JP2014527984A - 骨粗しょう症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年9月22日に出願された米国仮特許出願第61/538,039号の優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
R1はハロであり、
R2はハロであり、
R3は(C1−C6)アルキルであり、
R4は(C1−C6)アルキルであり、かつ
QはCHまたはNである方法。
化合物1は、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびカボザンチニブとして知られる。
(a)対象からのサンプルにおけるP1NP,CTxまたはTRACP5bのレベルを測定することと、
(b)(a)のステップで測定されたP1NP,CTxまたはTRACP5bのレベルを、P1NP,CTxまたはTRACP5bの標準レベルと比較して、前記対象からの前記サンプルのP1NP,CTxまたはTRACP5bが異常なレベルであるかどうかを決定することと、
(c) P1NP,CTxまたはTRACP5bの異常レベルに基づいて前記式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1による治療計画を選択すること、または、前記対象における前記骨粗しょう症が抑制されるような前記治療計画に応じて前記式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1を投与することを含む、前記方法を提供する。
のように“R”基が環構造で“変動するもの”として記載される場合、他に記載がない限り、置換基“R”は、環構造のいかなる原子にも属し得、安定な構造が形成される限り、環状の原子の1つから表され、示され、明確に定義された水素の置換が想定される。
のように“R”基が縮合環構造で“変動するもの”として記載される場合、他に記載がない限り、置換基“R”は、縮合環構造のいかなる原子にも属し得、安定な構造が形成される限り、環状の原子の1つから、記載された水素(例えば、上記式における−NH−)、暗示された水素(例えば、上記化学式における、水素が示されてはいないが存在すると理解される場合)、または明確に定義された水素(例えば、上記式における、“Z”が=CH−である場合)の置換が想定される。示される例においては、“R”基は、縮合環構造の5員または6員環のいずれかに属し得る。“R”基が飽和炭素を含む環構造に存在するとして、例えば、式:
として示される場合、この例では、“y”は2以上とすることができ、各置換は環に表され、示され、明確に定義された水素であると広く想定され、他に定義がされない限り、その結果生じる構造が安定で、2つの“R”が同じ炭素に属し得る。簡易な例としては、Rはメチル基である場合、示される環の炭素上(“環状”炭素)にジェミナルなジメチルが存在し得る。他の例では、同じ炭素における2つのRが環を形成する炭素を含み、これにより、例えば、式:
として示される環でスピロ環(“スピロシクリル”基)構造を形成する。
(a)対象からのサンプルにおけるP1NP,CTxまたはTRACP5bのレベルを測定することと、
(b)(a)のステップで測定されたP1NP,CTxまたはTRACP5bのレベルを、P1NP,CTxまたはTRACP5bの標準レベルと比較して、前記対象からの前記サンプルのP1NP,CTxまたはTRACP5bが異常なレベルであるかどうかを決定することと、
(c) P1NP,CTxまたはTRACP5bの異常レベルに基づいて前記式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1による治療計画を選択すること、または、前記対象における前記骨粗しょう症が抑制されるような前記治療計画に応じて前記式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1を投与することを含む方法を提供する。
式Iの化合物、式Iaの化合物、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩における純粋形または適切な薬学的組成物での投与が、許容された形式での投与または同様の効用をもたらす薬剤のいずれかを介して行われ得る。このように、投与は、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的(静脈内、筋肉内、または皮下)に、局所的に、経皮的に、腟内に、膀胱内に、嚢内に、または直腸内に、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、(カプセルまたはタブレットであり得る)軟性および硬ゼラチン投薬、粉末、溶剤、懸濁液、またはエアロゾル等のような固体、半固体、凍結乾燥粉末、または、液体剤形の形態で、具体的には、正確な投薬量を簡易に投与するのに適切な単位剤形でなされ得る。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製。
反応器を連続的に6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オル(10.0kg)およびアセトニトリル(64.0L)で装填した。得られた混合物を約65℃まで加熱し、オキシ塩化リン(POCl3、50.0kg)を加えた。POCl3を加えた後に、反応混合物の温度を約80℃まで上昇させた。(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析法で)出発物質の2%未満が残ったとき、反応が完了したとみなした(約9.0時間)。反応混合物は、約10℃に冷却され、その後、ジクロロメタン(DCM,238.0kg)、30%NH4OH(135.0kg)、および氷(440.0kg)の冷却溶液中で急冷した。得られた混合物を暖めて約14℃とし、相を分離した。有機相を水(40.0kg)で洗浄し、溶剤を除去するために、減圧蒸留で濃縮した(約190.0kg)。メチル−t−ブチルエーテル(MTBE、50.0kg)が1回分の分量に追加され、その混合物は、生成物の晶出中に約10℃に冷却された。固形体を、遠心分離により回収し、ヘプタン(20.0kg)で洗浄し、約40℃で乾燥して、標題化合物(8.0kg)を得た。
反応器を連続的に4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(8.0kg),4−ニトロフェノール(7.0kg),4ジメチルアミノピリジン(0.9kg)、および2,6ルチジン(40.0kg)で装填した。反応器の内容物を約147°Cに加熱した。反応が完了した(HPLC分析法で測定した時、出発物質の5%未満が残る、約20時間)とき、反応器の内容物を約25℃に冷却した。メタノール(26.0kg)を添加し、その後、炭酸カリウム(3.0kg)を添加して、水(50.0kg)中に溶解した。反応器の内容物を約2時間撹拌した。得られた固形体沈殿物を濾過し、水(67.0kg)で洗浄し、25℃で約12時間乾燥して、標題化合物(4.0kg)を得た。
ぎ酸カリウム(5.0kg)、ぎ酸(3.0kg)、および水(16.0kg)を含む溶液を、約60℃に加熱したテトラヒドロフラン(THF、40.0kg)の6,7−ジメトキシ−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キノリン(4.0kg)、10%パラジウムの炭素(50%水で湿った、0.4kg)の混合物に添加した。反応混合物の温度が約60℃のままとなるように追加が行われた。HPLC分析法で測定した時、反応が完了したとみなし(出発物質の2%未満が残る、約15時間)、反応器の内容物を濾過した。濾過液を減圧蒸留により約35℃で濃縮してもとの量の半分にし、生成物の沈殿物を生じさせた。生成物を濾過で回収し、水(12.0kg)で洗浄し、約50℃の真空下で乾燥して、標題化合物(3.0kg;97%曲線下面積(AUC))を得た。
トリエチルアミン(8.0kg)を、市販のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(2 1,10.0kg)のTHF(63.0kg)の冷却した溶液(約4℃)に、1回分の分量の温度が10℃を超えないような割合で添加した。上記溶液を約30分間撹拌し、その後、塩化チオニル(9.0kg)を添加して、1回分の分量の温度が10℃を超えないように維持した。添加が完了すると、4−フルオロアニリン(9.0kg)のTHF(25.0kg)溶液を、1回分の分量の温度が10℃を超えないような割合で添加した。上記混合物を約4時間撹拌し、その後、酢酸イソプロピル(87.0kg)で希釈した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液(2.0kgを水50.0Lに溶解)、水(40.0L)、および塩化ナトリウム水溶液(10.0kgを水40.0Lに溶解)で連続的に洗浄した。有機溶液を減圧蒸留で濃縮し、その後、ヘプタンを加えて固形体の沈殿物を生じさせた。固形体は、遠心分離により回収し、その後、約35℃の真空下にて乾燥し、標題化合物(10.0kg)を得た。
塩化オキサリル(1.0kg)を、THF(11kg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.02kg)混合物の1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(2.0kg)溶液に、1回分の分量の温度が30℃を超えないような割合で添加した。この溶液をさらに処理することなく次の工程で使用した。
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパン塩化カルボニルを含む上記ステップからの溶液を、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(3.0kg)および炭酸カリウム(4.0kg)の混合物のTHF(27.0kg)および水(13.0kg)の溶液に、1回分の分量の温度が30℃を超えないような割合で添加した。反応が完了した時(典型的には10分)、水(74.0kg)を添加した。混合物を15から30℃で約10時間撹拌し、生成物の沈殿物を生じさせた。生成物は濾過により回収し、予め作成したTHF(11.0kg)および水(24.0kg)の溶液で洗浄し、約65℃の真空下で約12時間乾燥し、標題化合物(遊離塩基,5.0kg)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.
L−リンゴ酸(2.0kg)の水(2.0kg)溶液を、1回分の分量の温度が25℃を超えないように維持しながら、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロフェニル)−アミド遊離塩基(1 5,5.0kg)のエタノール溶液に添加した。炭素(0.5kg)およびチオールシリカ(0.1kg)をその後添加し、得られた混合物を約78℃に加熱し、その時点で水(6.0kg)を添加した。次に、反応混合物を濾過し、その後、イソプロパノール(38.0kg)添加し、約25℃に冷却した。生成物を濾過して回収し、イソプロパノール(20.0kg)で洗浄し、約65℃で乾燥し、標題化合物(5.0kg)を得た。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製に用いられる代替の合成径路を図式2に示す。
反応器を6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オル(47.0kg)およびアセトニトリル(318.8kg)で連続的に装填した。得られた混合物を約60℃に加熱し、オキシ塩化リン(POCl3、130.6kg)を添加した。POCl3を添加した後に、反応混合物の温度を77℃に上昇させた。(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析法で)出発物質の3%未満が残ったときに反応は完了したとみなした(約13時間)。反応混合物は約2〜7℃に冷却し、その後、ジクロロメタン(DCM,482.8kg),26%NH4OH(251.3kg),および水(900L)の冷却溶液内で急冷した。得られた混合物を20〜25℃に暖め、相を分離した。有機相をAW hyflo super−cel NFの濾床を通して濾過し(セライト;5.4kg)、濾床をDCM(118.9kg)で洗浄した。混合された有機相をブライン(282.9kg)で洗浄し、水(120L)で混合した。相を分離し、有機相を減圧蒸留により濃縮して溶剤を除去した(約95Lの残量)。DCM(686.5kg)を有機相を含む反応器に装填し、有機相を減圧蒸留により濃縮して溶剤を除去した(約90Lの残量)。メチルt−ブチルエーテル(MTBE、226.0kg)をその後装填し、混合物の温度を−20から−25℃に調節して、2.5時間維持し、固形体沈殿物中の結果物をその後濾過し、n‐ヘプタン(92.0kg)で洗浄し、約25℃でフィルター上にて窒素下で乾燥し、標題化合物(35.6kg)を得た。
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、184.3kg)に溶解した4−アミノフェノール(24.4kg)を、20から25℃で、4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(35.3kg)、ナトリウムt−ブトキシド(21.4kg)およびDMA(167.2kg)を含む反応器に装填した。その後、混合物を約13時間100〜105℃に加熱した。HPLC分析法で測定して反応が完了したとみなされた後(出発物質の2%未満が残る)、反応器の内容物を15〜20℃に冷却し、水(前もって冷却された、2〜7℃,587L)を、15〜30℃の温度を維持するような割合で装填した。得られた固形体沈殿物を濾過し、水(47L)およびDMA(89.1kg)の混合物で、最後には水(214L)で洗浄した。その後、濾滓をフィルター上で約25℃で乾燥し、粗4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(LODに基づいて計算された59.4kgウエット,41.6kgドライ)を得た。粗4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン(THF、211.4kg)およびDMA(108.8kg)の混合物にて約1時間還流し(約75℃)、その後0〜5℃に冷却し、約1時間経過後に固形体を濾過し、THF(147.6kg)で洗浄し、真空下でフィルター上にて約25℃で乾燥し、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを得た(34.0kg)。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(34.8kg)、4−アミノフェノール(30.8kg)、ナトリウムtert5酸化物(1.8等量)88.7kg、35重量%のTHF)、続いてN,N−ジメチルアセトアミド(DMA、293.3kg)を反応器に装填した。その後、この混合物を約9時間105〜115℃に加熱した。HPLC分析法で測定して反応が完了したとみなされた後(出発物質の2%未満が残る)、反応器の内容物を15〜20℃に冷却し、20〜30℃の温度を維持しながら、2時間かけて水(315kg)を加えた。その後、反応混合物を、さらに1時間20〜25℃で攪拌した。粗生成物を濾過して収集し、88kgの水と82.1kgのDMAの混合物で洗浄し、その後175kgの水で洗浄した。生成物をフィルタドライヤーで53時間乾燥した。LODは、1%w/w未満を示した。
トリエチルアミン(19.5kg)を冷却した(約5℃)シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(24.7kg)のTHF(89.6kg)溶液に、1回分の分量の温度が5℃を超えないような割合で添加した。その溶液を約1.3時間撹拌し、その後、1回分の分量の温度が10℃を超えないように維持しながら、塩化チオニル(23.1kg)を添加した。添加が完了した時、溶液を、温度を10℃以下に維持しながら約4時間撹拌した。4−フルオロアニリン(18.0kg)のTHF(33.1kg)溶液を、1回分の分量の温度が10℃を超えないような割合で添加した。反応が完了したとみなされた後、混合物を約10時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸イソプロピル(218.1kg)で希釈した。その溶液を、さらに水(415L)で希釈した水酸化ナトリウム水溶液(10.4kg、119Lの水に50%溶解)、その後、水(100L)、そして最後に塩化ナトリウム水溶液(100Lの水に溶解した20.0kg)で連続的に洗浄した。有機溶液を、40℃以下で減圧蒸留により濃縮し(100L残量)、その後、n−ヘプタン(171.4kg)を添加することにより、固形体の沈殿物を得た。その固形体を濾過で回収し、n−ヘプタン(102.4kg)で洗浄し、湿潤した粗1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(29.0kg)を得た。粗1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸を、約25℃でメタノール(139.7kg)に溶解し、その後、水(320L)を加えて、スラリーを得て、それをフィルターで回収し、水(20L)およびn−ヘプタン(103.1kg)で連続的に洗浄し、窒素下における約25℃でフィルタ上で乾燥し、標題化合物(25.4kg)を得た。
塩化オキサリル(12.6kg)を、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(22.8kg)のTHF(96.1kg)とN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.23kg)との混合物の溶液に、1回分の分量の温度が25℃を超えないような割合で添加した。その溶液を、さらに処理することなく、次の工程で使用した。
反応器に1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(35kg)、344gDMF、および175kgTHFを装填した。反応混合物を12〜17℃に調整し、その後、反応混合物は、19.9kgの塩化オキサリルを1時間にわたって装填した。反応混合物を12〜17℃で3から8時間撹拌したままとした。その溶液を、さらに処理することなく、次の工程で使用した。
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパン塩化カルボニルを含む上記工程からの溶液を、化合物4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(23.5kg)と炭酸カリウム(31.9kg)との混合物のTHF(245.7kg)と水(116L)の溶液に、1回分の分量の温度が30℃を超えないような割合で添加した。反応が完了した時(約20分で)、水(653L)を添加した。混合物を20〜25℃で約10時間混合し、生成物の沈殿物を得た。生成物を濾過で回収し、予め作成したTHF(68.6kg)と水(256L)の溶液で洗浄し、最初は窒素下における約25℃でフィルタ上で、その後真空下における45℃で乾燥し、標題化合物(41.0kg、38.1kg、LODを基に計算)を得た。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロフェニル)−アミド(1−5;13.3kg),L−リンゴ酸(4.96kg),メチルエチルケトン(MEK;188.6kg)および水(37.3kg)を反応器に装填し、混合物を加熱して約2時間還流(約74℃)した。反応器の温度を50〜55℃に低下させ、反応器内容物を濾過した。これらの一連の上記工程を、出発物質(13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)、および水(37.2kg)と同様の量で開始して、さらに2回繰り返した。混合した濾過液を、MEK(1133.2kg)(残量約711L;KF≦0.5%w/w)を用いて、約74℃の大気圧で共沸乾燥した。反応器内容物の温度を、20〜25℃に低下させて約4時間維持し、固形体沈殿物を得て、それを濾過し、MEK(448kg)で洗浄し、50℃の真空下で乾燥して、標題化合物(45.5kg)を得た。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロフェニル)−アミド(47.9kg),L−リンゴ酸(17.2),658.2kgメチルエチルケトン、および129.1kgの水(37.3kg)を反応器に装填し、その混合物を50〜55で約1〜3時間加熱し、その後、55〜60℃でさらに4〜5時間加熱した。その混合物を、1μmのカートリッジで濾過して不純物を除いた。反応器の温度を20〜25℃に調整し、最大外側温度55℃にて150〜200mmHgで、558〜731Lの範囲の量に真空で減圧蒸留した。
380kgおよび380.2kgメチルエチルケトンの装填で、それぞれ減圧蒸留を、もう2回行った。3回目の蒸留後に、1回分の分量が18v/wのシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロフェニル)−アミドとなるように、159.9kgのメチルエチルケトンを装填することにより、総量が880Lとなるように調整した。245.7メチルエチルケトンを調整することにより、追加の減圧蒸留が行われた。20〜25℃での少なくとも24時間の適度の撹拌で反応混合物が残った。生成物を濾過し、415.1kgメチルエチルケトンで3回に分けて洗浄した。生成物を、真空下にて外側温度設定値45℃で乾燥した。
この試験の目的は、in vitroでのヒト破骨細胞とマウス骨芽細胞の分化および活性における、7種の濃度の化合物1の効果を調査することである。次の濃度:0.004、0.012、0.037、0.11、0.33、1.0、および3.0μM、が試験された。試験は、ウシの骨スライス上で培養されたヒト骨髄由来CD34+破骨細胞の前駆細胞、および骨形成骨芽細胞に分化するように誘導されたKS483マウスの骨前駆細胞を用いて行われた。
この試験の目的は、in vitroでのヒト破骨細胞およびマウス骨芽細胞の分化および活性における、依頼者により選択された化合物1の効果を調査することである。破骨細胞への効果は、骨髄由来ヒト破骨細胞の前駆細胞を、ウシの骨スライス上で、破骨細胞分化に好適な状態で7日間培養し、骨を再吸収する破骨細胞に分化させたモデルを用いて試験された。7日目の破骨細胞分化完了後に、培地を除去して、破骨細胞活性に好適な新たな培地をウェルに添加した。成熟した 破骨細胞をさらに3日間培養し、それらに骨を再吸収させた。破骨細胞分化測定では、試験化合物および参照阻害物質オステオプロテゲリン(OPG)を、0日目で培養物に添加した。破骨細胞活性測定では、試験化合物および参照阻害物質E64は、7日目で培養物に添加された。7つの濃度を8回繰り返して両方の測定で試験した。分化期間中に各ウェルで形成された破骨細胞の数の指標として、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5b活性(TRACP5b)を7日目に採取した培地から測定した。7日目から10日目の骨吸収を定量するために、タイプIコラーゲンのC末端架橋テロペプチド(CTX)を、10日目に採取した培地から測定した。
化合物1は、依頼者から固形体化合物として得られた。化合物は、10mMの濃度でDMSOに懸濁し、保存溶液を得た。新鮮な保存溶液を試験前に作成し、遮蔽して室温で保存した。長期にわたる場合(5日間以上)、保存溶液を−70°Cで保存した。適切な希釈液が保存溶液から調整され、所望の試験濃度である0.004μM、0.012μM、0.037μM、0.11μM、0.33μM、1μMおよび3μMを得た。
オステオプロテゲリン(OPG、5nM、PeproTech EC Ltd,London,UKから得られる、カタログ番号450−14)が破骨細胞分化の参照阻害物質として、システインプロテアーゼ阻害剤E64(1M、Sigma−Aldrich,St Louis,MO,USAから得られる、カタログ番号E−3132)が破骨細胞の再吸収活性の参照阻害物質として用いられた。
破骨細胞の培養
骨スライス上での破骨細胞培養の方法は、もともとはBoyde and co-workers (1984)およびChambers and co-workers (1984)に記載されている。最初は、顕微鏡で酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRACP)陽性多核細胞の数を計算することにより、破骨細胞の数を測定した。後に、分泌されたTRACP5bの活性がマウス破骨細胞培養における破骨細胞の数を反映することが証明された(Alatalo et al. 2000)。分泌されたTRACP5bの活性は、破骨細胞の数と強い相互関係を示しながらも、TRACP5bは、成熟した多核性破骨細胞に分化する前のTRACP陽性の単核性破骨細胞の前駆細胞によっては分泌されなかった。よって、分泌されたTRACP5bは、成熟した多核性破骨細胞の数の信頼できるマーカーである。
骨芽細胞は、間葉系幹細胞から生じる骨形成細胞である。骨芽細胞へと発達する間、3つの別個の期間、1)細胞増殖と細胞外マトリックスの分泌(ECM);2)ECM成熟;3)ECM石灰化が定義される。これらの期間中、連続した骨芽細胞表現型マーカーの発現が特徴づけられる。アルカリホスファターゼ(ALP)は、骨細胞の表現型に伴い、骨芽細胞の成熟中に活発に発現する。タイプIプロコラーゲンのN末端プロペプチド(PINP)は、タイプIコラーゲン合成、およびECM生成、並びに前臨床試験における新たな骨粗しょう症薬候補の評価についての関連する測定のマーカーである(Rissanen et al. 2008)。石灰化により、大量のカルシウムとハイドロキシアパタイトが、骨様の結節を形成するために成熟した有機マトリックスに沈着した。以下に示すマーカーにより、培養系での骨芽細胞分化および活性の全ての段階の試験が可能となる。
破骨細胞分化の測定
この試験では、ヒト骨髄由来CD34+幹細胞(10000細胞/ウェル)培地に懸濁し、96ウェル組織培養プレートにて、ウシ骨スライスに付着させた。培地(10%FBS,OCP BulletKit(登録商標)Lonza,Walkersville,USAを含む)に、M−CSF(33ng/ml,OCP BulletKit(登録商標)Lonza,Walkersville,USA)およびRANKリガンド(66ng/ml,OCP BulletKit(登録商標)Lonza,Walkersville,USA)の200μl培地を含む、破骨細胞分化および活性に好適である適切な量の重要な成長因子を添加した。37℃、95%空気および5%二酸化炭素の加湿雰囲気で7日間、細胞をCO2インキュベーター内でインキュベートした。0日目に、試験化合物および参照化合物OPGを添加した。7日目に収集した上澄を、TRACP5bを分析するまで−70°Cで保存した。VICTOR2(商標)Multilabel Counter(PerkinElmer,Waltham,MA,USA).を用いて、培地(20μl/サンプル)からTRACP5bを測定した。細胞を3%パラホルムアルデヒドで固定し、TRACP活性(Leucocyte acid phosphatase kit;Sigma Aldrich,St Louis,MO,USA)およびヘキスト33258(Sigma Aldrich,St Louis,MO,USA)用に染色した。
相1:
1) ビヒクル(DMSO)を含む基準群
2) 5nM OPGを含むコントロール群
3) 0.004μM 化合物1
4) 0.012μM 化合物1
5) 0.037μM 化合物1
6) 0.11μM 化合物1
7) 0.33μM 化合物1
8) 1.0μM 化合物1
9) 3.0μM 化合物1
この試験では、ヒト骨髄由来CD34+幹細胞(10000細胞/ウェル)を培地に懸濁し、96ウェル組織培養プレートにて、ウシ骨スライスに付着させた。培地(10%FBS,OCP BulletKit(登録商標)Lonza,Walkersville,USAを含む。)に、M−CSF(33ng/ml,OCP BulletKit(登録商標)Lonza,Walkersville,USA)およびRANKリガンド(66ng/ml,OCP BulletKit(登録商標)Lonza,Walkersville,USA)の200μl培地を含む、破骨細胞分化および活性に好適である適切な量の重要な成長因子を添加した。37℃、95%空気および5%二酸化炭素の加湿雰囲気で、細胞をCO2インキュベーター内でインキュベートした。7日目の破骨細胞分化の完了後、全ての培地を除去し、破骨細胞活性に好適な新たな200μlの培地をウェルに添加した。
相1:
1) ビヒクル(DMSO)を含む基準群
2) 1M E64を含むコントロール群
3) 0.004μM 化合物1
4) 0.012μM 化合物1
5) 0.037μM 化合物1
6) 0.11μM 化合物1
7) 0.33μM 化合物1
8) 1.0μM 化合物1
9) 3.0μM 化合物1
マウスKS483細胞を、10%チャコール処理ウシ胎児血清を添加したaMEM培地が入ったT−75組織培養フラスコにて、80〜90%コンフルエントになるまで培養した。37℃、95%空気および5%二酸化炭素の加湿雰囲気で、細胞をCO2インキュベーター内でインキュベートした。80〜90%コンフルエントに達した後、継代培養を調製した。トリプシン処理で、フラスコから細胞を除去し、カウントした。骨芽細胞の成熟と骨形成への誘導のために、未成熟の骨芽細胞を、タイプIコラーゲンでコーティングされた96ウェルプレートに播種した。アスコルビン酸(50g/ml)を添加して細胞を8日間培養し、3〜4日間ごとに培地の半分交換した。試験化合物およびコントロール物質(E2)を、培養期の初期および培地交換時に添加した。8日目に、ウェルから培地を取り除くことにより培養を停止し、細胞溶解物を調製した。VICTOR2(商標)MultilabelCounter(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)を用いることにより、細胞ALP活性および総タンパク含有量(Protein Assay,Bio−Rad Laboratories Inc,CA,USA)を定量化した。
相1:
1) ビヒクル(DMSO)を含む基準群
2) 10nM E2を含むコントロール群
3) 0.004μM 化合物1
4) 0.012μM 化合物1
5) 0.037μM 化合物1
6) 0.11μM 化合物1
7) 0.33μM 化合物1
8) 1.0μM 化合物1
9) 3.0μM 化合物1
マウスKS483細胞を、10%チャコール処理ウシ胎児血清を添加したaMEM培地が入ったT−75組織培養フラスコにて、80〜90%コンフルエントになるまで培養した。37℃、95%空気および5%二酸化炭素の加湿雰囲気で、細胞をCO2インキュベーター内でインキュベートした。80〜90%コンフルエントに達した後、継代培養を調製した。トリプシン処理で、フラスコから細胞を除去し、カウントした。骨芽細胞の成熟と骨形成への誘導のために、未成熟の骨芽細胞を、タイプIコラーゲンでコーティングされた96ウェルプレートに播種した。アスコルビン酸(50g/ml)およびβ−グリセロホスフェート(5mM)を添加して細胞を13日間培養し、3〜4日間ごとに培地の半分交換した。試験化合物およびコントロール物質(E2)を、培養期の初期および培地交換時に添加した。有機的な骨マトリックスの形成のマーカーとして、11日目に、分泌されたPINPを培地から測定した。13日目に、ウェルから培地を取り除き、塩酸を加えることにより、培養を停止した。VICTOR2(商標)Multilabel Counter(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)を用いて、形成された骨マトリックスに沈着したカルシウムを定量化した。
相1:
1) ビヒクル(DMSO)を含む基準群
2) 10nM E2を含むコントロール群
3) 0.004μM 化合物1
4) 0.012μM 化合物1
5) 0.037μM 化合物1
6) 0.11μM 化合物1
7) 0.33μM 化合物1
8) 1.0μM 化合物1
9) 3.0μM 化合物1
全ての関連するデータは、図および/または表(平均、標準偏差(SD)、および統計的有意性)として単位とともに示される。統計解析をOrigin statistical software (OriginLab Corporation,Northampton,MA,USA)で行った。異なる群(基準物質対参照阻害物質、および試験化合物)の間で得られた値が統計学的に異なるのかどうかを試験するために、一元配置分散分析(ANOVA)を用いた(p<0.05として)。一元配置ANOVAが統計的に有意な差異を示した場合には、群間の統計的な比較にt検定が用いられた。
破骨細胞分化における化合物1の効果を、図1に示すように7日目に測定した。結果は、培地に分泌されたTRACP5b活性(U/L)として示される。この図および他の図では、BLが基準(化合物の添加なし)を意味し、Cがコントロール(5.0nM OPG)を意味する。一元配置ANOVAを用いて、結果をBLと比較した(全ての群の間でpは0.001未満)。3つのアスタリスク(***)は、0.001未満のp値で統計的に有意な抑制効果を示す。2つのアスタリスク(**)は、0.01未満のp値で統計的に有意な抑制効果を示す。1つのアスタリスク(*)は、0.05未満のp値であることを示す。図中の括弧内のアスタリスク([***])は、基準レベルに対する有意な差を示す。
参照阻害物質OPGおよびE64は、破骨細胞分化および活性をそれぞれ有意に抑制し、参照刺激物質17β−エストラジオール骨芽細胞分化および活性を有意に刺激し、測定が正常に行われたこと、および得られた結果が信頼できることを示した。化合物1の濃度が0.11、0.33、1.0、および3.0μMでは、破骨細胞分化への投与量依存性の抑制を有意に示した。顕微鏡分析は、化合物1の濃度が0.11および0.33μMでは、ヘキストおよびTRACP陽性単核細胞の数に影響しないことを示し、破骨細胞分化への特異的な抑制を示唆した。しかしながら、濃度が1.0および3.0μMでは、ヘキストおよびTRACP陽性単核細胞の数がともに減少し、これらの濃度でみられる抑制効果が少なくとも部分的に細胞毒性を有することが示唆された。
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この試験の目的は、閉経後骨粗しょう症用ラット卵巣摘出(OVX)モデルでの予防試験における、骨代謝の生化学的血清マーカーでの化合物1の短期的効果を調査することである。17β−エストラジオール(E2)を参照化合物として使用した。次の5つの実験群が試験に含まれた。
1)ビヒクル(5ml/kg/d p.o.)投与SHAM手術コントロールラット
2)ビヒクル(5ml/kg/d p.o.)投与OVXコントロールラット
3)17β−エストラジオール(4μg/kg/ds.c.)投与OVXコントロールラット
4)試験化合物 化合物1(1mg/kg/d p.o.)投与OVXラット
5)試験化合物 化合物1(3mg/kg/d p.o.)投与OVXラット
・17β−エストラジオールでの治療が、OVX誘導による体重の増加およびOVX誘導による相対的な子宮重さの減少を防止した。
・17β−エストラジオールでの治療が、OVX誘導によるCTX、OCおよびPINPの血清レベルの増加を防止した。
・17β−エストラジオールでの治療が、OVX誘導による血清TRACP5b活性の減少に影響を及ぼさなかった。
・1mg/kg/dの経口投与量の化合物1での治療が、OVX誘導による体重の増加を部分的に防止した。
・1および3mg/kg/dの経口投与量の化合物1での治療が、OVX誘導による相対的な子宮重さの減少に効果を及ぼさなかった。
・3mg/kg/dの経口投与量の化合物1での治療が、OVX誘導によるPINPの血清レベルの増加、およびOVX誘導による血清TRACP5b活性の減少を促進した。
・1および3mg/kg/dの経口投与量の化合物1での治療が、OVX誘導によるCTXおよびOCの血清レベルの増加に影響を及ぼさなかった。
ヒト 骨粗しょう症は、骨の脆弱化と骨折リスクの増加を導く低骨質量および骨の微小構造の劣化に特徴づけられる全身性の骨格の病気である(Raisz et al. 2008)。骨粗しょう症の慢性的な性質は、社会にとってますます不経済になる。期待される寿命は増加すると予測されるので、骨粗しょう症の頻度も増加すると予測され、さらなる健康管理への負荷が生じる。骨粗しょう症の治療における効果的な治療が既に可能であるものの、改良された治療の窓口、つまり改良された有効性/安全率を有する新たな治療が必要とされている。骨粗しょう症のための、動物モデルでの前臨床の有効性試験が、臨床試験を行う前に新たな可能性のある治療の効果についての生の情報を提供する(Rissanen and Halleen2010)。薬物投与の監督官庁は、骨減少症にかかった性腺摘出されたラットを、骨粗しょう症の治療における新たな可能性のある前臨床の効果の試験における予測的な小動物モデルとして用いることを承認した。
1)ビヒクル(5ml/kg/d p.o.)投与SHAM手術コントロールラット
2)ビヒクル(5ml/kg/d p.o.)投与OVXコントロールラット
3)17β−エストラジオール(4μg/kg/d s.c.)投与OVXコントロールラット
4)化合物1(1mg/kg/d p.o.)投与OVXラット
5)化合物1(3mg/kg/d p.o.)投与OVXラット
化合物1
固形体の化合物1を、全試験の間は乾燥環境の室温にて保存した。新鮮な化合物1の投与懸濁液を日単位で調製した。以下のように、毎日一定量の固形体化合物を、塩酸(HCl;Merck KGaA,Darmstadt,Germany)を少量含む滅菌水に処方した(Baxter, Deerfield, IL, USA)。
試験では、試験化合物のビヒクルを投与される2つの群、つまり実験群1および2を含んだ。ビヒクル溶液は、滅菌水であり、2週間の間、毎日使用するまで+4℃で保存した。群1および2の動物の治療は、外科的手術後1日で開始され(1日目)、1日1回2週間継続した(13日目まで)。ビヒクル溶液を5ml/kgの量で経口的に投与し、経口ビヒクル投与量が5ml/kg/dとなった。ビヒクルの余りは、インライフ相(in−life phase)の後に適切に廃棄した。
骨代謝の生化学的マーカーは、骨粗しょう症治療、並びに、骨折リスクの予想および骨密度の長期的変化をモニタリングするのに有用なツールである(Cremers et al. 2008)。この試験では、骨代謝の4つの生化学的マーカー(Rissanen et al. 2008a, Rissanen et al. 2008b)、つまり、骨形成マーカーとして用いられるPINP(Rat/マウス PINP EIA; Immunodiagnostic Systems Ltd,Boldon,UK)、骨代謝の一般的なマーカーとして用いられるOC(Rat−MID Osteocalcin EIA; Immunodiagnostic Systems Ltd)、骨吸収のマーカーとして用いられるCTX(RatLaps[CTX−I]EIA;Immunodiagnostic Systems Ltd)、および破骨細胞数のマーカーとして用いられるTRACP5b(RatTRAP[TRACP5b]ELISA;Immunodiagnostic Systems Ltd)を測定するために、血清サンプルが使用された。骨形成中および骨吸収中の両方で血中に分泌されるので、OCは骨代謝の一般的なマーカーとして用いられた(Cremers et al. 2008)。試験のインライフ相(in−life phase)開始前(7日目)およびインライフ相(in−life phase)試験終了時(14日目)に採取したサンプル中の4つの生化学的マーカーの血清レベルを測定した。7日目に得たレベルを基準レベルとして用い、14日目に得たレベルを手術および治療の影響を受けたレベルとして用いた。測定は、依頼者により提供された指示書に従って行われ、これらの結果は、VICTOR2(商標)Multilabel Counter(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)を用いて定量化した。日周変動を避けるために、一晩の絶食後に外側尾静脈から血清サンプル用の血液を収集した。1:5および1:4の割合で、それぞれ希釈した血清サンプル中のPINPおよびTRACP5bのレベルを測定し、いかなるサンプル希釈を行うことなく、血清中のOCおよびCTXのレベルを測定した。結果が測定検出限界よりの低いまたは高いサンプルの測定は繰り返し行うこととしたが、この試験では、そのような結果は得られなかった。群の標準偏差(SD)の2.5倍よりも大きく異なる値を含む、実験群の平均値から大きく異なる値のサンプルの測定は、同様に繰り返し行うこととした。しかしながら、この試験では、そのような値は得られなかった。
インライフ相(in−life phase)の試験
試験のインライフ相(in−life phase)は、動物を収容して扱うこと、外科的OVXおよびSHAM手術、投与、体重および相対的な子宮重さの測定、殺処分、血液サンプルの採取を含む。外科的OVXおよびSHAM手術は、麻酔および背側進入路を用いた無痛法(Peng et al. 1994, Wronski et al. 1986)のもとで行われた。OVX手術では、卵巣が卵管およびわずかな部分の子宮ととともに除去された。メデトミジン(0.6mg/kg s.c.;CP−Pharma Handelsgesellschaft,Burhdorf,Germany)、ケタミン(30mg/kg s.c.;Ketaminol;Intervetn International,Boxmeer,The Netherlands)、およびアチパメゾール(2mg/kg s.c.;Revertor;CP−Pharma Handelsgesellschaft)注射液を用いて麻酔を行った。術後の無痛法を、手術前およびその後の朝にに投与したブプレノルフィン(25〜37.5μg/kg s.c.;Temgesic;Schering−Plough,Kenilworth,NJ,USA)を用いて行った。必要であれば、試験の間、鎮痛剤としてカルプロフェン(5mg/kg s.c.)を用いることとしたが、必要ではなかった。インライフ相(in−life phase)の終了時に(14日目)、動物を、麻酔下でCO2−O2混合物を用いた窒息、その後の頚椎脱臼により殺処分した。次の5つの試験群が試験に含まれた。
1) ビヒクル(5ml/kg/d p.o.)投与SHAM手術コントロールラット
2) ビヒクル(5ml/kg/d p.o.)投与OVXコントロールラット
3) 17β−エストラジオール(4μg/kg/d s.c.)投与OVXコントロールラット
4) 試験化合物カボザンチニブ(1mg/kg/d p.o.)投与OVXラット
5) 試験化合物カボザンチニブ(3mg/kg/d p.o.)投与OVXラット
以下のように試験サンプルを採取し、処理し、保存した。全ての状態が、サンプルの一貫性および/または試験を通じてモニターしたサンプルを用いて得られた主なデータの一貫性に影響を及ぼし得た。少なくとも以下の情報:試験番号、治療群番号、動物番号、およびサンプル名、を含むように全てのサンプルにラベルした。
インライフ相(in−life phase)開始前(−7日目)およびインライフ相(in−life phase)の終了時(14日目)に、0.6mlの量の血液を血清サンプル用に採取した。一晩の絶食後に外側尾静脈から血液の収集が行われ、血液収集および血清処理中の溶血を防いだ。凝固活性剤としてアルミニウムシリカ(Multivette 600;Sarstedt Ag&Co,Numbrecht,Germany)を含む血清ゲルチューブ内に血液を採取した。各サンプルを収集した後、チューブを緩やかに混合し、血液を30〜60分間凝固させた。凝固後に、サンプルを2500gで10分間遠心分離した。得られた血清を分離してきれいなサンプルチューブに移した。各サンプルから30、50、50、および60μlの一定量を分取し、血清PINP、OC、CTXおよびTRACP5bレベルの測定にそれぞれ用いた。これらの分取量および残りの血清を凍結し、−70℃で保存した。
試験の実験計画を図6に示す。試験では、実験的骨測定は、骨代謝バイオマーカーの血清レベルの測定を含んで行われた。これらの分析をPharmatestにより行った。
試験で行われた骨分析は、骨代謝バイオマーカーの血清レベルの経過観察を含んだ。これらの骨代謝の生化学的マーカーは、骨形成のマーカーとして用いられるPINP、骨代謝の一般的なマーカーとして用いられるOC、骨吸収のマーカーとして用いられるCTX、および破骨細胞数のマーカーとして用いられるTRACP5bを含んだ。試験のインライフ相(in−life phase)開始前(−7日目)およびインライフ相(in−life phase)の終了時(14日目)に採取した血清サンプル中のこれらのレベルを測定した。−7日目に得たレベルを基準レベルとして用い、14日目に得たレベルを手術および治療の影響を受けたレベルとして用いた。実験分析で試験物質が余った。実験分析からの全ての試験物質の余りは、さらなる分析に用いることとしてもよく、および/または依頼者のリクエストでさらなる測定のために依頼者に届けることとしてもよい。この物質は、試験中に採取した血清サンプルの残りを含み、−70℃で保存した。
全ての関連するデータは、図および/または表(平均、SD、および統計的有意性)として、および付属物(個々のデータ)として単位とともに示される。群の平均値からSDの2倍よりも大きい差を示し、処理上の逸脱の原因を有する群内の値は、外れ値と考え、分析からは除くこととした。この試験では、そのような値は得られなかった。
試験では、体重の測定と骨代謝バイオマーカーの血清レベルの測定を含む経過観察の測定を行った。各動物の相対的な変化を用いてこれらのデータの統計解析を行った。オンライフ相(on−life phase)の最初の1週間での相対的変化を算出するために、インライフ相(in−life phase)開始後1週間(7日目)で得た値を、インライフ相(in−life phase)の最初(0日目)に得た値で除算した。インライフ相(in−life phase)の間の相対的な変化を算出するために、インライフ相(in−life phase)の終了時(14日目)に得た値を、インライフ相(in−life phase)の最初(0日目)またはインライフ相(in−life phase)開始前(−7日目)に得た値で除算した。
試験では、試験群に対する動物の無作為化に用いるために、相対的な子宮重さの測定と、体重の測定と、血清PINPレベルの測定を含むエンドポイント測定を行った。試験のインライフ相(in−life phase)の終了時(14日目)およびインライフ相(in−life phase)開始の1週間前(−7日目)に得た値を用いてデータの統計解析を行った。
以下の群間の統計学的比較を行った。
・ビヒクルで治療したOVXコントロール動物(群2)を、ビヒクルで治療したSHAM手術コントロール動物(群1)と比較することにより、卵巣摘出の短期的効果を試験した。
・試験および参照化合物で治療したOVX動物(群3〜5)を、ビヒクルで治療したOVXコントロール動物(群2)と比較することにより、治療の短期的効果を試験した。
この試験では、生後3ヵ月の雌Spague−Dawleyラットの卵巣を摘出し、SHAM手術をした。それらの治療は術後1日目に開始し、治療の効果を2週間(インライフ相(in−life phase))追った。化合物1(1〜3mg/kg/d p.o.)を試験化合物として、17β−エストラジオール(E2;4μg/kg/d s.c.)を参照化合物として、および滅菌水をビヒクル(5ml/kg/d p.o.)として用いた。ビヒクルで治療したOVXコントロール動物(群2)を、ビヒクルで治療したSHAM手術コントロール動物(群1)と比較することにより、卵巣摘出の効果を試験した。E2で治療したOVXコントロール動物(群3)を、ビヒクルで治療したOVXコントロール動物(群2)と比較することにより、E2の効果を試験した。カボザンチニブで治療したOVX動物(群4〜5)を、ビヒクルで治療したOVXコントロール動物(群2)と比較することにより、化合物1の治療の効果を試験した。
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上記開示は、明確性と理解の目的で、図示および例によりいくつかを詳細に記載した。本発明は、様々な具体的で好ましい実施例および技術を参照で記載した。しかしながら、多くの変更やおよび修正が、本発明の精神および範囲内にあるものとしてなされ得ることが理解されるべきである。変更および修正が添付の特許請求の範囲内で行われ得ることは当業者にとって明らかである。よって、上記記載は、説明を意図するものであって、限定することを意図するものではないことが理解される。
Claims (15)
- N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドである、請求項3に記載の化合物。
- 前記式Iの化合物、式Iaの化合物、および化合物1は、(L)−リンゴ酸塩または(D)−リンゴ酸塩である請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物は、前記(L)−リンゴ酸塩および/または前記(D)−リンゴ酸塩の結晶N−1形態である請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物、式Iaの化合物、もしくは化合物1またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む医薬組成物として投与される請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 癌の治療を受けたことがあるまたは現在受けている患者における骨粗しょう症の治療方法であって、
式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の他の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。 - 骨粗しょう症の増加した骨折、脊髄圧迫、および深刻な骨の痛みに伴う不定形な骨の異常沈着を改善するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、本明細書に記載されたいずれかの実施例における治療に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法。
- 対象における骨粗しょう症の予後予測方法であって、
(a)対象からのサンプルにおけるP1NP,CTxまたはTRACP5bのレベルを測定することと、
(b)(a)のステップで測定されたP1NP,CTxまたはTRACP5bのレベルを、P1NP,CTxまたはTRACP5bの標準レベルと比較して、前記対象からの前記サンプルのP1NP,CTxまたはTRACP5bが異常なレベルであるかどうかを決定することと、
(c) P1NP,CTxまたはTRACP5bの異常レベルに基づいて前記式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1による治療計画を選択すること、または、前記対象における前記骨粗しょう症が抑制されるような前記治療計画に応じて前記式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1を投与することを含む、前記方法。 - 式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1の有効な量を患者に投与することを含む、このような治療を必要とする患者における骨芽細胞分化および/または活性を刺激する方法。
- 式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1の有効な量を患者に投与することを含む、このような治療を必要とする患者における骨形成を刺激する方法。
- 式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1の有効な量を患者に投与することを含む、このような治療を必要とする患者における破骨細胞分化および/または活性を抑制する方法。
- 式Iの化合物、式Iaの化合物、または化合物1の有効な量を患者に投与することを含む、このような治療を必要とする患者における骨形成に向けて骨代謝を調節する方法。
- 前記式Iの化合物は化合物1であり、一日一回0.01から25mgの間で投与される請求項11から14に記載の方法。
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