KR20090097922A - 스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 개선·억제용 조성물 - Google Patents

스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 개선·억제용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090097922A
KR20090097922A KR1020097014368A KR20097014368A KR20090097922A KR 20090097922 A KR20090097922 A KR 20090097922A KR 1020097014368 A KR1020097014368 A KR 1020097014368A KR 20097014368 A KR20097014368 A KR 20097014368A KR 20090097922 A KR20090097922 A KR 20090097922A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
gene
muscle atrophy
leucine
valine
Prior art date
Application number
KR1020097014368A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101477480B1 (ko
Inventor
시노부 니시타니
겐지 다케하나
Original Assignee
아지노모토 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아지노모토 가부시키가이샤 filed Critical 아지노모토 가부시키가이샤
Publication of KR20090097922A publication Critical patent/KR20090097922A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101477480B1 publication Critical patent/KR101477480B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

이소류신, 류신 및 발린을 유효성분으로서 함유하여 이루어지는, 스테로이드 치료에 동반되는 부작용의 개선·억제용 조성물 및 근육 위축 관련 유전자 억제 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 스테로이드 치료에 있어서의, 근육 위축, 근육통, 관절통, 내당능 이상, 골 대사 저하, 면역력 저하, 식욕 저하, 체중 감소, 역피로감 등의 부작용을 개선 또는 억제하고, 또한 여러 가지 질환에 부수하는 근육 위축을 억제한다. 또한, 당해 조성물은 글루코코르티코이드 과잉 또는 신부전 병태 등에 동반되는 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축을 억제한다. 따라서, 당해 조성물은 환자의 QOL을 향상시키기에 유효하다.
스테로이드 부작용, 근육 위축 관련 유전자 발현 억제, 측쇄 아미노산

Description

스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 개선·억제용 조성물{Composition for amelioration/prevention of adverse side effect in steroid therapy}
본 발명은, 스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 개선·억제용 조성물, 근육 위축 관련 유전자 발현 억제용 조성물 및 당해 조성물과 스테로이드약의 병용에 관한 것이다. 상세하게는, 측쇄 아미노산의 신규 용도에 관한 것이다.
현재의 스테로이드 치료에서의 부작용에 대한 대처 요법은, (1) 감염증: 항균제의 투여, (2) 당뇨병: 인슐린이나 경구 당뇨병약의 투여, (3) 소화관 증상: 제산제나 H2 차단제의 투여, (4) 골다공증: 비타민 D나 칼슘 투여, (5) 녹내장: 안압 저하제의 투여, (6) 정신 변조, 우울 상태: 향정신병약의 투여 등이 있다. 그러나, 중독인 부작용의 하나인 근육병증(myopathy)은 스테로이드의 감량 외에는 개선·억제 방법이 없다. 또한, 다수의 부작용을 나타내는 경우는 각각의 증상을 억제하는 대처 약제를 복용하지 않으면 안된다. 또한, 스테로이드 부작용을 다른 스테로이드로 억제하는 등의 스테로이드 의존증도 문제이다.
만성 관절 류머티즘의 치료에 있어서 측쇄 아미노산이 스테로이드약의 투여 량을 감량할 수 있는 가능성이 시사되어 있지만(특허문헌 1), 측쇄 아미노산이 스테로이드약의 부작용 그 자체를 억제한다고 하는 기재는 없다. 스테로이드약의 경우, 투여량을 감량할 수 있다고 해도, 장기간에 걸쳐 소량 스테로이드를 사용하면, 고용량 사용한 경우와 동일한 정도의 부작용이 발생한다고 한다. 따라서, 스테로이드약의 감량만으로, 스테로이드약의 부작용을 경감시키는 것은 어렵다고 생각된다.
또한, 부작용을 고려하여 소량의 스테로이드약을 사용하면, 치료 효과를 충분히 발휘할 수 없는 경우도 있다. 구체적으로는 대량 스테로이드약 사용의 펄스 요법이 있다. 이러한 방법에서는 치사적 증상이나 중증 장기 장해, 질환 활동기 등 조급히 증상을 억제하기 위해서 대량의 스테로이드약이 필요해지기 때문에, 지나친 감량은 위험을 동반한다. 즉 스테로이드의 감량은 환자의 생사에 관련될 가능성이 있어 감량의 필요없이 스테로이드약의 부작용을 억제할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 하나로서, 근육 위축 작용이 알려져 있다. 최근, 이러한 근육 위축 작용은, 스테로이드(글루코코르티코이드)가 Akt1(프로테인키나제 B)의 활성을 저해함으로써, 전사 인자 Foxo가 탈인산화되고, 이에 따라, atrogin-1 유전자 및 myostatin 유전자의 전사가 활성화되어 이들 유전자의 발현이 항진하는 것에 기인하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1 내지 3). atrogin-1 유전자 및 MuRF-1 유전자는, 유비퀴틴 리가제를 암호화하는 유전자, 즉 프로테오솜 분해 유발 유전자이고, 근육 위축 유전자(Atrogene)라고도 불린다. 또 한, myostatin 유전자는 TGFβ 계열에 속하고, 근육의 성장에 있어서 음성 조절 인자로서 알려져 있다(비특허문헌 4). 또한, FOXO 유전자는 근육 위축이 일어날 때에 발현 항진이 보고되어 있다(비특허문헌 5, 6). 또한, KLF15와 REDD1 유전자는, 근육 위축과 동시에, 또는 부수하여 발생한다고 생각되는 대사·영양 장해에 관계하는 「대사·영양 조절 관련 유전자」로 알려져 있다(비특허문헌 7, 8).
스테로이드에 의한 부작용 이외에도 근육 위축 유전자의 발현 상승이 병태의 악화(근육 위축이나 암악액질)에 관계하는 질환이 알려져 있다(비특허문헌 9). 이러한 질환으로서는, 예를 들면, 당뇨병, 암, 신부전, 심부전, AIDS, 간경변, 여러 가지 염증성 질환, 영양 불량 질환 등을 들 수 있다. 근육 위축은, 환자의 생활의 질(QOL; Quality of Life)의 저하를 초래하는 중대한 문제이다. 따라서, 스테로이드약의 투여나 상기 질환에 동반되는 근육 위축을 억제 가능한 약물이 요구되고 있다.
근육 위축 유전자의 발현에는, IGF-1(인슐린-유사 성장 인자) / PI3K(포스포이노시톨 3-키나제) / AKT / mTOR(라파마이신의 포유동물 표적; mammalian Target of Rapamycin) 경로가 중요한 역할을 하는 것이 알려져 있고, 이 경로가 어떠한 원인으로 억제되면, 근육 위축 유전자의 발현이 상승하여 근육의 위축이 야기된다고 생각되고 있다(비특허문헌 10, 11). 래트에 덱사메타손을 투여하면 섭이량, 체중이 감소되고 근육 위축이 발생하고, 이를 IGF-1이 억제한다고 하는 보고가 있다(비특허문헌 12). 한편으로, IGF-1이 근육의 세포에 있어서 덱사메타손으로 유도한 atrogin-1과 MuRF-1의 발현을 억제한다고 하는 보고가 있다(비특허문헌 10, 13). 또한, 근육 위축 유전자(atrogin-1과 MuRF-1)의 녹아웃 마우스에서는 근육 위축이 일어나지 않는 것이 나타나고 있다(비특허문헌 2).
한편, 측쇄 아미노산(이소류신, 류신 및 발린)과 근육 위축의 억제 작용과의 관계가 보고되어 있지만(비특허문헌 14, 15), 단백질 분해 속도나 합성 속도에 대한 효과로부터 근육 위축에 관해서 의논하고 있는 것에 불과하다. 한편으로는, 측쇄 아미노산만으로는 근육 위축, 특히 근육에서의 단백질 분해의 억제에는 효과가 불충분하다는 기재도 있고, 그 유효성이나 효과의 판정 방법에 관해서는, 미해결인 채로 있다(비특허문헌 15, 16, 17, 18). 류신을 비롯한 측쇄 아미노산은 mTOR을 활성화함으로써 단백질 합성을 촉진시키는 것이 알려져 있지만(비특허문헌 19), 근육 위축 유전자의 발현에 대한 효과는 알려져 있지 않다. 또한, 근아세포주 C2C12에 있어서, IGF-1에 의해 발현이 변화되는 유전자가, mTOR 저해제인 라파마이신을 공존시킴으로써 원래로 되돌아가는 경향이 있으며, 이 중에, 근육 위축 유전자의 하나인 MuRF-1이 포함되는 것이 알려져 있지만(비특허문헌 20), 류신 등의 측쇄 아미노산이 근육 위축을 야기하는 자극에 의해서 상승하는 근육 위축 유전자(atrogin-1과 MuRF-1)의 발현을 억제하는 것은 알려져 있지 않다.
특허문헌 1: 국제공개 제2005/055997호 팜플렛
비특허문헌 1: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98: 14440-14445 (2001)
비특허문헌 2: Science, 294: 1704-1708 (2001)
비특허문헌 3: Nature Med., Vol.10, (6): 584-585 (2004)
비특허문헌 4: Curr Opin Pharmacol., 7(3): 310-5 (2007)
비특허문헌 5: J. Biol. Chem., Vol.279, (39): 4114-41123 (2004)
비특허문헌 6: J. Biol. Chem., Vol.282, (29): 21176-21186 (2007)
비특허문헌 7: BBRC Vol.327: 920-926 (2005)
비특허문헌 8: J. Biol. Chem., Vol.281, (51): 39128-39134 (2006)
비특허문헌 9: FASEB J., 18: 39-51 (2004)
비특허문헌 10: Molecular Cell, Vol.14, 395-403 (2004)
비특허문헌 11: Cell, Vol.117, 399-412 (2004)
비특허문헌 12: Endocrinology 146: 1789-1797 (2005)
비특허문헌 13: Am. J. Physiol. Endocrinol Metab., 287: E591-E601 (2004)
비특허문헌 14: J. Nutr., 136(1 Suppl): 234S-6S (2006)
비특허문헌 15: J. Nutr., 136(1 Suppl): 237S-42S (2006)
비특허문헌 16: J. Nutr., 136(1 Suppl): 264S-68S (2006)
비특허문헌 17: J. Nutr., 136(1 Suppl): 308S-13S (2006)
비특허문헌 18: J. Nutr., 136(1 Suppl): 314S-18S (2006)
비특허문헌 19: J. Nutr., 2006 Jan; 136(1 Suppl): 269S-73S
비특허문헌 20: J. Biol. Chem., Vol.280, No.4: 2737-2744 (2005)
발명의 개시
해결하고자 하는 과제
교원병 등의 여러 가지 증상에 대하여 스테로이드약은 대단히 유효한 의약품 이지만, 고용량 또는 장기간의 스테로이드약을 사용한 경우의 부작용은 심각하며, 그 부작용에 의해서 사망하는 케이스도 있다. 본 발명의 목적은, 스테로이드 치료에 의해서 일어나는 부작용을 개선 또는 억제하는 수단을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 여러 가지의 질환 진행에 부수하여, 환자의 QOL의 저하에 크게 영향을 주는 근육 위축을 억제 가능한 수단을 제공하는 것에 있다.
과제 해결 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 이소류신, 류신 및 발린의 3종류의 측쇄 아미노산(이하 BCAA라고도 한다)이, 근육 위축, 근력 기능 저하, 근육통, 관절통, 내당능 이상, 골 대사 저하, 면역력 저하, 식욕 저하, 역피로감, 체중 감소 등의 스테로이드약 투여에 의해서 일어나는 부작용의 개선, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축의 억제 등에 유효한 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로 하는, 스테로이드 치료에 있어서의 부작용 개선·억제용 조성물.
[2] 상기 항목 [1]에 있어서, 스테로이드 치료에 동반되는 부작용이, 근육 위축, 근력 기능 저하, 근육통, 관절통, 내당능 이상, 식욕 저하, 체중 감소, 골 대사 저하, 면역력 저하 및 역피로감으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 조성물.
[3] 상기 항목 [2]에 있어서, 근육 위축이 근육 위축 관련 유전자의 발현이 항진된 것인, 조성물.
[4] 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는, 근육 위축 관련 유전자 발현 억제용 조성물.
[5] 상기 항목 [4]에 있어서, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축을 억제하는 것인, 조성물.
[6] 상기 항목 [5]에 있어서, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진이, 글루코코르티코이드 과잉에 동반되는 것인, 조성물.
[7] 상기 항목 [5]에 있어서, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진이, 신부전에 동반되는 것인, 조성물.
[8] 상기 항목 [3] 내지 [7] 중의 어느 한 항목에 있어서, 근육 위축 관련 유전자가, atrogin-1 유전자, MuRF-1 유전자, myostatin 유전자, FOXO1 유전자, FOXO3a 유전자, FOXO4 유전자, REDD1 유전자 및 KLF15 유전자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 조성물.
[9] 상기 항목 [1] 내지 [8] 중의 어느 한 항목에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린을 1회 섭취량으로서 1g 이상 함유하는 것인, 조성물.
[10] 상기 항목 [1] 내지 [9] 중의 어느 한 항목에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비가, 1 : 1.5 내지 2.5 : 0.8 내지 1.7인, 조성물.
[11] 상기 항목 [1] 내지 [10] 중의 어느 한 항목에 있어서, 스테로이드약과 병용되는 것인, 조성물.
[12] 상기 항목 [1] 내지 [11] 중의 어느 한 항목에 있어서, 의약인, 조성물.
[13] 상기 항목 [1] 내지 [11] 중의 어느 한 항목에 있어서, 식품인, 조성물.
[14] 상기 항목 [13]에 있어서, 식품이 보건 기능 식품 또는 식이보충제(dietary supplement)인, 조성물.
[15] 상기 항목 [14]에 있어서, 보건 기능 식품이 특정 보건용 식품 또는 영양 기능 식품인, 조성물.
[16] 상기 항목 [13] 내지 [15] 중의 어느 한 항목에 있어서, 식품이 농후 유동식인, 조성물.
[17] 상기 항목 [1] 내지 [16] 중의 어느 한 항목에 따르는 조성물을 제조하기 위한, 이소류신, 류신 및 발린의 용도.
[18] 상기 항목 [17]에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비가, 1 : 1.5 내지 2.5 : 0.8 내지 1.7인, 용도.
[19] 이소류신, 류신 및 발린의 유효량을, 투여 대상에 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 치료에 있어서의 부작용의 개선 또는 억제 방법.
[20] 이소류신, 류신 및 발린의 유효량을, 투여 대상에 투여하는 것을 포함하는, 근육 위축 유전자 발현의 억제 방법.
[21] 상기 항목 [19] 또는 [20]에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린을 1회 섭취량으로서 1g 이상 함유하는 것인, 방법.
[22] 상기 항목 [19] 내지 [21] 중의 어느 한 항목에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비가, 1 : 1.5 내지 2.5 : 0.8 내지 1.7인, 방법.
[23] 상기 항목 [1] 내지 [16] 중의 어느 한 항목에 따르는 조성물, 및 당해 조성물을 스테로이드 치료에 있어서의 부작용의 개선 또는 억제 또는 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축의 억제에 사용할 수 있는 것, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 기재물을 포함하는, 상업용 패키지.
발명의 효과
본 발명에 의해 제공되는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종류의 측쇄 아미노산을 유효 성분으로 하는 조성물은, 스테로이드 치료에 동반되는 부작용 전반을 개선하기 위해서 사용된다. 특히, 본 발명의 조성물은, 스테로이드 치료의 부작용인 근육 위축, 근력 기능 저하, 근육통, 관절통, 내당능 이상, 골 대사 저하, 면역력 저하, 식욕 저하, 역피로감, 체중 감소 등의 개선·억제에 효과적으로 사용된다.
본 발명의 근육 위축 관련 유전자 발현 억제용 조성물은, 근육 위축 관련 유전자의 발현을 억제함으로써, 직접적이고 유효하게 근육 위축 상태를 개선할 수 있다. 특히 본 발명의 조성물은, 스테로이드 치료의 부작용인 근육 위축과 신부전시에 일어나는 근육 위축의 예방 또는 치료에 유용하고, Atrogin-1과 MuRF-1 유전자의 발현 상승에 의해서 특징지어지는 그 밖의 여러 가지 질환에 동반되는 근육 위축의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 근육 위축 관련 유전자 발현 억제용 조성물은, 근육 위축 관련 유전자의 발현의 항진에 의한 근육 위축이 병태를 악화시킨다고 생각되는 여러 가지 만성 또는 급성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 이러한 질환은, 의도하지 않은 체중의 감소, 구체적으로는 골격근의 위축에 동반되는 운동 능력의 저하에 의해 특징지어지지만, 본 발명의 조성물을 사용함으로써, 근육량의 저하에 따라 연동 능력이 저하되는 것을 예방 또는 치료할 수 있다. 이것에 의해, 환자의 전도 방지나 누워서만 지내는 상태의 예방으로 이어져 입원 기간의 단축이나 치료 기간의 단축도 기대할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약은, 측쇄 아미노산을 유효 성분으로 하는 점에서, 안전성이 높고 부작용이 거의 없기 때문에, 스테로이드 치료의 부작용이나 여러 가지 질환에 동반되는 근육 위축의 치료 또는 예방용 의약품으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 조성물에 함유되는 이소류신, 류신 및 발린의 3종류의 측쇄 아미노산은, 안전성이 확립된 물질인 점에서, 본 발명의 조성물은 안전성이 높고, 의약 용도로 한정하지 않고, 식품으로의 이용도 가능하다.
도 1은 BCAA 투여군 및 비히클 투여군에 있어서의 체중 추이와 섭이량 변화를 도시하는 도면이다.
도 2는 BCAA 투여군, 비히클 투여군 및 대조군(정상군)에 있어서의 비복근 gastrocnemius)과 가자미근(soleus)의 근육 중량 비교를 도시하는 도면이다.
도 3은 BCAA 투여군, 비히클 투여군 및 대조군(정상군)에 있어서의 악력 측 정치의 비교를 도시하는 도면이다. 스튜던트 t-검정(Student t-test) *p<0.05
도 4는 BCAA 투여군, 비히클 투여군 및 대조군(정상군)에 있어서의 혈당치의 비교를 도시하는 도면이다.
도 5는 BCAA 투여군, 비히클 투여군 및 대조군(정상군)에 있어서의 혈장 인슐린 수치의 비교를 도시하는 도면이다.
도 6은 BCAA 투여군 및 비히클 투여군에 있어서의 회복기(recover; R) 1일째, 2일째의 비복근과 가자미근의 근육 중량 비교를 도시하는 도면이다.
도 7은 BCAA 투여군 및 비히클 투여군에 있어서의 혈장 ALP값의 비교를 도시하는 도면이다. 스튜던트 t-검정 *p<0.05
도 8은 래트의 체중 추이와 섭이량 변화를 도시하는 도면이다.
도 9는 비복근과 가자미근의 근육 중량의 비교를 도시하는 도면이다.
도 10은 atrogin-1 유전자, MuRF-1 유전자 및 Myostatin 유전자의 발현 비교를 도시하는 도면이다. 각 군의 값은 대조군의 한개의 값을 1로 한 경우의 상대치로 나타내었다.
도 11은 FOXO1, FOXO3a 및 FOXO4 유전자의 발현 비교를 도시하는 도면이다. 각 군의 값은 대조군의 한개의 값을 1로 한 경우의 상대치로 나타내었다.
도 12는 REDD1 유전자의 발현 비교를 도시하는 도면이다. 각 군의 값은 대조군의 한개의 값을 1로 한 경우의 상대치로 나타내었다.
도 13은 KLF15 유전자의 발현 비교를 도시하는 도면이다. 각 군의 값은 대조군의 한개의 값을 1로 한 경우의 상대치로 나타내었다.
도 14는 회복기(recover; R) 1일째, 2일째의 체중과 섭이량 추이의 비교를 도시하는 도면이다.
도 15는 회복기(recover; R) 1일째, 2일째의 비복근과 가자미근의 근육 중량 비교를 도시하는 도면이다.
도 16은 회복기(recover; R) 1일째, 2일째의 atrogin-1 유전자 및 MuRF-1 유전자의 발현 비교를 도시하는 도면이다. 각 군의 값은 대조군의 한개의 값을 1로 한 경우의 상대치로 나타내었다.
도 17은 신부전 모델 래트에 있어서의 atrogin-1 유전자 및 MuRF-1 유전자의 발현 비교를 도시하는 도면이다. 각 군의 값은 모의(sham)군의 한개의 값을 1로 한 경우의 상대치로 나타내었다.
본 발명의 스테로이드 치료에 있어서의 부작용 개선·억제용 조성물 또는 근육 위축 관련 유전자 발현 억제용 조성물은, 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다(이하 본 발명의 조성물이라고 총칭하는 경우도 있다).
본 발명의 조성물은, 스테로이드 치료에 동반되는 부작용의 개선·억제 등에 유용하다. 또한, 본 명세서에 있어서, 「개선」이란, 「예방, 경감, 치료」를 포함하는 의미이고, 스테로이드 치료에 동반되는 부작용, 즉, 「근육 위축」,「근력 기능 저하」,「근육통」,「관절통」,「내당능 이상」,「골 대사 저하」,「면역력 저하」,「식욕 저하」,「체중 감소」,「역피로감」등이, 정상화의 방향으로 향하는 것이고, 또한 당해 부작용의 발생을 미리 방지, 억제하는 것이다.
「스테로이드 치료에 동반되는 부작용의 발생」은, 중독인 경우는, 질환 치료를 위해 스테로이드약을 사용하고 있음에도 불구하고 그 부작용에 의해 현저히 QOL을 손상시키고, 경우에 따라서는 생명의 위기에 처하는 경우가 있다. 예를 들면, 입원 환자의 경우라면, 퇴원이 가능한 정도의 증상의 개선이 수득되지 않는 경우가 있으며, 또한, 간호 또는 개호를 요하는 환자의 경우라면, 간호사 또는 개호사가, 그 환자의 간호 또는 개호에 필요로 하는 시간이 단축되는 정도의 충분한 증상의 개선이 수득되지 않는 경우가 있지만, 본 발명의 조성물은 이러한 경우에도 유효하다.
스테로이드 치료의 부작용으로서는, (1) 감염증의 악화, 유발이나 증상을 은폐, 면역력 저하, (2) 부신피질 기능 부전, (3) 당뇨병의 유발, 악화, 혈당 상승 등의 내당능 이상, (4) 소화관 궤양, 소화관 출혈, 위장 천공, 출혈성 췌염, (5) 경련, 두개 내압 항진, (6) 정신 변조, 우울 상태, (7) 골다공증(특히 척추골의 압박 골절) 등의 골 대사 저하, (8) 골두 무균성 괴사(대퇴골, 상완골 골절), (9) 근육병증(근육 위축을 동반하는 근력 저하, 특히 근위근의 근 중량 저하·근력 저하, 근력 기능 저하), 체중 감소, (10) 녹내장, 안압 항진, 후낭 백내장, (11) 혈전(혈액 응고 항진), (12) 심근경색으로 심파열, (13) 천식 발작 증악, (14) 주사에 의한 아나필락시스, (15) 만월양 안모, 물소혹(buffalo hump), (16) 광질 작용에 의해 혈압 상승, (17) 나트륨-수분 저류(부종) 체중 증가, 저칼륨성 알칼로시스, (18) 소아에게 발육 장해, (19) 월경 이상, (20) 정자 운동, 수의 감소, (21) 좌창, 다모, 탈모, 색소 침착, (22) 피부 비박화, 취약화, 피하 울혈, 선조 자반, 안면 홍반, 지방, 직염, (23) 창상 치유 장해, (24) 과민 증상(발진) 소양감, 딸국질, (25) 다행증, 불면, 두통, 현기증, (26) 발한 이상, 다뇨, 백혈구 증가, (27) 지방간, 질소부평형, (28) GOT, GPT, ALP 상승, (29) 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증, 스테로이드 신증, (30) 악심, 구토, 위통, 가슴통증, 복부팽만감, 구갈, 설사, 식욕 항진, (31) 중심성 장액성 맥락 망막병증에 의한 망막 장해, 안구 돌출, (32) 근육통, 관절통, 발열, 피로감, (33) 근육, 피내, 피하 주사로 국소 조직의 위축, 함몰, 체중 감소, (34) 정맥 주사시에 혈전, 정맥염, 동통, 종창, 압통 증악, (35) 이탈 증후군; 전신 증상: 발열, 두통, 역피로감, 전신 권태감, 탈력감, 쇼크/소화기: 식욕 부진, 식욕 저하, 악심 구토, 설사/신경계: 두통, 불안 증상, 흥분/경련, 의식장해, 근육통, 관절통 등을 들 수 있다. 본 발명은, 특히「근육 위축」,「근력 기능 저하」,「근육통」,「관절통」,「내당능 이상」,「골 대사 저하」,「면역력 저하」,「식욕 저하」,「체중 감소」,「역피로감」등의 부작용에 대하여 유효하다.
스테로이드 치료의 대상이 되는 질환으로서는, (1) 내분비 질환: 만성 부신피질 기능 부전(원발성, 속발성, 하수체성, 의원성), 급성 부신피질 기능 부전(부신 위기), 부신성기 증후군, 악급성 갑상선염, 갑상선 중독증〔갑상선(중독성) 위기〕, 갑상선 질환에 동반되는 악성 안구 돌출증, ACTH 단독 결손증. (2) 류머티즘 질환: 만성 관절 류머티즘, 약년성 관절 류머티즘(스틸병(Still's disease)을 포함한다), 류머티즘열(류머티즘성 심염(心炎)을 포함한다), 류머티즘성 다발 근통. (3) 교원병: 홍반성낭창(전신성 및 만성 원판상), 전신성 혈관염(대동맥염 증후군, 결정성 동맥 주위염, 다발성 동맥염, 베게너육아종증을 포함한다), 다발성 근염(피부근염), 강혈증. (4) 신질환: 신장증 및 신장증 증후군. (5) 심질환: 울혈성 심부전. (6) 알레르기성 질환: 기관지 천식, 천식성 기관지염(소아 천식성 기관지염을 포함한다), 약제 그 밖의 화학 물질에 의한 알레르기·중독(약진, 중독진을 포함한다), 혈청병. (7) 중증 감염증: 중증 감염증(화학 요법과 병용한다). (8) 혈액 질환: 용혈성 빈혈(면역성 또는 면역성 기서가 의심되는 것), 백혈병(급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 급성 전화, 만성 림프성 백혈병)(피부 백혈병을 포함한다), 과립구 감소증(본태성, 속발성), 자반병(혈소판 감소성 및 혈소판 비감소성), 재생 불량성 빈혈, 응고 인자의 장해에 의한 출혈성 소인. (9) 소화기 질환: 한국(限局)성 장염, 궤양성 대장염. (10) 중증 소모성 질환: 중증 소모성 질환의 전신 상태의 개선(암 말기, 스프루(sprue)를 포함한다). (11) 간 질환: 극증 간염(임상적으로 중증으로 간주되는 것을 포함한다), 담즙 울체형 급성 간염, 만성 간염(활동형, 급성 재연형, 담즙 울체형)(일반적 치료에 반응하지 않고 간 기능의 현저한 이상이 지속되는 난치성의 것으로 한정한다), 간경변(활동형, 난치성 복수를 동반하는 것, 담즙 울체를 동반하는 것). (12) 폐 질환: 사르코이드증(양측 폐문 림프절 종창만의 경우를 제외한다), 비만성 간질성 폐렴(폐선유증)(방사선 폐장염을 포함한다). (13) 결핵성 질환(항결핵제와 병용한다). 폐결핵(속립 결핵, 중증 결핵으로 한정한다), 결핵성 수막염, 결핵성 흉막염, 결핵성 복막염, 결핵성 심낭염. (14) 신경 질환: 뇌척수염(뇌염, 척수염을 포함한다)(1차성 뇌염의 경우는 두개 내압 항진 증상을 볼 수 있고, 기타 제제로 효과가 불충분할 때에 단기간 사용하는 것.), 말초신경염(길랑바레 증후군을 포함한다), 근강직증, 중증 근무력증, 다발성 경화증(시속척수염을 포함한다), 소무도병, 안면신경마비, 척수지망막염. (15) 악성 종양: 악성 림프종(림프 육종증, 세망 육종증, 호지킨병, 피부 세망증, 균상 식육증) 및 유사 질환(근연 질환), 호산성 육아종, 유방암의 재발 전이. (16) 그 밖의 내과적 질환: 특발성 저혈당증, 원인 불명의 발열. (17) 감염증: SARS 등을 들 수 있다. 또한, 간 이식이나 신장 이식 등의 장기 이식시의 거절 반응의 억제의 목적으로 사용되는 스테로이드 치료 등도 포함된다.
스테로이드 치료에 사용하는 스테로이드약으로서, 예를 들면, 하이드로코르틴, 코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 파라메타손, 덱사메타손, 베타메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오로메톨론, 프로피온산베클로메타손, 에스트리올, 아세트산디플로라존, 발레르산디플루코르톨론, 디플루프레드네이트 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「근육 위축 관련 유전자」란, 「근육 위축 유전자」및, 근육 위축과 동시에, 또는 부수하여 발생한다고 생각되는 대사·영양 장해에 관계하는 「대사·영양 조절 관련 유전자」를 총칭하는 의미이다.
「근육 위축 유전자」란, 근육이 위축된 경우에 위축 전과 비교하여 세포내에서의 발현이 변동하는 유전자를 말하며, 그 발현이 항진하는 유전자와 억제되는 유전자가 포함되지만, 발현이 항진하는 유전자가 바람직하다. 바람직한 구체예로서, 유비퀴틴 리가제 유전자, 특히, 글루코코르티코이드 과잉에 동반되는 근육 위축시에 발현이 항진하는 것이 알려져 있는 atrogin-1 유전자, MuRF-1 유전자 및 myostatin 유전자를 들 수 있다. 또한, 대사·영양 조절 관련 유전자로서는, FOXO1 유전자, FOXO3a 유전자, FOXO4 유전자 등의 FOXO 유전자, REDD1 유전자 및 KLF15 유전자도 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 근육이 위축되는 원인은 글루코코르티코이드 과잉으로 한정되는 것이 아니며, 근육 위축 관련 유전자의 발현이 변동하는 한에 있어서 모든 원인이 포함된다. 또한, 글루코코르티코이드의 과잉은, 내인성 및 외인성 중 어느 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 「근육 위축 관련 유전자 발현 억제」란, 근육이 위축된 경우에 발현이 항진 또는 억제된 유전자의 발현을 각각 저하 또는 상승시키는 것을 말하며, 바람직하게는 발현이 항진된 근육 위축 관련 유전자의 발현을 저하시키는 것이다.
본 발명의 조성물은, 바람직하게는, 근육 위축 관련 유전자의 발현 억제 작용을 통해, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축을 억제하는 것이다.
본 발명의 조성물이 그 발현 항진을 억제하는 근육 위축 관련 유전자로서는, 상기한 atrogin-1 유전자, MuRF-1 유전자, myostatin 유전자, FOXO1 유전자, FOXO3a 유전자, FOXO4 유전자, REDD1 유전자, KLF15 유전자 등이 바람직하고, atrogin-1 유전자, MuRF-1 유전자, myostatin 유전자 등이 보다 바람직하다.
atrogin-1 유전자, MuRF-1 유전자, myostatin 유전자, FOXO1 유전자, FOXO3a 유전자, FOXO4 유전자, REDD1 유전자 및 KLF15는 공지이고, NCBI의 데이터베이스에 그 서열이 개시되어 있다. 예를 들면, NCBI의 유전자 전사물의 데이터베이스 UniGene(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=unigene)에 있어서, atrogin-1 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이, 각각, Mm.292042, Rn.72619, Hs.403933 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 Online Mendelian Inheritance in ManTM(OMIMTM)으로, *606604 F-BOX ONLY PROTEIN 32; FBXO32로서 규정되는 유전자이다. 또한, MuRF-1 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이 UniGene에 있어서, Mm.261690 또는 Mm.331961, Rn.40636, Hs.279709 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 OMIMTM에서, *606131 RING FINGER PROTEIN 28; RNF28로서 규정되는 유전자이다. 또한, myostatin 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이 UniGene에 있어서, Mm.3514, Rn.44460, Hs.41565 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 OMIMTM에서, *603936 GROWTH/DIFFERENTIATION FACTOR 11; GDFl1로서 규정되는 유전자이다. 또한, FOXO1 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이 UniGene에 있어서, Mm.29891 또는 Mm.395558, Rn.116108, Hs.370666 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 OMIMTM에서, *136533 FORKHEAD BOX O1A; FOXO1A로서 규정되는 유전자이다. 또한, FOXO3a 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이 UniGene에 있어서, Mm.296425, Rn.24593, Hs.220950 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 OMIMTM에서, *602681 FORKHEAD BOX O3A; FOXO3A로서 규정되는 유전자이다. 또한, FOXO4 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이 UniGene에 있어서, Mm.371606, Rn.19646, Hs.584654 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 OMIMTM에서, **300033 MYELOID/LYMPHOID OR MIXED LINEAGE LEUKEMIA, TRANSLOCATED TO, 7; MLLT7로서 규정되는 유전자이다. 또한, REDD1 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이 UniGene에 있어서, Mm.21697, Rn.9775, Hs.523012 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 OMIMTM에서, *607729 REGULATED IN DEVELOPMENT AND DNA DAMAGE RESPONSES 1로서 규정되는 유전자이다. 또한, KLF15 유전자는, 마우스, 래트, 사람에서의 전사물이 UniGene에 있어서, Mm.41389, Rn.22556, Hs.272215 등의 ID에 의해서 규정할 수 있는 유전자이고, 특히 사람에 있어서는 OMIMTM에서, *606465 KRUPPEL-LIKE FACTOR 15; KLF15로서 규정되는 유전자이다.
본 발명에 있어서의「근육 위축」이란, 근육이 야위어 근력이 저하된 상태를 말한다.
하나의 실시형태에 있어서, 「근육 위축」은, 내인성 및 외인성의 글루코코르티코이드 과잉에 동반되는 근육 위축 유전자의 발현 항진에 동반되는 것이다. 구체적으로는,
(1) 외인성의 글루코코르티코이드 과잉의 전형적인 예인 스테로이드약 투여에 동반되는 근육 위축으로서, 여러 가지 악성 종양, 암; 폐렴, 만성 폐색성 폐 질환, 사르코이드증, 폐선유증 등의 호흡기 질환; AIDS(후천성 면역 부전 증후군), 바이러스 간염, 인플루엔자 등의 소모성 염증을 동반하는 감염증; 감염증에 동반되는 패혈증; 만성 관절 류머티즘, IBD(염증성 장질환), 교원병 등의 자기 면역 질환; 당뇨병, 신부전, 폐부전, 간부전, 심부전 등의 증상 완화의 목적으로, 의약품으로서 투여된 스테로이드약에 의해서 야기되는 근육 위축,
(2) 내인성 글루코코르티코이드 과잉의 예로서, 부신 종양을 비롯한 원인 불명의 어떠한 원인에 의해 야기되는, 부신 기능의 항진을 동반하는 고코르티졸 혈증 등의 특징적인 임상 증상을 나타내는 쿠싱(Cushing) 증후군이나, 그 밖의 만성 염증 등에 의한 생체 반응의 결과로서 야기되는 고코르티졸 혈증에 동반되는 근육 위축,
(3) 일반적으로 질환의 말기 증상에 있어서의 과잉 스트레스 등에 의한 식욕 부진 또는 이화 항진 등에 동반되는 근량 저하 또는 근력 저하의 증상; 입원, 무운동, 누워서만 지내는 상태, 무중력 비행에 동반되는 근육 위축 등을 들 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 「근육 위축」은, 직접적으로 글루코코르티코이드 과잉과의 인과 관계가 명확하지 않더라도 근육 위축 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축이면 된다. 구체적으로는, 여러 가지 악성 종양, 암; 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 사르코이드증, 폐선유증 등의 호흡기 질환; AIDS(후천성 면역 부전 증후군), 바이러스 간염, 인플루엔자 등의 소모성 염증을 동반하는 감염증; 감염증에 동반되는 패혈증; 만성 관절 류머티즘, IBD(염증성 장질환), 교원병 등의 자기 면역 질환; 당뇨병, 신부전, 폐부전, 간부전, 심부전 등의 장해 또는 질환에 동반되는 근육 위축; 일반적으로 질환의 말기 증상에 있어서의 식욕 부진 또는 이화 항진 등에 동반되는 근량 저하 또는 근력 저하의 증상; 입원, 무운동, 누워서만 지내는 상태, 무중력 비행 등에 의한 근육 위축 등을 들 수 있다.
글루코코르티코이드 과잉 이외의 장해 또는 질환에 동반되는 근육 위축으로서는, 바람직하게는 신부전에 동반되는 근육 위축이다.
본 명세서에 있어서, 근육 위축의「억제」란, 근육 위축을「미연에 예방하는 것, 경감시키는 것, 또는 치료하는 것」을 포함하는 의미이고, 구체적으로는, 상기「근육 위축」을, 미연에 예방하고, 경감시키고, 또는 치료하여 근육을 근육 위축전의 상태로 되돌리는 것을 의미한다. 또한, 본 발명을 적용하는 한, 근육이 근육 위축전의 상태로 되돌아간 후에 더욱 근육이 비대한 경우가 있는데, 이러한 경우도 포함한다.
근육 위축 유전자의 발현이 항진하고 있는지 여부는, 자체 공지의 방법에 의해 조사할 수 있다. 예를 들면, 근육 위축 유전자의 발현이 예측되는 세포, 바람직하게는 근 세포(예: 골격근 세포, 평활근 세포, 심근 세포 등)을 생검 등에 의해 채취하여, PCR에 의해 atrogin-1 유전자 또는 MuRF-1 유전자를 증폭시켜 검출하는 방법을 들 수 있다.
외인성의 글루코코르티코이드(스테로이드약)로서는, 예를 들면 하이드로코르틴, 코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 파라메타손, 덱사메타손, 베타메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오로메톨론, 프로피온산베클로메타손, 에스트리올, 아세트산디플루라존, 발레르산디디플루코르톨론, 디플루프레드네이트 등을 들 수 있다.
글루코코르티코이드는, 상기한 바와 같이, Akt1(프로테인키나제 B)의 활성을 저해함으로써, 전사 인자 Foxo가 탈인산화되고, 이에 따라, atrogin-1 유전자 및 MuRF-1 유전자의 전사를 활성화하는 것이 보고되어 있다.
본 발명에 있어서, 글루코코르티코이드 과잉 이외의 원인에 의해서도, 「근육 위축 관련 유전자의 발현이 항진」한다란, 여러 가지 악성 종양, 암; 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 사르코이드증, 폐선유증 등의 호흡기 질환; AIDS(후천성 면역 부전 증후군), 바이러스간염, 인플루엔자 등의 소모성 염증을 동반하는 감염증; 감염증에 동반되는 패혈증; 만성 관절 류머티즘, IBD(염증성 장질환), 교원병 등의 자기 면역 질환; 당뇨병, 신부전, 폐부전, 간부전, 심부전 등의 장해 또는 질환; 일반적으로 질환의 말기 증상에 있어서의 식욕 부진 또는 이화 항진 등에 동반되는 근량 저하 또는 근력 저하의 증상; 입원, 무운동, 누워서만 지내는 상태, 무중력 비행 등에 의한 근육 위축 등에 있어서 상기「근육 위축 관련 유전자」의 발현이 항진하는 것을 말한다.
본 발명의 조성물의 유효 성분인 이소류신, 류신 및 발린은, 각각 L-형, D-형, DL-형 중 어느 것이나 사용할 수 있지만, 바람직하게는, L-형, DL-형이고, 더욱 바람직하게는, L-형이다.
또한, 본 발명에 있어서의 이소류신, 류신 및/또는 발린은, 각각 유리 형태뿐만아니라 염의 형태라도 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 이소류신, 류신 및/또는 발린은, 이러한 염의 형태도 포함한다. 염의 형태로서는, 산과의 염(산부가염), 염기와의 염(염기 부가염) 등을 들 수 있지만, 의약으로서 허용되는 염을 선택하는 것이 바람직하다.
이소류신, 류신 및/또는 발린에 부가하고, 의약으로서 허용되는 산부가염을 형성하는 산으로서는, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산 등의 무기산;아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 모노메틸황산 등의 유기산을 들 수 있다.
이소류신, 류신 및/또는 발린에 부가하고, 의약으로서 허용되는 염기 부가염을 형성하는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 금속의 수산화물 또는 탄산화물, 또는 암모니아 등의 무기염기; 에틸렌디아민, 프로필렌디아민, 프로필렌디아민, 에탄올아민, 모노알킬에탄올아민, 디알킬에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 유기염기를 들 수 있다.
본 발명의 조성물 중의 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산의 함유량은, 사람에게 적용하는 경우, 그 합계량의 1회 섭취량으로서 0.1g 이상이고, 바람직하게는 1g 이상이다. 섭취의 용이함의 관점에서, 상기 1회 섭취량은, 바람직하게는 100g 이하이고, 보다 바람직하게는 10g 이하이다.
본 명세서에 있어서「1회 섭취량」이란, 본 발명의 조성물이 의약인 경우, 1회에 투여되는 유효 성분량이고, 본 발명의 조성물이 식품인 경우, 1회에 섭취되는 유효 성분량이다. 특히 식품의 경우, 식품 전체의 섭취량은 개인차가 있으며, 조성물 중의 유효 성분의 함유량으로서 일률적으로 규정하는 것이 곤란하기 때문에, 유효 성분의 1회 섭취량으로서 규정하는 것이 권장된다. 당해 1회 섭취량은, 연령, 체중, 성별, 근육 위축의 중독도 등에 의해서 적절하게 변동되는 양이다.
본 발명의 조성물은, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 측쇄 아미노산을 유효 성분으로서 함유하지만, 이러한 3종의 아미노산의 배합비는, 각각 중량비로, 통상적으로 1 : 1.5 내지 2.5 : 0.8 내지 1.7의 범위이고, 특히 바람직하게는 1 : 1.9 내지 2.2 : 1.1 내지 1.3의 범위이다. 이 범위를 벗어나면, 유효한 작용 효과를 수득하기 어려워진다.
본 발명의 조성물은, 스테로이드약과 병용할 수도 있다. 여기에서「병용」이란, 스테로이드 치료의 전, 동시, 후에 있어서의 사용을 의미하며, 또한, 후술의 배합제와 같이 스테로이드약과 배합하여 사용하는 것도 포함하는 의미이다.
스테로이드약과 병용하는 경우, 당해 약으로서는, 대상 질환에 통상적으로 사용되는 스테로이드약이면 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로는, 상기한 스테로이드약을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은, 의약 및 식품 등으로서도 유용하고, 그 적용 대상으로서는, 포유동물(예를 들면, 사람, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 등)을 들 수 있다. 또한, 사람 이외의 포유동물에 적응하는 경우, 본 발명의 조성물의 섭취량은, 동물의 체중 또는 크기에 따라서 적절하게 가감할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약으로서 사용하는 경우의 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 경구 투여, 직장 투여, 주사, 수액에 의한 투여 등의 일반적인 투여 경로를 거칠 수 있다.
경구 투여의 제형으로서는, 과립제, 세립제, 분말제, 피복 정제, 정제, 좌제, 산제, (마이크로)캡슐제, 츄어블제, 시럽, 쥬스, 액제, 현탁제, 유탁액 등을 들 수 있다. 또한 주사에 의한 투여의 제형으로서는, 정맥 직접 주입용, 점적 투여용, 활성 물질의 방출을 연장하는 제제 등의 의약 제제 일반의 제형을 채용할 수 있다.
이러한 의약은 통상적인 방법에 의해 제제화함으로써 조제된다. 또한 제제상의 필요에 따라서, 의약적으로 허용할 수 있는 각종 제제용 물질을 배합할 수 있다. 제제용 물질은 제제의 제형에 의해 적절하게 선택할 수 있지만, 예를 들면, 부형제, 희석제, 첨가제, 붕괴제, 결합제, 피복제, 윤활제, 활주제, 활택제, 풍미제, 감미제, 가용화제 등을 들 수 있다. 또한, 제제용 물질을 구체적으로 예시하면, 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 그 밖의 당류, 활석, 우유 단백, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 및 용제, 예를 들면 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예를 들면 글리세롤 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약을 사용하는 경우의 투여량은, 대상 환자의 연령, 체중 또는 병태, 또는 의약의 제형 또는 투여 방법 등에 따라서도 다르지만, 성인 1일당, 이소류신 0.005 내지 5g/kg체중, 류신 0.01 내지 10g/kg체중, 발린 0.005 내지 5g/kg체중을 기준으로 한다.
일반 성인의 경우, 바람직하게는, 성인 1일당, 이소류신 0.01 내지 1g/kg체중, 류신 0.02 내지 2g/kg체중, 발린 0.01 내지 1g/kg체중이고, 보다 바람직하게는, 이소류신 0.02 내지 0.2g/kg체중, 류신 0.04 내지 0.4g/kg체중, 발린 0.02 내지 0.2g/kg체중이다. 아미노산의 전체량으로서는 1일당 0.01 내지 2g/kg체중 정도가 바람직하다. 상기 1일당의 양은 한번에, 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 투여의 시기로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 식전, 식후, 식간 중 어느 때일 수 있다. 또한, 투여 기간도 특별히 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 의약의 유효 성분인 측쇄 아미노산의 투여량(섭취량)에 관해서 산출할 때, 그 값은, 본 발명이 목적으로 하는 질환의 치료 또는 예방 등의 목적으로 사용되는 약제의 유효 성분의 양으로서 상기의 산정 방법이 결정되고 있기 때문에, 이것과는 다른 목적으로, 예를 들면 통상의 식생활의 필요로부터, 또는 다른 질환의 치료를 목적으로 하여 섭취 또는 투여되는 측쇄 아미노산에 관해서는, 상기 산정에 포함시킬 필요는 없다.
예를 들면, 통상의 식생활로부터 섭취되는 1일당 측쇄 아미노산의 양을, 상기 본 발명에 있어서의 유효 성분의 1일당의 투여량에서 공제하여 산정할 필요는 없다.
본 발명의 의약의 유효 성분인 이소류신, 류신 및 발린은, 각각이 단독 또는 임의의 조합으로 제제에 함유되어 있을 수 있으며, 또는 전체가 1종의 제제 중에 함유되어 있을 수 있다. 별도 제제화하여 투여하는 경우, 이들의 투여 경로, 투여 제형은 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 각각을 투여하는 시기도, 동시이거나 개별적일 수 있다. 따라서, 투여 제형, 투여 시기, 투여 경로 등은, 병용하는 약제의 종류나 효과에 따라서 적절하게 결정할 수 있다. 즉, 본 발명의 의약은, 다수의 측쇄 아미노산을 동시에 함유하는 제제일 수 있으며, 또한 각각을 별도 제제화하여 병용하는 것과 같은 병용제일 수 있다. 본 발명의 의약은, 이들 모든 형태의 의약을 포함하는 것이다. 특히, 동일 제제 중에 모든 측쇄 아미노산을 함유하는 형태가, 간편하게 투여할 수 있기 때문에 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「중량비」란, 제제 중의 각각의 성분의 중량의 비를 나타낸다. 예를 들면, 이소류신, 류신 및 발린의 각 유효 성분을 1개의 제제 중에 함유시킨 경우에는, 개개의 함유량의 비이고, 각 유효 성분의 각각을 단독으로 또는 임의의 조합으로 다수 제제 중에 함유시킨 경우에는, 각 제제에 함유되는 각 유효 성분의 중량의 비이다.
또한 본 발명에 있어서, 실제의 투여량의 비는, 투여 대상(즉, 환자)당의 각 유효 성분 1회 투여량 또는 1일 투여량의 비이다. 예를 들면, 이소류신, 류신 및 발린의 각 유효 성분을 1개의 제제 중에 포함시키고, 이를 투여 대상에 투여하는 경우에는, 중량비가 투여량비에 상당한다. 각 유효 성분을 단독 또는 임의의 조합으로 다수의 제제 중에 포함시켜 투여하는 경우에는, 1회 또는 1일 투여한 각 제제 중의 각 유효 성분의 합계량의 비가 중량비에 상당한다.
또한, 본 발명의 조성물은, 스테로이드약과 배합함으로써, 스테로이드약의 투여에 동반되는 근육 위축의 예방 또는 치료용의 배합제로 할 수도 있다. 본 발명의 조성물을 스테로이드약과 배합하는 경우, 본 발명의 조성물과 스테로이드약의 배합비는 각각 중량비로, 통상적으로 1 : 0.1 내지 1,000,000의 범위이고, 특히 바람직하게는 1 : 1 내지 1,000의 범위이다.
또한, 본 발명의 조성물은 식품의 형태로도 간편하게 사용할 수 있다. 식품으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 식품의 유효 성분, 즉 측쇄 아미노산을 포함하는 일반적인 식사 형태이면 어떠한 것이라도 사용될 수 있다. 예를 들면, 적당한 풍미를 가하여 드링크제, 예를 들면 청량 음료, 분말 음료로 할 수도 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 쥬스, 우유, 과자, 젤리, 요구르트, 사탕 등에 섞어 먹을 수 있다.
또한, 이러한 식품을, 보건 기능 식품 또는 식이보충제로서 제공하는 것도 가능하다. 이러한 보건 기능 식품에는, 특정 보건용 식품 및 영양 기능 식품 등도 포함된다. 특정 보건용 식품은, 예를 들면, 근육 위축의 억제 또는 스테로이드 치료에 동반되는 부작용 증상의 개선·억제 등, 특정한 보건의 목적을 기대할 수 있는 것을 표시할 수 있는 식품이다. 또한, 영양 기능 식품은, 1일당의 섭취 기준량에 포함되는 영양 성분량이, 국가가 규정한 상·하한치의 규격 기준에 적합한 경우 그 영양 성분의 기능의 표시를 할 수 있는 식품이다. 식이보충제에는, 소위 영양 보조 식품 또는 건강 보조 식품 등이 포함된다. 본 발명에 있어서, 특정 보건용 식품에는, 근육 위축의 억제, 스테로이드 치료에 동반되는 부작용 증상의 개선·억제 등의 용도에 사용하는 것이라는 표시를 붙인 식품, 또한, 이러한 용도에 사용하는 것이라는 취지를 기재한 서류(소위 효능서) 등을 패키지로서 포함하는 식품 등도 포함되는 것으로 한다.
또한, 본 발명의 조성물을 농후 유동식이나, 식품 보조제로서 이용하는 것도 가능하다. 식품 보조제로서 사용하는 경우, 예를 들면 정제, 캡슐, 산제, 과립, 현탁제, 츄어블제, 시럽제 등의 형태로 조제할 수 있다.
본 명세서에 있어서「식품 보조제」란, 식품으로서 섭취되는 것 이외에 영양을 보조할 목적으로 섭취되는 것을 말하며, 영양 보조제, 보조제 등도 여기에 포함된다.
또한 본 발명에 있어서「농후 유동식」이란, 1kcal/ml 정도의 농도로 조정되어 장기간의 단독 섭취에 의해서도 현저한 영양소의 과부족이 생기지 않도록, 각 영양소의 질적 구성이 충분히 고려되어 1일의 영양 소요량을 바탕으로 설계된 종합 영양 식품(액체상 식품)이다.
식품으로서 섭취하는 경우, 섭취량은 섭취 대상의 증상, 연령 또는 체중, 또는 식품의 형태 또는 섭취 방법 등에 따라서 다르지만, 성인 1일당, 이소류신 0.005 내지 5g/kg체중, 류신 0.01 내지 10g/kg체중, 발린 0.005 내지 5g/kg체중을 기준으로 한다.
일반 성인의 경우, 바람직하게는, 성인 1일당, 이소류신 0.01 내지 1g/kg체중, 류신 0.02 내지 2g/kg체중, 발린 0.01 내지 1g/kg체중, 보다 바람직하게는, 이소류신 0.02 내지 0.2g/kg체중, 류신 0.04 내지 0.4g/kg체중, 발린 0.02 내지 0.2g/kg체중이고, 아미노산의 전체량으로서는 1일당 0.01 내지 2g/kg체중 정도가 바람직하다. 본 발명의 식품은, 상기 1일당의 양을 한번에, 또는 수회로 나누어 섭취할 수 있다. 식품의 형태, 섭취 방법, 섭취 기간 등은 특별히 한정되지 않는다.
이소류신, 류신, 및 발린은 이미, 의약·식품 분야에서 널리 사용되고 있으며, 안전성은 확립되어 있다. 예를 들면, 이러한 아미노산을 1 : 2 : 1.2의 중량비로 함유하는 제제의 급성 독성(LD50)은, 마우스에 경구 투여하는 경우라도, 10g/kg 이상이다.
본 발명의 다른 형태로서, 본 발명의 근육 위축 관련 유전자 발현 억제용 조성물 또는 스테로이드 치료에 있어서의 부작용 개선·억제용 조성물을 제조하기 위한, 이소류신, 류신 및 발린의 사용을 들 수 있다. 당해 조성물의 적합한 범위는 상기한 것과 동일하다.
또 다른 형태로서, 이소류신, 류신 및 발린의 유효량을, 투여 대상에 투여하는 것을 포함하는, 근육 위축 관련 유전자 발현의 억제 방법 또는 스테로이드 치료에 있어서의 부작용의 개선 또는 억제 방법을 들 수 있다. 유효 성분의 유효량 등의 적합 범위는 상기한 것과 동일하다.
또한 본 발명의 다른 실시형태에서는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종류의 측쇄 아미노산을 유효 성분으로 하는 조성물을, 근육 위축의 억제 또는 스테로이드 치료에 동반되는 부작용 증상의 개선·억제에 사용할 수 있으며, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 기재물을 포함하는, 상업용 패키지를 제공한다.
본 명세서 중에서 열거된 특허 및 특허출원 명세서를 포함하는 모든 간행물에 기재된 내용은, 본 명세서에서의 인용에 의해, 그 전부가 명시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 도입되는 것이다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 단순한 예시에 지나지 않으며, 본 발명의 범위를 조금도 한정하는 것이 아니다.
(실시예 1) 덱사메타손 투여 래트에 있어서의 BCAA의 근육 위축 예방 효과
래트(SD; 10-11주령)에 5일간 덱사메타손(600㎍/kg)을 연속으로 복강내 투여하였다. 이소류신, 류신 및 발린(1 : 2 : 1.2의 중량비)의 배합물(BCAA) 투여군은 0.75g/kg을 경구 투여로 동시에 5일간 연속 투여하였다. 비히클군은 증류수를 동일하게 경구 연속 투여하였다.
5일째에 부검하여, 섭이량·체중 추이·근육 중량·악력 계측 장치를 사용한 근력 기능 평가·혈당치·혈장 인슐린 수치의 해석을 실시하였다.
대조군은 페어 피딩(pair feeding)한 정상 래트를 사용하였다.
비히클군과 비교하여 BCAA 투여군에 있어서 체중 감소·섭이량 감소의 억제가 확인되었다(도 1). 근육 중량의 감소도 억제되었다(도 2). 또한 악력도 BCAA 투여군에 있어서 유의적으로 강하고, 근육 기능 개선이 확인되었다(도 3). 덱사메타손 투여에 의해서 혈당치, 인슐린 수치 모두 상승하였지만, BCAA를 투여함으로써 시정되었다(도 4, 5).
(실시예 2) 덱사메타손 투여 래트에 있어서의 BCAA의 근육 위축 치료 효과
래트(SD; 10-11주령)에 5일간 덱사메타손(600㎍/kg)을 연속으로 복강내 투여하여 근육 위축을 발증시켰다. 덱사메타손 투여를 중지한 6일째, 7일째에 BCAA를 0.75g/kg을 경구 투여하여 근육 위축에 대한 치료 효과를 검토하였다. 비히클군은 증류수를 동일하게 경구 연속 투여하였다.
6, 7일째에 부검하여 근육 중량의 해석을 실시하였다. R1, R2는, 각각 회복기(recover; R)의 1, 2일째이고, 덱사메타손 투여를 중지한 6일째, 7일째의 의미이다.
비히클군과 비교하여 BCAA 투여군에서는 근육 중량의 회복이 빨랐다(도 6).
(실시예 3) 덱사메타손 투여 래트에 있어서의 BCAA의 골다공증 예방 효과
래트(SD; 10-11주령)에 1.5개월간 덱사메타손(600㎍ /kg)을 연속으로 복강내 투여하였다. 이소류신, 류신 및 발린(9 : 7 : 6의 중량비)의 배합물(BCAA) 투여군은 0.75g/kg을 경구 투여로 동시에 1.5개월간 연속 투여하였다. 비히클군은 증류수를 동일하게 경구 연속 투여하였다.
1.5개월째에 부검하여, 혈장 ALP값의 해석을 실시하였다. 골 대사 회전이 높은 경우에 혈장 ALP값이 높은 값을 나타내는 것이 알려져 있다.
비히클군과 비교하여 BCAA 투여군에서는 혈장 ALP값이 낮은 값을 나타내었 다. (도 7).
(실시예 4) 덱사메타손 투여 래트에 있어서의 측쇄 아미노산의 근육 위축 예방 효과
래트(SD; 10-11주령)에 5일간 덱사메타손(600㎍/kg)을 연속으로 복강내 투여하여 근육 위축을 발증시켰다. 이소류신, 류신 및 발린(1 : 2 : 1.2의 중량비)의 배합물 투여군(도면 중 BCAA라고 기재하고, 이하 BCAA 투여군이라고 기재한다)에는, 0.75g/kg의 상기 BCAA를 경구 투여에 의해, 동시에, 5일간 연속 투여하였다. 비히클군은 증류수를 동일하게 경구 연속 투여하였다. 5일째에 부검하여, 5일간의 섭이량·체중 추이·근육 중량을 측정하는 동시에, 자체 공지의 방법에 의해 근육내 위축 유전자 발현량의 해석을 실시하였다.
즉, ISOGEN[제조원: NIPPON GENE]을 사용하여 골격근으로부터 추출한 RNA를 주형으로, 슈퍼스크립트(SuperScript) III[제조원: Invitrogen]를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 2.5ng의 cDNA와 Atrogin-1 및 MuRF-1의 각 프라이머(하기 표 1 참조)와 power cyber green[제조원: Applied Biosystems]을 혼합하여, 실시간 RT-PCR법에 의해, 시험 샘플 중에 존재하는 근육 위축 관련 유전자(Atrogin-1, MuRF-1, Myostatin, FOX01, FOXO3a, FOXO4, REDD1 및 KLF15)의 발현량을 대조군을 1로 하여, 상대적으로 정량 해석하였다.
대조군에는, 페어 피딩(pair feeding)한 정상 래트를 사용하였다.
유전자명 5'-프라이머 3'-프라이머
atrogin-1 AGCGCTTCTTGGATGAGAAA (서열번호 1) TCTTGGCTGCAACATCGTAG (서열번호 2)
MuRF-1 CCAGGTGAAGGAGGAACTGA (서열번호 3) CTCCTGCTCCTGAGTGATCC (서열번호 4)
Myostatin ACGCTACCACGGAAACAATC (서열번호 5) GGAGTCTTGACGGCTCTCAG (서열번호 6)
Foxo 1 CGGCCAATCCAGCATGAGCCC (서열번호 7) GTGGGGAGGAGAGTCAGAAGTC (서열번호 8)
Foxo 3a GCTCCACCACCAGCACCAAACC (서열번호 9) CGAGAGGGTTTGCATAGACTGGC (서열번호 10)
Foxo 4 GCCATGACAGAATGCCTCAGGATC (서열번호 11) GGCTCAAAGTTGAAGTCCAGTCCC (서열번호 12)
REDD1 TAGTGCCCACCTTTCAGTTG (서열번호 13) GTCAGGGACTGGCTGTAACC (서열번호 14)
KLF15 CTGCAGCAAGATGTACACCAA (서열번호 15) TCATCTGAGCGTGAAAACCTC (서열번호 16)
래트로의 덱사메타손 투여에 의해, 체중이나 섭이량이 감소되고, 프로테오솜 분해 유발 유전자인 atrogin-1, MuRF-1 및 Myostatin이 발현 유도되어 근육 위축이 일어나는 결과, 근육량이 감소되는 것이 알려져 있다[참조: Endocrinology 146: 1789-1797(2005), Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 287: E591-E601(2004)].
비히클군에서는 체중이나 섭이량의 감소가 확인되었지만, BCAA 투여군에 있어서는, 이러한 감소가 억제되었다(도 8). 또한, BCAA 투여군에서는, 비히클군과 비교하여 근육 중량의 감소가 억제되었다(도 9). 또한, BCAA 투여군에서는, 근육 위축 관련 유전자 atrogin-1과 MuRF-1 및 근육의 음성 성장 인자인 Myostatin의 발현, 및 위축 관련 유전자의 FOXO1, FOXO3a, FOXO4, REDD1 및 KLF15 유전자도 억제되었다(도 10 내지 13).
(실시예 5) 덱사메타손 투여 래트에 있어서의 BCAA의 근육 위축 치료 효과
래트(SD; 10-11주령)에 5일간 덱사메타손(600㎍/kg)을 연속으로 복강내 투여하여 근육 위축을 발증시켰다. 덱사메타손 투여를 중지한 6일째, 7일째에 이소류신, 류신 및 발린(1 : 2 : 1.2의 중량비)의 배합물 0.75g/kg을 경구 투여하여, 근육 위축에 대한 치료 효과를 검토하였다. 비히클군에서는 증류수를 동일하게 경구 연속 투여하였다. 6, 7일째에 부검하여, 섭이량·체중·근육 중량·근육 위축 유전자 발현량의 해석을 실시하였다. R1, R2는, 각각 회복기(recover; R)의 1, 2일째이고, 덱사메타손 투여를 중지한 6일째, 7일째라는 의미이다.
비히클군과 비교하여, BCAA 투여군에서는, 체중 감소나 섭이량 감소의 회복의 정도는 약하였음(도 14)에도 불구하고, 근육 중량의 회복의 정도는 높았다(도 15). 또한, 상기 실시간 PCR법에 의해 근육 위축 유전자의 발현량을 정량 해석한 결과, BCAA 투여군에서는, 근육 위축 유전자 atrogin-1과 MuRF-1의 발현도 현저히 억제되었다(도 16).
이상의 결과, BCAA 투여에 의한 근육 중량의 회복은, 섭이량의 증가에 의한 회복이라고 하기 보다도, 근육 위축 유전자의 발현이 억제된 결과, 근육 위축이 억제되는 것에 의한 것이 분명해졌다.
(실시예 6) 5/6 신장 적출 래트에 있어서의 BCAA의 근육 위축 유전자 발현 억제
래트(WKY; 7-9주령)를 5/6 신장 적출 수술을 하여, 신부전 모델 래트를 만들어 내었다. 상기 모델 래트에 BCAA를 투여한 군과 투여하지 않은 군과 모의 수술만 한 군(sham)의 3군에 있어서 상기 실시간 PCR법에 의해 근육 위축 유전자의 발현을 해석하였다. BCAA를 투여하지 않은 신부전 모델 래트군에서는, 근육 위축 유전자 atrogin-1과 MuRF-1의 발현이 sham 군과 비교하여 증가하였다. 이에 대하여 BCAA 투여군에서는, atrogin-1과 MuRF-1의 발현을 sham군 정도까지 억제하였다(도 17). 또한, 도 17에서는, sham 군 중의 1례의 값을 1.0으로 하고, 각 군의 상대치의 평균을 플롯하였다.
이상의 결과로부터, 신부전에 기인하는 근육 위축 유전자 발현 증가에 대해서도 BCAA는 억제 효과를 갖는 것이 분명해졌다.
이상, 본 발명의 구체적인 형태의 몇가지를 상세하게 설명하였지만, 당업자라면, 나타낸 특정한 형태에, 본 발명의 교시와 이점으로부터 실질적으로 일탈하지 않는 범위에서 여러 가지의 수정과 변경을 하는 것이 가능하다. 따라서, 이와 같은 수정 및 변경도, 전부 청구의 범위에서 청구되는 본 발명의 정신과 범위내에 포함되는 것이다.
본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허출원2006-335057 및 일본 특허출원2006-335059를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 출원에 전부 포함되는 것이다.
<110> Ajinomoto Co., Inc. <120> Composition for amelioration/prevention of adverse side effect in steroid therapy <130> 091142 <150> JP 2006-335057 <151> 2006-12-12 <150> JP 2006-335059 <151> 2006-12-12 <160> 16 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of atrogin-1 <400> 1 agcgcttctt ggatgagaaa 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of atrogin-1 <400> 2 tcttggctgc aacatcgtag 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of MuRF-1 <400> 3 ccaggtgaag gaggaactga 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of MuRF-1 <400> 4 ctcctgctcc tgagtgatcc 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of Myostatin <400> 5 acgctaccac ggaaacaatc 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of Myostatin <400> 6 ggagtcttga cggctctcag 20 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of Foxo 1 <400> 7 cggccaatcc agcatgagcc c 21 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of Foxo 1 <400> 8 gtggggagga gagtcagaag tc 22 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of Foxo 3a <400> 9 gctccaccac cagcaccaaa cc 22 <210> 10 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of Foxo 3a <400> 10 cgagagggtt tgcatagact ggc 23 <210> 11 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of Foxo 4 <400> 11 gccatgacag aatgcctcag gatc 24 <210> 12 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of Foxo 4 <400> 12 ggctcaaagt tgaagtccag tccc 24 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of REDD1 <400> 13 tagtgcccac ctttcagttg 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of REDD1 <400> 14 gtcagggact ggctgtaacc 20 <210> 15 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 5'-primer of KLF15 <400> 15 ctgcagcaag atgtacacca a 21 <210> 16 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> 3'-primer of KLF15 <400> 16 tcatctgagc gtgaaaacct c 21

Claims (23)

  1. 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로 하는, 스테로이드 치료에 있어서의 부작용 개선·억제용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 스테로이드 치료에 동반되는 부작용이, 근육 위축, 근력 기능 저하, 근육통, 관절통, 내당능 이상, 식욕 저하, 체중 감소, 골 대사 저하, 면역력 저하 및 역피로감으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 근육 위축이 근육 위축 관련 유전자의 발현이 항진된 것인, 조성물.
  4. 이소류신, 류신 및 발린을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는, 근육 위축 관련 유전자 발현 억제용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축을 억제하는 것인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진이, 글루코코르티코이드 과잉에 동반되는 것인, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진이, 신부전에 동반되는 것인, 조성물.
  8. 제3항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 근육 위축 관련 유전자가, atrogin-1 유전자, MuRF-1 유전자, myostatin 유전자, FOXO1 유전자, FOXO3a 유전자, FOXO4 유전자, REDD1 유전자 및 KLF15 유전자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린을 1회 섭취량으로서 1g 이상 함유하는 것인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비가, 1 : 1.5 내지 2.5 : 0.8 내지 1.7인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 스테로이드약과 병용되는 것인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 식품인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 식품이 보건 기능 식품 또는 식이보충제인, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 보건 기능 식품이 특정 보건용 식품 또는 영양 기능 식품인, 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 식품이 농후 유동식인, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 제조하기 위한, 이소류신, 류신 및 발린의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비가, 1 : 1.5 내지 2.5 : 0.8 내지 1.7인, 용도.
  19. 이소류신, 류신 및 발린의 유효량을, 투여 대상에 투여하는 것을 포함하는, 스테로이드 치료에 있어서의 부작용의 개선 또는 억제 방법.
  20. 이소류신, 류신 및 발린의 유효량을 투여 대상에 투여하는 것을 포함하는, 근육 위축 유전자 발현의 억제 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린을 1회 섭취량으로서 1g 이상 함유하는 것인, 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 이소류신, 류신 및 발린의 중량비가, 1 : 1.5 내지 2.5 : 0.8 내지 1.7인, 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물, 및 당해 조성물을 스테로이드 치료에 있어서의 부작용의 개선 또는 억제 또는 근육 위축 관련 유전자의 발현 항진에 동반되는 근육 위축의 억제에 사용할 수 있는 것, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 기재물을 포함하는, 상업용 패키지.
KR1020097014368A 2006-12-12 2007-12-12 스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 개선·억제용 조성물 KR101477480B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006335059 2006-12-12
JPJP-P-2006-335059 2006-12-12
JP2006335057 2006-12-12
JPJP-P-2006-335057 2006-12-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090097922A true KR20090097922A (ko) 2009-09-16
KR101477480B1 KR101477480B1 (ko) 2014-12-30

Family

ID=39511680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097014368A KR101477480B1 (ko) 2006-12-12 2007-12-12 스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 개선·억제용 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20090291928A1 (ko)
EP (2) EP2108367B1 (ko)
JP (3) JP5293189B2 (ko)
KR (1) KR101477480B1 (ko)
CN (1) CN103120655B (ko)
WO (1) WO2008072663A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9381171B2 (en) 2013-12-19 2016-07-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Composition including dapsone for preventing or treating side effect of steroid in subject and use of the composition
WO2021060884A1 (ko) * 2019-09-24 2021-04-01 마이오텍사이언스 주식회사 비천연 아미노산 유도체를 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008072663A1 (ja) * 2006-12-12 2008-06-19 Ajinomoto Co., Inc. ステロイド療法における副作用の改善・抑制用組成物
JP5858929B2 (ja) * 2010-01-15 2016-02-10 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｄｅｘおよびｇｄｆ８を用いたスクリーニングアッセイ
WO2012147901A1 (ja) * 2011-04-28 2012-11-01 味の素株式会社 抗癌剤副作用改善用組成物
WO2013118773A1 (ja) 2012-02-06 2013-08-15 味の素株式会社 特発性炎症性筋疾患の予防又は治療剤
US10034848B2 (en) * 2014-11-03 2018-07-31 Academia Sinica Increase of protein synthesis ameliorates synaptopathy-related neurological disorders
KR102255308B1 (ko) 2014-11-18 2021-05-24 삼성전자주식회사 아세틸살리실산을 포함하는 개체의 스테로이드 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 그의 용도
CN105853421B (zh) * 2015-01-22 2019-02-05 北京大学 FoxO1选择性抑制剂AS1842856的新用途
KR20160116872A (ko) 2015-03-31 2016-10-10 (주)아모레퍼시픽 코지산 유도체를 유효성분으로 포함하는 FoxO3a 유전자 활성화용 조성물
US20180015122A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Companion Supplements, LLC Pharmaceutical composition effective in preventing adverse effects associated with the use of glucocorticoids
JP7125106B2 (ja) * 2018-08-10 2022-08-24 学校法人東京医科大学 ＭｕＲＦ－１発現抑制剤、およびミオパチー治療薬
KR102162571B1 (ko) 2018-12-10 2020-10-08 경희대학교 산학협력단 지골피의 스테로이드 부작용 개선 효과

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07118150A (ja) * 1993-08-31 1995-05-09 Yoshiaki Akiyama 分枝鎖アミノ酸を有効成分とする、呈味の調整された経口投与薬
JP2000026289A (ja) * 1998-07-01 2000-01-25 Crescendo Corporation:Kk 分岐鎖アミノ酸による筋肉痛・筋肉のこり、はりへの効果
JP2000026290A (ja) * 1998-07-07 2000-01-25 Crescendo Corporation:Kk 分岐鎖アミノ酸による筋力維持
CN101108001B (zh) * 2002-12-26 2011-12-14 味之素株式会社 保健功能食品
JP2007055900A (ja) 2003-12-15 2007-03-08 Ajinomoto Co Inc 炎症性疾患の治療及び予防用医薬組成物
JPWO2005094813A1 (ja) * 2004-03-31 2008-02-14 味の素株式会社 腎疾患用薬剤
JP4815752B2 (ja) * 2004-04-01 2011-11-16 味の素株式会社 アミノ酸含有飲食品
US20050277624A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Nigel Cook Use of corticosteroids alone or in conjunction with nutritional therapy to reduce stress in animals
JP2006335057A (ja) 2005-05-30 2006-12-14 Yoshio Ushiku 加硫ゴムの再利用への加工法
JP2006335059A (ja) 2005-06-02 2006-12-14 Ichiro Takase ダイエット記録用紙
WO2008072663A1 (ja) * 2006-12-12 2008-06-19 Ajinomoto Co., Inc. ステロイド療法における副作用の改善・抑制用組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9381171B2 (en) 2013-12-19 2016-07-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Composition including dapsone for preventing or treating side effect of steroid in subject and use of the composition
WO2021060884A1 (ko) * 2019-09-24 2021-04-01 마이오텍사이언스 주식회사 비천연 아미노산 유도체를 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20090291928A1 (en) 2009-11-26
CN103120655B (zh) 2016-06-01
JPWO2008072663A1 (ja) 2010-04-02
JP2013216671A (ja) 2013-10-24
JP5293189B2 (ja) 2013-09-18
EP2108367B1 (en) 2017-05-31
EP2606882A1 (en) 2013-06-26
EP2108367A1 (en) 2009-10-14
EP2108367A4 (en) 2010-03-03
JP6034248B2 (ja) 2016-11-30
WO2008072663A1 (ja) 2008-06-19
JP2015166352A (ja) 2015-09-24
KR101477480B1 (ko) 2014-12-30
CN103120655A (zh) 2013-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090097922A (ko) 스테로이드 요법에 있어서의 부작용의 개선·억제용 조성물
JP6942165B2 (ja) ケルセチン配糖体を含有する筋萎縮抑制剤
US8927033B2 (en) Hyperlipemia-ameliorating agent, anemia-ameliorating composition, uric-acid-level-reducing composition, and food or beverage
AU2019203595B2 (en) Compositions and methods of use of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) for decreasing fat mass
AU2014413288B2 (en) Use of composition containing iron (II) amino acid chelate in preparing drug for regulating and controlling fat metabolism
US20200261392A1 (en) Method of treatment
US20210353659A1 (en) Composition for preventing or treating muscular diseases, or for improving muscular functions, containing gagnlioside
KR20120058047A (ko) 스핑고신-1-포스페이트（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ） 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP3006027A1 (en) Compositions comprising amino acids for use in the treatment of systemic inflammation state associated to stroke in patients with dysphagia
WO2019046659A1 (en) COMPOSITION AND METHOD FOR INCREASING SERIAL ADIPONECTIN AND REDUCING THE LIPID RESERVES OF THE ORGANISM
CN101600423A (zh) 用于改善/预防类固醇治疗中的不利副作用的组合物
KR101613252B1 (ko) 아르기나아제 억제제를 함유하는 비만 및 지방간 예방 또는 치료용 조성물
JP7271016B2 (ja) 骨損失疾患の予防、改善または治療のためのｃｈｐ（シクロ－ヒスプロ）および副甲状腺ホルモンを含む組成物の用途
EP2556828B1 (en) Composition for amelioration of hypoalbuminemia
JP6374682B2 (ja) 筋萎縮抑制剤
JP2017515830A (ja) ７−ヒドロキシマタイレシノールを含む組成物
JP2013136531A (ja) アディポネクチン産生促進剤
KR20200082262A (ko) 발아 콩 배아 추출물을 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20150131477A (ko) 설포라판 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171117

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181129

Year of fee payment: 5