JP2008501636A - 新規組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
PC−BSAに対するIgM抗体を、酵素結合免疫測定法によって調べた。
ラテックスビーズ(0.20μmまたは0.81μm)をPBSに懸濁し、ホスホリルコリン−BSAの10μg/ml溶液と一晩混合した。次いで、このビーズを遠心分離し、バッファーで数回洗浄し、BSAの10μg/ml溶液でブロッキングした。さらに洗浄を反復した後、ビーズを適したバッファーで適した濃度に再懸濁し、使用まで冷蔵保存した。
200μg[p−ニトロフェニル−6−(O−ホスホコリン)ヒドロキシヘキサノエート−KLH]腹腔内で免疫化した後にBALB/cマウスから得た血漿において、提案された免疫分析評価法を用い、ホスホリルコリンを認識する高力価のIgM抗体を調べた。
モノクローナル抗体は、当技術分野で公知のいずれかの標準的な方法を用いて作製できる。例えば、「ブリルス(Briles) DE、フォアマン(Forman) C、ヒュダック(Hudak) S、クラフリン(Claflin) JL.T15インディオタイプの抗ホスホリルコリン抗体はストレプットコッカス肺炎に対し最適に保護する(Anti-phosphorylcholine
antibodies of the T15 idiotype are optimally
protective against Streptococcus pneumoniae)。ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン(Journal of Experimental Medicine)、1982、156、1177〜85頁」または「モノクロナル抗体に結合しているT15PCは、IgMからIgGに変換されたときに特異性を維持する(T15 PC binding monoclonal
antibodies retain specificity when they switch from IgM
to IgG)。スピラ,ギャド(Spira,
Gad)、アギラ,ヘクター(Aguila, Hector)L、シャーフ,マシュー(Scharff, Matthew)D.テクニオン−イスラエル工科大学、医学部(Fac. Med. , Techniton-Israel
Inst. Technol.)、イスラエル、ハイファ、ジャーナル・オブ・イムノロジー(Journal of Immunology)(1988)、140(8)、2675〜80頁。
Products Division)、コネチカット州、ウェストヘブン)、スクラボ(Sclavo)(イタリア、ルッカ)、サンド(Sandoz)(スイス、バーゼル、ノバウティス(Novautis))、例えばサンドグロブリン(Sandoglobulin)(登録商標)、ビオテスト・ダイアグノスティック社(Biotest Diagnostic Corporation)(ニュージャージー州、ダビール(Deville))。免疫グロブリン製剤の例としては、ガンマガード(Gammagard)S/D(登録商標)、ガンマー(Gammar)IV(登録商標)、ガンマー(Gammar)-PIV(登録商標)、ガムイミュン(Gammimune)N(登録商標)、イベガム(Iveegam)(登録商標)、パングロブリン(Panglobulin)(登録商標)、ポリガム(Polygam)S/D(登録商標)、サンドグロブリン(Sandoglobulin)(登録商標)、ベノグロブリン(Venoglobulin)(登録商標)がある。免疫グロブリン製剤は、通常、数種のIgMならびにIgGを含む。ガンマーガード(Gammagard)(登録商標)中には微量のIgMが存在する。ペンタグロビン(ビオテスト(Biotest))は、SARSの治療に用いられている濃縮IgM製剤である。aPC活性を有するサブフラクションはIgGとIgMの双方を含む場合もあり、または主にIgGを含むよう選択することもでき(例えば、ガンマーガード(Gammagard)(登録商標)などのIgGが豊富な製剤で出発することによって、および/またはIgGについて選択することによって)、もしくは主にIgMを含むように選択することもできる(例えば、ペンタグロビンなどのIgMが豊富な製剤で出発することによって、および/またはIgMについて選択することによって)。
高血圧症の被験体(拡張期血圧>95mmHg)において、ホスホリルコリンに対するIgM自己抗体レベルを、ベースラインおよび4年後にアテローム性動脈硬化症の危険因子の相関研究において調べた。結果を以下に要約する。
血清サンプルは、226人の確立した高血圧症の被験体(拡張期血圧>95mmHg)から得、その後、それらをアテローム性動脈硬化症に対する欧州のラシジピン研究(the European Lacidipine
Study on Atherosclerosis)(ELSA)25、26のスウェーデン成分に登録した。サンプルは、測定されるパラメーターに対する治療の作用を最小にするために、投薬を全くしない4週間の休薬期間の後に集めた。血圧、コレステロールおよびトリグリセリドレベルを先に記載された通りに調べた25、26。その後、115人の被験体をβ遮断薬アテノロールでの処置に割り当て、111人の被験体をカルシウムアンタゴニストラシジピンでの処置に割り当てた。この研究はカロリンスカ病院(Karolinska Hospital)の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言にしたがって実施した。すべての被験体にはインフォームドコンセントを与えた。
頸動脈超音波測定を実施し、他で詳細に記載された通りに分析した25、26。ベースラインおよび4年後追跡調査で全部で218人の患者が有効な超音波測定値を有していた。簡単に言えば、8.0MHz環状アレイトランスデューサを用いるBiosound 2000 IIAデュプレクス(duplex)スキャナーで、左右の頸動脈を調べた。奥の壁において、内膜−中膜(I−M)肥厚を、内腔−内膜エコーの前縁と中膜−外膜エコーの前縁間の距離として測定した。アテローム性動脈硬化症の代用指標としての結果判定は、4年後追跡調査での末梢側総頸動脈と頸動脈両側分岐部中の4箇所の奥の壁の平均最大内膜−中膜肥厚(IMT)の変化(CBMmax)とした。研究に登録した時点でのPCに対する抗体レベルと、4年後追跡調査時のIMTの増減の間の関連を評価した。
ポリソープ(Polysorp)F96マイクロタイターイムノ−プレートはヌンク(Nunc)(デンマーク、ロスキレ)から購入し、PC−BSA(ホスホリルコリン-ウシ血清アルブミン)はバイオサーチ・テクノロジーズ社(Biosearch Technologies, INC)(米国)から購入した。
Analyzer)、BN II(デイドベイリング社(Dade
Behring GmBH)、ドイツ、マールブルク))を用いる高感度法によって分析し、アンティア(antir)分析評価変動<4%であった。
PC−BSAに対するIgGおよびigM抗体を、酵素結合免疫測定法(ELISA)によって調べた。17人の抗リン脂質症候群の患者から得たプールした血清を、内部標準として用い、プレート毎に試験した。抗体結合のプラトーは10μg/mlという抗原濃度で到達した。したがって、F96マイクロタイターポリソープ(polysorp)プレートを、PBS中PC−BSA(10μg/ml)50μgウェルでコーティングした。コーティングしたプレートを4℃で一晩インキューベートした。PBSで5回洗浄した後、2%BSA−PBSを用い、室温で2時間プレートをブロッキングし、上記のように洗浄した。血清サンプルは0.2%BSA−PBSで希釈(1:30)し、50μl/ウェルで加えた。
抗ホスホリルコリン−BSAの特異性を調べるために、プールした高力価血清を使用することによって吸収分析評価を実施した。PC−BSAとの最大結合の50%を生じる希釈で、高力価血清を、種々の濃度のPC−BSAとともにプレインキュベートした。ボルテックス処理した後、試験管を40℃で一晩インキュベートし、13000r.p.m.で30分間(40℃)遠心分離した。上清を、記載したようにPC−BSAとの抗体結合について調べた。阻害のパーセンテージは以下のように算出した:
抗ホスホリルコリンレベルを75パーセンタイルと90パーセンタイルで二分した。示したように、ロジスティック回帰分析およびオッズ比(OR)の算出および95%信頼区間(CI)、またはスピアマン相関を用いる比較を用いて、IMTの増加(はいまたはいいえ)を評価することによって、抗ホスホリルコリン(またはその他の抗体)と4年間にわたるアテローム性動脈硬化症の進行の間の関連を調べた。年齢、喫煙習慣、血清コレステロール、血清トリグリセリドおよび抗高血圧治療の様式(ラシジピン、アテノロール)をはじめ、可能性ある交絡因子について調製を行った。両側p値<0.05を有意と考えた。
研究に登録した時点での被験体の基本特性は他で詳細に記載されており(ポックレー(Pockley)ら(2003)ハイパーテンション(Hypertension)42、235〜238頁)、表1に示す。
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マルメ(Malmo)の観察研究(ザ・マルメ・ダイエット・アンド・キャンサー・スタディー(the Malmo
Diet and Cancer Study))では、頸動脈の超音波測定による無症状アテローム性動脈硬化症の非侵襲評価を含む、大規模な心臓血管研究にコーホートからの30000人の被験体のうち約6000人が当てられた。さらに、さらなる心臓血管の危険因子をベースラインで測定した。これらの被験体を、心臓血管疾患の新規イベント(心筋梗塞、慢性冠動脈心疾患、アテローム血栓性卒中)の発生に関して10年間追跡調査した。95%信頼区間で(相対ハザードとして算出される)相対危険度を評価するために、低レベルの、ホスホリルコリンに対する抗体(aPC−IgM)について、コーホート内症例対照解析(症例あたり3対照)を行った。全部で145CVD症例(主に、心筋梗塞(MI)および虚血性卒中)があり、400の年齢および性別がマッチした対照があった。aPCのカットオフレベルは、aPCレベルの10パーセンタイルの307とした。10パーセンタイルより低いaPCレベルにおいて20CVD症例(14%)があり、34(9%)の対照があり、これは1.9(95%CI1.1〜4.3)という相対ハザードに相当していた。aPCの10パーセンタイルよりも低い男性CVD症例の対応する数は、16(19%)であり、このレベルより低い25(11%)の対照患者があり、これは1.9(95%CI1.1〜3.5)という相対ハザードに相当していた。女性の症例の数は、相対危険度に関して確固たる情報を得るには少なすぎた(表1および2参照)。結果から、健常な被験体における低いaPCレベルは心臓血管疾患の発生の予測となり、心臓血管疾患のマーカーとして作用し得るということが示唆される。
はじめに
本発明者らは、PC−BSA、PC−KLHまたは肺炎球菌ワクチン(スタテンズ・セーラム社(Statens Serum Institute)、デンマーク)を予め吸着させたカラムを用いることによって、これらの化合物に対して反応性を有する抗体を抽出した。aPC IgGのレベルはこれらのうち少なくとも最初に2種では上がる。IVIGから少量のIgMも抽出し、次いで、前記の抗原を予め吸着させたカラムに流すこともできる。本発明者らは、この方法によってIgGおよびIgMサブクラスのポリクローナルヒトaPCを得ることができる。タンパク質測定値から、0.5mg/mlというaPC IgMレベルを抽出できたことが示唆される。本発明者らはこれらの抗体を用い、in vitroモデルを用いて、その機能的特性を試験できる:
1.漸増濃度のaPC IgMを、酸化したLDLとともにプレインキュベーションすることによって、単球/マクロファージ細胞株、THP1における結合および取り込みを低減し得るか?共焦点顕微鏡および/またはFACSを用いる試験系を使用できる。
2.漸増濃度のaPC IgMを対照として正常なIgMとともに、PAF、リゾホスファチジルコリン(LPC)とともにプレインキュベートすることによって、これらの脂質による内皮細胞での接着分子ICAMの誘導を阻害できるか?また、その他のサイトカインは市販のキットを用いて試験できる(数種の異なるサイトカイン;バイオソース(BioSource))。試験にはFACScanを使用できる。
2継代の低温保存したプールしたHUVECを、カスケード・バイオロジックス社(Cascade Biologics Inc.)(米国、オレゴン州、ポートランド)から購入した。培養物は、2%ウシ胎児血清およびサプリメントを含有する、EGM(商標)フェノールレッド不含培地(クロネティックス(Clonetics)、米国、カリフォルニア州、サンディエゴ)で維持した。この細胞を、加湿した5%CO2条件下、75cm2のフラスコ(TPP、AG、トラサディンゲン(trasadingen)、スイス)中、37℃でインキュベートした。
IgMまたはIgGの総フラクションは、ハイトラップ(HiTrap)IgMまたはIgGカラム(アマシャム・バイオサイエンセス(Amersham Biosciences))を用いて、50mg/mlの市販のプールされたヒト免疫グロブリン(ガンマーガード(Gammagard)(登録商標))から分離した。ホスホリルコリン(PC)に対する抗体は、IgMまたはIgGフラクションを、キーホールリンペットタンパク質(KLH)(1もしくは5mg/ml)またはウシ血清アルブミン(BSA)(1mg/ml)のいずれかと結合しているPCとカップリングしているNHS−セファロースカラムに装填した後、続いてBSAのみのカラムにより溶出した。PC−BSA(ホスホリルコリン−ウシ血清アルブミン)およびPC−KLHは、バイオサーチ・テクノロジーズ社(Biosearch Technologies, INC)(米国、カリフォルニア州)から購入した。溶出フラクションは、PD−10カラムでバッファー交換し、ミリポアセントリコン(Millipore Centricone)(登録商標)装置で濃縮した。手順は、製造業者によって与えられた説明書にしたがって実施した。調製したIgM aPCの濃度は、通常、50μg/mlであり、IgG aPCの濃度は、通常30μg/mlであった。
酸化されたLDL(oxLDL)は、記載されたように、銅イオンとともにインキュベーションすることによって調製する。第1に、oxLDLをDil(Dil−(1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−テトラメチルヨードカルボシアニンパーコレート;モレキュラー・プローブス社(Molecular Probes, Inc))で標識し、生理食塩水−EDTAバッファーで1mg/mlに希釈する。その後、1mgのoxLDLにつき2mlのリポタンパク質欠乏血清を加え、次いで、濾過する(0.45μm)。1mgのoxLDLにつき50μlのDMSO中Dil(3mg/ml)を加え、混合物を15時間、37℃でインキュベートし、次いで、数回交換する生理食塩水−EDTAに対して6時間透析する。この後、混合物を再度、0.45μmで濾過する。
FBSを含まないDMEM培地で3回洗浄する。
oxLDL−DiO5μg/ml(SFM培地)とともに6時間インキュベートする。
細胞を0.2%BSA−PBSで5回、PBSで1回洗浄する。
アネキシンV結合を阻害する高い能力を有する、ヘパリン保存した血漿を、SFM中10%という濃度でHUVEC単層に加えた。24時間後、細胞を細胞解離溶液(Cell Dissociation Solution)(CDS;シグマ−アルドリッチ(Sigma- Aldrich)、米国、ミズーリ州、セントルイス)で回収し、上清を用い、はがれた浮遊細胞の選択的減少をなくすよう注意深くプールし、1200rpmで7分の遠心分離を続けた。100μlのアネキシンV結合バッファー(モレキュラー・プローブス社(Molecular Probes Inc)、米国、オレゴン州、ユージーン)に再懸濁した後、サンプルを2μlの5mg/mlアネキシンV−FITC(モレキュラー・プローブス(Molecular Probes))で染色し、氷上で15分間インキュベートした。獲得の直前に、1mg/mlのヨウ化プロピジウム(PI;生体染色色素;R&Dシステムス・ヨーロッパ社(R&DSystems Europe Ltd)、英国、アビンドン)を加えた。分析は上記の通り実施した。
統計はスタットビュー(Stat
View)ソフトウェア、SASインスティチュートAB(SAS Institute AB)、スウェーデン、エーテボリを用いてコンピュータで計算した。非対称の連続型変数を対数的に変形した。連続型変数についてANOVAおよびカテゴリ変数についてカイ二乗を用いて研究群を比較した。フィッシャーのPLSDを、ポストホックテストとして用いた。相関係数は単純回帰または正規分布変数についてではないスピアマンの順位相関を用いて算出した。有意レベルはp<0.05で設定した。
内皮細胞とのアネキシンV結合の測定
アネキシンV染色のHUVEC陽性の頻度を、二変数ドットプロットでのアネキシンV+/PI−細胞のパーセンテージとしてか、ヒストグラムに基づくアネキシンV+細胞のパーセンテージのいずれかとして求めた。結合を低下させると知られている血清の存在下でのHUVECとの、およびIVIGとプレインキュベートしたHUVECとのアネキシンV結合を調べた。IVIGとのプレインキュベーションはアネキシンの結合を回復させることができ、このことはIVIG中に存在する抗体が結合を中和できたということを示す(図4)。
指摘したようにIVIGから抽出した、IgMおよびIgGサブクラスのaPCを必要性を示すoxLDLとともにプレインキュベートした(図3)。本発明者らは総IgMをaPC IgMおよびマクロファージ取り込みに対する効果の対照として用いた(マクロファージ+Dil−oxLDL+IgM)。陽性染色細胞の全パーセンテージは46.62%であり、これはIgM自体はaPCが有する阻害作用を有していないということを示す。IgMはシグマ(SIGMA)から購入し、精製ヒトIgMは、通常のヒト血清を出発物質として用いて沈殿およびゲル濾過技術によって製造されている。免疫グロブリンは少なくとも95%純粋であると測定されている。
PAFを、必要性を示す濃度のECとともにインキュベートした。図5に示されるように、この脂質はICAM発現の有意な増加を誘導できた。指摘したようにIVIGから抽出したIgMサブクラスのaPCを、必要性を示されるようにこれらの脂質とともにプレインキュベートした(図5)。
表4に示されるように、aPC IgMは2つのその他の保護因子、HSP70およびHDLと関連していた。また、TNF、つまり、炎症のマーカーでありアテローム生成性サイトカインとも、弱くはあるが有意な関連があった。
(図1b)β2GPI、PSおよびCLによる、抗体(IgG)の、PCアルブミンでコーティングされたELISAプレートとの結合の阻害を示す図である。種々の抗原によるPCアルブミンコーティングされたプレートとの結合の阻害。aPCの特異性を調べるために、実験の項に記載されたように競合分析評価を実施した。結果は平均値±SDとして示されている。
(図2a)oxLDLおよびMDA−LDLによる、抗体(IgM)の、PCアルブミンでコーティングされたELISAプレートとの結合の阻害を示す図である。種々の抗原によるPCアルブミンコーティングされたプレートとの結合の阻害。aPCの特異性を調べるために、実験の項に記載されたように競合分析評価を実施した。結果は平均値±SDとして示されている。
(図2b)oxLDLおよびMDA−LDLによる、抗体(IgG)の、PCアルブミンでコーティングされたELISAプレートとの結合の阻害を示す図である。種々の抗原によるPCアルブミンコーティングされたプレートとの結合の阻害。aPCの特異性を調べるために、実験の項に記載されたように競合分析評価を実施した。結果は平均値±SDとして示されている。
(図3)IGIVから抽出したaPCによる、マクロファージにおけるoxLDL取り込みに対する作用を示す図である。
本発明者らは2つのグループを試験した。:1つは、oxLDLとマクロファージを共にし、もう1つは、oxLDLとマクロファージを共にし、+IGIVから抽出したaPCとともにプレインキュベーションした。
マクロファージ+oxLDL(全107細胞):弱い染色37/107=34.58%、強い染色10/107=9.35%全染色陽性47/107=43.93%
マクロファージ+Dil−oxLDL+aPC群(156細胞を調査):弱い染色37/156=23.72%、強い染色2/156=1.28%全染色陽性39/156=25%。
図3AはDil標識oxLDLでの染色を示す。図3Bは未標識oxLDLでの染色を示す。
(図4)高抗リン脂質抗体(aPL)力価血清を、ヒトのプールされた免疫グロブリンガンマガード(Gammagard)(登録商標)とともにプレインキュベーションしたことのアネキシンVとヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)との結合に対する効果:24時間培養後のフローサイトメトリー解析を示す図である。
(図5)内皮細胞におけるICAM誘導に対するaPCの作用を示す図である。内皮細胞の培養物に1μg/mlのPAFを加え、aPC IgMとともにプレインキュベーションを行うか行わなかった。ICAM−1の発現を、FACScanによって調べた。緑色の線はPAF作用を表し、赤色はPAF+aPC IgMを表し、黒色は対照を表す。データは、aPC IgMを添加した場合のヒストグラムの左への移動を明確に示す。
Claims (16)
- アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症関連疾患に対して、ヒトをはじめとする哺乳類を免疫化および治療するための医薬の製造における、少なくとも1種のホスホリルコリン複合体、または抗体調製物、例えばホスホリルコリン複合体に対して特異性を有するモノクローナル抗体を含む薬剤組成物の使用。
- アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症関連疾患に対して、ヒトをはじめとする哺乳類を免疫化および治療する方法であって、哺乳類に、少なくとも1種のホスホリルコリン複合体、または抗体調製物、例えばホスホリルコリン複合体に対して特異性を有するモノクローナル抗体を含む薬剤組成物を投与するステップを含む、方法。
- 医薬が注射による投与用のものであるか、または組成物を注射によって投与する、請求項1に記載の使用または請求項2に記載の方法。
- ホスホリルコリンがスペーサーを介して担体と結合している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用または方法。
- 担体がタンパク質である、請求項4に記載の使用または方法。
- タンパク質がKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)またはヒト血清アルブミン(HSA)である、請求項5に記載の使用または方法。
- 担体がラテックスビーズである、請求項4に記載の使用または方法。
- 虚血性心臓血管疾患の治療のための免疫療法または療法のための薬剤組成物の製造における、適宜、アジュバントと組合せた、請求項1〜7のいずれか一つに定義される1種以上のホスホリルコリン複合体の使用。
- アテローム性動脈硬化症を患っているか、虚血性心臓血管疾患を発症する危険に直面している、哺乳類、例えばヒトの予防的または治療的処置方法であって、治療上有効な量の少なくとも1種のホスホリルコリン複合体、または抗体調製物、例えばホスホリルコリン複合体に対して特異性を有するモノクローナル抗体を投与する、方法。
- 虚血性心臓血管疾患を発症する危険の増減に関連しているIgMまたはIgG抗体の有無をホスホリルコリン複合体を用いて診断する方法。
- ホスホリルコリンがスペーサーを介して担体と結合している、請求項10に記載の方法。
- 担体がタンパク質である、請求項11に記載の方法。
- タンパク質がKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)またはヒト血清アルブミン(HSA)である、請求項12に記載の方法。
- 担体がラテックスビーズである、請求項11に記載の方法。
- 分析評価が免疫分析評価である、請求項10〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の虚血性心臓血管疾患の発症または進行の危険を評価する方法であって、患者の、ホスホリルコリン複合体に反応性のIgMまたはIgG抗体のレベルを評価する方法における、ホスホリルコリン複合体の使用。
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