じることなく治療・予防する経口投与用の医薬組成物であって、副作用が筋肉萎縮関連遺伝子の発現が亢進された筋肉萎縮、筋力機能低下、および体重減少からなる群より選ばれる少なくとも１種である、組成物。
- ステロイド治療における副作用を治療する医薬組成物である、請求項１に記載の組成物。
- イソロイシン、ロイシンおよびバリンを有効成分として含有してなる、筋肉萎縮関連遺伝子発現抑制用医薬組成物であって、腎不全に伴う筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮を抑制するものである組成物を除く、組成物。
- 筋肉萎縮関連遺伝子の発現亢進に伴う筋肉萎縮を抑制するものである、請求項３記載の組成物。
- 筋肉萎縮遺関連伝子の発現亢進が、グルココルチコイド過剰に伴うものである、請求項４記載の組成物。
- 筋肉萎縮関連遺伝子が、ａｔｒｏｇｉｎ−１遺伝子、ＭｕＲＦ−１遺伝子、ｍｙｏｓｔａｔｉｎ遺伝子、FOXO１遺伝子、FOXO３a遺伝子、FOXO４遺伝子、REDD1遺伝子およびKLF１５遺伝子からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
- イソロイシン、ロイシンおよびバリンを１回摂取量として１ｇ以上含有するものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
- イソロイシン、ロイシンおよびバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
- ステロイド薬と併用されるものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
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