JP6331718B2

JP6331718B2 - 光学活性化合物の製造方法

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Inventors: 紘希金谷; 麻美子野村
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Description

本発明は、カラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法に関する。

プロリン（proline）とその誘導体は、有機合成における有機分子触媒としての作用が見出されている。特に、光学活性なプロリン骨格が容易に入手可能であること、金属を使用しないこと、使用環境が限定されないこと等のメリットを有する。その触媒活性としては、医薬品原料等の合成に有用な反応であるアルドール反応やマンニッヒ反応を始めとするエナミン機構で進行する反応や、マイケル反応、ディールスアルダー反応などにおいて、高収率・高エナンチオ選択的なものである（非特許文献１）。このプロリン誘導体について、プロリン誘導体を用いた固相触媒も知られている。例えば、プロリン（proline）構造を分子中に有するアクリレート誘導体モノマーと、スチレンやジビニルベンゼン等の不飽和化合物と、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物を懸濁重合させて得た樹脂粒子を不斉固相触媒粒子として利用し、それを、α水素を有するカルボニル化合物を溶解した溶液がチャージされた反応容器中に投入し、反応混合液を均一に混合しながら加熱することでバッチ式で不斉アルドール反応生成物を得ることが提案されている（非特許文献２）。

ACC. Chem. Res. 2004, 37, 580-591 ORGANIC LETTERS, 2009, vol.11, No.14, 2968-2971

しかしながら、非特許文献２の不斉触媒粒子を用いるバッチ式の不斉アルドール反応等では、バッチ容積(スケール)やバッチ形状によって、撹拌速度、反応時間、反応温度等を個別に制御する必要があり、また、反応生成物を触媒から分離する際にも煩雑な分離操作が必要となるという問題があった。

本発明の目的は、以上の従来の技術の問題点を解決することであり、スケールにとらわれない有機合成に容易に対応でき、しかも、反応生成物を触媒から煩雑な分離操作を要さずに分離できるように、固相触媒である不斉触媒粒子を用いて光学活性化合物を製造することである。

本発明者らは、不斉触媒粒子をカラムリアクタ用のカラムに充填することによりカラムリアクタを作成し、そのカラムリアクタに反応用化合物を導入して不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換することにより本発明の目的を達成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、カラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
カラムリアクタ用のカラムに、不斉触媒粒子を充填してカラムリアクタを作成し、
該カラムリアクタ中に反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換することを特徴とする製造方法を提供する。

また、本発明は、カラムリアクタ用カラムに、不斉触媒粒子が充填されたカラムリアクタであって、不斉触媒粒子が、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、エナミン機構で進行する反応（例えば、アルドール反応）の触媒となる樹脂粒子であるカラムリアクタを提供する。

更に、本発明は、カラムリアクタ用カラムに、不斉触媒粒子を充填することを特徴とするカラムリアクタの製造方法であって、不斉触媒粒子として、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、エナミン機構で進行する反応の触媒となる樹脂粒子を使用する製造方法を提供する。

本発明の光学活性化合物の製造方法によれば、固相触媒である不斉触媒粒子が充填されたカラムリアクタに反応用化合物を導入して不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換するので、スケールにとらわれない有機合成に容易に反応でき、しかも、生成した光学活性化合物を不斉触媒粒子から煩雑な分離操作を要さずに分離できる。

実施例１〜４の生成物のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）チャートである。

カラムリアクタを用いる本発明の光学活性化合物の製造方法は、以下の工程（ａ）及び（ｂ）を有する。以下、工程毎に説明する。

＜工程（ａ）＞
まず、カラムリアクタ用のカラムに、後述する不斉触媒粒子を充填してカラムリアクタを作成する。カラムリアクタ用のカラムとしては、ガラスカラム、アルミナ等のセラミックカラム、ステンレス等の金属カラム等が挙げられる。ＨＰＬＣ用のカラムを転用することもできる。通常、これらのカラムの一端には反応液を導入するための導入口が、他端には反応液を排出するための排出口が設けられている。

このようなカラムのサイズは、取扱性と発明の効果という観点から、通常、内径４．６〜２００ｍｍ、長さ１０〜１００００ｍｍである。

不斉触媒粒子をカラムに充填する場合、公知の充填手法を採用することができる。例えば、発明の効果を得るという観点から、不斉触媒粒子をエタノール等の溶媒に分散させ、得られた分散液をカラムに０．１〜５００ｍｌ／分の流速で、圧力が最大１０〜２００ＭＰａとなるように充填することが挙げられる。

不斉触媒粒子の粒径としては、粒径が小さくなると不斉触媒粒子の単位質量当たりの表面積が増大し、反応場が増大するので、反応用化合物と不斉触媒粒子との接触頻度を増大させることができる。粒径を大きくすると、カラムリアクタへの液体の圧入が容易になる。従って、好ましくはフロー式粒子像撮像分析法で測定した場合に０．５〜５０μｍ、より好ましくは１〜１０μｍである。

＜工程（ｂ）＞
次に、カラムリアクタ中に反応用化合物を導入して不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換する。この場合、反応用化合物を溶媒に溶解した反応溶液をカラムリアクタに、常法に従って、例えば、ＨＰＬＣのシステムを利用して圧入すればよい。圧入の際の溶媒としては、反応用化合物の種類などに応じて適宜選択することができる。例えば、発明の効果を得るという観点から、水とアセトニトリルの混合溶媒（好ましくは１００：０〜２０：８０（容量％））を挙げることができる。圧としては、好ましくは１０〜２００ＭＰａ、流速としては好ましくは０．１〜５００ｍｌ／分、圧入時間としては好ましくは０．５〜２５０時間を挙げることができる。

生成した光学活性化合物は、カラムリアクタの排出口から溶媒と共に押し出されてくるので、容量や時間を決めて分取することが好ましい。必要に応じて、分取物を酢酸エチルなどのような有機溶媒で抽出し、抽出物を濃縮し、濃縮物を、例えば、発明の効果を得るという観点から、ヘキサン：イソプロピルアルコール（９９．９：０．１〜７０：３０（容量％））等の混合溶媒を用いて、流速０．１〜５ｍｌ／分という条件でＨＰＬＣを使用して光活性化合物の反応率を分析することができる。このような分析の結果、本発明の光学活性化合物の製造方法によれば、エナンチオ過剰率を、好ましくは５０〜１００％ｅ．ｅ．以上とすることができる。

反応用化合物としては、不斉触媒粒子が触媒となる反応等に応じて選択する。例えば、不斉触媒粒子がアルドール反応の触媒となる場合には、反応用化合物は、α位水素を有するカルボニル化合物と、アルデヒド類又はケトン類とを含有する。アルデヒド類又はケトン類そのものがα位水素を有するカルボニル化合物に該当する場合もある。他方、α位水素を有するカルボニル化合物と反応するアルデヒド類又はケトン類は、α位水素を有していなくてもよい。

本発明で使用できるアルデヒド類としては、エタナール、プロパナール、ブチラール、ペンタナール（バレルアルデヒド）、ヘキサナール等の非環式アルデヒド類、シクロヘキシルカルボアルデヒドなどの脂環式アルデヒド類、ベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドなどの芳香族アルデヒド類等が挙げられる。また、ケトン類としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルブチルケトン、ヒドロキシアセトン等の非環式ケトン類、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどの脂環式ケトン類等を挙げることができる。

アルドール反応のための反応用化合物に関し、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンを選択し、それと反応させるアルデヒド類として４−ニトロベンズアルデヒドを選択した場合には、光学活性化合物として、２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを取得することができる。この化合物は不斉炭素を分子内に二個有する。従って、この化合物には以下の四つの異性体（Ａｎｔｉ−１，Ａｎｔｉ−２，Ｓｙｎ（２種））が存在する。これら異性体の生成比のコントロールは、不斉触媒粒子の種類の選択により行うことができる。

同様に、シクロヘキサノンと３−ニトロベンズアルデヒドとを選択した場合には、光学活性化合物として、２−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを取得することができ、また、シクロヘキサノンと４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとを選択した場合には、光学活性化合物として、２−（ヒドロキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを取得することができる。これらの化合物には、それぞれ四つの異性体（Ａｎｔｉ−１，Ａｎｔｉ−２，Ｓｙｎ（２種））が存在する。これら異性体の生成比のコントロールは、不斉触媒粒子の種類の選択により行うことができる。

また、不斉触媒粒子がマンニッヒ反応の触媒となる場合には、反応用化合物は、α水素を有するカルボニル化合物（例えば、アルデヒド類、ケトン類）と、α水素を持たないカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド）と、第一級もしくは第二級アミン化合物とを含有する。これらから得られる光学活性化合物は、β−アミノカルボニル化合物である。

なお、本発明の製造方法において、カラム長、カラム径または双方を伸張させたり、展開溶媒の種類を変更させたりすることにより、生成した光学活性化合物をカラムリアクタ中で更に光学分割することが可能となる。具体的には、カラム長もしくはカラム径または双方を伸張させることにより、光学分割に利用される触媒量が増加することで、生成物と触媒間での相互作用の発生回数が増加するので反応生成物の光学分割が可能となり、また、反応率も向上させることができる。また、反応用化合物を溶解した溶媒に代えて他の展開溶媒に変更することにより、展開溶媒、生成物、触媒間での相互作用が変化し、光学異性体間での保持時間に差が生じるので、反応生成物の光学分割が可能となる。

(不斉触媒粒子)
不斉触媒粒子としては、不斉源を有するモノマー（例えば、BINAP(2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl)）を含むモノマー組成物を公知の手法で懸濁重合させて得たものや、多孔質ポリマーや多孔質セラミックスの孔部分に不斉源となる有機化合物（例えば、BINAP(2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl)）を保持させたもの等が挙げられる。中でも好ましい不斉触媒粒子としては、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から通常の懸濁重合により調製された、アルドール反応やマンニッヒ反応の触媒となる樹脂粒子を挙げることができる。特に好ましい不斉触媒粒子としては、前述のモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製されたものが挙げられる。マイクロチャネル法については後述する。

なお、このモノマー組成物には、必要に応じ、単価又は多価不飽和化合物モノマーを含有させることができる。単価不飽和化合物モノマーを含有させた場合には、モノマー組成物の低粘度化という効果が得られ、また多価不飽和化合物モノマーを含有させた場合には、粒子の高硬度化という効果が得られる。

モノマー組成物を構成する不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーは、ラジカル重合後にも不斉源となるプロリン構造（以下の構造式（Ａ）〜（Ｄ））を有するものであり、ラジカル重合して触媒粒子の樹脂マトリックスの一部を構成するものである。このような不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとしては、以下に例示するものを挙げることができる。

O-acryloyl-trans-4-hydroxy-L-proline
O-acryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-L-proline
O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-L-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-trans-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-L-proline
O-acryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
O-acryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-D-proline
O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-acryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-trans-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-methacryloyl-cis-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(4-vinylbenzyl)-trans-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(4-vinylbenzyl)-cis-4-hydroxy-L-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(4-vinylbenzyl)-trans-4-hydroxy-D-proline
N-tert-butyloxycarbonyl-O-(4-vinylbenzyl)-cis-4-hydroxy-D-proline

中でも、原料入手や合成の容易性等の観点からN-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-L-proline、 N-tert-butyloxycarbonyl-O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-cis-4-hydroxy-D-proline、 N-tert-butyloxycarbonyl-O-(4-vinylbenzyl)-trans-4-hydroxy-L-proline、O-(2-methacryloyloxyethylsuccinoyl)-trans-4-hydroxy-L-proline等を好ましく使用することができる。これらの化合物は、前述の非特許文献１、２やJ.Org. Chem., 2010, 75(5), pp1620-1629、Eur. J.Org. Chem., 2007, pp4688-4698等を参照して調製することができる。

モノマー組成物は、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーに加えて、必要に応じ、単価不飽和化合物モノマー又は多価不飽和化合物モノマーを含有することができる。不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマー１００質量部に対し、単価不飽和化合物モノマー又は多価不飽和化合物モノマーの配合量は、好ましくは１００〜１００００質量部、より好ましくは３００〜１９００質量部である。

単価不飽和化合物モノマーとしては、オレフィン、モノビニル芳香族、単官能（メタ）アクリレート（ここで、（メタ）アクリレートにはアクリレートとメタクリレートとが包含される）等を挙げることができる。

オレフィンとしては、エチレン、プロピレン、ブテン、長鎖のα−オレフィン等を挙げることができる。モノビニル芳香族としては、スチレン、メチルスチレン、エチルスチレン等の核アルキル置換モノビニル芳香族化合物、α−メチルスチレン等のα−アルキル置換モノビニル芳香族化合物、β−アルキル置換スチレン、アルコキシ置換スチレン、インデン誘導体及びアセナフチレン誘導体等を挙げることができる。

単官能（メタ）アクリレートとしては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、ｉ−プロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｉ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、ｎ−ヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ヘプチル（メタ）アクリレート、２−メチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−ブチルヘキシル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、イソペンチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、イソデシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシ（メタ）アクリレート、ｎ−ノニル（メタ）アクリレート、ｎ−デシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、ヘキサデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。

多価不飽和化合物モノマーとしては、多価オレフィン、多価ビニル芳香族、多官能（メタ）アクリレートなどを挙げることができる。

多価オレフィンとしては、イソプレン、１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエンなどを挙げることができる。

多価ビニル芳香族としては、ｍ−ジビニルベンゼン、ｐ−ジビニルベンゼン、１，２−ジイソプロペニルベンゼン、１，３−ジイソプロペニルベンゼン、１，４−ジイソプロペニルベンゼン、１，３−ジビニルナフタレン、１，８−ジビニルナフタレン、１，４−ジビニルナフタレン、１，５−ジビニルナフタレン、２，３−ジビニルナフタレン、２，７−ジビニルナフタレン、２，６−ジビニルナフタレン、４，４′−ジビニルビフェニル、４，３′−ジビニルビフェニル、４，２′−ジビニルビフェニル、３，２′−ジビニルビフェニル、３，３′−ジビニルビフェニル、２，２′−ジビニルビフェニル、２，４−ジビニルビフェニル、１，２−ジビニル−３，４−ジメチルベンゼン、１，３−ジビニル−４，５，８−トリブチルナフタレン、２，２′−ジビニル−４−エチル−４′−プロピルビフェニルなどのジビニル芳香族、１，２，４−トリビニルベンゼン、１，３，５−トリビニルベンゼン、１，２，４−トリイソプロペニルベンゼン、１，３，５−トリイソプロペニルベンゼン、１，３，５−トリビニルナフタレン、３，５，４′−トリビニルビフェニルなどのトリビニル芳香族等（トリブチルを挙げることができる。

多官能（メタ）アクリレートとしては、ビスフェノールＦ―ＥＯ変性ジ（メタ）アクリレート、ビスフェノールＡ―ＥＯ変性ジ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、トリシクロデカンジメチロールジ（メタ）アクリレート、ジシクロペンタジエン（メタ）アクリレートなどの二官能（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパンＰＯ変性（メタ）アクリレート、イソシアヌル酸ＥＯ変性トリ（メタ）アクリレートなどの三官能（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラアクリレートなどの四官能以上の（メタ）アクリレート等を挙げることができる。その他に、多官能ウレタン（メタ）アクリレートも使用することができる。具体的には、Ｍ１１００、Ｍ１２００、Ｍ１２１０、Ｍ１６００（以上、東亞合成（株））、ＡＨ−６００、ＡＴ−６００（以上、共栄社化学（株））等が挙げられる。

以上説明した単価不飽和化合物モノマー又は多価不飽和化合物モノマーの中でも、酸塩基耐性、溶媒耐性、粒子硬度と粘度の点から好ましくはジビニルベンゼンを好ましく使用することができる。

モノマー組成物を構成するラジカル重合開始剤は、加熱によりラジカルを発生する化合物であり、アゾ系化合物や有機過酸化物が挙げられる。アゾ系化合物としてはアゾビスアルカノニトリル等を挙げることができる。また、有機過酸化物としては、ジアシルパーオキサイド、パーオキシジカーボネート、パーオキシエステル、パーオキシケタール、ジアルキルパーオキサイド、ハイドロパーオキサイド等が挙げられる。これらの中からラジカル重合開始剤を選び出す際の重要な指標として「分解温度」が挙げられる。この温度が低いほど、モノマー組成物の低温速硬化性が向上する傾向がある。なお、本明細書においてラジカル重合開始剤の分解温度とは、具体的には１０時間半減期温度を意味する。

本発明において使用できるラジカル重合開始剤の具体例としては、アゾビスイソブチロニトリル（分解温度６５℃）、ジイソブチリル（分解温度３２．７℃）、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート（分解温度６５．３℃）、ジラウロイルパーオキサイド（分解温度６１．６℃）、ジ（３，５，５−トリメチルヘキサイノイル）パーオキサイド（分解温度５９．４℃）、ｔ−ブチルパーオキシピバレート（分解温度５４．６℃）、ｔ−ヘキシルパーオキシピバレート（分解温度５３．２℃）、ｔ−ブチルパーオキシネオヘプタノエート（分解温度５０．６℃）、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート（分解温度４０．７℃）、ｔ−ヘキシルパーオキシネオデカノエート（分解温度４４．５℃）、ジ（２−エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート（分解温度４３．６℃）、ジ（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカーボネート（分解温度４０．８℃）、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシネオデカノエート（分解温度４０．７℃）、ジ−ｓｅｃ−ブチルパーオキシジカーボネート（分解温度４０．５℃）、ジ−ｎ−プロピルパーオキシジカーボネート（分解温度４０．３℃）、クミルパーオキシネオデカノエート（分解温度３６．５℃）、ジ（４−メチルベンゾイル）パーオキサイド（分解温度７０．６℃）、ジ（３−メチルベンゾイル）パーオキサイド（分解温度７３．１℃）、ジベンゾイルパーオキサイド（分解温度７３．６℃）、１，１−ジ（ｔ−ブチルパーオキシ）−２−メチルシクロヘキサン（分解温度８３．２℃）、１，１−ジ（ｔ−ヘキシルパーオキシ）シクロヘキサン（分解温度８７．１℃）、１，１−ジ（ｔ−ブチルパーオキシ）シクロヘキサン（分解温度９０．７℃）、ｔ−ヘキシルパーオキシベンゾエート（分解温度９９．４℃）、ｔ−ブチルパーオキシベンゾエート（分解温度１０４．７℃）、メチルエチルケトンパーオキサイド（分解温度１５〜３５℃）、シクロヘキサノンパーオキサイド、メチルシクロヘキサノンパーオキサイド、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、ｔ−アミルヒドロパーオキサイド（分解温度２５８℃）、ｔ−ヘキシルヒドロパーオキサイド（分解温度１１６．４℃）、ｔ−オクチルヒドロパーオキサイド（分解温度１５０℃）、２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロパーオキシヘキサン（分解温度１１８℃）、クメンヒドロパーオキサイド（分解温度１５７．９℃）、ジイソプロピルベンゼンモノヒドロパーオキサイド、ジイソプロピルベンゼンジヒドロパーオキサイド（分解温度不明）、パラメンタンヒドロパーオキサイド（分解温度１２８．０℃）等を挙げることができる。これらは、２種以上を併用することができる。また、分解温度の高い、フェニル環を有する過酸化物を使用することにより、生成ポリマーの凝集力を向上させることができる。

モノマー組成物中のラジカル重合開始剤の配合量は、十分な硬化を実現し、且つ重合度の低減を避けて機械的強度の低下を防止するために、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと必要に応じ配合される単価不飽和化合物モノマーと多価不飽和化合物モノマーとの合計１００質量部に対し、好ましくは１〜４０質量部、より好ましくは１〜２０質量部である。

なお、モノマー組成物には、必要に応じて、非重合性ポリマー、有機フィラー、無機フィラー、顔料などを配合してもよい。

（マイクロチャネル法）
前述したように、特に好ましい不斉触媒粒子としては、前述のモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製されたものが挙げられる。このマイクロチャネル法は、以下の工程（イ）及び（ロ）を有する。以下、工程毎に説明する。

＜工程（イ）＞
まず、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物を、マイクロチャネルから連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成する。この状態は通常、液／液エマルジョンである。ここで、マイクロチャネルからモノマー組成物を連続相に吐出するために、マイクロチャネルを備えた公知のマイクロリアクタ（特許第２９７５９４３号、同２９８１５４７号、同３６１６９０９号等参照）を使用することができる。また、市販のマイクロリアクタ装置も使用することができる。これらのマイクロリアクタ装置に適用可能なマイクロチャネルとしては、特に制限はなく、例えば、マイクロシリンジや、ガラス基板にエッチングにより溝を形成したマイクロチャネルチップ等を使用することができる。

また、マイクロチャネルの溝巾、溝深さ、溝長、溝内壁材料、吐出圧力、連続相を構成する分散媒種類、分散剤等を適宜選択することにより、モノマー組成物の液滴の大きさを調整することができる。通常、液滴の大きさは１〜１００μｍである。この大きさが最終的な不斉触媒粒子の大きさとなる。

連続相は、モノマー組成物の液滴の分散媒として機能するものであり、通常、イオン交換水等の水に分散剤を溶解させたものである。分散剤としては、公知のカチオン性、アニオン性、ノニオン性、両性界面活性剤の中から、モノマー組成物の構成成分の種類や液滴の径などに応じて適宜選択することができる。

アニオン性界面活性剤の例としては、石鹸（脂肪酸ナトリウム）、モノアルキル硫酸塩、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、モノアルキルリン酸塩等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩等が挙げられる。両性界面活性剤の例としては、アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルカルボキシベタイン等が挙げられる。ノニオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪酸ソルビタンエステル、アルキルポリグルコシド、脂肪酸ジエタノールアミド、アルキルモノグリセリルエーテル等が挙げられる。

このような界面活性剤の連続相中の含有量は、一般的に０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％である。

連続相には、必要に応じて、モノマー組成物の液滴並びにその重合物である不斉触媒粒子の分散状態の安定化のために、安定化剤を添加することもできる。例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、でんぷん、ゼラチン等の水溶性高分子、リン酸三カルシウム等の難水溶性無機塩等を含有させることができる。

その他、連続相には、キレート剤（グリシン、アラニン、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）、ｐＨ緩衝剤（トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸カリウム等）、増感剤、粘度調製剤等の公知の添加剤を含有させてもよい。

＜工程（ロ）＞
次に、連続相中のモノマー組成物の液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させる。モノマー組成物の液滴の加熱をマイクロ波照射により行うことができる。マイクロ波照射エネルギーの出力等を変化させることにより、モノマー組成物の液滴の加熱温度をコントロールすることができ、それにより不斉触媒粒子の機械的特性レベルを調整することができる。この理由は、マイクロ波照射による加熱の場合、重合及び解重合のそれぞれが生じていることが認められるが、加熱温度の上昇に連れて重合の方が解重合よりも優勢となり、モノマー組成物の配合組成を変えることなく、重合物の機械的特性、例えば、圧縮強度（粒子の硬さ）を変化させることができる（換言すればコントロールすることができる）。なお、マイクロ波照射装置としては、市販の装置を使用することができる。

マイクロチャネル法により得られた不斉触媒粒子は、通常、連続相中に懸濁しており、濾過、遠心分離等により単離することができる。このような不斉触媒粒子の平均粒径、５０％粒径、標準偏差は、市販の粒径測定装置により測定することができる。発明の効果を得るという観点から、好ましい平均粒径は０．５〜５０μｍであり、好ましい５０％粒径は０．５〜５０μｍであり、好ましい標準偏差は５×１０^−４〜１０μｍであり、好ましいＣＶ値（＝標準偏差／平均粒径×１００）は０．１〜２０％である。

＜カラムリアクタ＞
前述したように、カラムリアクタは、カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子を充填したものである。本発明の「光学活性化合物の製造方法」に特に好ましく適用されるカラムリアクタは、不斉触媒粒子として、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応やマンニッヒ反応等のエナミン機構反応の触媒となる樹脂粒子を使用したものであり、特に、不斉触媒粒子として、マイクロチャネル法に従って、該モノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させることにより調製されたものを使用したものである。ここで、不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーとしては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（４−ビニルベンジル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを好ましく使用でき、また、モノマー組成物に、更に単価又は多価不飽和化合物モノマー、好ましくはジビニルベンゼンを含有させることが好ましい。以上説明したカラムリアクタも本発明の一態様であり、その製造方法も本発明の一態様である。

即ち、このカラムリアクタの製造方法は、既に説明したカラムリアクタ用カラムに、同じく既に説明した不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーと、ラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、エナミン機構で進行する反応の触媒となる樹脂粒子を不斉触媒粒子として充填することを特徴とするものである。特に、不斉触媒粒子として、マイクロチャネル法に従って、該モノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させることにより調製されたものを使用することが好ましい。

以下、本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例１
（マイクロチャネル法による不斉触媒粒子の調製）
分散相として、非特許文献１、２やJ.Org. Chem., 2010, 75(5), pp1620-1629を参照して合成したＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１０質量部と、ジラウロイルパーオキサイド（パーロイルＬ、日油（株））１質量部と、ジビニルベンゼン９０質量部と、イソオクタン１０質量部からなるモノマー組成物を用意した。また、連続相として、イオン交換水に界面活性剤（ＳＳＬ、花王（株））を１質量％の割合で溶解させた水溶液（連続相液）を用意した。

用意した分散相と連続相とを、マイクロチャネル（幅５μｍ、深さ１μｍ、長さ１００μｍ）を備えたマイクロリアクタ（（株）イーピーテック）に適用し、分散相を連続相中に押し出し、平均粒径３μｍのモノマー組成物の液滴を形成した。得られた混合物を混合しながら、イオン交換水と界面活性剤（ＳＳＬ、花王（株））とを添加し、モノマー組成物の液滴濃度が４質量％、界面活性剤濃度が１質量％となるスラリーを調製した。

得られたスラリーを９０〜１００℃で７時間加熱撹拌した後、フィルタ上に濾取し、真空乾燥することで、重合と脱保護が完了した不斉触媒粒子を得た。この不斉触媒粒子の粒径をフロー式粒子像分析装置（ＦＰＩＡ−３０００、Ｓｙｓｍｅｘ（株））を用いて測定したところ、平均粒径が２．８３９μｍ、５０％粒径が２．８４１μｍ、標準偏差が０．１２μｍ、ＣＶ値が４．２３％であった。

（カラムリアクタの作成）
得られた不斉触媒粒子に当質量のエタノールを混合した混合物を超音波分散処理し、得られた分散液を、流速１．０ｍｌ／分でステンレススチールカラム（外径１／４インチ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、Ｃａｔ−Ｎｏ．６０１０−１１０５３、ジーエルサイエンス（株））に充填することにより、光学活性化合物を製造するためのカラムリアクタを得た。このとき、最大３０ＭＰａの圧力が加わった。

（光学活性化合物の製造）
得られたカラムリアクタを移動相（水：アセトニトリル：シクロヘキサノン＝８３容量％：１５容量％：２容量％）で置換し、そのカラムリアクタに２．９質量％に調製した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．４ｍｌ／分、圧力１０．７ＭＰａで注入し、２時間展開した。カラムリアクタから排出された反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮することにより２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンの異性体混合物を得た。この２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンの異性体混合物を、ＨＰＬＣ（ＬＣ−２０Ａ、（株）島津製作所（カラム：（株）ダイセルのＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ、移動相：ヘキサン−イソプロピルアルコール混合溶媒（８５容量％：１５容量％）））で分析したところ、エナンチオ過剰率は７７％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は１６％であった。

実施例２
光学活性化合物の製造の際に、２．９質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．１ｍｌ／分、圧力２．７ＭＰａで注入し、５時間展開したこと以外、実施例１と同様に２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は７４％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は５０％であった。

実施例３
光学活性化合物の製造の際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．４ｍｌ／分、圧力１０．７ＭＰａで注入し、２時間展開したこと以外、実施例１と同様に２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は５０％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は２７％であった。

実施例４
光学活性化合物の製造の際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．２ｍｌ／分、圧力５．３ＭＰａで注入し、４時間展開したこと以外、実施例１と同様に２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は８７％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は２８％であった。

（実施例のまとめ）
表１に、実施例１〜４におけるカラムリアクタの反応条件、生成物である２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンの異性体（Ａｎｔｉ−１、Ａｎｔｉ−２，Ｓｙｎ（２種））のＨＰＬＣチャート（図１参照）における相対強度、反応率、エナンチオ過剰率を示す。また、図１にＨＰＬＣチャートを示す。

実施例１〜４の結果から、不斉触媒粒子が充填されたカラムリアクタに反応用化合物を導入して不斉触媒粒子に接触させると、それにより反応用化合物を光学活性化合物に変換できることがわかる。また、流速を遅くすると、反応率が上昇することがわかる。また、エナンチオ過剰率も上昇させることができる。

実施例５
（マイクロチャネル法による不斉触媒粒子の調製）
分散相として、非特許文献１、２やJ.Org. Chem., 2010, 75(5), pp1620-1629を参照して合成したＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン１０質量部と、ジラウロイルパーオキサイド（パーロイルＬ、日油（株））１質量部と、ジビニルベンゼン９０質量部と、イソオクタン３０質量部からなるモノマー組成物を用意した。また、連続相として、イオン交換水に界面活性剤（ＳＳＬ、花王（株））を１質量％の割合で溶解させた水溶液（連続相液）を用意した。

得られたスラリーを９０〜１００℃で７時間加熱撹拌した後、フィルタ上に濾取し、真空乾燥することで、重合と脱保護が完了した不斉触媒粒子を得た。この不斉触媒粒子の粒径をフロー式粒子像分析装置（ＦＰＩＡ−３０００、Ｓｙｓｍｅｘ（株））を用いて測定したところ、平均粒径が２．８３９μｍ、５０％粒径が２．８３４μｍ、標準偏差が０．１５９μｍ、ＣＶ値５．６３％であった。

（カラムリアクタの作成）
得られた不斉触媒粒子に質量で２倍のエタノールを混合した混合物を超音波分散処理し、得られた分散液を、流速１．０ｍｌ／分でステンレススチールカラム（外径１／４インチ、内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、Ｃａｔ−Ｎｏ．６０１０−１１０５３、ジーエルサイエンス（株））に充填することにより、光学活性化合物を製造するためのカラムリアクタを得た。このとき、最大２７．６ＭＰａの圧力が加わった。

（光学活性化合物の製造）
得られたカラムリアクタを移動相（水：アセトニトリル：シクロヘキサノン＝７４容量％：２４容量％：２容量％）で置換し、そのカラムリアクタに１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．２ｍｌ／分、圧力４．７ＭＰａで注入し、５時間展開した。カラムリアクタから排出された反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮することにより２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンの異性体混合物を得た。この２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンの異性体混合物を、ＨＰＬＣ（ＬＣ−２０Ａ、（株）島津製作所（カラム：（株）ダイセルのＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ、移動相：ヘキサン−イソプロピルアルコール混合溶媒（８５容量％：１５容量％）））で分析したところ、エナンチオ過剰率は９６％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は７％であった。

実施例６
光学活性化合物の製造の際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．１ｍｌ／分、圧力２．５ＭＰａで注入し、１２時間展開したこと以外、実施例５と同様にして２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は９７％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は１３％であった。

実施例７
不斉触媒粒子の製造の際に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンに代えてＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（４−ビニルベンジル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを使用すること以外、実施例５と同様に不斉触媒粒子を得た。この不斉触媒粒子の粒径をフロー式粒子像分析装置（ＦＰＩＡ−３０００、Ｓｙｓｍｅｘ（株））を用いて測定したところ、平均粒径が２．７６４μｍ、５０％粒径が２．７３９μｍ、標準偏差が０．１２９μｍ、ＣＶ値４．７４％であった。

得られた不斉触媒粒子を用いて、実施例５と同様にして光学活性化合物を製造するためのカラムリアクタを得た。このとき、最大２５．７ＭＰａの圧力が加わった。

得られたカラムリアクタを用いて光学活性化合物を製造する際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．２ｍｌ／分、圧力４．９ＭＰａで注入し、３．５時間展開したこと以外、実施例５と同様にして２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は９７％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は１２％であった。

実施例８
光学活性化合物の製造の際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．１ｍｌ／分、圧力２．４ＭＰａで注入し、８時間展開したこと以外、実施例７と同様にして２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は９８％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は２２％であった。

実施例９
カラムリアクタ作製の際に、外径３／８インチ、内径７．６ｍｍ、長さ３００ｍｍのステンレススチールカラム（Ｃａｔ−Ｎｏ．６０１０−１１０７６、ジーエルサイエンス（株））を使用すること以外、実施例７と同様に光学活性化合物を製造するためのカラムリアクタを得た。このとき、最大１７．４ＭＰａの圧力が加わった。

得られたカラムリアクタを用いて光学活性化合物を製造する際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速０．２ｍｌ／分、圧力２．８ＭＰａで注入し、２４時間展開したこと以外、実施例５と同様にして２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は９３％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は４３％であった。

実施例１０
光学活性化合物の製造の際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速１．０ｍｌ／分、圧力１２．９ＭＰａで注入し、４時間展開したこと以外、実施例９と同様にして２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ、エナンチオ過剰率は９６％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は１３％であった。

実施例１１
光学活性化合物の製造の際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液に代えて、１３．７質量％に調整した３−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速１．０ｍｌ／分、圧力１３ＭＰａで注入し、５時間展開したこと以外、実施例９と同様に２−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ（但し、移動相のヘキサン−イソプロピルアルコール混合溶媒として９０容量％：１０容量％のものを使用）、エナンチオ過剰率は９２％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は６％であった。

実施例１２
光学活性化合物の製造の際に、１３．７質量％に調整した４−ニトロベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液に代えて、１３．７質量％に調整した４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（東京化成工業（株））のシクロヘキサノン溶液を、流速１．０ｍｌ／分、圧力１３．７ＭＰａで注入し、５時間展開したこと以外、実施例９と同様に２−（ヒドロキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンを得た。この化合物を、実施例１と同様にＨＰＬＣで分析したところ（但し、移動相として９５容量％：５容量％のヘキサン−イソプロピルアルコール混合溶媒を使用、カラムとして（株）ダイセルのＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ−Ｈを使用）、エナンチオ過剰率は９５％ｅ．ｅ．であった。また、アルデヒド基準の反応率は２４％であった。

なお、実施例１〜１２における不斉触媒粒子原料、カラムリアクタ作製条件、光学活性化合物製造条件（カラムリアクタ反応条件）、及び光学活性化合物の分析条件・結果の一覧を表２に示す。

表２から分かるように、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（４−ビニルベンジル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを使用した実施例５〜１２のエナンチオ過剰率は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを使用した実施例１〜４のエナンチオ過剰率よりも高いものであった。

また、実施例５と６との対比、実施例７と８との対比から、光学活性化合物の製造の際の移動相の流速を遅くすると反応率が大きく向上することがわかる。逆に、実施例９と１０の対比から、光学活性化合物の製造の際の移動相の流速を早くすると反応率が低下することがわかる。

本発明の製造方法によれば、スケールにとらわれない有機合成に容易に対応でき、しかも、反応生成物を触媒から煩雑な分離操作を要さずに分離できるように、不斉触媒粒子を用いて光学活性化合物を製造できる。

Claims

カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとしてＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（４−ビニルベンジル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であり、その平均粒径が０．５〜５０μｍであり、
該カラムリアクタ中に、４−ニトロベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド又は４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンとを含有する反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物として２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オン、２−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オン又は２−（ヒドロキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンに変換することを特徴とする製造方法。
不斉触媒粒子の平均粒径のＣＶ値が０．１〜２０％である請求項１記載の製造方法。
カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとしてＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（４−ビニルベンジル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物から調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であり、その平均粒径が０．５〜５０μｍであり、
該カラムリアクタ中に、４−ニトロベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド又は４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンとを含有する反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物として２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オン、２−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オン又は２−（ヒドロキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンに変換し、該カラムリアクタ中で更に光学分割をする製造方法。
不斉触媒粒子の平均粒径のＣＶ値が０．１〜２０％である請求項３記載の製造方法。
カラムリアクタ用のカラムに不斉触媒粒子が充填されてなるカラムリアクタを用いる光学活性化合物の製造方法であって、
該不斉触媒粒子が、不斉源を有するモノマーとしてＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（２−メタクリロイルオキシエチルスクシノイル）−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、又はＮ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−（４−ビニルベンジル）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンと、更にラジカル重合開始剤とを含有するモノマー組成物を連続相に吐出し、それにより連続相中にモノマー組成物の液滴を形成させ、その後、その液滴を加熱して不飽和結合を有するプロリン誘導体モノマーをラジカル重合させるというマイクロチャネル法で調製された、アルドール反応の触媒となることができる樹脂粒子であり、その平均粒径が０．５〜５０μｍであり、
該カラムリアクタ中に、４−ニトロベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド又は４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと、α位水素を有するカルボニル化合物としてシクロヘキサノンとを含有する反応用化合物を導入して該不斉触媒粒子に接触させ、それにより反応用化合物を光学活性化合物として２−（ヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オン、２−（ヒドロキシ（３−ニトロフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オン又は２−（ヒドロキシ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル）シクロヘキサン−１−オンに変換し、該カラムリアクタ中で更に光学分割をする製造方法。
不斉触媒粒子の平均粒径のＣＶ値が０．１〜２０％である請求項５記載の製造方法。