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Description
本明細書に記載される種々の実施形態の特徴のうちの1つ、いくつか、または全てが、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わされ得ることは理解されるべきである。本発明のこれらおよび他の局面は、当業者に明らかになる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであって、ここで:
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり;
mおよびnは、独立して0もしくは1であり;
各Ar 1 、Ar 2 およびAr 3 は、独立して、単環式アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、C 2 −C 3 アルキニル、C 2 −C 3 アルケニルおよびC 1 −C 3 アルコキシからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で必要に応じて選択され;
Lは、結合もしくはCH 2 であり;そして
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1 −C 3 アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環である、
化合物。
(項目2)
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Arは、以下:
からなる群より選択される置換されたフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Arは、3−クロロ−4−フルオロフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Arは、以下:
からなる群より選択される置換されたヘテロアリールである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Lは結合である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
LはCH 2 である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1 −C 3 アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換された、6〜10員の二環式複素環である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Mは、
である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含む置換されていない6〜10員の二環式複素環である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Mは、O、NおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子を含む6〜10員の二環式複素環である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記1個の環ヘテロ原子は酸素である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Mは、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルもしくは3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
Mは、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルである、項目13に記載の化合物。
(項目17)
前記化合物は、以下:
(E)−N−(7−((3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロ−3−メトキシフロ[3,2−b]フラン−6−イルオキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6r)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6s)3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1S,5S)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5R)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、および
(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
(項目18)
前記化合物は、式:
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
(項目19)
項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ;ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目20)
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法であって、該方法は、該個体に、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目21)
前記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、または頭頸部扁平上皮癌である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記癌は、エルロチニブ耐性癌である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記エルロチニブ耐性癌は、エルロチニブ耐性非小細胞肺癌である、項目23に記載の方法。
(項目25)
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための医薬に製造における、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの使用。
(項目26)
項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を含む、キット。
(項目27)
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置における使用のための説明書をさらに含む、項目26に記載のキット。
(項目28)
項目1に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
工程1:式(Ia)の化合物:
と、式ArNH 2 の化合物とを反応させて、式(Ib)の化合物:
を得る工程;
工程2:式M−L−OHのアルコールを強塩基で処理し、次いで、該式(Ib)の化合物を添加して、式(Ic)の化合物:
を得る工程;
工程3:該式(Ic)の化合物を還元して、式(Id)の化合物:
を生成する工程;
工程4:該式(Id)の化合物と式(Ie)の酸:
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式(If)のアミド:
を形成する工程;ならびに
工程5:式(I)の化合物を、式(If)の化合物と2−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって生成する工程
を包含する、方法。
(項目29)
前記工程2における前記強塩基は、水素化ナトリウムである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記工程3における還元は、Pt−C触媒水素化であるか、または鉄粉−酸触媒による、項目28に記載の方法。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物:
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであって、ここで:
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり;
mおよびnは、独立して0もしくは1であり;
各Ar 1 、Ar 2 およびAr 3 は、独立して、単環式アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、C 2 −C 3 アルキニル、C 2 −C 3 アルケニルおよびC 1 −C 3 アルコキシからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で必要に応じて選択され;
Lは、結合もしくはCH 2 であり;そして
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1 −C 3 アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環である、
化合物。
(項目2)
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Arは、以下:
からなる群より選択される置換されたフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Arは、3−クロロ−4−フルオロフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
Arは、以下:
からなる群より選択される置換されたヘテロアリールである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Lは結合である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
LはCH 2 である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C 1 −C 3 アルキル、ヒドロキシルおよびC 1 −C 3 アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換された、6〜10員の二環式複素環である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
Mは、
である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含む置換されていない6〜10員の二環式複素環である、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
Mは、O、NおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子を含む6〜10員の二環式複素環である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記1個の環ヘテロ原子は酸素である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
Mは、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルもしくは3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
Mは、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルである、項目13に記載の化合物。
(項目17)
前記化合物は、以下:
(E)−N−(7−((3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロ−3−メトキシフロ[3,2−b]フラン−6−イルオキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6r)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6s)3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1S,5S)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5R)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、および
(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
からなる群より選択される、項目1に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
(項目18)
前記化合物は、式:
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
(項目19)
項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ;ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目20)
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法であって、該方法は、該個体に、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目21)
前記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、または頭頸部扁平上皮癌である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記癌は、エルロチニブ耐性癌である、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記エルロチニブ耐性癌は、エルロチニブ耐性非小細胞肺癌である、項目23に記載の方法。
(項目25)
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための医薬に製造における、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの使用。
(項目26)
項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を含む、キット。
(項目27)
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置における使用のための説明書をさらに含む、項目26に記載のキット。
(項目28)
項目1に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
工程1:式(Ia)の化合物:
と、式ArNH 2 の化合物とを反応させて、式(Ib)の化合物:
を得る工程;
工程2:式M−L−OHのアルコールを強塩基で処理し、次いで、該式(Ib)の化合物を添加して、式(Ic)の化合物:
を得る工程;
工程3:該式(Ic)の化合物を還元して、式(Id)の化合物:
を生成する工程;
工程4:該式(Id)の化合物と式(Ie)の酸:
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式(If)のアミド:
を形成する工程;ならびに
工程5:式(I)の化合物を、式(If)の化合物と2−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって生成する工程
を包含する、方法。
(項目29)
前記工程2における前記強塩基は、水素化ナトリウムである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記工程3における還元は、Pt−C触媒水素化であるか、または鉄粉−酸触媒による、項目28に記載の方法。
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであって、ここで:
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり;
またはArは、
から選択される:
mおよびnは、独立して0もしくは1であり;
各Ar1、Ar2およびAr3は、独立して、単環式アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、C2−C3アルキニル、C2−C3アルケニルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で必要に応じて選択され;
Lは、結合もしくはCH2であり;そして
Mは、OおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環である、
化合物。 - (i)Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C 1 −C 3 アルキル、エチニル、エテニル、C 1 −C 3 アルコキシ、−O(CH 2 ) n Ar 1 ;−(CH 2 ) m Ar 2 および−S(O) 2 Ar 3 からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであり、または(ii)Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
- Arは、以下:
からなる群より選択される置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。 - Lは結合である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
- LはCH2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
- Mは、Oから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
- Mは、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルもしくは3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イルまたは
である、請求項6に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。 - Mは、1個の環ヘテロ原子を含む6〜10員の二環式複素環であり、該1個の環ヘテロ原子は、酸素である、請求項6に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
- 前記化合物は、以下:
(E)−N−(7−((3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロ−3−メトキシフロ[3,2−b]フラン−6−イルオキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6r)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6s)3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1S,5S)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5R)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、および
(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。 - 式:
の化合物またはその塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ;ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 請求項10に記載の化合物、またはその塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を包含する、組成物。
- 前記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である、請求項13に記載の組成物。
- 前記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、または頭頸部扁平上皮癌である、請求項14に記載の組成物。
- それを必要とする個人において癌を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項10に記載の化合物、またはその塩の有効量を含み、該癌は、乳癌、胃癌、肺癌、または結腸直腸癌である、組成物。
- 請求項1に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
工程1:式(Ia)の化合物:
と、式ArNH2の化合物とを反応させて、式(Ib)の化合物:
を得る工程;
工程2:式M−L−OHのアルコールを強塩基で処理し、次いで、該式(Ib)の化合物を添加して、式(Ic)の化合物:
を得る工程;
工程3:該式(Ic)の化合物を還元して、式(Id)の化合物:
を生成する工程;
工程4:該式(Id)の化合物と式(Ie)の酸:
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式(If)のアミド:
を形成する工程;ならびに
工程5:式(I)の化合物を、式(If)の化合物と2−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって生成する工程
を包含する、方法。 - (i)工程2における前記強塩基は、水素化ナトリウムであるか、または(ii)工程3における還元は、Pt−C触媒水素化であるか、もしくは鉄粉−酸触媒による、請求項17に記載の方法。
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