JP2015013848A - 光学活性化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】カラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法において、カラムリアクタ用のカラムに、不斉触媒粒子を充填してカラムリアクタを作成し、該カラムリアクタ中に反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換する製造方法。不斉触媒粒子として、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応等のエナミン機構反応の触媒となる樹脂粒子が好ましい。特に好ましい不斉触媒粒子は、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製された樹脂粒子である。
【選択図】なし
Description
カラムリアクタ用のカラムに、不斉触媒粒子を充填してカラムリアクタを作成し、
該カラムリアクタ中に反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換することを特徴とする製造方法を提供する。
まず、カラムリアクタ用のカラムに、後述する不斉触媒粒子を充填してカラムリアクタを作成する。カラムリアクタ用のカラムとしては、ガラスカラム、アルミナ等のセラミックカラム、ステンレス等の金属カラム等が挙げられる。HPLC用のカラムを転用することもできる。通常、これらのカラムの一端には反応液を導入するための導入口が、他端には反応液を排出するための排出口が設けられている。
次に、カラムリアクタ中に反応用化合物を導入して光学活性固相触媒樹脂粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換する。この場合、反応用化合物を溶媒に溶解した反応溶液をカラムリアクタに、常法に従って、例えば、HPLCのシステムを利用して圧入すればよい。使用する溶媒としては、反応用化合物の種類などに応じて適宜選択することができる。
不斉触媒粒子としては、不斉源を有するモノマー(例えば、BINAP(2,2′−bis(diphenylphosphino)−1,1′−binaphthyl))を含むモノマー組成物を公知の手法で懸濁重合させて得たものや、多孔質ポリマーや多孔質セラミックスの孔部分に不斉源となる有機化合物(例えば、BINAP(2,2′−bis(diphenylphosphino)−1,1′−binaphthyl))を保持させたもの等が挙げられる。中でも好ましい不斉触媒粒子としては、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から通常の懸濁重合により調製された、アルドール反応やマンニッヒ反応の触媒となる樹脂粒子を挙げることができる。特に好ましい不斉触媒粒子としては、前述のモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して多価不飽和化合物モノマーと不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製されたものが挙げられる。マイクロチャネル法については後述する。
O-acryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-L-proline
O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-L-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-trans-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-L-proline
O-acryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
O-acryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-D-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-D-proline
前述したように、特に好ましい不斉触媒粒子としては、前述のモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して多価不飽和化合物モノマーと不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製されたものが挙げられる。このマイクロチャネル法は、以下の工程(イ)及び(ロ)を有する。以下、工程毎に説明する。
まず、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物を、マイクロチャネルから連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成する。この状態は通常、液/液エマルジョンである。ここで、マイクロチャネルからモノマー組成物を連続相に吐出するために、マイクロチャネルを備えた公知のマイクロリアクタ(特許第2975943号、同2981547号、同3616909号等参照)を使用することができる。また、市販のマイクロリアクタ装置も使用することができる。これらのマイクロリアクタ装置に適用可能なマイクロチャネルとしては、特に制限はなく、例えば、マイクロシリンジや、ガラス基板にエッチングにより溝を形成したマイクロチャネルチップ等を使用することができる。
次に、連続相中のモノマー組成物の液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させる。モノマー組成物の液滴の加熱をマイクロ波照射により行うことができる。マイクロ波照射エネルギーの出力等を変化させることにより、モノマー組成物の液滴の加熱温度をコントロールすることができ、それにより不斉触媒粒子の機械的特性レベルを調整することができる。この理由は、マイクロ波照射による加熱の場合、重合及び解重合のそれぞれが生じていることが認められるが、加熱温度の上昇に連れて重合の方が解重合よりも優勢となり、モノマー組成物の配合組成を変えることなく、重合物の機械的特性、例えば、圧縮強度(粒子の硬さ)を変化させることができる(換言すればコントロールすることができる)。なお、マイクロ波照射装置としては、市販の装置を使用することができる。
前述したように、カラムリアクタは、カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子を充填したものである。本発明の「光学活性化合物の製造方法」に特に好ましく適用されるカラムリアクタは、不斉触媒粒子として、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応やマンニッヒ反応等のエナミン機構反応の触媒となる樹脂粒子を使用したものであり、特に、不斉触媒粒子として、マイクロチャネル法に従って、該モノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させることにより調製されたものを使用したものである。ここで、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとしては、N−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンを好ましく使用でき、また、モノマー組成物に、更に単価又は多価不飽和化合物モノマー、特にジビニルベンゼンを含有させることが好ましい。以上説明したカラムリアクタも本発明の一態様であり、その製造方法も本発明の一態様である。
(マイクロチャネル法による不斉触媒粒子の調製)
分散相として、非特許文献1、2を参照して合成したN−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン10質量部と、ジラウロイルパーオキサイド(パーロイルL、日油(株))1質量部と、ジビニルベンゼン90質量部と、イソオクタン10質量部からなるモノマー組成物を用意した。また、連続相として、イオン交換水に界面活性剤(SSL、花王(株))を1質量%の割合で溶解させた水溶液(連続相液)を用意した。
得られた不斉触媒粒子に当質量のエタノールを混合した混合物を超音波分散処理し、得られた分散液を、流速1.0ml/分でステンレススチールカラム(外径1/4インチ、内径4.6mm、長さ150mm、Cat−No.6010−11053、ジーエルサイエンス(株))に充填することにより、光学活性化合物を製造するためのカラムリアクタを得た。このとき、最大30MPaの圧力が加わった。
得られたカラムリアクタを移動相(水:アセトニトリル:シクロヘキサノン=83容量%:15容量%:2容量%)で置換し、そのカラムリアクタに2.9質量%に調製した4−ニトロベンズアルデヒド(東京化成工業(株))のシクロヘキサノン溶液を、流速0.4ml/分、圧力10.7MPaで注入し、2時間展開した。カラムリアクタから排出された反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮することにより2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンの異性体混合物を得た。この2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンの異性体混合物を、HPLC(LC−20A、(株)島津製作所:カラム CHIRALPAK AD−H((株)ダイセル):移動相 ヘキサン−イソプロピルアルコール混合溶媒(85容量%:15容量%))で分析したところ、エナンチオ選択性は77%e.e.であった。また、アルデヒド基準の反応率は16%であった。
光学活性化合物の製造の際に、2.9質量%に調製した4−ニトロベンズアルデヒド(東京化成工業(株))のシクロヘキサノン溶液を、流速0.1ml/分、圧力2.7MPaで注入し、5時間展開したこと以外、実施例1と同様に2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンを得た。このエナンチオ選択性は74%e.e.であった。また、アルデヒド基準の反応率は50%であった。
光学活性化合物の製造の際に、13.7質量%に調製した4−ニトロベンズアルデヒド(東京化成工業(株))のシクロヘキサノン溶液を、流速0.4ml/分、圧力10.7MPaで注入し、2時間展開したこと以外、実施例1と同様に2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンを得た。このエナンチオ選択性は50%e.e.であった。また、アルデヒド基準の反応率は27%であった。
光学活性化合物の製造の際に、13.7質量%に調製した4−ニトロベンズアルデヒド(東京化成工業(株))のシクロヘキサノン溶液を、流速0.2ml/分、圧力5.3MPaで注入し、4時間展開したこと以外、実施例1と同様に2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンを得た。このエナンチオ選択性は87%e.e.であった。また、アルデヒド基準の反応率は28%であった。
表1に、実施例1〜4におけるカラムリアクタの反応条件、生成物である2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンの異性体(Anti−1、Anti−2,Syn(2種))のHPLCチャート(図1参照)における相対強度、反応率、エナンチオ選択性を示す。また、図1にHPLCチャートを示す。
Claims (23)
- カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーを含むモノマー組成物から調製された樹脂粒子であり、
該カラムリアクタ中に反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換することを特徴とする製造方法。 - 不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとして不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子である請求項1記載の製造方法。
- 不斉触媒粒子が、該モノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製された樹脂粒子である請求項2記載の製造方法。
- 不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーが、N−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンである請求項2又は3記載の製造方法。
- 該モノマー組成物が、更に単価又は多価不飽和化合物モノマーを含有する請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 該モノマー組成物が、更に多価不飽和化合物モノマーとしてジビニルベンゼンを含有する請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 反応用化合物が、α位水素を有するカルボニル化合物を含有する請求項2〜6のいずれかに記載の製造方法。
- 反応用化合物が、4−ニトロベンズアルデヒドと、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンとを含有する請求項7記載の製造方法。
- 光学活性化合物が、2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンである請求項8記載の製造方法。
- 該反応用化合物から変換された光学活性化合物が、該カラムリアクタ中で更に光学分割
を受ける請求項1〜9のいずれかに記載の製造方法。 - カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとしてN−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であり、
該カラムリアクタ中に、α位水素を有するカルボニル化合物を含有する反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換することを特徴とする製造方法。 - カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとしてN−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であり、
該カラムリアクタ中に、4−ニトロベンズアルデヒドと、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンとを含有する反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物として2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンに変換することを特徴とする製造方法。 - カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとしてN−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であり、
該カラムリアクタ中に、4−ニトロベンズアルデヒドと、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンとを含有する反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物として2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンに変換し、該カラムリアクタ中で更に光学分割をする製造方法。 - カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとしてN−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であり、
該カラムリアクタ中に、4−ニトロベンズアルデヒドと、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンとを含有する反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物として2−(ヒドロキシ(4−ニトロフェニル)メチル)シクロヘキサン−1−オンに変換し、該カラムリアクタ中で更に光学分割をする製造方法。 - カラムリアクタ用カラムに、不斉触媒粒子が充填されたカラムリアクタであって、不斉触媒粒子が、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であるカラムリアクタ。
- 不斉触媒粒子が、マイクロチャネル法に従って、該モノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させることにより調製されたものである請求項15記載のカラムリアクタ。
- 不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーが、N−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンである請求項15又は16記載のカラムリアクタ。
- 該モノマー組成物が、更に単価又は多価不飽和化合物モノマーを含有する請求項15〜17のいずれかに記載のカラムリアクタ。
- 該モノマー組成物が、更に多価不飽和化合物モノマーとしてジビニルベンゼンを含有する請求項18のいずれかに記載のカラムリアクタ。
- カラムリアクタ用カラムに、不斉触媒粒子が充填されたカラムリアクタであって、不斉触媒粒子が、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとしてN−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させることにより調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であるカラムリアクタ。
- カラムリアクタ用カラムに、不斉触媒粒子を充填することを特徴とするカラムリアクタの製造方法であって、不斉触媒粒子として、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応触媒となることができる樹脂粒子を使用する製造方法。
- 不斉触媒粒子として、マイクロチャネル法に従って、該モノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させることにより調製されたものを使用する請求項21記載の製造方法。
- カラムリアクタ用カラムに、不斉触媒粒子を充填することを特徴とするカラムリアクタの製造方法であって、不斉触媒粒子として、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとしてN−tert−ブチロキシカルボニル−O−(2−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル)−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させることにより調製された、アルドール反応触媒となることができる樹脂粒子を使用する製造方法。
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