JP2014529398A - ホスホリルコリン(pc)および/またはpcコンジュゲートに結合する抗体 - Google Patents
ホスホリルコリン(pc)および/またはpcコンジュゲートに結合する抗体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a)VHドメインが、
配列番号7の配列に対する少なくとも20%、40%、60%、80%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1配列;
配列番号8の配列に対する少なくとも5%、11%、17%、23%、29%、35%、41%、47%、52%、58%、64%、70%、76%、82%、88%、94%、もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2配列;および
配列番号9もしくは配列番号10の配列に対する少なくとも11%、22%、33%、44%、55%、66%、77%、88%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3配列;
からなる群から選択される1、2もしくは3個の相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VLドメインが、
配列番号11の配列に対する少なくとも7.5%、15%、23%、30%、38%、46%、53%、61%、69%、76%、84%、92%もしくは100%配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR4配列;
配列番号12の配列に対する少なくとも14%、28%、42%、57%、71%、85%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR5配列;
配列番号13の配列に対する少なくとも9%、18%、27%、36%、45%、54%、63%、72%、81%、90%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR6配列;
からなる群から選択される1、2もしくは3個の相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、前記抗体または抗体断片を提供する。
配列番号1、3もしくは5からなる群から選択されるアミノ酸配列中に存在するCDR1、CDR2およびCDR3配列の3つ全部を含むアミノ酸配列または配列番号1、3もしくは5のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン;ならびに/または
配列番号2、4もしくは6からなる群から選択されるアミノ酸配列中に存在するCDR4、CDR5およびCDR6配列の3つ全部を含むアミノ酸配列または配列番号2、4もしくは6のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む。
VHドメインは、配列番号1、3もしくは5からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号1、3もしくは5のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み;および
VLドメインは、配列番号2、4もしくは6からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号2、4もしくは6のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYYRMWWVRQAPGKGLEVWSSIGSSGGKTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRFMSLGFDYWGQGTLVTVSS
を有し、相補性決定領域(CDR):
VH CDR1: YYRMW (配列番号7);
VH CDR2: SIGSSGGKTFYADSVKG (配列番号8);
VH CDR3: RFMSLGFDY (配列番号9);
を含む。
QSELTQPHSASGTPGQRVTISCSGRRSNIGANYVYWYQQYPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSDTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVL
を有し、相補性決定領域(CDR):
VL CDR4: SGRRSNIGANYVY (配列番号11);
VL CDR5: RNNQRPS (配列番号12);
VL CDR6: AAWDDSLSGWV (配列番号13),
を含む。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYYRMWWVRQAPGKGLEVWSSIGSSGGKTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRFLSLGFDYWGQGTLVTVSS
を有し、相補性決定領域(CDR):
VH CDR1: 上記で定義された配列番号7;
VH CDR2: 上記で定義された配列番号8;
VH CDR3: RFLSLGFDY(配列番号10)
を含む。
QSELTQPHSASGTPGQRVTISCSGRRSNIGANYVYWYQQYPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSDTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVL
を有し、相補性決定領域(CDR)として以下の配列:VL CDR4としての配列番号11;VL CDR5としての配列番号12;およびVL CDR6としての配列番号13を含む。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYYRMWWVRQAPGKGLEVWSSIGSSGGKTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRFLSLGFDYWGQGTLVTVSS
を有し、相補性決定領域(CDR)として以下の配列:VH CDR1としての配列番号7;VH CDR2としての配列番号8;およびVH CDR3としての配列番号10を含む。
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGRRSNIGANYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGVWFGGGTKLTVL
を有し、相補性決定領域(CDR)として以下の配列:VH CDR4としての配列番号11;VH CDR5としての配列番号12;およびVH CDR6としての配列番号13を含む。
VHドメインは、(i)配列番号1に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ならびに/または(ii)配列番号7の配列に対する少なくとも20%、40%、60%、80%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号8の配列に対する少なくとも5%、11%、17%、23%、29%、35%、41%、47%、52%、58%、64%、70%、76%、82%、88%、94%、もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2配列;および配列番号9の配列に対する少なくとも11%、22%、33%、44%、55%、66%、77%、88%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3配列を含む;ならびに/または
VLドメインは、(iii)配列番号2に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ならびに/または(iv)配列番号11の配列に対する少なくとも7.5%、15%、23%、30%、38%、46%、53%、61%、69%、76%、84%、92%もしくは100%配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR4配列;配列番号12の配列に対する少なくとも14%、28%、42%、57%、71%、85%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR5配列;および配列番号13の配列に対する少なくとも9%、18%、27%、36%、45%、54%、63%、72%、81%、90%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR6配列を含む。VHドメインは、配列番号1の配列を含み、VLドメインは配列番号2の配列を含むのが好ましい。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号14)
を含む。
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (配列番号15)
を含む。
VHドメインは、(i)配列番号3に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ならびに/または(ii)配列番号7の配列に対する少なくとも20%、40%、60%、80%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号8の配列に対する少なくとも5%、11%、17%、23%、29%、35%、41%、47%、52%、58%、64%、70%、76%、82%、88%、94%、もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2配列;および配列番号10の配列に対する少なくとも11%、22%、33%、44%、55%、66%、77%、88%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3配列を含む;ならびに/または
VLドメインは、(iii)配列番号4に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ならびに/または(iv)配列番号11の配列に対する少なくとも7.5%、15%、23%、30%、38%、46%、53%、61%、69%、76%、84%、92%もしくは100%配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR4配列、配列番号12の配列に対する少なくとも14%、28%、42%、57%、71%、85%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR5配列、および配列番号13の配列に対する少なくとも9%、18%、27%、36%、45%、54%、63%、72%、81%、90%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR6配列を含む。VHドメインは配列番号3の配列を含み、VLドメインは配列番号4の配列を含むのが好ましい。
VHドメインは、(i)配列番号5に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ならびに/または(ii)配列番号7の配列に対する少なくとも20%、40%、60%、80%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号8の配列に対する少なくとも5%、11%、17%、23%、29%、35%、41%、47%、52%、58%、64%、70%、76%、82%、88%、94%、もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2配列;および配列番号10の配列に対する少なくとも11%、22%、33%、44%、55%、66%、77%、88%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3配列を含む;ならびに/または
VLドメインは、(iii)配列番号6に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ならびに/または(iv)配列番号11の配列に対する少なくとも7.5%、15%、23%、30%、38%、46%、53%、61%、69%、76%、84%、92%もしくは100%配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR4配列、配列番号12の配列に対する少なくとも14%、28%、42%、57%、71%、85%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR5配列、および配列番号13の配列に対する少なくとも9%、18%、27%、36%、45%、54%、63%、72%、81%、90%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR6配列を含む。VHドメインは配列番号5の配列を含み、VLドメインは配列番号6の配列を含むのが好ましい。
・第一のCH領域に連結された第一のVHドメインを含む第一の重鎖、
・第一のCL領域に連結された第一のVLドメインを含む第一の軽鎖、
・第二のCH領域に連結された第二のVHドメインを含む第二の重鎖、
・第二のCL領域に連結された第二のVLドメインを含む第二の軽鎖
を含んでもよく、場合により、第一の軽鎖および第一の重鎖は直接的または間接的に一緒に結合され(別々のポリペプチド配列間の1個または複数個のジスルフィド結合などによる)、第二の軽鎖および第二の重鎖は直接的または間接的に一緒に結合され(別々のポリペプチド配列間の1個または複数個のジスルフィド結合などによる)、さらに場合により、第一および第二の重鎖は直接的または間接的に一緒に結合される(別々のポリペプチド配列間の1個または複数個のジスルフィド結合などによる)。
(i)親抗体もしくは抗体断片またはそのポリペプチド鎖形成部分をコードする本発明の第四の態様による核酸を用意するステップ;
(ii)変異核酸が親抗体または抗体断片と比較して異なるアミノ酸配列を有するバリアント抗体または抗体断片をコードするように、1個または複数個のヌクレオチド変異(場合により、最大で50、40、30、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1個のヌクレオチド変異)を、核酸配列のアミノ酸コード領域中に、場合により、VHおよび/またはVLドメインをコードする領域内に導入するステップ;
(iii)変異核酸配列によりコードされる、バリアント抗体もしくは抗体断片、またはそのポリペプチド鎖形成部分を発現させるステップ;ならびに
(iv)ホスホリルコリンおよび/またはホスホリルコリンコンジュゲートに結合する、バリアント抗体または抗体断片の能力と、親抗体または抗体断片の能力とを比較するステップ
を含む前記方法を提供する。
(i)アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症関連疾患もしくは心血管疾患に対する、ヒトを含む哺乳動物の防止、予防および/もしくは治療;
(ii)アルツハイマー病の予防、防止および/もしくは治療;ならびに/または
(iii)ヒトを含む哺乳動物における代謝性疾患に対する免疫化もしくは予防、またはその防止もしくは治療
における使用のための、本発明の第八の態様の方法により得られる、もしくは得ることができるバリアント抗体もしくは抗体断片、または本発明の第八の態様の方法により得られる、もしくは得ることができる薬学的に許容されるを提供する。
(i)アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症関連疾患もしくは心血管疾患に対する、ヒトを含む哺乳動物の防止、予防および/もしくは治療;
(ii)アルツハイマー病の予防、防止および/もしくは治療;ならびに/または
(iii)ヒトを含む哺乳動物における代謝性疾患に対する免疫化もしくは予防、またはその防止もしくは治療
のための薬剤の製造における、本発明の第八の態様の方法により得られる、もしくは得ることができるバリアント抗体もしくは抗体断片の使用、または本発明の第八の態様の方法により得られる、もしくは得ることができる薬学的に許容されるの使用も提供する。
(i)アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症関連疾患もしくは心血管疾患に対する、ヒトを含む哺乳動物の防止、予防および/もしくは治療;
(ii)アルツハイマー病に対する対象の免疫化ならびに予防、防止および/もしくは治療;ならびに/または
(iii)ヒトなどの哺乳動物における代謝性疾患に対する免疫化もしくは予防、またはその治療
のための方法であって、前記哺乳動物または対象に、本発明の第八の態様の方法により得られる、もしくは得ることができるバリアント抗体もしくは抗体断片を投与するステップ、または本発明の第八の態様の方法により得られる、もしくは得ることができる薬学的に許容されるの使用を含む、前記方法も提供される。
ホスホリルコリン(PC)とは、式、
用語「心血管疾患」とは、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、急性冠症候群、急性心筋梗塞、心筋梗塞(心臓発作)、安定および不安定狭心症、動脈瘤、冠動脈疾患(CAD)、虚血性心疾患、虚血心筋、心臓死および突然心臓死、心筋症、鬱血性心不全、心不全、狭窄、末梢動脈疾患(PAD)、間欠性跛行、重症虚血肢、および発作を含むことが意図される。
本発明によれば、第一の態様による抗体または抗体断片を用いて、それを必要とするか、またはそのリスクにある個体におけるアルツハイマー病を処置または防止することができる。
用語「代謝性疾患」は、限定されるものではないが、代謝症候群X、インスリン耐性(IRS)、耐糖能、高血糖、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)および関連する疾患を含むことが意図される。
2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、以下のように決定される。第一に、アミノ酸配列を、例えば、BLASTNバージョン2.0.14およびBLASTPバージョン2.0.14を含む独立型のBLASTZからのBLAST 2 Sequences(Bl2seq)プログラムを用いて配列番号1と比較する。この独立型のBLASTZを、ncbi.nlm.nih.gov.のU.S.government's National Center for Biotechnology Informationのウェブサイトから取得することができる。Bl2seqプログラムを用いる方法を説明する指示書を、BLASTZに付属するリードミーファイルに見出すことができる。Bl2seqは、BLASTPアルゴリズムを用いて2つのアミノ酸配列間の比較を実施する。2つのアミノ酸配列を比較するために、Bl2seqのオプションは以下のように設定される:-iは、比較しようとする第一のアミノ酸配列を含むファイルに設定される(例えば、C:\seq1.txt); -jは、比較しようとする第二のアミノ酸配列を含むファイルに設定される(例えば、C:\seq2.txt);-pは、blastpに設定される;-Oは、任意の所望のファイル名(例えば、C:\output.txt)に設定される;および他の全てのオプションはそのデフォルト設定のままにされる。例えば、以下のコマンドを用いて、2つのアミノ酸配列間の比較を含む出力ファイルを生成することができる:C:\Bl2seq-i c:\seq1.txt-j c:\seq2.txt-p blastp -o c:\output.txt。2つの比較された配列が相同性を有する場合、指定の出力ファイルは、整列された配列として相同性の領域を提供する。2つの比較された配列が相同性を有さない場合、指定の出力ファイルは、整列された配列を提供しない。一度整列されたら、両方の配列中で同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基が提示される位置の数を計数することにより、一致数を決定する。
本発明の文脈において本明細書で呼ばれる用語「抗体または抗体断片」は全抗体を含み、任意の抗原結合断片はその「抗原結合領域」または単一鎖と呼ばれる。
(i)VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価断片であるFab断片;
(ii)ヒンジ領域でジスルフィド結合により連結された2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab')2断片;
(iii)本質的にヒンジ領域の一部を含むFabである、Fab'断片;
(iv)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;
(v)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;
(vi)VHドメインからなるdAb断片;
(vii)単離された相補性決定領域(CDR);ならびに
(viii)1つの可変ドメインと2つの定常ドメインとを含む重鎖可変領域であるナノボディ
が挙げられる。
本発明による医薬組成物は、本発明による結合タンパク質と共に、薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含んでもよく、これは典型的には、意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して選択される。組成物は、即時、遅延または制御放出適用の形態にあってもよい。好ましくは、製剤は、活性成分の日用量もしくは単位、日分割用量またはその適切な画分を含有する単位剤形である。
以下の実施例は、本発明の様々な態様をさらに例示するために含まれる。当業者であれば、以下の実施例に開示される技術が、本発明の実施において良好に機能することが本発明者によって発見された技術および/または組成物であり、かくして、その実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることを理解すべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を為すことができることを理解すべきであり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様の、または類似する結果を依然として得るべきである。
PCに結合し、oxLDLまたは心血管疾患におけるアポトーシス内皮細胞上に曝露されるようになるPCの前炎症活性を中和するヒト抗体を同定するためのファージディスプレイ選択およびスクリーニングキャンペーンを実施した。
ここで、本発明者らは、ファージ上に展示されたFabから完全長IgGに組換え的に再初期化した後の56個の抗体のうち40個の回収の結果を記載する。
40個のIgGを一連のin vitro試験において試験して、所望の特性を有する抗体を同定した。Table 1(表2)は、完全ヒトIgG抗ホスホリルコリン抗体の選択のための結合特性をまとめたものである。
Biacore表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサを用いて、PCへの結合についてIgGをスクリーニングした。アミノフェニルホスホリルコリン(Biosearch Technologies)を、遊離アミノ基を介して、120RUの密度でCM5チップの1つのフローセルにカップリングさせた。アミノフェノールリンカーを、約120RUの密度で同じCM5チップの別のフローセルにカップリングさせた。PC-KLHおよびPC-BSAも、CM5チップの別々のフローセルにカップリングさせた。
精製されたIgGも、PC-BSAを用いるELISAを用いてPCへの結合についてスクリーニングした。このデータを適合させて、EC50見積もり値を提供した(図2)。
いくつかの抗体を、oxLDLによる刺激に応答する単球からのケモカインMCP-1の放出を遮断するその能力について試験した。Table 2(表3)に示されるように、X9-C01は、oxLDL誘導性MCP-1放出の遮断において非常に有効であった。この抗体は、nM範囲のIC50でMCP-1放出を強力に阻害した。
ここで、本発明者らは、好ましいin vitro結合特性とin vitroアッセイにおける機能性との組合せに基づいてさらなる試験のために選択された抗体M4-G2、M73-G03およびX9-C01の冠動脈炎症のin vivoでのさらなる試験に関して報告する。
X9-C01のアミノ酸配列分析により、潜在的な免疫原性を低下させ、抗体の発現および精製中に起こり得るアミノ酸修飾の可能性を回避することを意図して構築するためのアミノ酸置換が同定された。
X19-E01変異体の配列は、それがHV-CDR3中にMからLへの安定性変異を有すること以外は野生型X9-C01と同じである。
構築されたX9-C01の変異体のPC結合を、ELISAにより評価した(図5)。X9-C01中でのHv-CDR3のメチオニンのロイシンへの置換は、PC結合に有意に影響しなかった(図5においてX9-C01とX19-E01とを比較されたい)。全ての軽鎖生殖細胞系列置換が親和性を低下させた(図5においてX9-C01とX19-E03とを比較されたい)。
Claims (37)
- ホスホリルコリンおよび/またはホスホリルコリンコンジュゲートに結合することができる抗体または抗体断片であって、可変重鎖(VH)ドメインおよび/または可変軽鎖(VL)ドメインを含み、
(a)VHドメインが、
配列番号7の配列に対する少なくとも20%、40%、60%、80%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR1配列;
配列番号8の配列に対する少なくとも5%、11%、17%、23%、29%、35%、41%、47%、52%、58%、64%、70%、76%、82%、88%、94%、もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR2配列;および
配列番号9もしくは配列番号10の配列に対する少なくとも11%、22%、33%、44%、55%、66%、77%、88%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR3配列;
からなる群から選択される1、2もしくは3個の相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VLドメインが、
配列番号11の配列に対する少なくとも7.5%、15%、23%、30%、38%、46%、53%、61%、69%、76%、84%、92%もしくは100%配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR4配列;
配列番号12の配列に対する少なくとも14%、28%、42%、57%、71%、85%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR5配列;
配列番号13の配列に対する少なくとも9%、18%、27%、36%、45%、54%、63%、72%、81%、90%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むCDR6配列;
からなる群から選択される1、2もしくは3個の相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、前記抗体または抗体断片。 - VHドメインが請求項1により定義されたCDR1配列、CDR2およびCDR3配列を含むアミノ酸配列を含む、ならびに/またはVLドメインが請求項1により定義されたCDR4配列、CDR5およびCDR6配列を含むアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体または抗体断片。
- VHドメインが、配列番号1、3もしくは5からなる群から選択されるアミノ酸配列中に存在するCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むアミノ酸配列または配列番号1、3もしくは5のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;ならびに/または
VLドメインが、配列番号2、4もしくは6からなる群から選択されるアミノ酸配列中に存在するCDR4、CDR5およびCDR6配列を含むアミノ酸配列または配列番号2、4もしくは6のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1または2に記載の抗体または抗体断片。 - VHドメインが、配列番号1、3もしくは5からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号1、3もしくは5のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;ならびに/または
VLドメインが、配列番号2、4もしくは6からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号2、4もしくは6のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも80%、85%、90%もしくは95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。 - VHドメインが、配列番号1に対する少なくとも80%、85%、90%、95%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;および
VLドメインが、配列番号2に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。 - VHドメインが、配列番号3に対する少なくとも80%、85%、90%、95%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;および
VLドメインが、配列番号4に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。 - VHドメインが、配列番号5に対する少なくとも80%、85%、90%、95%または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;および
VLドメインが、配列番号6に対する少なくとも80%、85%、90%、95%もしくは100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。 - VHドメイン、VLドメイン、または好ましくはVHおよびVLドメインの両方が、記載された配列番号、または記載された配列番号のそれぞれの1つもしくは複数(例えば、全部)に対する100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
- VHドメイン、VLドメイン、またはVHおよびVLドメインの両方が、記載された配列番号、または記載された配列番号のそれぞれの1つもしくは複数(例えば、全部)に対する100%未満であるが、少なくとも80%、85%、90%、95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
- VHドメイン、VLドメイン、またはVHおよびVLドメインの両方が、記載された配列番号、または記載された配列番号のそれぞれの1つもしくは複数(例えば、全部)に対する100%未満であるが、少なくとも80%、85%、90%、95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
ホスホリルコリンおよび/またはホスホリルコリンコンジュゲートに結合する抗体または抗体断片の能力が、対応する抗体または抗体断片の能力と等価である(すなわち、その少なくとも80%、85%、90%もしくは95%である)か、またはそれより高く、対応する抗体または抗体断片のVHドメインおよびVLドメインがそれぞれ、記載された配列番号、または記載された配列番号のそれぞれに対する100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む抗原結合配列を含む、
請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。 - VHドメインおよびVLドメインが線状のポリペプチド配列中に存在する、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
- VHドメインおよびVLドメインがそれぞれ別々のポリペプチド配列中に存在し、好ましくは、別々のポリペプチド配列が(別々のポリペプチド配列間の1個または複数個のジスルフィド結合などによって)直接的または間接的に一緒に結合している、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1から10または請求項12のいずれか一項に記載の抗体。
- 抗体断片が、一本鎖抗体、Fv、scFv、Fab、F(ab')2、Fab'、Fd、dAb、CDR、またはscFv-Fc断片、ナノボディ、およびダイアボディ、またはPEG化などにより安定化された断片である、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体断片。
- ヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体などの、ヒトもしくはヒト化抗体または抗体断片である、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
- ホスホリルコリンコンジュゲートに結合することができる、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
- ホスホリルコリンコンジュゲートが、担体に、場合によりスペーサを介して、連結されたホスホリルコリン部分であり、好ましくは、抗体または抗体断片がホスホリルコリンコンジュゲート中のホスホリルコリン部分に特異的に結合する、請求項16に記載の抗体または抗体断片。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むか、または必須になる医薬組成物であって、場合により、組成物中に存在する唯一の抗体または抗体断片が請求項1から17のいずれか一項により定義されたものである、医薬組成物。
- 医学における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症関連疾患または虚血性心血管疾患に対する、ヒトを含む哺乳動物の防止、予防および/または治療における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病の予防、防止および/または治療における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物における代謝性疾患に対する免疫化もしくは予防、またはその防止もしくは治療における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症関連疾患または虚血性心血管疾患に対する、ヒトを含む哺乳動物の防止、予防および/または治療のための方法であって、哺乳動物に、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、前記方法。
- アルツハイマー病に対する対象の免疫化ならびに予防、防止および/または治療のための方法であって、対象に請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、前記方法。
- ヒトなどの哺乳動物における代謝性疾患に対する免疫化もしくは予防、またはその治療のための方法であって、哺乳動物に、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、前記方法。
- 代謝性疾患が、代謝症候群、インスリン耐性、耐糖能、高血糖、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)からなる群から選択される状態である、請求項22に記載の使用、または請求項25に記載の方法のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗体断片、または請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片をコードする核酸配列。
- 請求項27に記載の核酸配列を含むベクターまたはプラスミド。
- 請求項27に記載の核酸配列および/または請求項28に記載のベクターもしくはプラスミドを含む宿主細胞。
- 細胞が大腸菌細胞などの原核細胞、または動物、植物、もしくは真菌細胞などの真核細胞である、請求項29に記載の宿主細胞。
- 請求項27に記載の核酸配列を発現し、それによって、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片を生成する、請求項29または30に記載の宿主細胞。
- 請求項31に記載の宿主細胞を培養するステップ、および請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片をそれから回収するステップを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片を生成する方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片のバリアントを調製するための方法であって、バリアントは、ホスホリルコリンおよび/またはホスホリルコリンコンジュゲートに結合する能力を保持し、
(i)親抗体または抗体断片をコードする請求項27に記載の核酸を用意するステップ;
(ii)変異核酸が親抗体または抗体断片と比較して異なるアミノ酸配列を有するバリアント抗体または抗体断片をコードするように、1個または複数個のヌクレオチド変異を、核酸配列のアミノ酸コード領域中に、場合により、VHおよび/またはVLドメインをコードする領域内に導入するステップ;
(iii)変異核酸配列によりコードされるバリアント抗体または抗体断片を発現させるステップ;ならびに
(iv)ホスホリルコリンおよび/またはホスホリルコリンコンジュゲートに結合する、バリアント抗体または抗体断片の能力と、親抗体または抗体断片の能力とを比較するステップ
を含む、方法。 - ホスホリルコリンおよび/またはホスホリルコリンコンジュゲートに結合するバリアント抗体または抗体断片の能力を評価するステップが、親と比較してホスホリルコリンおよび/またはホスホリルコリンコンジュゲートに結合する実質的に等しいか、または増強された能力を有するバリアントを選択することをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- バリアント抗体または抗体断片をコードする変異核酸配列を含む核酸分子を回収するステップと、場合により、回収された核酸分子を含む組成物を用いて宿主細胞を形質転換するステップと、さらに場合により、宿主細胞からバリアント抗体または抗体断片を発現させるステップと、なおさらに場合により、宿主細胞からかくして発現されたバリアント抗体または抗体断片を回収するステップとをさらに含む、請求項33または34に記載の方法。
- 宿主細胞からかくして発現されたバリアント抗体または抗体断片を回収するステップを含み、回収されたバリアント抗体または抗体断片を薬学的に許容される組成物に製剤化するステップをさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 医学における使用および/もしくは請求項20、12および/もしくは22に記載の使用または請求項24、25および/もしくは26のいずれか一項に記載の方法における使用のための、請求項33から35に記載の方法により得られる、もしくは得ることができるバリアント抗体もしくは抗体断片、または請求項36に記載の方法により得られる、もしくは得ることができる薬学的に許容される。
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