JP2015163641A - 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 - Google Patents
薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015163641A JP2015163641A JP2015112969A JP2015112969A JP2015163641A JP 2015163641 A JP2015163641 A JP 2015163641A JP 2015112969 A JP2015112969 A JP 2015112969A JP 2015112969 A JP2015112969 A JP 2015112969A JP 2015163641 A JP2015163641 A JP 2015163641A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tumor
- cells
- biologically active
- brain
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【解決手段】アプロチニン、生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、およびこれらの生物学的に活性な類似体、誘導体、または断片からなる群より選択される担体と、標識または薬物とを含む複合体の使用。
【選択図】なし
Description
本発明は、薬物の効力を増加するためおよび化合物の薬物動態を改変するための、担体複合体、薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。より詳しくは、本発明は、本明細書に記述される担体を含む複合体ならびに癌の処置および診断におけるそれらの使用に関する。
原発腫瘍の処置における臨床の進歩は遅く、これらの腫瘍に関連する問題の一つは抗癌薬に対する腫瘍の反応が弱いことである。化学療法および免疫療法の有効性は、癌細胞における固有のまたは後天的な多剤耐性(MDR)表現型によって損なわれている。MDR表現型に関係する一つのメカニズムは、MDR1発現細胞から様々な抗癌薬を押し出す膜輸送体であるP糖タンパク質(P-gp)の発現によって引き起こされる。P-gpはまた腎臓、肝臓、および腸管のような大多数の通常の分泌組織において発現される。この流出ポンプは、脳毛細管において強く発現され、その発現は管腔の内側を覆う内皮細胞の管腔膜に主に局在する。ヒトにおいて、P-gpは、二つのMDR遺伝子、すなわちMDR1およびMDR3によってコードされる。ヒトMDR1遺伝子によってコードされるP-gpは、耐性表現型を付与するが、ヒトMDR3遺伝子によってコードされるP-gpはそうではない。このように、P-gpは脳からまたは癌細胞から薬物を押し出すことによって、それらが細胞障害性濃度に達することを妨害することによって薬物の流入を制限する監視者のように見えるかもしれない。
- アプロチニン(配列番号:98)、
- アプロチニン類似体
- 配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含んでもよい(または本質的にそれからなってもよい)アプロチニン断片、
- 配列番号:1の生物学的に活性な類似体、
- 配列番号:1の生物学的に活性な断片、および
- 配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片。
- 配列番号:1において定義されたアミノ酸配列を含んでもよいアプロチニン断片、
- 配列番号:1の生物学的に活性な類似体、
- 配列番号:1の生物学的に活性な断片、および
- 配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片。
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも35%の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体、
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも40%の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体、
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体、
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも60%の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体、
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体、
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも80%の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体、
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体、
- 配列番号:1のアミノ酸配列と少なくとも95%(すなわち、96%、97%、98%、99%、および100%)の同一性を含んでもよい配列番号:1類似体。
a)アプロチニン、生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、およびこれらの生物学的に活性な類似体、誘導体または断片と、標識または細胞の成長を低減させることができる小分子薬とを含んでもよい複合体、ならびに
b)薬学的に許容される担体
を含んでもよい。
a)アプロチニン、生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、およびこれらの生物学的に活性な類似体、誘導体または断片と、小分子薬または標識とを含んでもよい複合体、
b)薬学的に許容される担体、ならびに
c)可溶化剤
を含んでもよい薬学的組成物を提供する。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)
(2)中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)
(3)酸性:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)
(5)鎖の方向に影響を及ぼす残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro);および芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)。
のようなクニッツ(Kunitz)ドメインに由来するペプチドが含まれてもよい。
- アミノ酸19個またはそれ未満の長さに関して、本明細書においてそれぞれのおよびあらゆる個々の長さ、たとえば18、17、15、10、5個等の長さを特異的に組み入れると理解されるべきである。したがって、特に明記していなければ、本明細書において言及されるあらゆる範囲は、含めるものとして理解すべきである。たとえば、表現においてアミノ酸5〜19個の長さは、5および19個を含むとされる;
- および配列、長さ、濃度、要素等のような他のパラメータに関しても同様である。
Angiopep-1および-2は、本明細書において試験されたアプロチニン由来ペプチドの二つの非制限的な例示的な態様を表す(図1)。本発明の担体に複合した分子または化合物の非制限的な例示的な態様を表すタキソールは、イチイの木の樹皮および針状葉から単離されたこの天然化合物が、非常に有効な化学療法剤であることから候補抗癌薬として選択された。その上、この化合物は卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、およびカポジ肉腫に関して米国食品医薬品局(FDA)によって承認されており、よく特徴付けのなされた抗癌薬である。
インビトロ細胞増殖アッセイに関してU87またはA549細胞2.5〜5×104個を、10%血清を有する培地の最終容量1 mlにおいて24ウェル組織培養マイクロプレートにおいて播種して、37℃および5%CO2において24時間インキュベートした。次に培地を無血清培地に交換して終夜インキュベートした。翌朝、薬物をジメチルスルホキシド(DMSO)に新たに溶解して、培地を、異なる濃度の薬物を含む完全な培地に1試料あたり3個ずつ交換した。DMSOの最終濃度は0.1%であった。用いた対照は、細胞を加えて薬物を加えなかったマイクロプレートウェルである。細胞を37℃および5%CO2において48〜72時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を[3H]-チミジン(1μCi/アッセイ)を含む完全な培地1 mlと交換した。プレートを37℃および5%CO2において4時間インキュベートした。培地を除去して、細胞を37℃に加温したPBSによって洗浄した。細胞をエタノール:酢酸混合物(3:1)によって固定して、水によって洗浄し、10%氷冷TCA(トリクロロ酢酸)によって3回沈殿させた。最後に、PCA(過塩素酸)500μlをウェルに加えて、マイクロプレートを65℃で30分間加熱して75℃で30分間加熱した。各ウェルの内容物を、シンチレーションカクテル10 mlを有するシンチレーションバイアルに移して、活性をPackardの液体シンチレーションカウンターTri-CarbにおいてCPM(1分間あたりのカウント数)で測定した。
ペプチドを、Sigmaのヨードビーズを用いる標準的な技法によってヨウ素化した。Angiopep-1およびAngiopep-2はいずれも、0.1 Mリン酸緩衝液、pH 6.5(PB)において希釈した。各タンパク質に関してヨードビーズ2個を用いた。これらのビーズをWhatman濾紙上でPB 3 mlによって2回洗浄して、PB 60μlに浮遊させた。Amersham-Pharmacia biotechの125I(1 mCi)をビーズ浮遊液に室温で5分間加えた。それぞれのヨウ素化は、ペプチド(100μg)を加えることによって開始した。室温で10分間インキュベートした後、遊離のヨウ素をHPLCによって除去した。
腫瘍の成長に及ぼすタキソール複合体および製剤の有効性を推定するために、本発明者らは、皮下神経膠芽腫モデルを開発した。このモデルにおいて、1%メチルセルロースを含む血清を含まない細胞培地100 μl中に細胞2.5×106個をマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍は明らかに目に見え、ノギスを用いて測定することができた。次に、推定される腫瘍容積を時間の関数としてプロットした。
マウス脳毛細管の管腔側への[125I]-ペプチドの取り込みは、マウス脳における薬物取り込み試験に関して本発明者らの研究室において採用されたインサイチュー脳灌流法を用いて測定した。簡単に説明すると、ケタミン/キシラジン(140/8 mg/kg i.p.)麻酔マウスの右総頸動脈を露出して、後頭動脈に対して吻側の総頸動脈分岐レベルで結紮した。総頸動脈の吻側に、ヘパリン(25 U/ml)を充填したポリエチレンチューブをカテーテルにより挿入して、26ゲージ針を留置した。灌流液(95%O2および5%CO2を通気したpH 7.4のクレブス/重炭酸緩衝液における[125I]-ペプチドまたは[14C]-イヌリン)を含むシリンジを注入ポンプ(Harvard pump PHD 2000; Harvard Apparatus)に留置して、カテーテルに接続した。灌流の前に、心室を切断することによって反対側の血流の関与を消失させた。脳を、流速1.15 ml/分で表記の時間還流した。14.5分間還流した後、脳をさらにクレブス緩衝液によって60秒間還流して、過剰量の[125I]-タンパク質を洗浄した。次に、マウスを断頭して、灌流を終了させ、右半球を氷中に単離してから、毛細管を枯渇させた。ホモジネート、上清、沈降物、および灌流液のアリコートを採取してTCA沈殿によって[125I]-複合体におけるその含有量を測定し、見かけの分布容積を評価した。
複合体の調製
ビンクリスチン、エトポシド、およびドキソルビシンのような様々な薬物に対する耐性はP-gp(MDR1)の過剰発現によって媒介されることから(図2)、この流出ポンプを迂回するいかなる方法も、様々な癌のタイプに及ぼすこれらの薬物の作用を増強する可能性がある。したがって、P-gpの迂回はP-gpによって媒介される耐性に関連する薬物の効力を増加させるために有用となる可能性がある。したがって、本明細書において記述される担体を、そのP-gpの迂回能に関して試験した。
タキソール-Angiopep-2複合体のインサイチュー脳灌流
インビボでのAngiopepの脳の取り込みを評価するために、マウス脳実質への[125I]-Angiopepの初回輸送速度を、本明細書に記述されるインサイチュー脳灌流を用いて測定した。マウス脳を[125I]-Angiopep-2または[14C]-イヌリンのいずれかによって表記の時間灌流した。灌流後、脳をリンゲル液によってさらに60秒間灌流して、過剰量の放射標識分子を洗浄した後、右半球を氷中で単離した後毛細管枯渇を行った。ホモジネート、上清、沈殿物、および灌流液のアリコートを採取して、[125I]-Angiopep-2または[14C]-イヌリンにおけるその含有量を測定した。これらの分子の脳実質への蓄積に関して得られた結果を図6に示す。[125I]-Angiopep-2の蓄積は時間の関数として増加して、血管マーカー[14C]-イヌリンの蓄積より高い。
細胞成長に及ぼす複合体の効果
インビトロアッセイにおいて、タキソール(非複合)は、本明細書において神経膠芽腫細胞(U-87)の増殖を約10 nM付近のIC50値によって遮断することが示された(図8)。本明細書において記述された担体と複合したタキソール複合体の様々な細胞株の増殖に及ぼす効果を評価して。非複合タキソール(タキソールと呼ばれる)と比較した。表3において示されるように、タキソール-Angiopep-2(TxlAn2)複合体に関して得られたIC50は、多くの癌細胞において非複合タキソールの値と非常に類似であった。ラット脳の内皮細胞(RBE4)は、調べた癌細胞株より感度が低かった。全体的に、これらの結果はインビトロで細胞増殖を遮断する複合体の効力が非複合タキソールと非常に類似であることを示している。比較目的のために、得られた結果をタキソール濃度に関して表記した。
複合体によるP-gpの迂回
本発明の複合体がP-gp基質であるか否かを決定するために、MDCK細胞にヒトMDR1(MDCK-MDR1)を安定にトランスフェクトして、非複合抗癌薬または本発明の複合体と共にインキュベートした。第一の実験において、MDCK-MDR1細胞を、P-gp競合的阻害剤である10μMシクロスポリンA(CsA)の存在下または非存在下で3H-ビンブラスチン(3H-VBL)、ローダミン、3H-タキソール、125I-タキソール-Angiopep-1(125I-TxlAn1)、125I-タキソール-Angiopep-2(125I-TxlAn2)と共に37℃で1時間インキュベートした(図9A)。インキュベーション後、細胞を洗浄して、細胞内での放射活性の蓄積または細胞内蛍光を定量した。これらの薬物の蓄積の増加を、CsAの非存在下で測定したそのそれぞれの対照と比較してx倍として表記する。このように、各薬物の対照値を1倍に設定した。
複合体の分布および薬物動態
薬物の分布に及ぼす薬物と担体との複合の影響を、3H-タキソール(5 mg/kg)、または125I-タキソール-Angiopep-1(TxlAn-1)(10 mg/kg、タキソール5 mg/kgと同等)のいずれかをマウスに投与することによって評価した。非複合抗癌薬および複合体をボーラスとしてマウスに静脈内(i.v.)注射した。組織を異なる時間に採取して(0.25、0.5、1および4時間)ホモジナイズした。3H-タキソールの量を定量するために、組織ホモジネートを組織可溶化剤(可溶性)によって消化して、液体シンチレーター10 mlを試料に加えた。TCA沈殿後に、異なる組織における125I-標識複合体の量を測定した。したがって、組織に関連する放射活性が定量された。曲線下面積(AUC0-4)をプリズムソフトウェアを用いて推定して、異なる組織に関してプロットした(図10)。図10Aの結果は、複合体に関して得られたAUC0-4値が、非複合薬と比較してこれらの組織における複合体の高い蓄積を示す、脳、腎臓、肝臓、および眼を含む様々な組織におけるタキソールの値より高いことを示している。より詳しくは、図10Bにおいて表された結果は肺における複合体の蓄積が非複合薬よりかなり高いことを示している。
インビボでの腫瘍成長の阻害(U-87)
次に、複合体の腫瘍成長阻害能をインビボモデルにおいて評価した(図13)。したがって、U-87細胞をマウスの右脇腹の皮下に埋め込んで、移植後3日目にマウスに溶媒(DMSO/リンゲル:80/20;対照)、タキソール(5 mg/kg)、またはタキソール-Angiopep-2(10 mg/kg;タキソール5 mg/kgと同等(タキソール:Angiopep-2は3:1))を注射した。本発明者らは、腫瘍の成長阻害が、非複合抗癌薬を処置したマウスより複合体を処置したマウスにおいて顕著であることを観察した。
複合体の作用機序
図14において、肺癌細胞(NCI-H460)を遊離のタキソール(30 nM)またはTxAn2複合体(10 nM;30 nMタキソールと同等)のいずれかと共に24時間インキュベートした。FITCに連結した二次抗体を用いて細胞をβ-チューブリンに関して標識した。可視モードおよび蛍光モードで写真を撮影した。これらの結果は、タキソールおよびタキソール-Angiopep複合体が、その重合化に至るβ-チューブリンに対して類似の効果を有することを示している。その上、図15において示されるように、タキソールおよびタキソール-Angiopep複合体の付加は、G2/M期におけるNCI-H460細胞の遮断を誘発する。β-チューブリンの重合化および細胞周期に関して得られた結果は、TxlAn複合体が、癌細胞に対してタキソールと類似の作用メカニズムを有することを示唆している。
LRP媒介RAP蓄積に及ぼす効果
受容体関連タンパク質(RAP)が、血液脳関門のインビトロモデルにおいてアプロチニンのトランスサイトーシスを阻害することは、国際特許出願番号PCT/CA2004/00011において既に示されている。これらのデータに従って、本発明者らは、低密度リポタンパク質関連受容体(LRP)が、脳へのアプロチニンの浸透に関係すると提唱した。インビトロ血液脳関門モデルにおいてAngiopep輸送の類似の阻害が同様に得られ(データは示していない)、脳の内皮細胞を通してのAngiopepのトランスサイトーシスも同様にLRPに関係していることを示唆している。LRPは、二つのサブユニット、すなわちサブユニット-α(515 kDa)およびサブユニット-β(85 kDa)で構成される600 kDaのヘテロ二量体膜受容体である。LRPの免疫検出を行って、この受容体が、神経膠芽腫のようなヒト原発脳腫瘍、ならびに乳癌、肺癌、および黒色腫癌からのヒト脳転移において発現されているか否かを査定した(図16)。簡単に説明すると、ヒト原発性脳腫瘍(神経膠芽腫)またはヒト脳転移からのタンパク質ホモジネートの等量をゲル電気泳動によって分離した。電気泳動後、タンパク質をPVDFメンブレンに転写して、Cedarlane Laboratories(Hornby, ON, Canada)から得られたサブユニット-αに対するモノクローナル抗体を用いて、LRPを免疫検出した。LRPは、西洋ワサビペルオキシダーゼおよび化学発光試薬に連結したマウスIgGに対する二次抗体によって可視化した。
改善されたタキソール-Angiopep複合体製剤
異なるTxlAn複合体の溶解度を査定するために行われた予備的なアッセイにより、タキソールの疎水性の高い性質により全ての複合体が水溶液(リンゲル/Hepes溶液)において低い溶解度を有することが示された。しかし、複合体は全て、ジメチルスルホキシド(DMSO)/リンゲル(80%/20%)において非常に溶解性が高かった。このようにその溶解度を増加させるため、および溶解のために必要なDMSOを低減させるために異なる戦略を査定した。興味深いことに、本発明者らは、可溶化剤Solutol(登録商標)HS15(BASF)を用いることによって製剤からDMSOを完全に除去することができた。たとえば、TxlAn2(3:1)は、5 mg/mlで、20%Solutol(登録商標)HS15およびpH 5.5のリンゲル/Hepes溶液において効率よく溶解した。この薬剤は、静脈内(i.v.)および腹腔内(i.p.)投与に関していくつかの薬物応用のために承認されていることから、その使用は本発明の製剤に対する商業的長所を提供する。
改善された製剤の血中動態
組織分布および血中動態研究に関して、ヨウ素化[125I]-複合体(すなわち、[125I]-TxAn複合体)および[3H]-タキソールを用いた、。簡単に説明すると、TxlAn2複合体(1 mg)をヨードビーズおよびTxl-[125I]-An2を用いて放射性ヨウ素処理した。次に、複合体をリソースRPC樹脂を含むカラムを用いて精製した。カラムを20%アセトニトリルによって十分に洗浄することによって、遊離のヨウ素を除去した。カラム洗浄の際に、放射活性を計数して遊離のヨウ素の減少を査定した。次に、Txl-[125I]-An2複合体を100%アセトニトリル洗浄によって低下させた。次にアセトニトリルを蒸発させて、ヨウ素化複合体を100%DMSO(100μl)において希釈した。放射ヨウ素処理した複合体のアリコートをHPLCに注入して、分画を回収し、放射活性が複合体に対応する分画に関連することを確認した。
組織分布
Solutol(登録商標)/リンゲル-Hepes(20%/80%)、またはDMSO/リンゲル-Hepes (80/20)に溶解した10 mg/kg TxlAn2の尾静脈からの静脈内注射後のTxlAn2組織分布を、正常CD-1マウスにおいて評価した。簡単に説明すると、CD-1マウスに、Solutol(登録商標)またはDMSOに溶解して、同様にTxl-[125I]-An2を含むTxlAn2製剤を尾静脈から注射した。既定の時点で、血液試料を採取して、麻酔したマウスに冷PBSを灌流した。組織を切除して、γカウンターにおいて放射活性を計数した。
脳腫瘍における分布
脳腫瘍モデルにおいてTxlAn2(3:1)複合体の分布を評価する試みにおいて、ヌードマウスの脳内にNCI-H460肺癌細胞を移植した。移植の10日後、マウスの体重減少は有意であり、脳腫瘍が十分に確立されたことを示した。既に記述されているように、タキソール、TxlAn2(3:1)およびTxlAn2(2:1)組織分布を評価した(図21)。
タキソール-Angiopep複合体改善製剤の皮下腫瘍成長に及ぼす効果
タキソール-Angiopep複合体を含む改善された製剤が、肺癌細胞(NCI-H460)の成長または神経膠芽細胞(U87)の成長を阻害しうるか否かを決定するために、これらの癌細胞を皮下移植したマウスインビボモデルにおいてインビボ試験を行った。
皮下移植腫瘍成長に及ぼすタキソール-Angiopep複合体改善製剤の効果
さらなる試験において、皮下移植したNCI-H460またはU87成長に及ぼすTxlAn2(3:1)複合体製剤の効果を評価した。マウスを改善製剤20 mg/kg/日の腹腔内注射によって5日間連続して、またはAlzetミニ浸透圧ポンプの埋め込みによって2 mg/kg/日の用量を14日間注入することによって処置した。図23Aおよび図23Bにおいて示されるように、TxlAn2(3:1)複合体製剤に対するマウスの反応は、改善製剤の注入によってマウスを処置した場合ではより高かった。
Claims (99)
- a. アプロチニン、生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体と、標識もしくは細胞の成長を低減させることができる小分子薬とを含む複合体;ならびに
b. 薬学的に許容される担体
を含む、細胞の成長を低減させる、または細胞を検出するための薬学的組成物。 - 可溶化剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 可溶化剤が、脂肪酸のポリオキシエチレンエステルである、請求項2記載の薬学的組成物。
- 脂肪酸のポリオキシエチレンエステルがSolutol(登録商標)HS-15である、請求項3記載の薬学的組成物。
- 細胞が腫瘍細胞である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- a. アプロチニン、生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体と、小分子薬または標識とを含む複合体;
b. 薬学的に許容される担体;ならびに
c. 可溶化剤
を含む、薬学的組成物。 - 可溶化剤が、脂肪酸のポリオキシエチレンエステルである、請求項6記載の薬学的組成物。
- 脂肪酸のポリオキシエチレンエステルがSolutol(登録商標)HS-15である、請求項7記載の薬学的組成物。
- 標識、タンパク質、ペプチド、および小分子薬からなる群より選択される分子の細胞内蓄積を促進するための、長さがアミノ酸50個未満の生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体、または請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 細胞が、P-gpを発現する細胞である、請求項9記載の使用。
- 細胞が脳の細胞、肺の細胞、乳房の細胞、腎臓の細胞、眼の細胞、および肝臓の細胞である、請求項9または10記載の使用。
- 細胞が腫瘍細胞である、請求項11記載の使用。
- 細胞が個体の脳の外部に存在する、請求項10〜12のいずれか一項記載の使用。
- 細胞が個体の脳の内部に存在する、請求項10〜12のいずれか一項記載の使用。
- 腫瘍細胞が脳腫瘍細胞である、請求項13または14記載の使用。
- 脳腫瘍細胞が神経膠芽腫を起源とする、請求項15記載の使用。
- 腫瘍細胞が肺腫瘍細胞である、請求項13または14記載の使用。
- 細胞の成長を低減させるための、長さがアミノ酸50個未満の生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体、または請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 担体が、細胞の成長を低減させることができる薬物と複合される、請求項18記載の使用。
- 細胞が腫瘍細胞または内皮細胞である、請求項19記載の使用。
- 腫瘍細胞が、P-gpを発現する細胞である、請求項20記載の使用。
- 腫瘍細胞が脳腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞、腎臓腫瘍細胞、または眼腫瘍細胞である、請求項20または21記載の使用。
- 細胞が個体の脳の外部に存在する、請求項22記載の使用。
- 細胞が個体の脳の内部に存在する、請求項22記載の使用。
- 脳腫瘍細胞が神経膠芽腫である、または神経膠芽腫を起源とする、請求項23または24記載の使用。
- 薬物が抗癌薬である、請求項19〜25のいずれか一項記載の使用。
- 抗癌薬が、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソテール(Taxotere)、メルファラン、クロラムブシル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項26記載の使用。
- 化合物の薬物動態を改変するための、長さがアミノ酸50個未満の生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体の使用、または請求項1〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用、または該担体と、標識、タンパク質、ペプチド、および小分子薬からなる群より選択される化合物とを含む複合体の使用。
- 小分子薬が抗癌薬である、請求項28記載の使用。
- 抗癌薬が、タキソール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項29記載の使用。
- 抗癌薬が、担体と複合されて、それによって複合体を形成する、請求項29または30記載の使用。
- 複合体が、各担体分子に対して少なくとも一つの抗癌薬分子を含む、請求項31記載の使用。
- 複合体が、各担体分子に対して少なくとも二つの抗癌薬分子を含む、請求項31記載の使用。
- 複合体が、各担体分子に対して少なくとも三つの抗癌薬分子を含む、請求項31記載の使用。
- 担体が、個体の腎臓、肝臓、眼、および肺からなる群より選択される組織における化合物の蓄積を促進する、請求項28〜34のいずれか一項記載の使用。
- 担体が、個体の脳における化合物の蓄積を促進する、請求項28〜35のいずれか一項記載の使用。
- 脳が腫瘍状の脳である、請求項36記載の使用。
- 脳が肺癌細胞を含む、請求項36記載の使用。
- 担体が、癌細胞における薬物の蓄積を促進する、請求項29〜34のいずれか一項記載の使用。
- 担体が、化合物の生物学的利用率を改変する、請求項28〜34のいずれか一項記載の使用。
- 担体が、化合物の組織分布を改変する、請求項28〜34のいずれか一項記載の使用。
- 担体が、抗癌薬の抗腫瘍成長効果を増加させる、請求項29〜34のいずれか一項記載の使用。
- 小分子薬が、細胞の成長を低減させることができる薬物である、請求項28記載の使用。
- 細胞が腫瘍細胞である、請求項43記載の使用。
- 腫瘍細胞がP-gpを発現する、請求項44記載の使用。
- 腫瘍細胞が多剤耐性細胞である、請求項44記載の使用。
- 細胞が内皮細胞である、請求項43記載の使用。
- 腫瘍細胞が脳腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞、腎臓腫瘍細胞、または眼腫瘍細胞である、請求項44〜46のいずれか一項記載の使用。
- 細胞が個体の脳の外部に存在する、請求項44〜46のいずれか一項記載の使用。
- 細胞が個体の脳の内部に存在する、請求項44〜46のいずれか一項記載の使用。
- 脳腫瘍細胞が神経膠芽細胞からの頭蓋外転移である、請求項49記載の使用。
- 小分子薬もしくは標識の薬物動態を改変するため、または小分子薬の抗腫瘍成長効果を増加させるための薬学的組成物もしくは医用薬剤の作製における、a)長さがアミノ酸50個未満の生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、およびこれらの生物学的に活性な類似体、誘導体、または断片からなる群より選択される担体と、b)少なくとも一つの小分子薬または標識とを含む複合体の使用。
- 小分子薬もしくは標識の薬物動態を改変するため、または小分子薬の抗腫瘍成長効果を増加させるための薬学的組成物もしくは医用薬剤の作製における、長さがアミノ酸50個未満の生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体の使用。
- 長さがアミノ酸50個未満の生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体に化合物を複合させて、それによって複合体を形成する段階、ならびにその必要のある個体に複合体を投与する段階を含む、標識、タンパク質、ペプチド、および小分子薬からなる群より選択される化合物の薬物動態を改変する方法。
- 各担体分子に対して、化合物が1分子複合される、請求項54記載の方法。
- 各担体分子に対して、化合物が少なくとも2分子複合される、請求項54記載の方法。
- 各担体分子に対して、化合物が少なくとも3分子複合される、請求項54記載の方法。
- 化合物が小分子薬である、請求項54〜57のいずれか一項記載の方法。
- 小分子薬が抗癌薬である、請求項58記載の方法。
- 化合物が標識である、請求項54〜57のいずれか一項記載の方法。
- 必要のある個体が、腫瘍を有する個体である、請求項54〜60のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が脳腫瘍である、請求項61記載の方法。
- 腫瘍が頭蓋外脳腫瘍である、請求項61記載の方法。
- 腫瘍が、P-gpを発現する腫瘍細胞を含む、請求項61記載の方法。
- 脳腫瘍が原発性脳腫瘍である、請求項62記載の方法。
- 脳腫瘍が、脳組織以外の異なる組織起源の腫瘍である、請求項62記載の方法。
- 脳腫瘍が、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸直腸腫瘍、泌尿器官の腫瘍、または黒色腫を起源とする、請求項66記載の方法。
- 細胞内での化合物の蓄積を促進する、請求項54〜66のいずれか一項記載の方法。
- 担体が、化合物の生物学的利用率を改変する、請求項54〜66のいずれか一項記載の方法。
- 担体が、化合物の組織分布を改変する、請求項54〜66のいずれか一項記載の方法。
- 抗癌薬の抗腫瘍成長効果を増加させる、請求項59〜66のいずれか一項記載の方法。
- 小分子薬が、細胞の成長を低減させることができる薬物である、請求項58記載の方法。
- 細胞が腫瘍細胞である、請求項72記載の方法。
- 細胞が内皮細胞である、請求項72記載の方法。
- 腫瘍細胞が個体の脳の内部に存在する、請求項73記載の方法。
- 腫瘍細胞が、肺癌、乳癌、結腸直腸腫瘍、泌尿器官の腫瘍、または黒色腫を起源とする、請求項75記載の方法。
- 腫瘍細胞が個体の脳の外部に存在する、請求項73記載の方法。
- a)長さがアミノ酸50個未満の生物学的に活性なアプロチニン断片、Angiopep-1、Angiopep-2、これらの生物学的に活性な類似体、誘導体、および断片からなる群より選択される担体と、b)抗癌薬または標識とを含む複合体を、頭蓋外腫瘍、原発性脳腫瘍、または転移起源の脳腫瘍を有する個体に投与する段階を含む、癌または転移癌を処置または診断する方法。
- 個体が頭蓋外腫瘍を有する、請求項78記載の方法。
- 頭蓋外腫瘍が肺腫瘍である、請求項79記載の方法。
- 頭蓋外腫瘍が脳腫瘍からの頭蓋外転移である、請求項78記載の方法。
- 頭蓋外腫瘍が脳腫瘍からの転移である、請求項79記載の方法。
- 脳腫瘍からの転移が神経膠芽腫である、請求項82記載の方法。
- 個体が転移起源の脳腫瘍を有する、請求項78記載の方法。
- 転移起源の脳腫瘍が肺腫瘍に由来する、請求項84記載の方法。
- 転移起源の脳腫瘍が乳房腫瘍に由来する、請求項84記載の方法。
- 転移起源の脳腫瘍が黒色腫に由来する、請求項84記載の方法。
- 転移起源の脳腫瘍が結腸直腸腫瘍に由来する、請求項84記載の方法。
- 転移起源の脳腫瘍が泌尿器官の腫瘍に由来する、請求項84記載の方法。
- 腫瘍が、P-gpを発現する腫瘍細胞を含む、請求項78〜89のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、LRPを発現する腫瘍細胞を含む、請求項78〜89のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍細胞がLRPをさらに発現する、請求項90記載の方法。
- 担体が、配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、配列番号:1の生物学的に活性な類似体、配列番号:1の生物学的に活性な断片、および配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項9記載の使用。
- 担体が、配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、配列番号:1の生物学的に活性な類似体、配列番号:1の生物学的に活性な断片、および配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項18記載の使用。
- 担体が、配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、配列番号:1の生物学的に活性な類似体、配列番号:1の生物学的に活性な断片、および配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項28記載の使用。
- 担体が、配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、配列番号:1の生物学的に活性な類似体、配列番号:1の生物学的に活性な断片、および配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項52記載の使用。
- 担体が、配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、配列番号:1の生物学的に活性な類似体、配列番号:1の生物学的に活性な断片、および配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項53記載の使用。
- 担体が、配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、配列番号:1の生物学的に活性な類似体、配列番号:1の生物学的に活性な断片、および配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項54記載の使用。
- 担体が、配列番号:1において定義されるアミノ酸配列を含むアプロチニン断片、配列番号:1の生物学的に活性な類似体、配列番号:1の生物学的に活性な断片、および配列番号:1類似体の生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項78記載の使用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69937505P | 2005-07-15 | 2005-07-15 | |
US60/699,375 | 2005-07-15 | ||
US75853206P | 2006-01-13 | 2006-01-13 | |
US60/758,532 | 2006-01-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012230853A Division JP2013047249A (ja) | 2005-07-15 | 2012-10-18 | 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015163641A true JP2015163641A (ja) | 2015-09-10 |
Family
ID=37668389
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008520685A Active JP5436856B2 (ja) | 2005-07-15 | 2006-07-14 | 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 |
JP2012230853A Withdrawn JP2013047249A (ja) | 2005-07-15 | 2012-10-18 | 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 |
JP2015112969A Pending JP2015163641A (ja) | 2005-07-15 | 2015-06-03 | 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008520685A Active JP5436856B2 (ja) | 2005-07-15 | 2006-07-14 | 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 |
JP2012230853A Withdrawn JP2013047249A (ja) | 2005-07-15 | 2012-10-18 | 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8969310B2 (ja) |
EP (4) | EP1907009A4 (ja) |
JP (3) | JP5436856B2 (ja) |
CN (1) | CN101262890B (ja) |
AU (1) | AU2006272405B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0613005A8 (ja) |
CA (1) | CA2614687C (ja) |
DK (2) | DK2433653T3 (ja) |
ES (2) | ES2744225T3 (ja) |
HK (1) | HK1148689A1 (ja) |
HR (1) | HRP20130720T1 (ja) |
PL (1) | PL2233156T3 (ja) |
PT (1) | PT2233156E (ja) |
RU (2) | RU2422143C2 (ja) |
SI (1) | SI2233156T1 (ja) |
WO (1) | WO2007009229A1 (ja) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4903036B2 (ja) | 2003-01-06 | 2012-03-21 | アンジオケム・インコーポレーテッド | 血液脳関門を通過する担体としてのアプロチニンおよび類似体 |
WO2006081171A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Amgen Inc. | Humanized anti-amyloid antibody |
US20090016959A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
DK2360258T3 (en) * | 2005-02-18 | 2015-01-12 | Angiochem Inc | Aprotininpolypeptider to transport a compound of blood-brain-barrier |
EP1907009A4 (en) | 2005-07-15 | 2009-09-02 | Angiochem Inc | USE OF APROTININ POLYPEPTIDES AS CARRIER IN PHARMACEUTICAL CONJUGATES |
RS52470B (en) | 2005-08-24 | 2013-02-28 | Immunogen Inc. | PROCEDURE FOR PREPARATION OF PURE CONJUGATED MEDICINES |
CA2666841A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Angiochem, Inc. | Compounds for stimulating p-glycoprotein function and uses thereof |
PT2164866E (pt) * | 2007-05-29 | 2014-08-04 | Angiochem Inc | Polipéptidos de tipo aprotinina para administrar agentes conjugados com os mesmos aos tecidos |
US9365634B2 (en) | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
AU2008255556B2 (en) * | 2007-05-29 | 2014-08-07 | Angiochem, Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
AU2008340943A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Angiochem Inc. | Polypeptide-nucleic acid conjugates and uses thereof |
US8414893B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-04-09 | Amgen Inc. | Anti-amyloid antibodies and uses thereof |
DK2279008T3 (en) * | 2008-04-18 | 2019-04-29 | Angiochem Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF PACLITAXEL, PACLITAXEL ANALOGS OR PACLITAXEL CONJUGATES AND RELATED PROCEDURES FOR PREPARATION AND USE |
RU2531591C2 (ru) * | 2008-10-15 | 2014-10-20 | Ангиокем Инк. | Конъюгаты этопозида и доксорубицина для доставки лекарственных средств |
CN102245642A (zh) * | 2008-10-15 | 2011-11-16 | 安吉奥开米公司 | Glp-1激动剂的结合物及其用途 |
AU2009322043A1 (en) | 2008-12-05 | 2011-07-07 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
BRPI0922611A2 (pt) | 2008-12-17 | 2018-11-06 | Angiochem Inc | inibidores de metaloproteína de matriz de membrana tipo 1 e usos dos mesmos |
DE102009006228A1 (de) | 2009-01-27 | 2010-07-29 | Epo Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin-Buch Gmbh | Liposomale Zusammensetzung zur Behandlung von Hirnmetastasen |
JP2010229122A (ja) * | 2009-03-06 | 2010-10-14 | Kumamoto Univ | 抗癌剤、医薬、及び癌疾患の検査薬 |
CA2759129C (en) | 2009-04-20 | 2018-12-11 | Angiochem Inc. | Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog |
CN102448500A (zh) | 2009-06-03 | 2012-05-09 | 免疫基因公司 | 轭合方法 |
US9161988B2 (en) | 2009-07-02 | 2015-10-20 | Angiochem Inc. | Multimeric peptide conjugates and uses thereof |
CN103080125A (zh) | 2010-07-02 | 2013-05-01 | 安吉奥开米公司 | 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用 |
WO2012037687A1 (en) * | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Angiochem Inc. | Therapeutic polypeptides and uses thereof |
CN102085157B (zh) * | 2011-01-27 | 2012-02-01 | 中国水产科学研究院黄海水产研究所 | 扇贝抗氧化肽纳米脂质体及其制备方法 |
CN102614524A (zh) * | 2011-02-01 | 2012-08-01 | 复旦大学 | 低密度脂蛋白受体相关蛋白配体多肽修饰的脑肿瘤靶向基因递释复合物 |
EA201991268A3 (ru) | 2011-03-29 | 2020-01-31 | Иммуноджен, Инк. | Получение конъюгатов "майтансиноид-антитело" одностадийным способом |
EP2885318A4 (en) | 2012-08-14 | 2016-03-30 | Angiochem Inc | PEPTIDE-DENDRIMER CONJUGATES AND USES THEREOF |
RU2018122734A (ru) * | 2012-10-04 | 2018-07-24 | Иммуноджен, Инк. | Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент-цитотоксический агент |
AU2013344253A1 (en) * | 2012-11-12 | 2015-05-28 | Angiochem Inc. | Aprotinin-derived polypeptide-antibody conjugates |
KR101899306B1 (ko) | 2013-07-03 | 2018-10-04 | 서울대학교산학협력단 | 시스테인으로 변형된 닭의 항체 및 이를 이용한 부위-특이적 접합 |
JP6254692B2 (ja) * | 2013-07-03 | 2017-12-27 | ジ アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ アリゾナ | 認知機能不全を治療するための方法 |
US10183055B2 (en) | 2014-07-21 | 2019-01-22 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Ang-(1-7) derivative oligopeptides for the treatment of pain and other indications |
US9796759B2 (en) | 2014-07-21 | 2017-10-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Ang-(1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same |
GB201502447D0 (en) | 2015-02-13 | 2015-04-01 | Univ Liverpool | Method and apparatus for sample analysis |
DK3307326T3 (da) | 2015-06-15 | 2020-10-19 | Angiochem Inc | Fremgangsmåder til behandling af leptomeningeal karcinomatose |
CN111867573A (zh) | 2018-01-29 | 2020-10-30 | 科诺斯治疗学公司 | 硼替佐米的瘤内递送 |
CN111529716B (zh) * | 2020-06-02 | 2021-05-28 | 南方医科大学 | 一种多肽-紫杉醇偶联物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10236984A (ja) * | 1997-02-28 | 1998-09-08 | Hoechst Marion Roussel Kk | 徐放性局所送達製剤 |
DE19953696A1 (de) * | 1999-11-09 | 2001-05-10 | Alexander Cherkasky | Selektive proteolytische Synzyme (SPS) |
WO2004060403A2 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Angiochem Inc. | Aprotinin and anglos as carriers across the blood-brain barrier |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US508697A (en) * | 1893-11-14 | Jar or bottle receiver | ||
US4671958A (en) | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
ES526626A0 (es) * | 1983-10-07 | 1984-10-01 | Jumberca Sa | Mejoras en los alimentadores de hilo para telares circulares de genero de punto dotados de dispositivos listadores. |
CA1307736C (en) | 1986-03-13 | 1992-09-22 | David Mark Robertson | Method of assay of inhibin |
US4801575A (en) | 1986-07-30 | 1989-01-31 | The Regents Of The University Of California | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
GB2208511A (en) | 1987-08-07 | 1989-04-05 | Bayer Ag | Variants of bovine pancreatic trypsin inhibitor produced by recombinant dna technology |
US4942184A (en) | 1988-03-07 | 1990-07-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol |
US5632990A (en) | 1988-04-22 | 1997-05-27 | Cancer Research Campaign Tech. Ltd. | Treatment for tumors comprising conjugated antibody A5B7 and a prodrug |
US5258499A (en) | 1988-05-16 | 1993-11-02 | Vestar, Inc. | Liposome targeting using receptor specific ligands |
US5028697A (en) | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
US5169933A (en) | 1988-08-15 | 1992-12-08 | Neorx Corporation | Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5948634A (en) | 1988-12-21 | 1999-09-07 | The General Hospital Coporation | Neural thread protein gene expression and detection of alzheimer's disease |
DE3912638A1 (de) | 1989-04-18 | 1990-10-31 | Bayer Ag | Gentechnologisch hergestellte homologe des alzheimer protease inhibitors, wirtstaemme sowie expressionsvektoren fuer ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US6020145A (en) | 1989-06-30 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for determining the presence of carcinoma using the antigen binding region of monoclonal antibody BR96 |
US6475781B1 (en) | 1990-05-17 | 2002-11-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Trans-dominant suppressor genes for oligomeric proteins |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6495513B1 (en) | 1991-03-11 | 2002-12-17 | Curis, Inc. | Morphogen-enhanced survival and repair of neural cells |
US5955444A (en) | 1991-08-09 | 1999-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of inhibiting abnormal tau hyper phosphorylation in a cell |
US5627270A (en) | 1991-12-13 | 1997-05-06 | Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making and using same |
GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
EP0671944A4 (en) | 1992-09-25 | 1996-07-24 | Corvas Int Inc | TISSUE VIA-THROMBOPLASTIN FACTOR COMPLEX INHIBITORS DERIVED FROM A BOVINE PANCREATIC TRYPSIN INHIBITOR. |
EP0599303A3 (en) | 1992-11-27 | 1998-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Peptide conjugate |
IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
WO1994019692A1 (en) | 1993-02-18 | 1994-09-01 | The General Hospital Corporation | Alzheimer's disease therapeutics |
EP0820466A2 (en) | 1995-04-04 | 1998-01-28 | Advanced Bioconcept Inc. | Fluorescent peptides |
ZA963619B (en) | 1995-05-08 | 1996-11-22 | Scios Inc | Protease inhibitor peptides |
AU5854096A (en) | 1995-05-08 | 1996-11-29 | Scios Inc. | Kunitz type protease inhibitors |
AU5908296A (en) | 1995-05-31 | 1996-12-24 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for targeted delivery of effector m olecules |
US5780265A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-14 | Genentech, Inc. | Kunitz type plasma kallikrein inhibitors |
US5665702A (en) | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
AU6267896A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors |
HU226419B1 (en) | 1996-03-11 | 2008-12-29 | Aerovance | Human bikunin |
AU2409397A (en) | 1996-04-24 | 1997-11-12 | Rijksuniversiteit Te Groningen | A prokaryotic protein having functional and structural homology with the uman p-glycoprotein encoded by the mdr-1 gene, nucleic acids encoding and cells expressing said protein |
WO1997040854A2 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Antivirals Inc. | Polypeptide conjugates for transporting substances across cell membranes |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
WO1998016201A1 (en) | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method |
US5948750A (en) | 1996-10-30 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
AU6682598A (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-22 | Bio-Technology General Corporation | Isolation of tissue specific peptide ligands and their use for targeting pharmaceuticals to organs |
US6126965A (en) | 1997-03-21 | 2000-10-03 | Georgetown University School Of Medicine | Liposomes containing oligonucleotides |
EP0975370B9 (en) | 1997-05-21 | 2004-11-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Composition and method for enhancing transport across biological membranes |
US6391305B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-05-21 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
US6093692A (en) | 1997-09-25 | 2000-07-25 | The University Of Southern California | Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules |
US6475481B2 (en) | 1997-11-18 | 2002-11-05 | Canji Inc | Purging of stem cell products |
WO1999026657A1 (en) | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
US5981564A (en) | 1998-07-01 | 1999-11-09 | Universite Laval | Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof |
GB9814527D0 (en) * | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Cyclacel Ltd | Delivery system |
US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
AU768027B2 (en) | 1999-02-24 | 2003-11-27 | Uab Research Foundation, The | Taxane derivatives for targeted therapy of cancer |
US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
US6136846A (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
CA2307393A1 (en) * | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
CA2355334A1 (en) | 2000-10-16 | 2002-04-16 | Procyon Biopharma Inc. | Pharmaceutical preparations and methods for inhibiting tumors |
US6919370B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
CA2441484A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Molecular conjugates for use in treatment of cancer |
IL158419A0 (en) | 2001-04-19 | 2004-05-12 | Scripps Research Inst | Methods and composition for the production of orthoganal trna-aminoacyl trna synthetase pairs |
ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
US20040161776A1 (en) | 2001-10-23 | 2004-08-19 | Maddon Paul J. | PSMA formulations and uses thereof |
US7192921B2 (en) | 2001-11-08 | 2007-03-20 | The Burnham Institute | Peptides that home to tumor lymphatic vasculature and methods of using same |
BR0215184A (pt) * | 2001-12-20 | 2006-06-06 | Bristol Myers Squibb Co | composições farmacêuticas de derivados de taxano oralmente ativos tendo biodisponibilidade aumentada |
WO2003066859A2 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Amino acid sequences capable of facilitating penetration across a biological barrier |
US6881829B2 (en) | 2002-04-26 | 2005-04-19 | Chimeracom, L.L.C. | Chimeric hybrid analgesics |
JP2005537244A (ja) | 2002-06-28 | 2005-12-08 | ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド | 療法化合物の粘膜搬送を増進させるための、上皮接合部接着分子の生理機能を調節する組成物および方法 |
US7829694B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-11-09 | Medtronic, Inc. | Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA |
US20040102369A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-05-27 | The Regents Of The University Of California | Transport of basic fibroblast growth factor across the blood brain barrier |
US7388079B2 (en) | 2002-11-27 | 2008-06-17 | The Regents Of The University Of California | Delivery of pharmaceutical agents via the human insulin receptor |
EP1615655B1 (en) * | 2003-04-08 | 2012-02-22 | Biotempt B.V. | Use of compositions for mucosal and oral administration comprising hcg fragments |
BRPI0410260A (pt) | 2003-05-14 | 2006-05-16 | Immunogen Inc | composição conjugada para medicamento |
WO2004108071A2 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Salk Institute For Biological Studies | Targeting polypeptides to the central nervous system |
US20050026823A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-02-03 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Use of the chaperone receptor-associated protein (RAP) for the delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
JP5624256B2 (ja) | 2003-06-20 | 2014-11-12 | ラプター・ファーマシューティカル・インコーポレイテッド | 脳および他の組織への治療化合物の送達 |
CA2534899A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Tissue Targeting Japan Inc. | Polypeptides having brain-localizing activity and uses thereof |
EP1663278A4 (en) * | 2003-08-28 | 2009-07-29 | Biorexis Pharmaceutical Corp | EPO MIMETIC PEPTIDES AND FUSION PROTEINS |
US20050058702A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Ben-Sasson Shmuel A. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
US20050208095A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
US7208174B2 (en) | 2003-12-18 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Liposome compositions |
CA2569381A1 (en) | 2004-07-21 | 2006-08-31 | Ambrx, Inc. | Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids |
NZ553224A (en) | 2004-07-26 | 2009-05-31 | Asterion Ltd | Linkers |
CA2580189C (en) | 2004-09-29 | 2013-05-21 | Children's Memorial Hospital | Sirna-mediated gene silencing of alpha synuclein |
US20090016959A1 (en) | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
EP3248600B8 (en) | 2005-02-18 | 2020-06-24 | Abraxis BioScience, LLC | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
DK2360258T3 (en) | 2005-02-18 | 2015-01-12 | Angiochem Inc | Aprotininpolypeptider to transport a compound of blood-brain-barrier |
KR20080030564A (ko) | 2005-05-12 | 2008-04-04 | 태피스트리 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 표적 컨쥬게이트에 적합한 분자 구조물 |
WO2006138343A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor - associated protein (rap) variants specific for lrp2 and uses thereof |
EP1907009A4 (en) | 2005-07-15 | 2009-09-02 | Angiochem Inc | USE OF APROTININ POLYPEPTIDES AS CARRIER IN PHARMACEUTICAL CONJUGATES |
EP1904642A4 (en) | 2005-07-19 | 2008-11-26 | Univ Illinois | TRANSPORT AGENTS USEFUL FOR CROSSING THE HEMATO-ENCEPHALIC BARRIER AND FOR PENETRATING IN CANCER CELLS OF THE BRAIN, METHODS OF USING THE SAME |
GB0517092D0 (en) | 2005-08-19 | 2005-09-28 | Novartis Ag | New compositions containing taxane derivatives |
AU2006287481A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Mdrna, Inc. | Pharmaceutical compositions for delivery of ribonucleic acid to a cell |
EP1945240B1 (en) | 2005-09-16 | 2016-12-28 | Raptor Pharmaceutical Inc | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
US8053569B2 (en) | 2005-10-07 | 2011-11-08 | Armagen Technologies, Inc. | Nucleic acids encoding and methods of producing fusion proteins |
EP1951737A4 (en) | 2005-11-01 | 2009-07-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | INHIBITION OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION BY RNA INTERFERENCE |
AR054215A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
CA2658654A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Exendin fusion proteins |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
CA2666841A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Angiochem, Inc. | Compounds for stimulating p-glycoprotein function and uses thereof |
US9365634B2 (en) | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
AU2008255556B2 (en) | 2007-05-29 | 2014-08-07 | Angiochem, Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
US8802631B2 (en) | 2007-09-17 | 2014-08-12 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Peptides and methods for the treatment of gliomas and other cancers |
WO2009070597A2 (en) | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Armagen Technologies, Inc. | Fusion proteins for delivery of gdnf to the cns |
AU2008340943A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Angiochem Inc. | Polypeptide-nucleic acid conjugates and uses thereof |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
ES2951646T3 (es) | 2008-02-21 | 2023-10-24 | Burnham Institute For Medical Res | Métodos y composiciones relacionados con péptidos y proteínas con elementos C-terminales |
DK2279008T3 (en) | 2008-04-18 | 2019-04-29 | Angiochem Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF PACLITAXEL, PACLITAXEL ANALOGS OR PACLITAXEL CONJUGATES AND RELATED PROCEDURES FOR PREPARATION AND USE |
CN102245642A (zh) | 2008-10-15 | 2011-11-16 | 安吉奥开米公司 | Glp-1激动剂的结合物及其用途 |
RU2531591C2 (ru) | 2008-10-15 | 2014-10-20 | Ангиокем Инк. | Конъюгаты этопозида и доксорубицина для доставки лекарственных средств |
MX2011005965A (es) | 2008-12-05 | 2011-09-01 | Angiochem Inc | Conjugados de leptina y de análogos de leptina y sus usos de los mismos. |
JP2012510798A (ja) | 2008-12-05 | 2012-05-17 | アンジオケム インコーポレーテッド | ペプチド治療剤コンジュゲートおよびその使用 |
AU2009322043A1 (en) | 2008-12-05 | 2011-07-07 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
BRPI0922611A2 (pt) | 2008-12-17 | 2018-11-06 | Angiochem Inc | inibidores de metaloproteína de matriz de membrana tipo 1 e usos dos mesmos |
CA2759129C (en) * | 2009-04-20 | 2018-12-11 | Angiochem Inc. | Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog |
US20100284921A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Targeted nanoparticles for intracellular cancer therapy |
MX2011013258A (es) | 2009-06-11 | 2012-02-28 | Angiochem Inc | Proteinas de fusion para entrega de gdnf y bdnf al sistema nervioso central. |
US9161988B2 (en) | 2009-07-02 | 2015-10-20 | Angiochem Inc. | Multimeric peptide conjugates and uses thereof |
EP3000481A3 (en) | 2009-07-14 | 2016-05-11 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Peptide-mediated non-covalent delivery of active agent agents across the blood brain barrier |
CN102781965A (zh) | 2009-10-06 | 2012-11-14 | 安吉奥开米公司 | 用于转运治疗剂的组合物和方法 |
US8530429B2 (en) | 2009-11-24 | 2013-09-10 | Arch Cancer Therapeutics, Inc. | Brain tumor targeting peptides and methods |
WO2011153642A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Angiochem Inc. | Leptin and leptin analog conjugates and fusion proteins and uses thereof |
CN103080125A (zh) | 2010-07-02 | 2013-05-01 | 安吉奥开米公司 | 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用 |
WO2012037687A1 (en) | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Angiochem Inc. | Therapeutic polypeptides and uses thereof |
WO2012068531A2 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | The General Hospital Corporation | Novel compositions and uses of anti-hypertension agents for cancer therapy |
WO2013056096A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Angiochem Inc. | Polypeptide-opioid conjugates and uses thereof |
BR112014013250A2 (pt) | 2011-12-01 | 2019-09-24 | Angiochem Inc | compostos com enzima alvo e usos dos mesmos |
US20150037311A1 (en) | 2011-12-01 | 2015-02-05 | Angiochem Inc. | Targeted lysosomal enzyme compounds |
CN104662151A (zh) | 2012-06-15 | 2015-05-27 | 安吉奥开米公司 | 靶向的艾杜糖醛酸酶化合物 |
EP2885318A4 (en) | 2012-08-14 | 2016-03-30 | Angiochem Inc | PEPTIDE-DENDRIMER CONJUGATES AND USES THEREOF |
WO2014026286A1 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Angiochem Inc. | Conjugates including an antibody moiety, a polypeptide that traverses the blood-brain barrier, and a cytotoxin |
AU2013344253A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-05-28 | Angiochem Inc. | Aprotinin-derived polypeptide-antibody conjugates |
GB201220474D0 (en) | 2012-11-14 | 2012-12-26 | Sagetis Biotech Sl | Polypeptides |
JP2015536658A (ja) | 2012-11-30 | 2015-12-24 | アンジオケム インコーポレーテッド | 標的化イズロン酸−2−スルファターゼ化合物 |
HK1179821A2 (en) | 2013-05-28 | 2013-10-04 | Chit Shun Catv Equipment Ltd | High voltage discharge protection device and radio frequency transmission apparatus using the same |
WO2014194428A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-11 | Angiochem Inc. | Targeted heparan sulfatase compounds |
US20160367691A1 (en) | 2013-06-06 | 2016-12-22 | Angiochem Inc. | Targeted enzyme compounds and uses thereof |
-
2006
- 2006-07-14 EP EP06761127A patent/EP1907009A4/en not_active Withdrawn
- 2006-07-14 ES ES11010125T patent/ES2744225T3/es active Active
- 2006-07-14 JP JP2008520685A patent/JP5436856B2/ja active Active
- 2006-07-14 RU RU2008105677/15A patent/RU2422143C2/ru active
- 2006-07-14 PL PL10006638T patent/PL2233156T3/pl unknown
- 2006-07-14 CA CA2614687A patent/CA2614687C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-14 SI SI200631629T patent/SI2233156T1/sl unknown
- 2006-07-14 AU AU2006272405A patent/AU2006272405B2/en not_active Ceased
- 2006-07-14 EP EP11010071A patent/EP2471555A3/en not_active Withdrawn
- 2006-07-14 PT PT100066380T patent/PT2233156E/pt unknown
- 2006-07-14 CN CN200680033365.8A patent/CN101262890B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-14 DK DK11010125.0T patent/DK2433653T3/da active
- 2006-07-14 WO PCT/CA2006/001165 patent/WO2007009229A1/en active Search and Examination
- 2006-07-14 EP EP10006638.0A patent/EP2233156B1/en active Active
- 2006-07-14 ES ES10006638T patent/ES2424242T3/es active Active
- 2006-07-14 BR BRPI0613005A patent/BRPI0613005A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-14 DK DK10006638.0T patent/DK2233156T3/da active
- 2006-07-14 EP EP11010125.0A patent/EP2433653B1/en active Active
-
2007
- 2007-05-30 US US11/807,917 patent/US8969310B2/en active Active
-
2011
- 2011-03-23 HK HK11102916.4A patent/HK1148689A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-04-19 RU RU2011115418/15A patent/RU2011115418A/ru not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-18 JP JP2012230853A patent/JP2013047249A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-08-01 HR HRP20130720TT patent/HRP20130720T1/hr unknown
-
2015
- 2015-03-02 US US14/635,856 patent/US9713646B2/en active Active
- 2015-06-03 JP JP2015112969A patent/JP2015163641A/ja active Pending
-
2017
- 2017-06-30 US US15/639,758 patent/US20180221497A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10236984A (ja) * | 1997-02-28 | 1998-09-08 | Hoechst Marion Roussel Kk | 徐放性局所送達製剤 |
DE19953696A1 (de) * | 1999-11-09 | 2001-05-10 | Alexander Cherkasky | Selektive proteolytische Synzyme (SPS) |
WO2004060403A2 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Angiochem Inc. | Aprotinin and anglos as carriers across the blood-brain barrier |
JP2006515363A (ja) * | 2003-01-06 | 2006-05-25 | アンジオケム・インコーポレーテッド | 血液脳関門を通過する担体としてのアプロチニンおよび類似体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5436856B2 (ja) | 薬学的複合体における担体としてのアプロチニンポリペプチドの使用 | |
DK2360258T3 (en) | Aprotininpolypeptider to transport a compound of blood-brain-barrier | |
US9365634B2 (en) | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues | |
EP2164866B1 (en) | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues | |
US20170080100A1 (en) | Delivery of antibodies to the central nervous system | |
US20160375145A1 (en) | Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery | |
KR20090071598A (ko) | 수용체 결합 단백질(rap)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 | |
JP2016006089A (ja) | コンジュゲートされた物質を組織に送達するためのアプロチニン様ポリペプチド | |
AU2014259519A1 (en) | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150701 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150701 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160616 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160915 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170419 |