JP5945829B2 - 連続乳化重合方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ポリマーの製造方法及び前記方法を行うための装置に関する。

ポリマーの製造方法に関しては、バッチ式と半バッチ式の製造方法が知られており、また用いられている（ウルマン工業化学百科事典ＣＤｒｏｍ版第５版参照）。いずれのバッチ式タイプの方法でも、主な発熱反応が起きた後は反応や放熱に関するわずかな制御のみしか行えないので、熱過程の安全性が課題である。これは、安定した製品品質を維持するのが非常に困難であり、その結果製品仕様の広いばらつきが生じることを意味するものである。

更なる欠点として、このようなバッチ式の方法における、あるパラメーターは、特定の装置（反応器と撹拌器の組み合わせ）のみに有効であることから、より大きな反応器を用いたり異なる反応器を代用したりすることによって生産性を上げることが容易にはできないことが挙げられる。

乳化／懸濁重合は連続式の方法で行えることが知られており、これによって例えばスタティックミキサー中でエマルションが形成され、この工程中の重合反応によって水性溶媒又は有機溶媒に生成物が存在する懸濁液が得られる。そのような構成は、例えば独国特許発明第１９８１６８８６Ｃ２号明細書及び欧州特許出願公開第１４３９１９６Ａ１号明細書に記載されている。どちらの特許にも、モノマー溶液とラジカル開始剤は、マイクロミキサーによって混合される２つの別個の供給原料としなければならないことが記載されている。重合にはラジカル連鎖反応を開始するためのラジカル開始剤を用いることができる。ラジカル開始剤は、温度を上昇させることによって、反応混合物と混合する前でも後でも活性化させることができる。独国特許発明第１９８１６８８６Ｃ２号明細書及び欧州特許出願公開第１４３９１９６Ａ１号明細書では、ラジカル開始剤は混合前に加熱され、ラジカルが形成される。そしてマイクロ混合の間に、及びその直後に、モノマーが反応してポリマーを形成する。

ラジカル連鎖反応の開始に必要な温度への昇温は、反応容器を加熱するか、反応混合物（又は反応液流の一部）を熱交換器に通すことによって行うことができる。マイクロ波を用いた連続フロー式加熱は、何年も前からよく知られている代替手段である。市販のマイクロ波フロー式加熱器は、１００Ｗから３０ＫＷ以上までの間のマイクロ波出力を生むことができ、液体フローを３５０℃以上にまで加熱することができる。特に連続方法に対してのマイクロ波加熱の利点としては、加熱される経路に沿って均一かつ正確な温度プロファイルにできることが挙げられる。更に、熱が「完全に」なる、すなわち、管の内側への固形物や過剰反応物の沈着に繋がりかねない管の壁から流体への温度勾配がない状態になることが挙げられる（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｎｄｒｅ Ｌｏｕｐｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００６ ＩＳＢＮ−１３ ９７８−３５２７３１４５２２参照）。したがって、マイクロ波は反応混合物を加熱するのに非常に適しており、また、ラジカル開始剤は加熱前に非活性化状態のまま存在する一方でマイクロ波によって非常に均一かつ迅速に活性化されることから、マイクロ波は特に重合反応のためのラジカル開始剤を活性化するのに非常に適している。マイクロ波照射を制御することによって反応を「スイッチオン」状態と「スイッチオフ」状態に容易に切り替えられることから、これは安全性も改善する。ラジカル開始重合においてマイクロ波による活性化を行うことの利点については、例えばＢｏｇｄａｌら（Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００３，１６３，１９３−２６３）によって述べられている。

独国特許発明第１９８１６８８６Ｃ２号明細書及び欧州特許出願公開第１４３９１９６Ａ１号明細書に記載されているような方法の欠点は、反応が非平衡状態で開始することから、すなわち、エマルションの形成と反応が同時に起こることから、装置の壁に生成物が沈着するのを回避したり、生成物の特性を制御したりするために、非常に厳密に反応条件と装置構成を選択して反応を制御しなければならないことである。

本発明は、少なくとも２つの非相溶性の出発原料フローが混合装置の中で混合され、１つ又はそれ以上のモノマーと任意選択的に添加される１つ又はそれ以上のラジカル開始剤とが同じ出発原料フロー又は別個の出発原料フローに存在し、混合装置中の原料フローの温度は１つ又はそれ以上のラジカル開始剤の開始温度よりも下に、もしくはモノマーの重合又は架橋が開始する温度よりも下に維持され、混合された原料フローは、その後、モノマーの重合を開始するために、フロー式マイクロ波中で、１つ又はそれ以上のラジカル開始剤の開始温度より高い温度まで加熱される、もしくはモノマーの重合が開始しうる最低温度よりも高い温度まで加熱される、ポリマーの製造方法を提供するものである。

本発明の方法を用いることで、均一かつ均質なポリマービーズが製造される。本発明の方法によれば、必要な生産速度を満たしつつも容易にスケールアップすることができる。更に、本発明の方法によれば、マイクロ波の照射を切ればいつでも反応を止めると共にラジカル開始剤の活性化も止めることができるので、容易かつ安全な製造を行うことができる。

実施例１〜３に使用された構成を示す図である。 比較例４に使用された構成を示す図である。

本出願において、連続方法で、又は、連続式の方法で、とは、連続的な手順の工程を意味し、原材料が連続的に入れられ、ポリマー粒子を含む生成物が得られるまで処理されることを意味する。

また、本出願において、非相溶性の出発原料フローは、第一のフローと第二のフローの出発原料が異なる２つの相を形成することに関連するものである。この相分離は、光回折、導電率測定、目視観察、濃度測定、などのいくつかの周知の技術によって確認することができる。

本発明の方法にモノマーとして使用できる好適な化合物としては、エチレン及びより高分子量の類縁体の他、ブタジエン及びより高分子量の類縁体のような２つ以上の二重結合を有する物質、塩化ビニルなどのハロゲン化ビニル、ビニルエステル、スチレンのような少なくとも１つの二重結合と芳香環を有する化合物、２−ビニルピリジンのようなヘテロ環ビニル化合物、アクリル酸メチルのようなアクリル酸及びアクリル酸誘導体が挙げられるが、これに限定されない。当業者が本発明にかかる方法のための代わりの出発原料を見つけることができ、またモノマーの代替としてオリゴマーなどを用いることができることは自明である。

ラジカル重合の開始剤は、水性溶媒と有機溶媒のどちらに可溶なものであってもよい。本発明にかかる方法に使用できる好適なラジカル開始剤としては、過酸化水素、ペルオキソ二硫酸メチルのような無機過酸化物、過酸化ベンゾイルやジラウロイルペルオキシドのような過酸化アセチル、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなヒドロペルオキシド、２，２’−ビスイソブチロニトリルのようなアゾ化合物が挙げられるが、これに限定されない。上述した開始剤は、単独で、あるいは異なる化合物の混合物として、使用することができる。

本発明において、原料フローは他の試薬も含んでいてもよく、（有機）溶媒、添加剤、塩、乳化剤、乳化剤、水及び界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤は本発明にかかる方法に用いてもよいが、必ずしも必要なものではない。好ましい態様では、本発明にかかる方法は界面活性剤なしで行われる。

本発明で用いられる混合装置は、平均液滴サイズ１μｍから２０００μｍの範囲の、狭い粒度分布を有する単分散エマルションを形成することができるものである。このような単分散エマルションは、

の均一サイズの液滴のみからなる。

粒度分布の幅及び変動係数は、例えば、ふるい分析法、画像解析法、レーザー回折法により決定することができる。

混合装置は、重合反応又は重縮合反応を起こすための反応相手を含む少なくとも２つの非相溶性フローを互いに混合する役割を有する。混合装置中の原料フローの温度は、混合装置中でラジカルが発生しないように、１つ又はそれ以上のラジカル開始剤の開始温度より低く保たれる。開始温度はラジカル開始剤によって異なり、また反応混合物の組成によっても異なる。温度は広範囲に変更することができる。通常、混合装置中の原料フローの温度は−３０℃より高い温度に保たれる。好ましくは、この温度は−１０℃より高い温度に保たれ、より好ましくは０℃より高い温度に保たれる。また、通常、混合装置中の原料フローの温度は１５０℃より低い温度に保たれる。好ましくは、温度は６０℃より低い温度に保たれ、最も好ましくは４０℃より低い温度に保たれる。好適な混合装置としては、例えばスタティックミキサー、マイクロミキサー、ミニミキサーが挙げられる。スタティックミキサーは、例えばスイスのＳｕｌｚｅｒ ＡＧ社など、複数の会社から市販されている。マイクロミキサー及びミニミキサーについては、いくつかの刊行物（マイクロ及びミニ構成の装置の混合理論については、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ ｉｎ Ｍｉｃｒｏ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｂｅｒｌｉｎ １ ｅｄ．２００７ ＩＳＢＮ−１３：９７８−３５４０７４６１６４参照のこと）の中で述べられており、例えばＩＭＭ（マインツのＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｆｕｅｒ Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ）、ＩＭＶＴ（カールスルーエのＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｆｕｅｒ Ｍｉｋｒｏｖｅｒｆａｈｒｅｎｓｔｅｃｈｎｉｋ）をはじめ、他の研究機関や会社から市販されている。マイクロミキサーとミニミキサーの違いは、大きさ、寸法、及び装置中の流路の構造によるものである。マイクロ及びミニ構成の装置を使用する利点については、Ｍｉｃｒｏ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ １ｓｔ ｅｄ ２００９、ＩＳＢＮ−１３：９７８−３５２７３１５５０５に詳細に述べられている。好ましくは、本発明の方法ではマイクロミキサーが使用される。

混合装置を出た、混合された原料フローは、引き続いて開始温度より高い温度でモノマーの重合を開始させるために、フロー式マイクロ波で加熱される。通常、フロー式マイクロ波の中の温度は２０℃より高い温度に維持され、好ましくは４０℃より高い温度、最も好ましくは６０℃より高い温度である。また、通常、フロー式マイクロ波の中の温度は２００℃より低い温度に維持され、好ましくは１２０℃より低い温度、より好ましくは１００℃より低い温度である。反応混合物の加熱と、開始剤が存在する場合には開始剤の分解によって始まるモノマーの重合開始とにマイクロ波を用いることの利点は、冷たい反応混合物はいかなる反応過程も経ず、そのためマイクロ波による活性化の前に反応熱が全く発生しないことである。これは、粒度分布と最終製品の品質及び特性とを決定するエマルション形成過程が、副次的な過程から影響を受けないで行われることを意味する。ラジカル連鎖反応は、マイクロ波照射による急な温度上昇が起こった瞬間に開始し、ラジカル開始剤が存在する場合には、これは反応中の厳密な温度制御ができる非常に制御された状態の下での開始剤の分解によって起こる。

本発明の一つの実施態様では、反応原料は、フロー式マイクロ波で加熱された後、１つ又はそれ以上の追加的な反応器を通過する。そのような追加的な反応器としては、フェドバッチ反応器、反応器カスケード、ループ型反応器、チューブ型反応器、パイプバンドル型反応器が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、チューブ型反応器が追加的な反応器として使用される。より好ましくは、このチューブ型反応器は、チューブ型反応器中の温度を一定に保つ手段を備えている。ジャケット付チューブ型反応器は、この目的にかなうものである。好ましい態様では、等温的温度プロファイル又は温度勾配が、フロー式マイクロ波、及び追加的な反応器が存在する場合には１つ又はそれ以上の追加的な反応器を有する工程に沿って適用される。

本発明の別の実施態様では、上述の反応器の構成素材やこれらの反応器のコーティング材は、テフロン又はその他の化学的に不活性な疎水性材料であることが好ましい。構成素材は、化学的に不活性であり、反応器壁に反応原料が沈着しないような材料であることが好ましい。本出願において、化学的に不活性であるとは、構成素材と反応原料との間でいかなる化学反応も起こらないことを意味する。

本発明のまた別の実施態様では、本発明の方法は、混合装置によって得た液滴サイズと液滴分布を維持し、また液滴合体の要因となる剪断力の発生を避けるために、出発原料を混合することによってエマルションが形成された後、装置から混合装置の後に任意選択的に設けられる追加的な反応器までを通じて、層流のみが存在することを特徴とする。好ましくは、この層流はレイノルズ数が５００未満であり、より好ましくは１００未満であり、最も好ましくは１０未満である。

本発明の製造方法は、登録医薬品中間体及び高度医薬品中間体の製造に好適に使用することができる。本発明の連続方法で得られるポリマーは、けん化工程、脱離工程、塩交換工程、洗浄工程などの、更なる反応／処理段階を経てもよい。本発明の一つの態様においては、本発明による重合工程に引き続いて、けん化処理、脱離処理、塩交換処理、又は洗浄処理が行われる。

本発明は、装置と反応器が、最初に混合装置、２番目にフロー式マイクロ波、３番目に任意選択的に設けられる１つ又はそれ以上の追加的な反応器、の順に連結された、本発明の方法のための装置にも関するものである。貯蔵容器とポンプの少なくとも２つの組み合わせからなる一般的な構成は反応剤混合物であり、溶媒（重合反応の場合、少なくとも一つの混合物はモノマーを含む）は、混合装置へ送られる。この混合装置は、エマルションを生成するマイクロ（ミニ）ミキサーであるスタティックミキサーとすることができる。混合装置はフロー式マイクロ波に直接連結され、反応混合物が所望の温度まで加熱される。任意選択的にフロー式マイクロ波の直後にチューブ型反応器を設置することで、反応エネルギーを制御し、反応を十分に進めることができる。最終生成混合物は回収器に集められる。

本発明は、ここで述べた本発明にかかる方法及び装置に関する他の実施形態及び／又は好ましい特徴について考えうる全ての組み合わせを含むものである。

［実施例及び比較例］
［Ａ）連続方式（実施例１〜３）］
図１は、実施例１〜３に使用された構成を示すものである。２つの撹拌槽１、２に、２つの独立したストリームが設けられる。２つのストリームは無脈動ポンプ３、４を使用してミキサー７へ送られる。それぞれのポンプの流量を制御するために、各供給ラインに流量計５、６が設置される。ミキサー７で作られたエマルションは、ジャケット付チューブ型反応器９と連結されたフロー式マイクロ波８へ直接送られる。チューブ型反応器９を出た反応懸濁液は、ジャケット付反応器１０で集められる。全てのジャケット付装置は、反応の必要性に応じてそれぞれ加熱又は冷却するための手段を有している。

０．１モル％のラジカル開始剤を含む、アクリル酸メチル誘導体、ジビニルベンゼン、及びジエン溶液（モル比９２：３：５）（＝有機相供給原料）と、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＣｌ（１ｗ／ｗ％、０．０７ｗ／ｗ％、４ｗ／ｗ％）とポリビニルアルコール（ＭＷ８５０００〜１２４０００、１．１ｗ／ｗ％）とからなる水性緩衝液（＝水相供給原料）とを所定の流量（以下の表参照）でマイクロミキサーに送る。マイクロミキサー中のそれぞれの流路の大きさは１００×７０マイクロメーターであり、使用されるミキサーは、２０／ｒｅｓｐ．３０チャンネルの２系統に分かれた、合計５０の流路で妥協する。有機相は３０チャンネルへと繋がるポートと接続される。ミキサーから出たエマルション中の液滴サイズは、最終的な硬化ポリマーの粒径にそのまま比例する。形成されたエマルションは、ポリマー連鎖反応を開始するためにフロー式マイクロ波を用いて＞７０℃まで加熱される（マイクロ波中の滞留時間は約５秒）。固体粒子を含んだ反応混合物は、引き続き滞留時間約２００秒のジャケット付チューブ型反応器を８０℃で通過し、加熱された撹拌槽へ集められる。生成物をろ過、水洗、真空乾燥することで、最終的なポリマーが得られる。

［Ｂ）連続方式（比較例４）］
比較例４には、図２に示された構成が使用される。図１との違いは、フロー式マイクロ波が設置されていないことのみである。

０．１モル％のラジカル開始剤を含む、アクリル酸メチル誘導体、ジビニルベンゼン、及びジエン溶液（モル比９２：３：５）（＝有機相供給原料）と、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＣｌ（１ｗ／ｗ％、０．０７ｗ／ｗ％、４ｗ／ｗ％）とポリビニルアルコール（ＭＷ８５０００〜１２４０００、１．１ｗ／ｗ％）とからなる水性緩衝液（＝水相供給原料）とを所定の流量（以下の表参照）でマイクロミキサーに送る。マイクロミキサー中の流路の大きさは１００×７０マイクロメーターであり、使用されるミキサーは、２０／ｒｅｓｐ．３０チャンネルの２系統に分かれた、合計５０の流路で妥協する。有機相は３０チャンネルへと繋がるポートと接続される。形成されたエマルションは、滞留時間約２００秒のジャケット付チューブ型反応器を８０℃で通過し、加熱された撹拌槽へ集められる。

固体ポリマー粒子形成の前に、管の壁で分解によるエマルションの癒着が起こり、最終的に装置が詰まってしまったため、粒度分布測定のための試料を十分に集めることができなかった。得られたポリマー粒子の目視判定によれば、３ｍｍにもなる大きな塊を有する非常に幅広い粒度分布が認められた（この構成における目標直径は＜２００マイクロメーター）。

［Ｃ）バッチ式（比較例５）］
２枚羽根スターラーを備えた１Ｌの実験室用ガラス製反応容器に、アクリル酸メチル誘導体、ジビニルベンゼン、及びジエン（モル比９２：３：５）を入れる。モノマー溶液に、０．１％のラジカル開始剤を入れ、混合物ができるまで撹拌する。この有機反応混合物に、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＣｌ（１ｗ／ｗ％、０．０７ｗ／ｗ％、４ｗ／ｗ％）とポリビニルアルコール（ＭＷ８５０００〜１２４０００、１．１ｗ／ｗ％）とからなる水性緩衝液を添加し、反応容器の撹拌速度を４５０ＲＰＭに調整してエマルションを作成する。５５℃まで加熱した後、８℃／時間勾配を特徴とする温度プログラムを開始して、ポリマー連鎖反応の開始を制御できるようにする。反応混合物を８０℃で５時間保った後、生成物をろ過、水洗する。真空で乾燥することによって生成物が得られる。

Ｄ（１０）、Ｄ（５０）、Ｄ（９０）粒径画分は、Ｍａｌｖｅｒｎ ２０００ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ及びＨｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０ 粒子分析装置のうちのいずれかを用いて決定した。乾燥ポリマーは、測定前に、水と一滴のＴＷＥＥＮ ８０（界面活性剤）と混合し、１分間超音波にかけた。粒径画分は体積基準で計算した。
σ標準偏差

Claims (8)

1. 少なくとも２つの非相溶性の出発原料フローが混合装置の中で混合されるポリマーの製造方法であって、１つ又はそれ以上のモノマーと任意選択的に添加される１つ又はそれ以上のラジカル開始剤とが同じ出発原料フロー又は別個の出発原料フローに存在し、前記混合装置が、前記出発原料フローから、平均液滴サイズが１μｍから２０００μｍであるエマルションを生成し、前記混合装置中の前記原料フローの温度は前記１つ又はそれ以上のラジカル開始剤の開始温度よりも下に、もしくは前記モノマーの重合温度又は架橋温度よりも下に維持され、前記混合された原料フローは、その後、前記モノマーの重合を開始するためにマイクロ波フロー式加熱器で加熱された後、１つ又はそれ以上の追加的な反応器を通る、ポリマーの製造方法。
2. 前記混合装置中の前記原料フローの前記温度が−１０℃から６０℃の間に保たれる、請求項１に記載の方法。
3. 前記マイクロ波フロー式加熱器中の前記温度が４０℃から１２０℃の間に保たれる、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記混合装置が、変動係数が１未満の粒度分布である前記エマルションを生成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記追加的な反応器がチューブ型反応器である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 等温的温度プロファイル又は温度勾配が、前記マイクロ波フロー式加熱器、及び１つ又はそれ以上の前記追加的な反応器を有する工程に沿って形成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記方法における前記混合された原料フローが、レイノルド数１００未満の層流である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記装置と前記反応器が、最初に混合装置、２番目にマイクロ波フロー式加熱器、３番目に１つ又はそれ以上の追加的な反応器、の順に連結された、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法のための装置。

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