JP2014532865A5 - - Google Patents
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Claims (47)
- 直接的またはリンカーを介して間接的に第一多量体化ドメインに結合したTSG−6結合モジュール(LM)を含む第一ポリペプチド;および
直接的またはリンカーを介して間接的に多量体化ドメインに結合したTSG−6−LMを含む第二ポリペプチドを含み、
第一および第二多量体化ドメインは相互作用して2個以上のTSG−6結合モジュールを含む多量体を形成し;
第一および第二ポリペプチドはTSG−6の完全長配列を含まず;そして
TSG−6多量体はヒアルロナン(HA)に少なくとも107M−1の結合定数の結合親和性を有する、
TSG−6−LM多量体。 - 結合モジュールが第一ポリペプチドおよび第二ポリペプチドのTSG−6部分のみである、請求項1に記載のTSG−6−LM多量体。
- 第一および第二結合モジュールが同一または異なる、請求項1または2に記載のTSG−6−LM多量体。
- TSG−6−LMが配列番号207、360、417または418に示すアミノ酸の配列または配列番号207、360、417または418に示すアミノ酸の配列に対して少なくとも85%アミノ酸配列同一性を含み、HAと特異的に結合するアミノ酸の配列を含む、請求項1〜3のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- TSG−6−LMがヘパリンへの結合を減少または除去するために修飾される、請求項1〜4のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- TSG−6−LMが配列番号360に示すアミノ酸残基20、34、41、54、56、72または84に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、ここで、対応するアミノ酸残基は配列番号360に示すTSG−6−LMに対するアラインメントにより同定される、請求項5に記載のTSG−6−LM多量体。
- アミノ酸置換がAsp(D)、Glu(E)、Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、Gln(Q)、Ala(A)、Val(V)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Phe(F)、Tyr(Y)およびTrp(W)から選択される非塩基性アミノ酸残基へのものである、請求項6に記載のTSG−6−LM多量体。
- TSG−6−LMが配列番号360に示すTSG−6−LMのアミノ酸置換K20A、K34AまたはK41Aに対応するアミノ酸置換または他のTSG−6−LMにおける対応する残基での置換を含む、請求項5〜7のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- TSG−6−LMが配列番号361または416に示すアミノ酸の配列または配列番号361または416に示すアミノ酸の配列と少なくとも85%アミノ酸配列同一性を含み、HAと特異的に結合するアミノ酸配列を含む、請求項5〜8のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- 多量体化ドメインが免疫グロブリン定常領域(Fc)、ロイシンジッパー、相補的疎水性領域、相補的親水性領域、互換性タンパク質−タンパク質相互作用ドメイン、2分子間に分子間ジスルフィド結合を形成する遊離チオール類ならびに安定な多量体を形成する同一または類似サイズの腔内隆起および代償性腔から選択される、請求項1〜9のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- 多量体化ドメインが多量体化をもたらす免疫グロブリン定常領域(Fc)またはその変異体である、請求項1〜10のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- 第一および第二ポリペプチドがTSG−6−LMおよび免疫グロブリンFcドメインを含む、請求項1〜11のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- 配列番号212または215のアミノ酸24〜349に示すアミノ酸の配列または配列番号212または215のアミノ酸24〜349に対して少なくとも85%アミノ酸配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、請求項1〜12のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- TSG−6−LM多量体が配列番号211、214または217に示すヌクレオチドの配列または配列番号211、214または217に示すヌクレオチドに対して少なくとも85%配列同一性を示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸の配列を含む、請求項1〜13のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体。
- 請求項1〜14のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体をコードする核酸分子であって、
該核酸分子は直接的またはリンカーを介して間接的に多量体化ドメインに結合したTSG−6−LMを含む融合ポリペプチドをコードし、
多量体化ドメインがそれ自体と相互作用して安定なタンパク質−タンパク質相互作用を形成するポリペプチドであり、それによりコードされるタンパク質が少なくとも2個のTSG−6結合モジュールを含む多量体を形成するものである、
核酸分子。 - 配列番号211、214または217に示すヌクレオチドの配列または配列番号211、214または217に示すヌクレオチドに対して少なくとも85%配列同一性を示すヌクレオチドの配列を含む、請求項15に記載の核酸分子。
- 請求項15または16の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項15または16の核酸分子を含む、単離細胞または細胞培養。
- 請求項15または16の核酸分子を細胞に導入し、
細胞により融合ポリペプチドを発現させる条件下で細胞を培養し;そして
所望によりTSG−6−LM多量体を回収する
ことを含む、TSG−6−LM多量体の製造方法。 - 請求項1〜17のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体を含む第一組成物;および
抗ヒアルロナン剤を含む第二組成物
を含む、キットまたは組み合わせ。 - さらにHABPまたはTSG−6−LM多量体の検出のための試薬を含む、請求項20に記載のキットまたは組み合わせ。
- 抗ヒアルロナン剤がヒアルロナン分解酵素またはヒアルロナン合成を阻害する薬剤である、請求項20または21に記載のキットまたは組み合わせ。
- 抗ヒアルロナン剤がヒアルロニダーゼであるヒアルロナン分解酵素である、請求項22に記載のキットまたは組み合わせ。
- ヒアルロナン分解酵素がPH20ヒアルロニダーゼまたはC末端グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)付着部位もしくはGPI付着部位の一部を欠くその切断型である、請求項23に記載のキットまたは組み合わせ。
- PH20またはその切断型が配列番号4〜9、47、48、150〜170および183〜189のいずれかに示すアミノ酸の配列または配列番号4〜9、47、48、150〜170および183〜189のいずれかと少なくとも85%配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、請求項24に記載のキットまたは組み合わせ。
- 抗ヒアルロナン剤がポリマーへのコンジュゲーションにより修飾されているヒアルロナン分解酵素である、請求項20〜25のいずれかに記載のキットまたは組み合わせ。
- ポリマーがPEGであり、ヒアルロナン分解酵素はペグ化されている、請求項26に記載のキットまたは組み合わせ。
- 腫瘍または癌を有する対象から予め得た組織または体液サンプルを請求項1〜14のいずれかに記載のTSG−6−LM多量体と接触させ;そして
TSG−6−LM多量体のサンプルへの結合を検出し、それによりサンプル中のヒアルロナンの量を決定し、サンプル中のヒアルロナンの量が予定した閾値以上であるとき、対象を抗ヒアルロナン剤での処置のために選択する
ことを含む、抗ヒアルロナン剤での腫瘍の処置のために対象を選択する方法。 - 予定した閾値が高HAである、請求項28に記載の方法。
- 予定した閾値が少なくともまたは最低0.025μg HA/mlのサンプル、0.030μg/ml、0.035μg/ml、0.040μg/ml、0.045μg/ml、0.050μg/ml、0.055μg/ml、0.060μg/ml、0.065μg/ml、0.070μg/ml、0.08μg/ml、0.09μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.3μg/ml以上であるか;または
サンプルが腫瘍組織サンプルであり、予定された閾値が少なくとも+2(HA +2 )または少なくとも+3(HA +3 )のHAスコアであるか;または
サンプルが腫瘍組織サンプルであり、予定した閾値が、少なくとも腫瘍(細胞および間質)対腫瘍組織の全染色のパーセントで少なくとも10%、10%〜25%または25%を超える、
請求項28または29に記載の方法。 - 予定した閾値が少なくとも+3(HA+3)(高レベル)のHAスコアである、請求項30に記載の方法。
- 抗ヒアルロナン剤で処置するまたは処置されている対象からの組織または体液サンプルとヒアルロナン結合タンパク質を接触させ(HABP)分子(ここで、HABPは動物軟骨から調製または単離したものではない);
ヒアルロナン結合タンパク質のサンプルへの結合を検出し、それによりサンプル中のヒアルロナンの量を決定することを含み、抗ヒアルロナン剤での処置前または直前の抗ヒアルロナン剤の投与前と比較したヒアルロナンの減少は、処置が有効であることを示す、
対象の抗ヒアルロナン剤での処置効果を予測する方法。 - 抗ヒアルロナン剤がヒアルロナン分解酵素またはヒアルロナン合成を阻害する薬物である、請求項28〜32のいずれかに記載の方法。
- 抗ヒアルロナン剤がヒアルロニダーゼであるヒアルロナン分解酵素である、請求項33に記載の方法。
- 抗ヒアルロナン剤が可溶性PH20ヒアルロニダーゼまたはGPI付着部位の全てまたは一部を欠くヒトPH20ヒアルロニダーゼの切断型である、請求項28〜33のいずれかに記載の方法。
- 抗ヒアルロナン剤がPH20ヒアルロニダーゼまたはGPI付着部位の全てまたは一部を欠くその切断型である、請求項35に記載の方法。
- PH20またはその切断型が配列番号4〜9、47、48、150〜170および183〜189のいずれかに示すアミノ酸の配列または配列番号4〜9、47、48、150〜170および183〜189のいずれかと少なくとも85%配列同一性を示すアミノ酸の配列である、請求項36に記載の方法。
- 抗ヒアルロナン剤がポリマーへの結合により修飾されているヒアルロナン分解酵素である、請求項28〜37のいずれかに記載の方法。
- ポリマーがPEGであり、ヒアルロナン分解酵素がペグ化されている、請求項38に記載の方法。
- サンプルを得た対象が腫瘍または癌を有する、請求項28〜39のいずれかに記載の方法。
- 対象から予め得た組織または体液サンプルを請求項1〜14のいずれかに記載のTSG−6−LMと接触させ;そして
TSG−6−LMの結合を検出し、それによりサンプル中のヒアルロナンの量を決定し、ヒアルロナンの量が予め決定したレベルを超えるかまたはヒアルロナンレベルの参照サンプルを超えるならば、対象をヒアルロナン関連疾患または状態を有すると診断することを含む、
ヒアルロナン関連疾患または状態の診断方法。 - ヒアルロナン関連疾患または状態が腫瘍または癌である、請求項41に記載の方法。
- 予定されたまたは参照レベルが健常または正常組織または対照対象の体液サンプルに存在するヒアルロナンの中央レベルである、請求項40または41に記載の方法。
- 予定した閾値レベルが0.015μg HA/mlサンプルより多い;または
サンプルが腫瘍または組織サンプルであり、予定した閾値がHA +1 、HA +2 またはHA +3 のHAスコアである、
請求項40〜43のいずれかに記載の方法。 - サンプルが間質組織サンプルである;または
サンプルが血液、血清、尿、汗、精液、唾液、脳脊髄液またはリンパ液サンプルである体液サンプルである、
請求項28〜44のいずれかに記載の方法。 - サンプルが腫瘍からの間質組織サンプルである、請求項28〜45のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍が乳癌、膵癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、非小細胞性肺癌、上皮内癌(ISC)、扁平上皮細胞癌(SCC)、甲状腺癌、頚部癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、脳の癌、膀胱癌、胃癌、肝細胞腫、黒色腫、神経膠腫、網膜芽細胞腫、中皮腫、骨髄腫、リンパ腫および白血病から選択される癌である、請求項46に記載の方法。
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